专利名称：新生化口服液及其制备方法
技术领域：
本发明涉及中成药口服液的制作工艺技术领域，尤其涉及一种用于妇科活血、祛瘀、止痛的新生化口服液及其制备方法。
背景技术：
本方源于清代妇女产科名医傅山所著《傅青主女科》的经典名方。本方所治产后恶露不行，小腹冷痛，是因淤血内阻，挟寒所致，治以活血祛瘀为主。使瘀去新生，在此方基础上增加益母草及红花，使活血祛瘀力倍增。用于产后恶露不行；人工流产所致的子宫出血，月经过多，经期延长等，疗效显著。
口服液作为一种现代剂型，运用现代科学技术和制药设备，辅以新的辅料，使之具有释药速度快、生物利用度高、刺激性小、分剂量准确、服用、携带方便等优点。根据我国有关药品管理的政策法规，改剂型属于一种新药研究。新生化口服液的原剂型新生化颗粒已列入中华人名共和国卫生部药品标准《中药成方制剂》第五册中，由七味中药组成。原颗粒剂型单一，且工艺简单粗糙，远不能满足人们的用药需求。新生化口服液与已有颗粒剂比较具有以下特点①原颗粒剂标准中未收载含量测定，我们在原标准的基础上增加了方中当归、川芎阿魏酸的薄层鉴别及高效液相色谱法测定阿魏酸的含量，较已有剂型的质量标准有较大提高。本标准鉴别项特征明显，含量测定方法先进、快速、准确、可靠，质量更为可控。②服用剂量小，吸收迅速，质量相对稳定，携带、服用方便，安全、卫生。③由于本品针对的病人是女性，新生化口服液中加入了蔗糖，服用时口感好，更有利于患者接受。④新生化口服液的功能主治与已临床应用多年的新生化颗粒一样，有效性和安全性能够得到保证。
发明内容
本发明的目的是提供一种新生化口服液及其制备方法。我们运用现代制药技术，将新生化改剂型为女士乐于接受的口服液，新生化口服液是纯中药提取，配伍合理，标本兼治，针对性强，效果明显，在服药过程中和服药后未发现任何毒副作用。在促进凝血的同时使子宫呈双向舒缩作用，止血且不淤血。除此之外，新生化口服液的质量标准在原基础上进行了全面提高，其还克服了原产品剂型单一(目前新生化的剂型只有颗粒剂一种)，远不能满足人们的用药要求的特点，并提高疗效，造福百姓，是现代制药企业理想的产品。
本发明的目的是通过以下技术方案完成的一、新生化口服液的处方包括当归240-450g 益母草300-565g川芎90-170g桃仁24-45g红花15-29g炙甘草15-29g干姜(炭)15-29g矫味剂160-300g防腐剂0.8-1.5g表面活性剂8-15g制成1000ml最佳为当归309.01g 川芎115.88g 桃仁30.90g炙甘草19.31g干姜(炭)19.31g 益母草386.27g 红花19.31g蔗糖200g山梨酸1g聚山梨酯8010g制成1000ml其中上述矫味剂选自蔗糖、甜菊素、果糖、葡萄糖、果葡糖浆、蜂蜜、阿斯巴坦、蛋白糖、木糖醇、甘露醇、乳糖、山梨醇、麦芽糖醇、甘草甜素、甘茶叶素、环己氨基磺酸钠、香蕉香精、菠萝香精、橘子香精、薄荷香精、茴香、香兰素、柠檬香精、樱桃香精、玫瑰香精中的一种或几种混合物。
所述的防腐剂选自尼泊金类，最广泛的是尼泊金乙酯，即对羟基苯甲酸乙酯，另外还有尼泊金甲酯，尼泊金丙酯；醇类，常用的有苯甲醇，乙醇，苯乙醇，三氯叔丁醇等；有机酸类，常用的包括苯甲酸，山梨酸，脱氢醋酸等；酚类，常用的有苯酚，麝香酚，氯甲酚等；铵类，常用的有新洁而灭(苯扎溴铵)，洁而灭(苯扎氯铵)等；其他常用的有洗必泰，硫柳汞中的一种或几种混合物。
