专利名称：安嗽化痰制剂及新的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种中药组合物及其制备工艺，特别涉及一种用于阴虚肺热引起的咳嗽痰盛，气短喘促，咽干口渴，劳伤久嗽，痰中带血的组方及其制备工艺。
背景技术：
阴虚肺热引起的咳嗽痰盛，气短喘促，咽干口渴，劳伤久嗽，痰中带血是临床常见症状，中医常采取清肺化痰，润肺止咳的手段对其进行治疗，且疗效显著。安嗽化痰丸是其代表药。但实践中，由于该药在制备中是将药材打粉入药，导致杂质多，剂量大等缺点，严重影响其临床应用。
经过本发明的提取工艺制备的制剂较之普通丸剂更能够集药物之精华和厚放，易于溶解和吸收，疗效快，用药时间短，因此，疗效更理想。
本发明的目的是提供一种治疗范围广、易接受、易吸收、高效、低剂量、无副作用的中药滴丸、软胶囊、颗粒、咀嚼片的制备工艺，其制得的药丸可用于主治阴虚肺热引起的咳嗽痰盛，气短喘促，咽干口渴，劳伤久嗽，痰中带血。
发明内容
本发明涉及一种中药制剂的组方及其制备工艺，其特征在于，每1000个剂量单位的制剂由以下配比的原料制备而成浙贝母33～288份知母66～576份玄参66～576份麦冬 66～576份百合66～576份苦杏仁(炒) 66～576份款冬花198～1728份 紫菀66～576份罂粟壳 132～1152份优选浙贝母144份知母288份玄参288份麦冬 288份百合288份苦杏仁(炒) 288份款冬花864份紫菀288份罂粟壳 576份以上组成中，药的重量是以生药计算的，每1份可以是1克，也可以是公斤或吨，如果用克为单位，该配方组成可制成药物制剂1000剂。所述1000剂指，制成的成品药物制剂，如制成软胶囊制剂1000粒、滴丸1000丸、颗粒剂1000g等，作为颗粒剂也可以制成大包装，如100～500袋，具体可以是100袋、125袋、200袋、250袋、500袋等，每袋可作为1次服用剂量。
以上组成，可制成50～1000次服用剂量的制剂，如作为颗粒剂，制成125袋，每次服用1～2袋，共可服用62.5～125次。
以上组成是按重量作为配比的，在生产时可按照相应比例增大或减少，如大规模生产可以以公斤为单位，或以吨为单位，小规模生产也可以以毫克为单位，重量可以增大或者减小，但各组成之间的生药材重量配比的比例不变。
上述配比的中药原料经过本发明的新工艺进行提取加工，得到本发明的制剂的药物活性成分，根据需要加入适宜的赋形剂制成适合药用的任何一种制剂形式，该制剂可以是滴丸、胶囊剂、颗粒剂、片剂、合剂、糖浆剂、煎膏剂、流浸膏剂和浸膏剂、散剂。
以上所述本发明的新工艺包括以下步骤方法a(工艺①)(1)取罂粟壳，用0.3～0.8％盐酸渗漉(或浸渍)至药液无生物碱反应为止，收集酸水提取液，浓缩成稠浸膏，备用；(2)取百合、紫菀药材，加水煎煮2～5次，每次0.5～3.5小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩成一定体积，用5～15倍量50～95％乙醇搅匀，静置5～72h，回收上清液，浓缩成稠膏；(3)取剩余药材，用50～85％乙醇先浸泡30～60分钟，再加热回流提取2～5次，每次0.5～3小时，合并提取液，减压浓缩成稠膏，备用。
以上活性成分合在一起为本发明的制剂的药物活性成分，该活性成分适合于制备本发明的滴丸和软胶囊等各种制剂。
方法b(工艺②)(1)取罂粟壳，用0.05～0.5％盐酸乙醇(50～95％)液渗漉或分次浸渍，收集酸性乙醇提取液，浓缩成稠膏；(2)处方剩余药材处理同上；(3)以上活性成分合在一起为本发明的制剂的药物活性成分，该活性成分适合于制备本发明的滴丸和软胶囊等各种制剂。
以上方法得到的本发明的制剂的药物活性成分经过进一步加工，即可制备成本发明的制剂。
本发明的制剂，不同剂型方法不同，以下为几种优选剂型的制备方法。
