专利名称：含川芎嗪和银杏叶有效成分的药物组合物及其制剂的制作方法
技术领域：
本发明属于制药技术领域，具体涉及一种含川芎嗪和银杏叶有效成分的药物组合物及其制剂。
背景技术：
川芎嗪是从中药川芎中提取得到的生物碱单体，常用其盐酸盐和磷酸盐。盐酸川芎嗪和磷酸川芎嗪为白色或类白色结晶性粉末，具有扩张血管、增加冠脉血流、脑血流和改善微循环、增加心肌收缩力、防治缺血、缺氧和再灌注造成的细胞损伤等药理作用。川芎嗪吸收及排泄迅速，可以通过血脑脊液屏障。临床用于缺血性脑血管疾病(如脑供血不足、脑血栓形成、脑栓塞)。
银杏叶含有黄酮类、萜类内酯、聚异戊二烯、多糖、挥发油、微量元素等多种成分。银杏总黄酮为银杏中的一类主要活性部位，具有扩张冠脉血管、脑血管、活血化瘀，改善脑缺血产生的症状和记忆功能。总黄酮在银杏叶中的含量为0.5％～1％(W/W)，主要以苷形式存在，主要苷元为槲皮素、山柰素与异鼠李素。银杏内酯为银杏中的一类主要活性部位，包括银杏内酯A、B、C、M、J和白果内酯等，可消除血小板聚集、抑制血栓形成，可防止动脉粥样硬化，对心肌、大脑局部缺血具有很好的保护作用等。其他成分也具有一些很好的药理作用。
申请号为CN200410083882.9的专利文献公开了一种银杏药物组合物、其制备方法与用途，用的原料药为银杏叶提取物和磷酸川芎嗪。其中的银杏叶提取物采用醇提、大孔吸附树脂纯化的方法得到。所制备的银杏提取物是多种有效成分的混合物，含有银杏总黄酮、银杏内酯以外，还含有大量的未知成分。因此，治疗效果不稳定。
上述银杏叶提取物由于提取工艺的缺点和中药材本身的特点，质量难以严格控制；再加之不同产地、不同采摘季节的原药材质量差异较大，造成制剂，尤其是注射制剂的有效成分含量、澄明度、色泽都不够稳定。原药材提取物中含有不可预测的杂质，容易引起不良反应，而且存在重金属和农药残留的问题。有效成分含量不稳定和存在杂质的缺点，导致其制剂，尤其是注射液存在用药安全性的隐患。
单一一种或一类有效成分的制剂，便于控制质量、控制用药，而且用药方便。因此，有必要研制一种或一类有效成分确定且含量准确的制剂，该制剂中含有确定的川芎嗪有效成分和确定的某种或某几种银杏的有效成分或部位，使得再协同增效的同时，增强其稳定性，并降低其不良反应。
发明内容
本发明的一个目的是提供一种由川芎嗪以及确定的某种或某几种银杏叶的有效成分组成的药物组合物。
本发明所述的药物组合物中的川芎嗪为其衍生物，包括盐酸川芎嗪和/或磷酸川芎嗪。
本发明所述的从银杏叶中提取的有效成分可以选自黄酮类、萜类内酯、聚异戊二烯、多糖、挥发油、微量元素，具体的说，可以选自于如下一组物质山奈素、山奈素-3-O-鼠李糖素苷、7-乙酰基-山奈素-葡萄糖苷、山奈素-3-鼠李糖葡萄糖苷、芸香苷、槲皮素、异鼠李素、8-乙酰基-槲皮素-3-葡萄糖苷、7-乙酰基-木犀草素葡萄糖苷、8-乙酰基-双氢乙燕草素葡萄糖苷、黄芪苷、金丝桃苷等、5，7，4’-三羟基-二氢黄酮醇、山柰酚-3-O-鼠李糖苷、异鼠李素-3-O-B-D-葡萄糖基(1-2)-A-L-鼠李糖苷、银杏双黄酮、异银杏双黄酮、去甲银杏双黄酮、穗花杉双黄酮、金松双黄酮、1-5`-甲氧基去甲银杏双黄酮、槲皮素-3-鼠李糖-2-(6-对羟基-反式-桂皮酰)-葡萄糖苷、山奈素-3-鼠李糖-2-(6-对羟基-反式-桂皮酰)-葡萄糖苷、槲皮素--3-鼠李糖-2-(6-对羟基-反式-桂皮酰-葡萄糖)-7-葡萄糖苷、槲皮素-3-鼠李糖-2-(6-对葡萄糖氧基-反式-桂皮酰)-葡萄糖苷、银杏内酯A、银杏内酯B、银杏内酯C、银杏内酯M、银杏内酯J、白果内酯、生物碱、聚异戊烯、芝麻素、奎宁酸、亚油酸、莽草酸、抗坏血酸、α-己烯醇、红杉醇、蒎立醇、二十六醇、二十八醇、B-谷甾醇、白果醇、白果酮、6-羟基犬尿喹啉酸、儿茶酚、原儿茶酸、微量元素K、Na、Ca、Mg、P、Al、Fe、Mn、Zn、Cu、Be、Cd、V、Ni、Co、Ba、Sr、挥发油、多糖等中的一种、两种或数种的混合物。
