专利名称：一种花红滴丸制剂及其制备方法
技术领域：
本发明属于中药制药技术领域，具体涉及一种花红滴丸制剂及其制备方法。
背景技术：
花红胶囊是由一点红、白花蛇舌草、地桃花、白背桐、菥蓂、鸡血藤、桃金娘七味中药组成的中药复方制剂，具有清热利湿、祛瘀止痛的功效，主要用于治疗湿热型的带下量多、色黄质稠、下腹胀痛、月经不调、痛经等症，以及子宫内膜炎、附件炎、盆腔炎等妇科炎症。目前，花红胶囊已经被收载到《卫生部药品标准中药成方制剂》第十五册，标准编号WS-10179(ZD-0179)-2002。但是，花红胶囊服药量大、溶解度不好、有效成分溶出速率慢、生物利用度低等问题。
近年来，随着中药剂型的不断发展，滴丸在中药剂型中的应用也越来越引人注目，成为一种很有发展前途的中药新剂型。中药滴丸剂系中药经过加工提取后，与固体基质加热熔融成溶液、混悬液或乳浊液，再滴入不相混溶的冷凝剂中，由于界面张力作用使液滴收缩并冷凝成固态而制成的制剂。由于滴丸载药量小，因此，中药要制备成滴丸必须要经过精制，富集有效成分或有效部位，因而滴丸成分明确，质量易于控制。中药滴丸剂有以下几个特点(1)在生产方面，工艺设备简单，生产方便，成本低，易于控制质量，而且有利于清洁卫生及劳动保护等；(2)在剂型方面，能够将某些液体药物制成固体滴丸，也可通过选用肠溶性基质直接制成肠溶性滴丸等，同时某些难溶性药物通过制成滴丸可提高其生物利用度；(3)适用于中药急症制剂，达到高效、速效的目的；(4)适用于耳、鼻、口腔等局部用药，可具有长效作用；(5)适用于缓释制剂，具有延效作用等。
发明内容
基于上述原因，本发明研究人员经过大量的试验研究，发明了花红滴丸制剂，本发明制剂克服了原有制剂的不稳定性等缺点，具有崩解时间短、溶出速度快、疗效好、性质稳定、毒副作用降低、服用量减少等特点。本发明制剂能满足滴丸崩解时间和理化稳定性等方面的要求；药理实验结果表明，本发明滴丸制剂与花红胶囊制剂比较具有更好的药理作用。
本发明的目的在于提供一种能迅速发挥药物作用功效的一种花红滴丸制剂。
本发明的目的还在于提供一种花红滴丸制剂的制备方法。
本发明采用以下技术方案实现一、工艺制法(1)处方原料药重量配比为一点红50-125重量份、白花蛇舌草30-75重量份、地桃花50-125重量份、白背桐30-75重量份、菥蓂30-75重量份、鸡血藤40-100重量份、桃金娘50-125重量份；(2)主药的制备按照[卫生部药品标准中药成方制剂]第十五册中花红胶囊(WS-10179(ZD-0179)-2002)项下的制法中的方法提取的有效部位；一点红、白花蛇舌草、地桃花、白背桐、菥蓂、鸡血藤、桃金娘以上七味药材，先取部分一点红药材粉碎成细粉，剩余一点红与其余六味药加水煎煮二次，第一次2小时，第二次1.5小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.18-1.23(80℃)的清膏，加乙醇使含醇量达65％，搅匀，静置24小时，滤过，滤液减压回收乙醇并浓缩至相对密度为1.25-1.30(80℃)的清膏，与上述一点红细粉混匀，干燥，得到有效部位，即主药；(3)滴丸制剂的制备方法将主药粉碎，过80-120目筛；取固体基质在80℃-100℃加热熔化，将主药加入到基质中，在75℃-85℃的条件下，将主药与基质熔化而成的溶液滴入到冷凝剂中，在80±5℃保温下滴制，滴口内径4mm，冷凝剂温度2-10℃，滴距6cm，滴速为50滴/分钟，即得本发明滴丸制剂。
