专利名称：复方降脂滴丸的制造方法
技术领域：
本发明涉及葛根、制首乌、山楂有效部位的提取和纯化以及制造复方降脂滴丸的方法，属于中药制备技术领域。
背景技术：
复方降脂滴丸的处方来源于《中华人民共和国卫生部药品标准中药成方制剂》，以浸膏和药材粗粉为主要制备工艺的纯中药复方片剂心安宁片，原为名老中医的经验方。具有养阴宁心，化瘀通络，降血脂之功能，用于血脂过高，心绞痛以及高血压引起的头痛、头晕、耳鸣、心悸。二十多年的临床使用证明心安宁片疗效确切，深受患者欢迎。但是本品复方有效部位群的研究不够明确，现有提取工艺相对粗糙，带有一定的盲目性，中间提取物体积大，导致片剂服用量大，运输、携带、服用不方便。现代研究表明方中葛根和山楂总黄酮、制首乌中二苯乙烯苷和山楂中的熊果酸可在不同的作用环节上降低血液中的TC、TG和升高HDL-C。如何将其有效成分提取制成高效、速效、体积小、单剂量小以及贮存、携带、服用方便的优质品种滴丸，是人们一直在研究的问题。
目前已有多种中药滴丸申请了专利如葛根黄酮滴丸及制法(申请号CN02117473.3)，山楂叶总黄酮滴丸制剂及其制备方法(申请号CN02155200.2)，山楂精降脂滴丸，制备方法及其用途(申请号CN200410008724.7)，首乌延寿滴丸(申请号CN200510002473.6)，但是葛根、山楂和制首乌做为一个中药复方制备滴丸还未见报道。
发明内容
本发明的目的是依据中医药理论，应用分离精制技术提取纯化葛根、制首乌、山楂的有效部位(黄酮、二苯乙烯苷)，达到中药制剂的“三小”同时通过优化复方降脂滴丸制剂技术，制备成疗效稳定、质量可控的中药制剂复方降脂滴丸，达到制剂“三效”。
本发明复方降脂滴丸制备方法的步骤如下(1)制首乌醇回流---------加醇按重量份计算，称取制首乌药材粗粉1份，加4～12倍生药量醇溶液回流提取两次，醇溶液的重量百分比浓度为40％～80％，每次60～120min，过滤，取液；(2)将(1)中所得醇液进一步浓缩至无醇味；(3)将步骤(2)中所得醇提浓缩液用大孔树脂进行吸附，用30％～70％乙醇为洗脱溶剂洗脱，可得二苯乙烯苷；(4)葛根、山楂醇回流--------按重量份计算，称取葛根、山楂药材粗粉共1～4份，其中葛根和山楂重量比为1∶1～2，加6～15倍总生药量醇溶液回流提取两次，醇溶液的重量百分比浓度为60％～90％，每次60～150min，过滤，取液；(5)将(4)中所得醇液进一步浓缩至无醇味；(6)将步骤(5)中所得醇提浓缩液用大孔树脂进行吸附，用50％～90％的乙醇为洗脱溶液洗脱，可得总黄酮；(7)将步骤(3)中二苯乙烯苷，步骤(6)中总黄酮，按二苯乙烯苷比总黄酮1∶2～6的重量比混合得中间体，在中间体中按中间体比基质聚乙二醇1∶2～6的重量比加入基质聚乙二醇(PEG)，在液体石蜡和甲基硅油中以滴制的技术方式得复方降脂滴丸。
上述的醇为甲醇或乙醇，大孔吸附树脂为S-8或AB-8大孔树脂，聚乙二醇(PEG)为PEG4000，PEG6000或它们按任意比例的混合物，滴制温度为70℃～90℃，滴速为20d/min～50d/min。
本发明较目前现有的方法，将制首乌药材使用醇法回流，然后用大孔树脂进行吸附，从而提高了二苯乙烯苷的得率和纯度；对葛根、山楂药材也同样采用了醇回流的方法和大孔树脂进行吸附，提高了黄酮类成分的得率和纯度，然后将二苯乙烯苷和黄酮类成分混合，以滴制的技术方式制得复方降脂滴丸；工艺过程简单，成本低，药效显著，食用方便并且减少了对环境的污染。
图1为葛根、山楂有效部位群大孔吸附树脂纯化样品HPLC图谱。
图2为制何首乌有效部位群大孔吸附树脂纯化样品HPLC图谱。
具体实施例方式
以下结合实践中复方降脂滴丸的制备工艺及其药用效果进一步说明其工艺过程的优化和医药用途。