所述的表面活性剂选自十二烷基硫酸钠、泊洛沙姆、吐温80、吐温20、溴化十六烷三甲胺、月桂醇硫酸钠、硬脂醇磺酸钠、聚氧乙烯高级脂肪醇、蔗糖酯、山梨醇脂肪酯、大豆磷脂中的一种或几种混合物。
还可选用除杂剂如壳聚糖絮凝剂等；澄清剂如ZTC或果汁澄清剂等；稳定剂如复合磷酸盐等等。
二、新生化口服液的制备工艺将以上七味当归、益母草、川芎、桃仁、红花、炙甘草、干姜(炭)，粉碎成粗粉，水煎煮/水蒸煮为2～4次，加水量为药量的5～10倍，时间为1～3小时；最佳条件为水煎煮/水蒸煮2次，第一次加8倍药量的水，煎煮时间为2小时，第二次加6倍药量水煎煮1.5小时；合并煎液和蒸馏后的水溶液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.05～1.50(60～70℃)、最佳相对密度为1.10～1.20(60～70℃)的浸膏，加入矫味剂如蔗糖，煮沸溶解，加入表面活性剂如聚山梨酸，搅拌，冷却至70～80℃，加入防腐剂如山梨酸，搅拌均匀，冷却至40℃以下，加入挥发油并加水至处方量，搅拌均匀，静置48小时，滤过，灌封，灭菌，包装即得。
工艺流程图如下 工艺中所述挥发油的提取优化是按以下试验确定的取3倍处方量的药材粉碎成粗粉，平分成I、II、III三份，I份加6倍量水、II份加8倍量水、III份加10倍量水进行挥发油提取，实验结果见表1表1挥发油提取实验结果
实验结论通过上述试验结果显示II与III在提取6小时后收得挥发油为1.18ml，7小时、8小时后无明显增加，而实验I提取7小时、8小时挥发油仍有少量增加，挥发油提取时间过长，III实验虽然加水量多，但6小时后收得挥发油与II实验相同，因此II实验为最佳提取方法，即加8倍量水收集挥发油6小时。
工艺中所述提取溶媒量是按以下试验确定的称取五份处方量的药材，按A、B、C、D、E五组分别按上述结论进行挥发油提取，收集挥发油后的药渣分别按A组加入刚浸没药材的水(4倍药材量)，B组加6倍药材量的水，C组加8倍药材量的水，D组加10倍量水，E组加12倍量水，A、B、C、D、E五组各提取2次，第一次2小时，每二次1.5小时，合并煎液与挥发油提取液，滤液浓缩并定量为500g。以当归和川芎中的阿魏酸作为测定指标，所用当归药材批号为20050411，阿魏酸含量为0.19％，川芎药材批号为20050402，阿魏酸含量为0.104％。实验结果见表2表2 溶媒量的确定实验结果表 结论通过以上试验可知阿魏酸的含量从高到低依次为E＝D＞C＞B＞A，A组最低，C、D、E三组阿魏酸的含量无明显差异，因此选用C组的提取加水量比较合理，但B、C两组试验的阿魏酸含量较为接近，因此为了能更好地提取药物的有效成分，又能节约能源，本工艺确定为第一次加8倍量水煎煮2小时，第二次加6倍量水煎煮1.5小时。
工艺中所述的浓缩过程采用减压浓缩蒸发器浓缩，由于是负压浓缩，温度低，能有效保留有效成分。
工艺中所述的提取浓缩、配制、灌装和灭菌的最佳过程如下提取浓缩按处方量称取净药材投料，加8倍量水提取挥发油6小时，药渣第一次加8倍量水煎煮2小时，第二次加6倍量水煎煮1.5小时；合并2次煎液和挥发油提取液，滤过，滤液减压浓缩至相对密度为1.10～1.20(60～70℃)的浸膏。
配制上述浸膏加入蔗糖煮沸溶解，加入聚山梨酸80，搅拌30min，冷却至70～80℃加入山梨酸搅拌10min，冷却至40℃以下，加入挥发油并加纯化水至处方量，搅拌30min，静置48小时，用1μm滤袋滤过。