优选的，本发明所述的从银杏叶中提取的有效成分可以选自于如下一组物质山奈素、山奈素-3-O-鼠李糖素苷、7-乙酰基-山奈素-葡萄糖苷、山奈素-3-鼠李糖葡萄糖苷、芸香苷、槲皮素、异鼠李素、8-乙酰基-槲皮素-3-葡萄糖苷、7-乙酰基-木犀草素葡萄糖苷、8-乙酰基-双氢乙燕草素葡萄糖苷、黄芪苷、金丝桃苷等、5，7，4’-三羟基-二氢黄酮醇、山柰酚-3-O-鼠李糖苷、异鼠李素-3-O-B-D-葡萄糖基(1-2)-A-L-鼠李糖苷、银杏双黄酮、异银杏双黄酮、去甲银杏双黄酮、穗花杉双黄酮、金松双黄酮、1-5`-甲氧基去甲银杏双黄酮、槲皮素-3-鼠李糖-2-(6-对羟基-反式-桂皮酰)-葡萄糖苷、山奈素-3-鼠李糖-2-(6-对羟基-反式-桂皮酰)-葡萄糖苷、槲皮素--3-鼠李糖-2-(6-对羟基-反式-桂皮酰-葡萄糖)-7-葡萄糖苷、槲皮素-3-鼠李糖-2-(6-对葡萄糖氧基-反式-桂皮酰)-葡萄糖苷、银杏内酯A、银杏内酯B、银杏内酯C、银杏内酯M、银杏内酯J、白果内酯、聚异戊烯、儿茶酚、原儿茶酸等中的一种、两种或数种的混合物。
本发明采用从银杏叶提纯的某些高纯度的有效成分或有效部位为原料进行复配组合，从而保证了组合物中基本不含对人体有害的成分和杂质。
现有技术已能对银杏叶中的某些有效成分或有效部位进行有效的提取和纯化，得到的产品纯度能达到90％或者更高。
因此，优选地，直接采用市售的或已知方法提取的银杏叶中的高纯度(纯度大于90％)单一成分产品或单一部位进行组合。
采用不同的组合，所达到的药理作用可以有所不同。
本发明的另一个目的是提供一种包含川芎嗪和银杏叶有效成分的药物制剂。本发明药物制剂的剂型可以是片剂、注射剂、胶囊剂、丸剂、糖浆剂、颗粒剂、口服溶液剂、口服混悬剂或口服乳剂。注射剂包括小容量注射剂、大容量注射剂、粉针剂和冻干粉针剂。优选为大容量注射剂。
上述的药物制剂中，还可以含有药学上可接受的附加剂。
本发明的各种剂型中可以根据需要，加入药学上可接受的附加剂，例如抗氧剂、增溶剂，等渗调节剂、赋形剂等。
中药的许多有效成分容易被氧化，可以加入抗氧剂，例如亚硫酸氢钠、亚硫酸钠、硫代硫酸钠等。
如果注射剂中含有脂溶性有效成分，为了增加其溶解度，可以加入吐温-80等增溶剂。
用于调节渗透压的等渗调节剂，常用于静脉注射剂和大输液，例如，氯化钠、氯化钾、氯化镁、氯化钙、乳酸钠、葡萄糖、木糖醇、山梨醇和右旋糖酐等，优选为氯化钠和/或葡萄糖。粉针中可以加入赋形剂，例如，甘露醇、葡萄糖等。
在片剂中可以根据需要加入填充剂、润湿剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂等。填充剂可以是淀粉、微晶纤维素、预胶化淀粉等。润湿剂可以是水和/或乙醇。粘合剂可以是聚维酮、淀粉浆、纤维素等。崩解剂可以是交联聚维酮、CC-Na、淀粉或CMC-Na等。润滑剂可以是滑石粉、硬脂酸、硬脂酸镁钙、硬脂酸镁等。
在颗粒剂中可以根据需要加入填充剂、润湿剂、粘合剂等。
溶液型液体剂中可以加入防腐剂、娇味剂。
糖浆剂中还应加入浓蔗糖水溶液。
混悬剂中可以根据需要加入助悬剂、润湿剂、絮凝剂等。助悬剂可以是阿拉伯胶、海藻酸钠、琼脂、聚维酮、纤维素类、卡波普、丙烯酸钠。