(1)滴丸的制备本发明的滴丸，其中活性成分与辅料的比例为1∶0.5～10，优选的比例为1∶2～4，最优选的比例为1∶3。以上所述辅料具体为聚乙二醇分子量在400至10000之间的聚乙二醇以及它们的混合物，如聚乙二醇400(PEG400)、聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000或者它们的混合物、或其它适宜制成滴丸的其他辅助成分，如甘油、明胶、或者硬质酸钠等。
本发明的滴丸的制备采取以下步骤①准备好下述原料活性成分、辅料和/或其它非活性组分；②将上述原料混合均匀；③加热化料，移入滴丸机的滴灌，药液通过滴头滴入液体低温液体石蜡中，除去液体石蜡，选丸，即得。
(2)软胶囊的制备本发明的软胶囊制剂为活性成分和可药用的有机溶剂以及制造软胶囊壳的材料组成。其中的有机溶剂选自聚乙二醇400、吐温80、甘油、丙二醇、异丙醇、去氢大豆油、植物油、芳香油，其中制造软胶囊壳的材料是明胶或阿拉伯胶、水、增塑剂和防腐剂，软胶囊壳中明胶或阿拉伯胶与增塑剂的重量比为1.0∶0.4～1.0，明胶与水的重量比为1.0∶0.8～1.2；每粒软胶囊中活性成分的含量是50mg～500mg。
本发明的制剂的制备方法，经过以下步骤A.取明胶，甘油，纯水，加热溶胶，加适量防腐剂，制备胶皮；B.取活性成分溶于有机溶剂，加适量水，经软胶囊机制备成软胶囊。
(3)颗粒剂的制备步骤如下将所得活性成分，加入一定量的矫味剂、填充剂、润滑剂，制粒，即得颗粒。
(4)咀嚼片的制备方法如下将所得活性成分，加入一定量的矫味剂、填充剂、润滑剂，制粒，干燥，压片，即得咀嚼片。
颗粒剂、咀嚼片制备中所述的填充剂选自乳糖、蔗糖、糊精、淀粉、微晶纤维素、甘露醇、预胶化淀粉、山梨醇、木糖醇等中的一种或几种的混合物；所述的矫味剂选自香草、樱桃、葡萄、桔子、柠檬、薄荷、草莓、香蕉、菠萝、水蜜桃香精、麦芽糖醇、糖精钠、蛋白糖、蔗糖、阿斯巴甜、甜菊苷中之一或其中几种的混合物；适宜的润滑剂包括硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶等其中的一种或多种。
以下通过实验数据说明本发明的有益效果为了证明改变工艺后的临床可行性，我们对该药物进行了其主要药效学、毒理学研究，观察其治疗作用，为临床提供实验依据。
1、解热作用1.1对角叉菜胶所致大鼠发热的影响取SD大鼠，体重190～220g。实验前3天用肛表测肛内温度每日2次，连续3天，选取体温波动不超过0.3℃的动物用于实验。将大鼠随机分为4组，每组10只。每日1次，连续5天。末次给药后1h，各组动物双后足跖皮下注射1％角叉菜胶悬液0.1ml/足。注射角叉菜胶后第2、4、56、7、8、9、10h各测大鼠肛温1次。结果见表1。
表1对角叉莱胶所致大鼠发热的影响(x±s，n＝10)
注与生理盐水组比较*P＜0.05，**P＜0.01结果显示从角叉菜胶注射后6h，药物各剂量组均可使体温明显降低，与生理盐水组比较有非常显著的差别。
1.2对伤寒、副伤寒甲乙丙三联菌苗所致家兔发热的影响选用肛温37.5～38.5℃的健康大耳自家兔，体重2.1～2.6kg，雌雄各半，每兔耳缘静脉注射5％葡萄糖盐水稀释的伤寒、副伤寒甲乙丙三联菌苗10ml/kg，30min后用肛温温度计测量每只家兔肛温，选择肛温升高1.0～1.5℃的家兔24只，随机分为4组，各组均灌胃给药，给药后每隔1h测量肛温1次，记录5h内家兔体温的变化。结果见表2。
表2对伤寒、副伤寒菌苗致家兔发热的影响(x±s，n＝10)
注与正常对照组比较，*P＜0.05，**P＜0.01结果显示从给药2h后，药物各剂量组均可使体温明显降低，退热作用平稳可靠，与生理盐水组比较差异显著。
2、止咳作用2.1对豚鼠枸橼酸引咳试验的影响取豚鼠40只，体重250～310g，随机分为4组，每组10只，雌雄各半。最后1次给药后1h，将豚鼠放人4L密封的有机玻璃容器内，喷入25％枸橼酸溶液2min，记录喷雾开始到第1次咳嗽的时间及5min内咳嗽次数。结果见表3。
表3对豚鼠枸橼酸引咳试验的影响(x±s，n＝10)
注与正常对照组比较，*P＜0.01结果显示药物对豚鼠枸橼酸引咳的潜伏期在两种剂量时有非常显著的延长，同时5min内咳嗽次数有极显著的减少。表明药物对豚鼠枸橼酸引咳有明显的止咳作用。