灌装上述滤过液经检验合格后用DGF12/8口服液灌装机进行灌装。
灭菌将灌装好的成品用蒸汽灭菌0.5小时，蒸汽压力0.1MPa，温度100±2℃。
三、新生化口服液的质量控制在原颗粒剂的基础上进行了全面提高，增加了方中当归、川芎阿魏酸的薄层鉴别及采用高效液相色谱法测定方中当归、川芎的含量，考虑到以后大生产药材含量的波动性，规定本品每支含当归、川芎以阿魏酸(C10H10O4)计，不得少于0.10mg～0.60mg，最佳为每支含当归、川芎以阿魏酸(C10H10O4)计，不得少于0.30mg。本标准鉴别项特征明显，含量测定方法先进、快速、准确、可靠，质量更为可控。
该发明与现有技术比较其优越性在于生产工艺更趋完全合理、克服了原颗粒剂服用量大难以被女士所接受的缺点，质量标准有了新的提高，使产品有科学的定性定量控制方法，使产品的质量有了保障。
四、本发明的药物经大量临床应用证实其安全有效1、祛瘀止血，缓解腹痛用于产后恶露不净，上节育环后引起的阴道不规则出血宫出血过多，月经不调，产后腹痛及痛经等症。
病例1127例停经40～49天的健康早孕妇女，经妇科检查，尿妊娠试验阳性，B超证实为宫内早孕，无药物流产禁忌症者，随机分成观察组48例和对照组79例。所有病例第1、2天早晚8时，餐后口服米非司酮，首次为50mg，此后25mg，第3天早8时餐后口服米非司酮25mg，1小时后加服米索前列醇0.6mg。第3天开始观察组口服新生化药物，每日早晚各1次，共5天；对照组第3天起口服左氧氟沙星片0.2g，每日2次，共5天。结果观察组治愈率83.3％，总有效率为93.8％；对照组治愈率为68.3％，总有效率为88.6％；两组有显著性差异(P＜0.05)，观察组优于对照组。
结论在常规药物流产的基础上加服新生化药物，较之单纯药物流产有更好疗效。
病例2将104例随机分为观察组和对照组，每组各52例，年龄在26～40岁之间，中位年龄35岁，均为足月阴道分娩。观察组产后加用新生化药物，对照组产后不加用新生化药物。方法观察组在产后30min内加用新生化，连用3天；对照组不加用新生化药物，两组胎儿娩出后均立即注射缩宫素10u，产后需防治感染者加用抗生素，观察产后3天内情况。结果经产妇在产后服用新生化药物后，产后痛的发生率比对照组明显降低，且观察组中5例发生产后痛者全部为轻度疼痛，无1例重度疼痛，而对照组中15.1％为轻度疼痛，24.9％为重度疼痛，两组相比有显著性差异(P＜0.01)。
结论新生化药物具有收缩子宫，改善微循环及抗炎镇痛作用，无任何毒副作用，是产妇康复的理想药物。
2、促进子宫收缩，生血、抗贫血用于产后子宫复旧不良，胎盘、胎膜残留。刺激干、粗细胞分化，产后补气血，预防贫血。新生化冲剂在防治引产后宫内残留、出血量多症疗效显著。
病例1中晚期引产者共320例，年龄18～39岁，平均25.5岁；孕周24～32周，平均27周。将320例随机分为两组，治疗组和对照组各160例。方法两组孕妇均行羊膜腔内注射利凡诺100mg引产术，待胎儿及胎盘、胎膜娩出后，治疗组开始口服新生化药物，每日2次，根据宫底下降情况、阴道出血量，连服3～5天；对照组则在胎儿及胎盘、胎膜娩出后肌注崔产素20IU，不用其他药物。两组在治疗期间，定期作B超检查，了解宫内残留情况。
结果新生化药物治疗引产后阴道出血量比对照组明显减少，两组有显著性差(P＜0.01)；阴道流血持续时间比对照组明显缩短，两组有显著性差异(P＜0.01)。引产成功服用新生化药物3日后经B超检查宫内仍有残留4例，对照组11例，两组有显著性差异(P＜0.05)。