本发明所述的滴丸基质为PEG 4000、PEG 6000、硬脂酸钠、甘油明胶、硬脂酸、单硬脂酸甘油酯中的一种或两种；本发明所述的滴丸冷凝剂为液体石蜡、植物油、二甲基硅油、煤油中的一种或两者的混合液；本发明所述的滴丸制剂中，主药与基质的比例为1∶1-5；滴丸剂是用固体分散法制成，溶散时限短，溶散后的微粒很小，利于吸收，所以起效快，活性成分的生物利用度高。滴丸剂临用前加适量水即可很快溶散成液体型，便于吞咽困难的病人使用。本发明采用药物提取物与基质共熔的方式，可以使药物以分子状态均匀分散在基质中，形成固体溶液，同时在冷凝过程中，药物与基质同时析出极细结晶，形成简单的低共熔混合物，有利于吸收，从而提高生物利用度。本发明的制剂对于子宫内膜炎、附件炎、盆腔炎等妇科炎症具有高效、速效的特点，使之能满足治疗急性炎症急救的要求；药理实验证明本发明的滴丸具有很好的药理作用。
二、溶出度实验1.仪器与试药SR-6型全自动溶出仪(美国Hanson公司)；蒸馏水(自制)；花红滴丸(北京联合伟华药业中药实验室提供)；花红胶囊(市售品)。
2.实验方法照溶出度测定法(中国药典2005年版二部附录X C第二法)测定。每个容器盛有900ml的经脱气处理的蒸馏水，加温使水温保持在37℃±0.5℃，搅拌桨转速为50转/分。分别在以下时间点取样5ml溶液，离心，上清液作为供试品溶液。用高效液相色谱法测定白花蛇舌草中槲皮素的含量；结果见表1。
表1两种药物溶出度比较
结论由以上试验结果可知，以槲皮素计，花红胶囊12分钟时溶出率仅为48.3％，而本发明花红滴丸8分钟溶出即达95.4％，12分钟时溶出基本完全。
三、滴丸稳定性实验将本发明样品置常温条件下放置24个月，考察滴丸的性状和崩解时间的变化，并同时测定白花蛇舌草中槲皮素的含量(结果以月含量为100％计)，结果见表2。
表2滴丸制剂稳定性试验结果
实验结果表明，本发明滴丸稳定性较好，长期稳定性放置18个月后，性状无改变，崩解时间基本不变，槲皮素的含量变化也比较小。
四、优选试验滴丸制剂中基质的选择以及主药与基质的用量比例对制备滴丸成功与否十分关键，它不但直接关系到滴丸的成型和美观，而且也与滴丸中药物的性质相关。滴丸的粘度和硬度都与制备滴丸时选择的基质有关，同时也要根据药物的性质和要求来确定。我们对滴丸中基质以及主药与基质的用量比例进行了详细的研究并且进行了优选试验，最后获得了一个与药物性质相适宜的处方，该处方长期放置实验表明滴丸稳定性较好，崩解时间、性状都未发生改变。而试验结果表明在该处方配比外的滴丸处方则效果较差。
1.不同基质对滴丸性状和崩解时间的影响制备一系列药物，其中主药、冷凝剂的种类和用量相同，基质按下表的设计进行安排，考察滴丸的性状和崩解时间的变化，实验结果见表3。
表3不同基质对滴丸性状和崩解时间的影响
由上述实验结果可以看出，不同基质对滴丸性状和崩解时间的影响不同，其中PEG 4000和PEG 6000的作用效果最好。
2.主药与基质不同用量比例对滴丸滴丸性状和崩解时间的影响制备一系列药物，其中基质、主药、冷凝剂的种类相同，主药与基质的用量比例按下表的设计进行安排，考察滴丸的性状和崩解时间的变化，实验结果见表4。
表4主药与基质不同用量比例对滴丸性状和崩解时间的影响
由上述试验结果可以看出，主药与基质不同用量比例对滴丸性质和崩解时间的影响不同，当主药∶基质＝1∶1时，滴丸成型性不好；当主药∶基质＝1∶2-3时，滴丸的制备效果最好，所以本发明滴丸制剂中主药与基质的比例优选为1∶2-3。
五、药理实施例为了证实本发明花红滴丸制剂的治疗效果，本发明研究人员对该制剂进行了如下的药效学试验。