葛根、山楂药材用乙醇回流提取可采用不同浓度乙醇冷浸或回流和/或索氏提取；沉淀时可静置，静置方法可用冷藏静置和/或常温静置；分离方法可采用离心分离，主要是去除杂质，和冷藏静置分离，主要是去除上浮油脂。树脂柱纯化分离时，事先可按常规将大孔树脂进行预处理。本发明制备方法中回收乙醇可采用常压回收和/或减压回收。干燥时，可采用烘箱干燥、真空干燥、冷冻干燥和/或喷雾干燥。本发明制备方法中，凡涉及浓缩工艺时，可采用减压浓缩、常压浓缩。本发明方法中凡涉及沉淀或析出物与液体分离时，可采用离心分离、膜分离和/或常压或减压过滤。粉碎可采用单独粉碎和/或混合粉碎。
实施例1制取何首乌药材300g，加入40％乙醇1200ml回流提取两次，每次60min，过滤，滤液浓缩得浓缩液，浓缩液用S-8大孔吸附树脂分离纯化，用30％乙醇溶液为洗脱溶液，得二苯乙烯苷；取葛根150g，山楂150g，加入60％乙醇1800ml回流提取2次，每次60min，过滤，滤液浓缩得浓缩液，浓缩液用AB-8大孔吸附树脂分离纯化，用50％乙醇溶液为洗脱溶液，得总黄酮；取二苯乙烯苷和总黄酮以重量比为1∶2混合得中间体，在中间体中按1∶2加入辅料PEG4000，以液体石蜡∶甲基硅油＝2∶2为冷凝剂，滴制温度为70℃，滴速30d/min，熔融，滴制，冷却后用无纺布拭去滴丸表面附着的甲基硅油，即得本发明复方降脂滴丸。
实施例2制取何首乌药材300g，加入50％乙醇1800ml回流提取两次，每次80min，过滤，滤液浓缩得浓缩液，浓缩液用AB-8大孔吸附树脂分离纯化，用40％乙醇溶液为洗脱溶液，得二苯乙烯苷；取葛根240g，山楂360g，加入70％乙醇4800ml回流提取2次，每次90min，过滤，滤液浓缩得浓缩液，浓缩液用S-8大孔吸附树脂分离纯化，用60％乙醇溶液为洗脱溶液，得总黄酮；取二苯乙烯苷和总黄酮以重量比为1∶3混合得中间体，在中间体中按1∶3加入辅料PEG，其中PEG4000∶PEG4000＝7∶3，以液体石蜡∶甲基硅油＝2∶2为冷凝剂，滴制温度为80℃，滴速40d/min，熔融，滴制，冷却后用无纺布拭去滴丸表面附着的甲基硅油，即得本发明复方降脂滴丸。
实施例3
制取何首乌药材300g，加入60％乙醇2400ml回流提取两次，每次100min，过滤，滤液浓缩得浓缩液，浓缩液用S-8大孔吸附树脂分离纯化，用50％乙醇溶液为洗脱溶液，得二苯乙烯苷；取葛根300g，山楂600g，加入80％乙醇9000ml回流提取2次，每次120min，过滤，滤液浓缩得浓缩液，浓缩液用S-8大孔吸附树脂分离纯化，用70％乙醇溶液为洗脱溶液，得总黄酮；取二苯乙烯苷和总黄酮以重量比为1∶4混合得中间体，在中间体中按1∶4加入辅料PEG，其中PEG4000∶PEG4000＝5∶5，以液体石蜡∶甲基硅油＝2∶2为冷凝剂，滴制温度为75℃，滴速35d/min，熔融，滴制，冷却后用无纺布拭去滴丸表面附着的甲基硅油，即得本发明复方降脂滴丸。
实施例4制取何首乌药材300g，加入70％乙醇3000ml回流提取两次，每次110min，过滤，滤液浓缩得浓缩液，浓缩液用AB-8大孔吸附树脂分离纯化，用60％乙醇溶液为洗脱溶液，得二苯乙烯苷；取葛根545g，山楂655g，加入90％乙醇14400m]回流提取2次，每次130min，过滤，滤液浓缩得浓缩液，浓缩液用AB-8大孔吸附树脂分离纯化，用80％乙醇溶液为洗脱溶液，得总黄酮；取二苯乙烯苷和总黄酮以重量比为1∶5混合得中间体，在中间体中按1∶5加入辅料PEG，其中PEG4000∶PEG4000＝3∶7，以液体石蜡∶甲基硅油＝2∶2为冷凝剂，滴制温度为85℃，滴速45d/min，熔融，滴制，冷却后用无纺布拭去滴丸表面附着的甲基硅油，即得本发明复方降脂滴丸。
实施例5制取何首乌药材300g，加入80％乙醇3600ml回流提取两次，每次120min，过滤，滤液浓缩得浓缩液，浓缩液用AB-8大孔吸附树脂分离纯化，用70％乙醇溶液为洗脱溶液，得二苯乙烯苷；取葛根111g，山楂189g，加入80％乙醇4500ml回流提取2次，每次150min，过滤，滤液浓缩得浓缩液，浓缩液用S-8大孔吸附树脂分离纯化，用90％乙醇溶液为洗脱溶液，得总黄酮；取二苯乙烯苷和总黄酮以重量比为1∶6混合得中间体，在中间体中按1∶6加入辅料PEG6000，，以液体石蜡∶甲基硅油＝2∶2为冷凝剂，滴制温度为90℃，滴速50d/min，熔融，滴制，冷却后用无纺布拭去滴丸表面附着的甲基硅油，即得本发明复方降脂滴丸。