结论新生化药物具有活血祛瘀、温经止血等功效，对子宫平滑肌有兴奋作用，使子宫节律性收缩增加，有利于宫内淤血排出，且持续有效时间较长；同时改善子宫血液循环，促进局部渗出物吸收，帮助子宫内膜及宫体修复，减少引产后阴道出血量及出血时间，有利于宫内少量残留的胎膜组织排出体外，减少不必要的刮宫，减少并发症，并有镇痛作用，且服用方便无副作用，值得在引产后推广使用。
综上所述，本品的新生化口服液为纯中药制剂，在治疗产后恶露不行，小腹疼痛，上节育后引起的阴道流血，月经过多时疗效确切，副作用少，服用方便，更易于被广大患者接受，具有很好的临床使用前景。
具体实施例方式
实施例1将以上309.01g当归、386.27g益母草、115.88g川芎、30.90g桃仁、19.31g红花、19.31g炙甘草、19.31g干姜(炭)、200g蔗糖、1g山梨酸、10g聚山梨酯80，粉碎成粗粉，加8倍量水提取挥发油6小时，蒸镏后的水溶液另器收集。药渣再煎煮二次，第一次加8倍量水煎煮2小时，第二次加6倍量水煎煮1.5小时，合并煎液和上述蒸馏后的水溶液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.10～1.20(60～70℃)的浸膏，加入蔗糖，煮沸溶解，加入聚山梨酯80，搅拌，冷却至70～80℃，加入山梨酸，搅拌均匀，冷却至40℃以下，加入挥发油并加水至处方量，搅拌均匀，静置48小时，滤过，灌封，灭菌，包装即得。
实施例2将以上240g当归、300g益母草、90g川芎、24g桃仁、15g红花、15g炙甘草、15g干姜(炭)、160g蔗糖、0.8g山梨酸、8g聚山梨酯80，粉碎成粗粉，加8倍量水提取挥发油6小时，蒸馏后的水溶液另器收集。药渣再煎煮二次，第一次加10倍量水煎煮3小时，第二次加5倍量水煎煮1小时，合并煎液和上述蒸馏后的水溶液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.05～1.20(60～70℃)的浸膏，加入蔗糖，煮沸溶解，加入聚山梨酯80，搅拌，冷却至70～80℃，加入山梨酸，搅拌均匀，冷却至40℃以下，加入挥发油并加水至处方量，搅拌均匀，静置48小时，滤过，灌封，灭菌，包装即得。
实施例3将以上450g当归、565g益母草、170g川芎、45g桃仁、29g红花、29g炙甘草、29g干姜(炭)、300g蔗糖、1.5g山梨酸、15g聚山梨酯80，粉碎成粗粉，加8倍量水提取挥发油6小时，蒸馏后的水溶液另器收集。药渣再煎煮二次，第一次加8倍量水煎煮2小时，第二次加5倍量水煎煮1小时，合并煎液和上述蒸馏后的水溶液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.10～1.50(60～70℃)的浸膏，加入蔗糖，煮沸溶解，加入聚山梨酯80，搅拌，冷却至70～80℃，加入山梨酸，搅拌均匀，冷却至40℃以下，加入挥发油并加水至处方量，搅拌均匀，静置48小时，滤过，灌封，灭菌，包装即得。
权利要求
1.一种用于妇科活血、祛瘀、止痛的新生化口服液，包括如下主要组分当归240-450g 益母草300-565g川芎90-170g桃仁24-45g红花15-29g炙甘草15-29g干姜(炭)15-29g矫味剂160-300g防腐剂0.8-1.5g表面活性剂8-15g，制成1000ml。