2.2对小鼠氨水喷雾引咳的影响取昆明种小鼠40只，雌雄兼用，随机分为4组。灌胃给药，每日1次，连续5天。末次给药30min后，将小鼠置4L容积密闭有机玻璃罩内，以400mmHg恒压喷雾25％～28％氨水15s，停止喷雾后观察咳嗽潜伏期和5min内咳嗽次数，计算抑制率，结果见表4。
表4对小鼠氨水引咳的影响(x±s，n＝10)
注与正常对照组比较，*P＜0.01结果显示药物两种剂量组均能延长小鼠咳嗽潜伏期，5min内咳嗽次数明显减少。
3、对小鼠气道酚红排泄的影响取昆明种小鼠40只，体重16～20g，随机分为4组，每组10只，雌雄各半。灌胃给药，每日1次，连续5天。最后1次给药后1h，腹腔注射酚红0.1ml(5mg)/10g鼠重，0.5h后处死动物，分离气管，自甲状软骨至气管分叉处剪断，放入盛有2ml生理盐水试管中，加0.1ml 1mol/L氢氧化钠溶液，7550型分光光度计546nm处测吸收度(A)值。结果见表5。
表5对小鼠气道酚红排泄的影响(x±s，n＝10)
注与正常对照组比较，*P＜0.014、毒理研究急性毒性试验表明，大鼠灌胃本发明提取物未能测出LD50。
长期毒性试验大鼠分组，本发明提取物灌胃，每日三次，连注90d，结果，给药组大鼠与对照组大鼠在活动、采食、饮水、体重及实质脏器病理检查和病理组织学等多项观测指标进行检测，试验结果均未发现任何毒副反应；血象及肝肾功能指标与对照组均无明显差异。
本药物的血管刺激性、过敏和溶血试验均呈阴性。
综上所述，本发明制剂，特别是本发明的滴丸制剂和软胶囊制剂是一种优良的治疗阴虚肺热引起的咳嗽痰盛，气短喘促，咽干口渴，劳伤久嗽，痰中带血的药物，且改变制备工艺，能够明显增强其清肺化痰，润肺止咳等临床疗效，加之它的低毒性，长期应用安全，因此，值得临床推广应用。
具体实施例方式以下通过实施例进一步说明本发明，包括但不限于下列实施例。
实施例1本发明滴丸的制备方法处方浙贝母33g 知母66g 玄参66g麦冬 66g 百合66g 苦杏仁(炒) 66g款冬花198g 紫菀66g 罂粟壳 132gPEG4000 100g制成 1000丸制备方法(1)取罂粟壳，用0.5％盐酸渗漉(或浸渍)至药液无生物碱反应为止，收集酸水提取液，浓缩成稠浸膏，备用；(2)取百合、紫菀药材，加水煎煮3次，每次1小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩成一定体积，用10倍量95％乙醇搅匀，静置12h，回收上清液，浓缩成稠膏；(3)取剩余药材，用75％乙醇先浸泡30分钟，再加热回流提取3次，每次1小时，合并提取液，减压浓缩成稠膏，备用；(4)将上述所得提取物，加入处方量的PEG4000放入容器中加热溶解，振摇，使溶化成均匀的溶液，置入储液罐内。保持80℃的滴制温度，并控制滴速，冷凝液为液体石蜡，滴制即得。
实施例2本发明软胶囊的制备方法处方浙贝母 201.5g知母403g 玄参 403g麦冬403g 百合403g 苦杏仁(炒)403g款冬花 1209.5g 紫菀403g 罂粟壳806gPEG400 600g制成1000粒制备方法(1)取罂粟壳，用0.5％盐酸渗漉(或浸渍)至药液无生物碱反应为止，收集酸水提取液，浓缩成稠浸膏，备用；(2)取百合、紫菀药材，加水煎煮3次，每次1小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩成一定体积，用10倍量95％乙醇搅匀，静置12h，回收上清液，浓缩成稠膏；(3)取剩余药材，用75％乙醇先浸泡30分钟，再加热回流提取3次，每次1小时，合并提取液，减压浓缩成稠膏，备用；(4)将上述所得提取物，加入适量的PEG400混合并混匀，然后加入余量的PEG400，即得药液。另按一定处方配明胶液备用。控制适宜的条件，调节内容物重量，在软胶囊机器中得到软胶囊。