口服乳剂中可以加入乳化剂、防腐剂、矫味剂等。
本发明的药物组合物能充分发挥各组分的协同作用，有效成分含量明确，基本不含对人体无用或有害的成分，特别能适合制备对药物纯度要求严格的各种注射用剂型，发挥注射剂较其他剂型见效快的优点。
本发明的各种剂型，从根本上解决了注射剂长期存在的用药安全性问题，尤其适合用于治疗心脑血管疾病。
本发明药物组合物中，有效成分盐酸川芎嗪或/和磷酸川芎嗪的含量为银杏叶有效成分含量的1～500倍，优选50-150倍；此处所述的银杏叶有效成分即可以是某一成分或某一部位，也可以是几种成分或几种部位的混合物；当然，还可以是成分部位的混合物。
上述的“一类有效成分”和“有效部位”的概念是相同，即黄酮或内酯或聚异戊二烯或多糖或挥发油或微量元素，为了便于叙述方便，未加以统一。
本发明所述的药物组合物通过银杏叶有效成分和磷酸川芎嗪相互补充协同作用，可起到意想不到的效果。银杏叶有效城府可消除血小板聚集、抑制血栓形成，可防止动脉粥样硬化，对心肌、大脑局部缺血具有很好的保护作用；磷酸川芎嗪吸收及排泄迅速，可以通过血脑脊液屏障发挥作用。
本发明所述的药物组合物为银杏叶有效成分和磷酸川芎嗪按特定比例组配而成的复方制剂，其吸收及排泄迅速，可以通过血-脑脊液屏障。通过二者相互补充协同作用于机体，充分发挥活血化瘀，有抗血小板凝集，扩张血管，改善微循环作用，适用于缺血性心脑血管疾病的冶疗，如脑供血不足、脑血栓形成、脑栓塞、脑血管痉挛、脑功能不全、老年性痴呆、帕金森氏综合症、脑中风、高血压、高血脂、动脉硬化、冠心病、心绞痛、心肌梗塞。也可用于肝纤维化、糖尿病引起的微循环病变，脉管炎等。
具体实施例方式
下面用实施例进一步描述本发明，有利于对本发明及其优点、效果更好的了解，但所述实施例仅用于说明本发明而不是限制本发明。
实施例1称取银杏双黄酮2g、磷酸川芎嗪100g，可配成100000ml药液，最终制成大容量注射剂400瓶(规格为250ml/瓶)。在浓配罐中加适量85℃注射用水，向浓配罐中投入900g氯化钠、充分搅拌使完全溶解，按配制总体积的0.04％加入活性炭，加热90℃，保温20分钟，降温至50℃，将药液脱炭过滤至稀配罐中，在稀配罐中加入上述原料，充分搅拌使完全溶解，按配制总体积的0.02％加入活性炭，静置20分钟，补加注射用水至配液量，调PH为4.8±0.2，将药液脱炭过滤，药液再经终端过滤，灌封于输液瓶中，灌封时逐瓶充氮，灭菌，即得输液产品。
实施例2称取银杏内酯A和银杏内酯B共1g、盐酸川芎嗪150g，可配成100000ml药液，最终制成大容量注射剂400瓶(规格为250ml/瓶)。在浓配罐中加适量85℃注射用水，向浓配罐中投入900g氯化钠、充分搅拌使完全溶解，按配制总体积的0.04％加入活性炭，加热90℃，保温20分钟，降温至50℃，将药液脱炭过滤至稀配罐中，在稀配罐中加入上述原料，充分搅拌使完全溶解，按配制总体积的0.02％加入活性炭，静置20分钟，补加注射用水至配液量，调PH为4.8±0.2，将药液脱炭过滤，药液再经终端过滤，灌封于输液瓶中，灌封时逐瓶充氮，灭菌，即得输液产品。
实施例3称取山奈素-3-O-鼠李糖素苷和白果内酯1.2g、磷酸川芎嗪120g，可配成100000ml药液，最终制成大容量注射剂400瓶(规格为250ml/瓶)。在浓配罐中加适量85℃注射用水，向浓配罐中投入900g氯化钠、充分搅拌使完全溶解，按配制总体积的0.04％加入活性炭，加热90℃，保温20分钟，降温至50℃，将药液脱炭过滤至稀配罐中，在稀配罐中加入上述原料，充分搅拌使完全溶解，按配制总体积的0.02％加入活性炭，静置20分钟，补加注射用水至配液量，调PH为4.8±0.2，将药液脱炭过滤，药液再经终端过滤，灌封于输液瓶中，灌封时逐瓶充氮，灭菌，即得输液产品。