上述实施例的药效试验
本发明提供的复方降脂滴丸有良好的降脂作用。已经过动物试验证明，药效试验报告如下1、样品复方降脂滴丸2、试验动物200±20g雄性SD大鼠3、试验方法(1)分组及建立模型取200±20g雄性SD大鼠80只，随机分为8组，每组10只，设立对照组(喂常规饲料)，其它7组喂高脂饲料(10％蛋黄粉、5％猪油、0.5％胆盐、85％基础饲料)，至给药结束，其中5组给予复方降脂滴丸(实例1，实例2，实例3，实例4，实例5)，1组给予心安宁胶囊，另外1组作为高脂饲料对照组。除对照组外其它7组喂高脂饲料7天后，灌胃给药，共给药25天。于给药最后一日下午16点起禁食16h(由16:00～翌日8:00)后，称重，断头取血，测定血清TC、TG、HDL-C，所得数据进行统计学处理。
(2)血脂测定血液凝固后离心取血清以酶法测定TC、TG、HDL-C。
4、试验结果表1复方降脂滴丸对血清中TC、TG的影响(n＝10，x±SD)
#P＜0.05，##P＜0.01，和空白对照比*P＜0.05，**P＜0.01，和模型组比与普通组相比高脂饲料组TC和TG明显升高(分别为P＜0.05和P＜0.01)，与高脂组相比复方降脂滴丸试验1，实例2，实例3，实例4，实例5，都能明显降低血清TC含量。复方降脂滴丸试验1，实例2，实例3，实例4，实例5也能明显降低血清TG含量。
表2 复方降脂滴丸对血清中HDL-C和AI值的影响(n＝10，x±SD)
#P＜0.05，##P＜0.01，和空白对照比*P＜0.05，**P＜0.01，和模型组比与普通饲料组相比高脂组的血清HDL-C明显降低(P＜0.05)。与高脂组相比复方降脂滴丸试验1，实例2，实例3，实例4，实例5，有明显升高血脂HDL-C作用(P＜0.05，P＜0.01)。
试验结果表明复方降脂滴丸有明显的降血脂作用。
权利要求
1.复方降脂滴丸制造方法，其特征在于(1)制首乌醇回流---------加醇按重量份计算，称取制首乌药材粗粉1份，加4～12倍生药量醇溶液回流提取两次，醇溶液的重量百分比浓度为40％～80％，每次60～120min，过滤，取液；(2)将(1)中所得醇液进一步浓缩至无醇味；(3)将步骤(2)中所得醇提浓缩液用大孔树脂进行吸附，用30％～70％乙醇为洗脱溶剂洗脱，可得二苯乙烯苷；(4)葛根、山楂醇回流---------按重量份计算，称取葛根、山楂药材粗粉共1～4份，其中葛根和山楂重量比为1∶1～2，加6～15倍总生药量醇溶液回流提取两次，醇溶液的重量百分比浓度为60％～90％，每次60～150min，过滤，取液；(5)将(4)中所得醇液进一步浓缩至无醇味；(6)将步骤(5)中所得醇提浓缩液用大孔树脂进行吸附，用50％～90％的乙醇为洗脱溶液洗脱，可得总黄酮；(7)将步骤(3)中二苯乙烯苷，步骤(6)中总黄酮，按二苯乙烯苷比总黄酮1∶2～6的重量比混合得中间体，在中间体中按中间体比基质聚乙二醇1∶2～6的重量比加入基质聚乙二醇(PEG)，在液体石蜡和甲基硅油中以滴制的技术方式得复方降脂滴丸。
2.根据权利要求1所述的复方降脂滴丸制造方法，其特征在于上述的醇为甲醇或乙醇，大孔吸附树脂为S-8或AB-8大孔树脂，聚乙二醇(PEG)为PEG4000，PEG6000或它们按任意比例的混合物，滴制温度为70℃～90℃，滴速为20d/min～50d/min。
全文摘要
本发明公开了一种复方降脂滴丸的制备方法，该方法应用现代技术提取纯化葛根、山楂、制何首乌的有效部位，同时通过优化复方降脂滴丸制剂处方和提取工艺，制备成疗效稳定、质量可控的中药制剂复方降脂滴丸。所得滴丸圆整度好，色泽均一，且有丸重差异小、硬度高，辅料用量少，溶出快，提高了药物的稳定性。
文档编号A61K9/20GK1836695SQ200510123010
公开日2006年9月27日 申请日期2005年12月13日 优先权日2005年12月13日
发明者欧阳臻, 江涛涛, 缪亚东 申请人:江苏大学