实施例3本发明颗粒剂的制备方法处方浙贝母216g 知母432g 玄参432g麦冬 432g 百合432g 苦杏仁(炒) 432g款冬花1296g紫菀432g 罂粟壳 864g制成 1000g制备方法(1)取罂粟壳，用0.1％盐酸乙醇(95％)液渗漉或分次浸渍，收集酸性乙醇提取液，浓缩成稠膏；(2)取百合、紫菀药材，加水煎煮3次，每次1小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩成一定体积，用10倍量95％乙醇搅匀，静置12h，回收上清液，浓缩成稠膏；(3)取剩余药材，用75％乙醇先浸泡30分钟，再加热回流提取3次，每次1小时，合并提取液，减压浓缩成稠膏，备用；(4)将以上活性成分合并，加入阿斯巴坦5.0g、糊精340.0g，制粒，干燥，喷入香精5.0g，即得颗粒1000g。
实施例4本发明咀嚼片的制备方法处方浙贝母108g知母216g玄参216g麦冬 216g百合216g苦杏仁(炒) 216g款冬花648g紫菀216g罂粟壳 432g制成 1000片制备方法(1)取罂粟壳，用0.1％盐酸乙醇(95％)液渗漉或分次浸渍，收集酸性乙醇提取液，浓缩成稠膏；(2)取百合、紫菀药材，加水煎煮3次，每次1小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩成一定体积，用10倍量95％乙醇搅匀，静置12h，回收上清液，浓缩成稠膏；(3)取剩余药材，用75％乙醇先浸泡30分钟，再加热回流提取3次，每次1小时，合并提取液，减压浓缩成稠膏，备用；(4)将以上活性成分合并，加入阿斯巴坦3.0g、甘露醇170.0g、制粒，干燥，加入硬脂酸镁3.0g，混匀，压片，即得咀嚼片1000片。
权利要求
1.一种中药制剂，其特征在于每1000个剂量单位由下述重量配比的原料制成浙贝母 33～288份 知母 66～576份玄参 66～576份麦冬66～576份 百合 66～576份苦杏仁(炒) 66～576份款冬花 198～1728份紫菀 66～576份罂粟壳 132～1152份。
2.权利要求1的复方制剂，其特征在于，每1000个剂量单位由下述重量配比的原料制成浙贝母 144份 知母 288份玄参 288份麦冬 288份 百合 288份苦杏仁(炒) 288份款冬花 864份 紫菀 288份罂粟壳 576份。
3.权利要求1或2的任何一项中药制剂，是滴丸、胶囊剂、颗粒剂、片剂、合剂、糖浆剂、煎膏剂、流浸膏剂和浸膏剂、散剂。
4.权利要求3的中药制剂，经过对所述原料进行提取加工，得到活性成分，根据需要加入适宜的辅料制成。
5.权利要求4的中药制剂，其特征在于，所述活性成分经过以下步骤制备方法a(工艺①)(1)取罂粟壳，用0.3～0.8％盐酸渗漉(或浸渍)至药液无生物碱反应为止，收集酸水提取液，浓缩成稠浸膏，备用；(2)取百合、紫菀药材，加水煎煮2～5次，每次0.5～3.5小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩成一定体积，用5～15倍量50～95％乙醇搅匀，静置5～72h，回收上清液，浓缩成稠膏；(3)取剩余药材，用50～85％乙醇先浸泡30～60分钟，再加热回流提取2～5次，每次0.5～3小时，合并提取液，减压浓缩成稠膏，备用。以上活性成分合在一起为本发明的制剂的药物活性成分，该活性成分适合于制备本发明的滴丸和软胶囊等各种制剂。方法b(工艺②)(1)取罂粟壳，用0.05～0.5％盐酸乙醇(50～95％)液渗漉或分次浸渍，收集酸性乙醇提取液，浓缩成稠膏；(2)处方剩余药材处理同上；(3)以上活性成分合在一起为本发明的制剂的药物活性成分，该活性成分适合于制备本发明的滴丸和软胶囊等各种制剂。权利要求5的中药制剂，其特征在于所述滴丸，其中活性成分与辅料的比例为1∶0.5～10，所述辅料为分子量在400至10000之间的聚乙二醇以及它们的混合物，选自聚乙二醇400(或600)、聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000或者它们的混合物。其制备方法是将药物活性成分与适宜辅料于60～115℃混合均匀后，调节滴头大小以控制滴丸重量，以二甲基硅油或液体石蜡为冷却剂滴制而成，冷却剂温度为-10～5℃。