试药与动物花红胶囊(市售品)；本发明花红滴丸制剂(按本发明制备工艺制备，由北京联合伟华药业中药实验室提供)；Wistar大鼠，体重180-220g；健康昆明种小鼠，体重18-22g；1.对巴豆油所致小鼠耳廓肿胀的影响取健康小鼠30只，随机分成3组，即空白对照组，花红胶囊阳性对照组，本发明花红滴丸试验组，每组10只，雌雄各半，阳性对照组和试验组分别灌胃给药(ig)8g生药/kg，空白对照组灌胃等剂量的生理盐水，连续给药3天，于末次给药后0.5小时，在小鼠左耳内外测涂巴豆油致炎剂(2％巴豆油，20％无水乙醇，5％蒸馏水，73％乙醚)0.1ml致炎，致炎后4小时用大孔器(孔径6mm)打下左、右耳片，称重，以左右耳片重量差作为肿胀程度，结果见表5。
表5对巴豆油所致小鼠耳廓肿胀的影响
注与对照组比较**P＜0.01；与花红胶囊组比较#P＜0.05；由上表实验结果可以看出，本发明花红滴丸制剂比花红胶囊有更好的药理作用。
2.对角叉菜胶所致大鼠足跖肿胀的影响取健康大鼠30只，体重180-220g，随机分成空白对照组，花红胶囊组阳性对照组、本发明花红滴丸试验组。每组10只，雌雄各半，分笼饲养。阳性对照组和试验组分别灌胃给药8g生药/kg，空白对照组给予同剂量的生理盐水，连续给药3天，于末次给药后30分钟，分别在大鼠右后足跖皮下注射1％角叉菜胶混悬液0.1ml/只致炎，分别于致炎前和致炎后15、30、60、120、240分钟测大鼠右后足跖的周长，并计算肿胀率肿胀率＝(致炎后足跖周长-致炎前足跖周长)/致炎前足跖周长×100％；结果见表6。
表6对角叉菜胶所致大鼠足跖肿胀的影响
注与对照组比较**P＜0.01；与花红胶囊组比较#P＜0.05；由上表实验结果可以看出，本发明花红滴丸制剂比花红胶囊有更好的药理作用。
3.对醋酸所致小鼠镇痛作用的影响取健康小鼠30只，随机分成3组，即空白对照组，花红胶囊阳性对照组，本发明花红滴丸试验组，每组10只，雌雄各半，阳性对照组和试验组分别灌胃给药8g生药/kg，空白对照组灌胃生理盐水(10ml/kg)，灌胃给药30分钟后自腹腔注入0.6％醋酸0.2ml，观察每只小鼠自注射醋酸后5分钟至15分钟内产生的扭体次数，结果见表7。
表7对醋酸所致小鼠镇痛作用的影响
注与对照组比较**P＜0.01；与花红胶囊组比较#P＜0.05；由上表实验结果可以看出，本发明花红滴丸制剂比花红胶囊有更好的药理作用。
4.急性毒性实验取健康小鼠40只，体重18-22g，，雌雄各半。分为花红胶囊组、本发明花红滴丸制剂组，尾静脉给药，给药剂量按照人给药剂量的50倍，按照体表面积换算成小鼠给药剂量，每天给药1次，连续7天，观察小鼠死亡情况，记录数据，实验结果见表8。
表8小鼠急性毒性实验
上述实验结果表明本发明花红滴丸制剂具有很好的安全性。
六、制备实施例实施例1(1)主药的制备取一点红125g、白花蛇舌草75g、地桃花125g、白背桐75g、菥蓂75g、鸡血藤100g、桃金娘125g以上七味药材，先取部分一点红药材粉碎成细粉，剩余一点红与其余六味药加水煎煮二次，第一次2小时，第二次1.5小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.18(80℃)的清膏，加乙醇使含醇量达65％，搅匀，静置24小时，滤过，滤液减压回收乙醇并浓缩至相对密度为1.25(80℃)的清膏，与上述一点红细粉混匀，干燥，得到有效部位，即主药；(2)滴丸制剂的制备方法将主药粉碎，过80目筛；取固体基质在80℃加热熔化，将主药加入到PEG 4000中，在75℃的条件下，将主药与PEG 4000熔化而成的溶液滴入到液体石蜡中，在80℃保温下滴制，滴口内径4mm，冷凝剂温度2℃，滴距6cm，滴速为50滴/分钟，即得本发明滴丸制剂。