实施例4称取儿茶酚和聚异戊烯共1.5g、盐酸川芎嗪90g，可配成2000ml药液，最终制成小容量注射剂1000支。在配制罐中加适量48℃注射用水，再加入上述原料，充分搅拌使完全溶解，按配制总体积的0.02％加入活性炭，静置20分钟，补加注射用水至配液量，调PH为4.5，将药液脱炭过滤，药液再经终端过滤，灌封于安瓿中，灌封时安瓿逐支充氮，灭菌，即得小容量注射剂。
实施例5称取银杏内酯B和去甲银杏双黄酮共1.5g、磷酸川芎嗪80g，可配成100000ml药液，最终制成大容量注射剂400瓶(规格为250ml/瓶)。在浓配罐中加适量85℃注射用水，向浓配罐中投入900g氯化钠、充分搅拌使完全溶解，按配制总体积的0.04％加入活性炭，加热90℃，保温20分钟，降温至50℃，将药液脱炭过滤至稀配罐中，在稀配罐中加入上述原料，充分搅拌使完全溶解，按配制总体积的0.02％加入活性炭，静置20分钟，补加注射用水至配液量，调PH为4.8±0.2，将药液脱炭过滤，药液再经终端过滤，灌封于输液瓶中，灌封时逐瓶充氮，灭菌，即得输液产品。
实施例6称取山奈素-3-鼠李糖葡萄糖苷和银杏内酯C共2g、盐酸川芎嗪200g，可配成100000ml药液，最终制成大容量注射剂400瓶(规格为250ml/瓶)。在浓配罐中加适量85℃注射用水，向浓配罐中投入900g氯化钠、充分搅拌使完全溶解，按配制总体积的0.04％加入活性炭，加热90℃，保温20分钟，降温至50℃，将药液脱炭过滤至稀配罐中，在稀配罐中加入上述原料，充分搅拌使完全溶解，按配制总体积的0.02％加入活性炭，静置20分钟，补加注射用水至配液量，调PH为4.8±0.2，将药液脱炭过滤，药液再经终端过滤，灌封于输液瓶中，灌封时逐瓶充氮，灭菌，即得输液产品。
实施例7称取银杏总黄酮和内酯B共4g、磷酸川芎嗪200g，可配成1000ml药液，最终制成小容量注射剂1000支。在配制罐中加适量48±2℃注射用水，再加入上述原料，充分搅拌使其完全溶解，加入右旋糖酐40赋形剂，按配制总体积的0.02％加入活性炭，静置20分钟，补加注射用水至配液量，调PH为4.8，将药液脱炭过滤，药液再经终端过滤，药液经终端过滤后灌装(装量1.0ml/支)，半加塞后冻干，制成冻干粉针产品。
实施例8称取银杏内酯和银杏总黄酮共2g、磷酸川芎嗪100g，可最终制成片剂1000片。将上述原料混合与80克淀粉混匀后用淀粉浆制粒，过20目筛整粒，干燥，加1克硬脂酸镁压制成片，即得片剂。
实施例9称取银杏总黄酮2.5g、磷酸川芎嗪150g，可最终制成胶囊剂。将上述原料与80克淀粉、80克滑石粉混匀后，过100目筛，装胶囊，得胶囊剂。
权利要求
1.一种药物组合物，其特征在于，该药物组合物包含川芎嗪和一种或一种以上的由银杏叶中提取的有效成分，所述的川芎嗪含量为银杏叶有效成分含量的1-500倍。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，其中所述的川芎嗪为盐酸川芎嗪和/或磷酸川芎嗪。