6.权利要求5的中药制剂，其特征在于所述软胶囊，其内容物由活性成分和适当的基质组成，其中每粒软胶囊中活性成分的含量是50mg～500mg；其中的基质选自聚乙二醇400、吐温80、甘油、丙二醇、异丙醇、去氢大豆油、植物油、芳香油、动物油等其中的一种或几种。其制备方法是将药物活性成分与适宜辅料混合均匀，得到均匀的混悬液和/或溶液，调节内容物重量，压制，干燥即可。
7.权利要求5的中药制剂，其特征在于所述颗粒剂的制备步骤如下将上述所得提取物，加入一定量的填充剂、矫味剂、润滑剂，制粒，即得颗粒；咀嚼片的制备方法如下将上述所得提取物，加入一定量的填充剂、矫味剂、润滑剂，制粒，干燥，压片，即得咀嚼片。
8.权利要求8的中药制剂，其特征在于所述的填充剂选自乳糖、蔗糖、糊精、淀粉、微晶纤维素、甘露醇、预胶化淀粉、山梨醇、木糖醇等中的一种或几种的混合物；所述的矫味剂选自香草、樱桃、葡萄、桔子、柠檬、薄荷、草莓、香蕉、菠萝、水蜜桃香精、麦芽糖醇、糖精钠、蛋白糖、蔗糖、阿斯巴甜、甜菊苷中之一或其中几种的混合物；适宜的润滑剂包括硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶等其中的一种或多种。
10.权利要求1～9任何一项中药制剂的制备方法，其特征在于，经过以下步骤对所述中药原料进行提取加工，得到活性成分，加入适宜的辅料制成；其中所述活性成分经过以下步骤制备方法a(工艺①)(1)取罂粟壳，用0.3～0.8％盐酸渗漉(或浸渍)至药液无生物碱反应为止，收集酸水提取液，浓缩成稠浸膏，备用；(2)取百合、紫菀药材，加水煎煮2～5次，每次0.5～3.5小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩成一定体积，用5～15倍量50～95％乙醇搅匀，静置5～72h，回收上清液，浓缩成稠膏(3)取剩余药材，用50～85％乙醇先浸泡30～60分钟，再加热回流提取2～5次，每次0.5～3小时，合并提取液，减压浓缩成稠膏，备用。以上活性成分合在一起为本发明的制剂的药物活性成分，该活性成分适合于制备本发明的滴丸和软胶囊等各种制剂。方法b(工艺②)(1)取罂粟壳，用0.05～0.5％盐酸乙醇(50～95％)液渗漉或分次浸渍，收集酸性乙醇提取液，浓缩成稠膏；(2)处方剩余药材处理同上；(3)以上活性成分合在一起为本发明的制剂的药物活性成分，该活性成分适合于制备本发明的滴丸和软胶囊等各种制剂。所述滴丸，其中活性成分与辅料的比例为1∶0.5～10，所述辅料为分子量在400至10000之间的聚乙二醇以及它们的混合物，选自聚乙二醇400(或600)、聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000或者它们的混合物。其制备方法是将药物活性成分与适宜辅料于60～115℃混合均匀后，调节滴头大小以控制滴丸重量，以二甲基硅油或液体石蜡为冷却剂滴制而成，冷却剂温度为-10～5℃。所述软胶囊，其内容物由活性成分和适当的基质组成，其中每粒软胶囊中活性成分的含量是50mg～500mg；其中的基质选自聚乙二醇400、吐温80、甘油、丙二醇、异丙醇、去氢大豆油、植物油、芳香油、动物油等其中的一种或几种。其制备方法是将药物活性成分与适宜辅料混合，得到均匀的混悬液和/或溶液，调节内容物重量，压制，干燥即可。
全文摘要
本发明涉及一种中药组合物及其制备工艺，特别涉及一种用于阴虚肺热引起的咳嗽痰盛，气短喘促，咽干口渴，劳伤久嗽，痰中带血的组方及其制备工艺。优选制剂为滴丸和软胶囊制剂。
文档编号A61P11/00GK1824157SQ200510134430
公开日2006年8月30日 申请日期2005年12月15日 优先权日2005年12月15日
发明者刘露 申请人:北京阜康仁生物制药科技有限公司