实施例2(1)主药的制备取一点红250g、白花蛇舌草150g、地桃花250g、白背桐150g、菥蓂150g、鸡血藤200g、桃金娘250g以上七味药材，先取部分一点红药材粉碎成细粉，剩余一点红与其余六味药加水煎煮二次，第一次2小时，第二次1.5小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.20(80℃)的清膏，加乙醇使含醇量达65％，搅匀，静置24小时，滤过，滤液减压回收乙醇并浓缩至相对密度为1.28(80℃)的清膏，与上述一点红细粉混匀，干燥，得到有效部位，即主药；(2)滴丸制剂的制备方法将主药粉碎，过100目筛；取固体基质在85℃加热熔化，将主药加入到PEG6000中，在80℃的条件下，将主药与PEG 6000熔化而成的溶液滴入到植物油中，在85℃保温下滴制，滴口内径4mm，冷凝剂温度3℃，滴距6cm，滴速为50滴/分钟，即得本发明滴丸制剂。
实施例3(1)主药的制备取一点红500g、白花蛇舌草300g、地桃花500g、白背桐300g、菥蓂300g、鸡血藤400g、桃金娘500g以上七味药材，先取部分一点红药材粉碎成细粉，剩余一点红与其余六味药加水煎煮二次，第一次2小时，第二次1.5小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.21(80℃)的清膏，加乙醇使含醇量达65％，搅匀，静置24小时，滤过，滤液减压回收乙醇并浓缩至相对密度为1.26(80℃)的清膏，与上述一点红细粉混匀，得到有效部位，干燥，即主药；(2)滴丸制剂的制备方法将主药粉碎，过120目筛；取固体基质在90℃加热熔化，将主药加入到硬脂酸钠中，在85℃的条件下，将主药与硬脂酸钠熔化而成的溶液滴入到二甲基硅油中，在82℃保温下滴制，滴口内径4mm，冷凝剂温度4℃，滴距6cm，滴速为50滴/分钟，即得本发明滴丸制剂。
实施例4(1)主药的制备取一点红1250g、白花蛇舌草750g、地桃花1250g、白背桐750g、菥蓂750g、鸡血藤1000g、桃金娘1250g以上七味药材，先取部分一点红药材粉碎成细粉，剩余一点红与其余六味药加水煎煮二次，第一次2小时，第二次1.5小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.23(80℃)的清膏，加乙醇使含醇量达65％，搅匀，静置24小时，滤过，滤液减压回收乙醇并浓缩至相对密度为1.30(80℃)的清膏，与上述一点红细粉混匀，得到有效部位，干燥，即主药；(2)滴丸制剂的制备方法将主药粉碎，过120目筛；取固体基质在95℃加热熔化，将主药加入到甘油明胶中，在80℃的条件下，将主药与甘油明胶熔化而成的溶液滴入到煤油中，在75℃保温下滴制，滴口内径4mm，冷凝剂温度5℃，滴距6cm，滴速为50滴/分钟，即得本发明滴丸制剂。
实施例5(1)主药的制备取一点红1000g、白花蛇舌草600g、地桃花1000g、白背桐600g、菥蓂600g、鸡血藤800g、桃金娘1000g以上七味药材，先取部分一点红药材粉碎成细粉，剩余一点红与其余六味药加水煎煮二次，第一次2小时，第二次1.5小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.22(80℃)的清膏，加乙醇使含醇量达65％，搅匀，静置24小时，滤过，滤液减压回收乙醇并浓缩至相对密度为1.29(80℃)的清膏，与上述一点红细粉混匀，得到有效部位，干燥，即主药；(2)滴丸制剂的制备方法将主药粉碎，过100目筛；取固体基质在100℃加热熔化，将主药加入到硬脂酸中，在85℃的条件下，将主药与硬脂酸熔化而成的溶液滴入到液体石蜡中，在78℃保温下滴制，滴口内径4mm，冷凝剂温度6℃，滴距6cm，滴速为50滴/分钟，即得本发明滴丸制剂。