3.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，其中所述的由银杏叶中提取有效成分选自于如下一组物质山奈素、山奈素-3-O-鼠李糖素苷、7-乙酰基-山奈素-葡萄糖苷、山奈素-3-鼠李糖葡萄糖苷、芸香苷、槲皮素、异鼠李素、8-乙酰基-槲皮素-3-葡萄糖苷、7-乙酰基-木犀草素葡萄糖苷、8-乙酰基-双氢乙燕草素葡萄糖苷、黄芪苷、金丝桃苷等、5，7，4’-三羟基-二氢黄酮醇、山柰酚-3-O-鼠李糖苷、异鼠李素-3-O-B-D-葡萄糖基(1-2)-A-L-鼠李糖苷、银杏双黄酮、异银杏双黄酮、去甲银杏双黄酮、穗花杉双黄酮、金松双黄酮、1-5’-甲氧基去甲银杏双黄酮、槲皮素-3-鼠李糖-2-(6-对羟基-反式-桂皮酰)-葡萄糖苷、山奈素-3-鼠李糖-2-(6-对羟基-反式-桂皮酰)-葡萄糖苷、槲皮素--3-鼠李糖-2-(6-对羟基-反式-桂皮酰-葡萄糖)-7-葡萄糖苷、槲皮素-3-鼠李糖-2-(6-对葡萄糖氧基-反式-桂皮酰)-葡萄糖苷、银杏内酯A、银杏内酯B、银杏内酯C、银杏内酯M、银杏内酯J、白果内酯、生物碱、聚异戊烯、芝麻素、奎宁酸、亚油酸、莽草酸、抗坏血酸、α-己烯醇、红杉醇、蒎立醇、二十六醇、二十八醇、B-谷甾醇、白果醇、白果酮、6-羟基犬尿喹啉酸、儿茶酚、原儿茶酸、微量元素K、Na、Ca、Mg、P、Al、Fe、Mn、Zn、Cu、Be、Cd、V、Ni、Co、Ba、Sr、挥发油、多糖等。
4.根据权利要求3所述的药物组合物，其特征在于，其中所述的由银杏叶中提取有效成分选自于如下一组物质山奈素、山奈素-3-O-鼠李糖素苷、7-乙酰基-山奈素-葡萄糖苷、山奈素-3-鼠李糖葡萄糖苷、芸香苷、槲皮素、异鼠李素、8-乙酰基-槲皮素-3-葡萄糖苷、7-乙酰基-木犀草素葡萄糖苷、8-乙酰基-双氢乙燕草素葡萄糖苷、黄芪苷、金丝桃苷等、5，7，4’-三羟基-二氢黄酮醇、山柰酚-3-O-鼠李糖苷、异鼠李素-3-O-B-D-葡萄糖基(1-2)-A-L-鼠李糖苷、银杏双黄酮、异银杏双黄酮、去甲银杏双黄酮、穗花杉双黄酮、金松双黄酮、1-5’-甲氧基去甲银杏双黄酮、槲皮素-3-鼠李糖-2-(6-对羟基-反式-桂皮酰)-葡萄糖苷、山奈素-3-鼠李糖-2-(6-对羟基-反式-桂皮酰)-葡萄糖苷、槲皮素--3-鼠李糖-2-(6-对羟基-反式-桂皮酰-葡萄糖)-7-葡萄糖苷、槲皮素-3-鼠李糖-2-(6-对葡萄糖氧基-反式-桂皮酰)-葡萄糖苷、银杏内酯A、银杏内酯B、银杏内酯C、银杏内酯M、银杏内酯J、白果内酯、聚异戊烯、儿茶酚、原儿茶酸等中的一种、两种或数种的混合物。
5.根据权利要求1-4之一所述药物组合物，可以制备成片剂、注射剂、胶囊剂、丸剂、糖浆剂、颗粒剂、口服溶液剂、口服混悬剂或口服乳剂。
6.根据权利要求5所述的药物组合物，其特征在于，所述的药物制剂中还含有药学上可以接受的药用辅料。
7.权利要求1-4之一所述的药物组合物在制备治疗缺血性心脑血管疾病，如脑供血不足、脑血栓形成、脑栓塞、脑血管痉挛、脑功能不全、老年性痴呆、帕金森氏综合症、脑中风、高血压、高血脂、动脉硬化、冠心病、心绞痛、心肌梗塞各疾病药物方面的应用。
8.权利要求1-4之一所述的药物组合物在制备治疗肝纤维化、糖尿病引起的微循环病变，脉管炎各疾病药物方面的应用。
全文摘要
本发明属于制药技术领域，具体涉及含川芎嗪和银杏叶有效成分的药物组合物及其制剂。本发明药物组合物为川芎嗪和银杏叶有效成分组成的复方制剂，通过二者相互补充协同作用于机体，充分发挥活血化瘀、抗血小板凝集、扩张血管、改善微循环作用，可应用于制备缺血性心脑血管疾病的药物。
文档编号A61P9/00GK1965870SQ200510123620
公开日2007年5月23日 申请日期2005年11月18日 优先权日2005年11月18日
发明者魏海关 申请人:北京天新园医药科技开发有限公司