2.如权利要求1所述的新生化口服液，其中矫味剂选自蔗糖、甜菊素、果糖、葡萄糖、果葡糖浆、蜂蜜、阿斯巴坦、蛋白糖、木糖醇、甘露醇、乳糖、山梨醇、麦芽糖醇、甘草甜素、甘茶叶素、环己氨基磺酸钠、香蕉香精、菠萝香精、橘子香精、薄荷香精、茴香、香兰素、柠檬香精、樱桃香精、玫瑰香精中的一种或几种混合物。
3.如权利要求1所述的新生化口服液，其中防腐剂选自尼泊金类，包括尼泊金乙酯、尼泊金甲酯、尼泊金丙酯；醇类，包括苯甲醇、乙醇、苯乙醇、三氯叔丁醇；有机酸类，包括苯甲酸、山梨酸、脱氢醋酸；酚类，包括苯酚、麝香酚、氯甲酚；铵类，包括新洁而灭、洁而灭；洗必泰、硫柳汞中的一种或几种混合物。
4.如权利要求1所述的新生化口服液，其中表面活性剂选自十二烷基硫酸钠、泊洛沙姆、吐温80、吐温20、溴化十六烷三甲胺、月桂醇硫酸钠、硬脂醇磺酸钠、聚氧乙烯高级脂肪醇、蔗糖酯、山梨醇脂肪酯、大豆磷脂中的一种或几种混合物。
5.如权利要求1所述的新生化口服液，所述主要组分为当归309.01g、川芎115.88g、桃仁30.90g、炙甘草19.31g、干姜(炭)19.31g、益母草386.27g、红花19.31g、蔗糖200g、山梨酸1g、聚山梨酯80 10g。
6.如权利要求1-5所述的新生化口服液的制备方法，将以下七味当归、益母草、川芎、桃仁、红花、炙甘草、干姜(炭)，粉碎成粗粉，水煎煮/水蒸煮为2～4次，加水量为药量的5～10倍，时间为1～3小时；合并煎液和蒸馏后的水溶液，滤过，滤液浓缩至60～70℃下相对密度为1.05～1.50的浸膏，加入矫味剂，煮沸溶解，加入表面活性剂，搅拌，冷却至70～80℃，加入防腐剂，搅拌均匀，冷却至40℃以下，加入挥发油并加水至处方量，搅拌均匀，静置48小时，滤过，灌封，灭菌，包装即得。
7.如权利要求6所述的新生化口服液的制备方法，其特征在于水煎煮/水蒸煮2次，第一次加8倍药量的水，煎煮时间为2小时，第二次加6倍药量水煎煮1.5小时，滤液浓缩成稠浸膏的相对密度为1.10～1.20。
8.如权利要求6-7所述的新生化口服液的制备方法，其特征在于生产过程中，增加了方中当归、川芎阿魏酸的薄层鉴别及采用高效液相色谱法测定阿魏酸含量的质量控制步骤。
9.如权利要求8所述的新生化口服液的制备方法，其特征在于采用高效液相色谱法测定方中当归、川芎的含量，考虑到以后大生产药材含量的波动性，规定本品每支含当归、川芎以阿魏酸C10H10O4计，不得少于O.10mg～0.60mg。
10.如权利要求9所述的新生化口服液的制备方法，其特征在于每支含当归、川芎以阿魏酸C10H10O4计，不得少于0.30mg。
全文摘要
本发明提供一种新生化口服液及其制备方法，该药包括如下主要组分当归240－450g、益母草300－565g、川芎90－170g、桃仁24－45g、红花15－29g、炙甘草15－29g、干姜(炭)15－29g、蔗糖160－300g、山梨酸0.8－1.5g、聚山梨酯8－15g，共制成1000ml；新生化口服液具有服用剂量小，吸收迅速，疗效显著、质量相对稳定，携带、服用方便，安全、卫生等优点，质量标准全面提高，丰富了用药品种，对进一步满足和保障人们的用药需求有重大意义。
文档编号A61K9/10GK1824269SQ200510132760
公开日2006年8月30日 申请日期2005年12月28日 优先权日2005年12月28日
发明者程雪翔 申请人:程雪翔