实施例6(1)主药的制备取一点红125g、白花蛇舌草75g、地桃花125g、白背桐75g、菥蓂75g、鸡血藤100g、桃金娘125g以上七味药材，先取部分一点红药材粉碎成细粉，剩余一点红与其余六味药加水煎煮二次，第一次2小时，第二次1.5小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.21(80℃)的清膏，加乙醇使含醇量达65％，搅匀，静置24小时，滤过，滤液减压回收乙醇并浓缩至相对密度为1.27(80℃)的清膏，与上述一点红细粉混匀，得到有效部位，干燥，即主药；(2)滴丸制剂的制备方法将主药粉碎，过120目筛；取固体基质在80℃加热熔化，将主药加入到单硬脂酸甘油酯中，在75℃的条件下，将主药与单硬脂酸甘油酯熔化而成的溶液滴入到液体石蜡与植物油混合液中，在80℃保温下滴制，滴口内径4mm，冷凝剂温度7℃，滴距6cm，滴速为50滴/分钟，即得本发明滴丸制剂。
实施例7(1)主药的制备取一点红1250g、白花蛇舌草750g、地桃花1250g、白背桐750g、菥蓂750g、鸡血藤1000g、桃金娘1250g以上七味药材，先取部分一点红药材粉碎成细粉，剩余一点红与其余六味药加水煎煮二次，第一次2小时，第二次1.5小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.18(80℃)的清膏，加乙醇使含醇量达65％，搅匀，静置24小时，滤过，滤液减压回收乙醇并浓缩至相对密度为1.30(80℃)的清膏，与上述一点红细粉混匀，得到有效部位，干燥，即主药；(2)滴丸制剂的制备方法
将主药粉碎，过80目筛；取固体基质在80℃加热熔化，将主药加入到PEG6000中，在85℃的条件下，将主药与PEG6000熔化而成的溶液滴入到植物油与二甲基硅油混合液中，在80℃保温下滴制，滴口内径4mm，冷凝剂温度10℃，滴距6cm，滴速为50滴/分钟，即得本发明滴丸制剂。
权利要求
1.一种花红滴丸制剂，其特征在于它是由一点红、白花蛇舌草、地桃花、白背桐、菥蓂、鸡血藤、桃金娘七味中药提取后的有效部位即主药与适宜的基质制备而成的制剂，其中主药与基质的比例为1∶1-5；
2.如权利要求1所述的一种花红滴丸制剂的制备方法，其特征包括以下步骤(1)处方原料药重量配比为一点红50-125重量份、白花蛇舌草30-75重量份、地桃花50-125重量份、白背桐30-75重量份、菥蓂30-75重量份、鸡血藤40-100重量份、桃金娘50-125重量份；(2)滴丸制剂的制备方法将主药粉碎，过80-120目筛；取固体基质在80℃-100℃加热熔化，将主药加入到基质中，在75℃-85℃的条件下，将主药与基质熔化而成的溶液滴入到冷凝剂中，在80±5℃保温下滴制，滴口内径4mm，冷凝剂温度2-10℃，滴距6cm，滴速为50滴/分钟，即得本发明滴丸制剂；
3.如权利要求1所述的一种花红滴丸制剂的制备方法，其特征在于所述的基质优选为PEG 4000和PEG 6000；
4.如权利要求1所述的一种花红滴丸制剂的制备方法，其特征在于所述的主药与基质的比例优选为1∶2-3。
全文摘要
本发明公开了一种花红滴丸制剂及其制备方法。本发明制剂克服了原有制剂的不稳定性等缺点，具有崩解时间短、溶出速度快、疗效好、性质稳定、毒副作用降低、服用量减少等特点。本发明制剂能满足滴丸崩解时间和理化稳定性等方面的要求；药理实验结果表明，本发明滴丸制剂与花红胶囊制剂比较具有更好的药理作用。
文档编号A61K9/20GK1969995SQ20051012393
公开日2007年5月30日 申请日期2005年11月25日 优先权日2005年11月25日
发明者张树祥, 阚迎昕 申请人:北京联合伟华药业有限公司