专利名称：酒石酸美托洛尔缓释胶囊及其制备方法
技术领域：
本发明涉及药品及其制备领域，特别是涉及一种可治疗高血压、心绞痛及甲状腺功能亢进的酒石酸美托洛尔缓释胶囊及其制备方法。
背景技术：
高血压、心绞痛及甲状腺功能亢进均为常见病、多发病，发病率很高，如果治疗不当或不及时治疗，就有可能引致严重的并发症而危害患者的身心健康，甚至出现生命危险。酒石酸美托洛尔是一种治疗高血压、心绞痛及甲状腺功能亢进的辅助药物，广泛用于临床治疗，尤其是其已被作为医治高血压组合用药的一线药物，但其缺点是副作用十分明显，不良反应主要包括心血管系统、中枢神经系统、消化系统及视觉、听觉等方面的症状。目前临床上使用的酒石酸美托洛尔均为25mg/片、50mg/片及100mg/片的速释片。由于这种药物口服1.5小时后血药浓度即达到峰值，并且血压的降低和血药浓度不平行，因此患者每日需服用2次，这样对于中老年患者及行动不便者来说就会感到十分不便。
发明内容
为了解决上述问题，本发明的目的在于提供一种每日只需口服一次、药效持久稳定、生物利用度高且价格低廉的酒石酸美托洛尔缓释胶囊。
本发明的另一个目的在于提供一种制备酒石酸美托洛尔缓释胶囊的方法。
为了达到上述目的，本发明提供的酒石酸美托洛尔缓释胶囊主要由作为活性成分的酒石酸美托洛尔和包覆在活性成分外层具有缓释作用的缓释材料及药学上可接受的辅料以25～100∶5～20∶131～165的重量比配制成具有不同释放度的缓释微丸组合而成，缓释材料为丙烯酸树脂、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、邻苯二甲酸醋酸纤维素和聚乙烯吡咯烷酮中的任意一种至四种；单粒胶囊中酒石酸美托洛尔的含量为25～100mg。
所述的缓释微丸主要由作为母核的空心丸芯、包覆在丸芯外的主药层和包覆在主药层外的缓释包衣层组成。空心丸芯为包括基丸和基丸保护层的空白基丸；主药层由酒石酸美托洛尔和辅料组成，其外表面包有一层保护层。
所述的保护层及辅料为选自羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、海藻酸钠和阿拉伯胶的亲水胶体；选自聚硅氧烷、二甲基硅氧烷的油脂性渗入剂；和选自乳糖、淀粉、蔗糖、聚乳酸、聚乙烯、聚丙烯、聚乙烯醇、柠檬酸三乙酯、乙醇、硅胶和滑石粉的其它材料中的一种至三种。
本发明提供的酒石酸美托洛尔缓释胶囊的制备方法采用滚动成丸法，包括步骤一首先将市售空心丸芯置于CF造粒机中，喷射浓度为50％的蔗糖糖浆，直到空心丸芯充分润湿；步骤二将酒石酸美托洛尔和辅料粉末混合均匀后加入上述造粒机中处理20～60分钟而得到表面光滑的主药粒，主药粒包裹完毕后继续喷射50％的蔗糖糖浆，并加入保护层辅料进行主药保护层包裹，然后将包裹后的主药粒置于25～80℃的真空干燥箱内干燥3～8小时，或50～80℃的普通电干燥箱内干燥6～10小时；步骤三用适量的95％乙醇或水溶解缓释材料，同时另将包衣用辅料2～5g加入适量的95％乙醇中，并超声处理8～15分钟，然后在搅拌情况下将此悬浮液加入到上述缓释材料乙醇溶液中混合均匀而制成缓释包衣液；步骤四将干燥好的酒石酸美托洛尔主药粒重新放入造粒机中，均匀喷射已制备好的缓释包衣液进行包衣处理，当缓释包衣液消耗至其总量的1/2～2/3时，停止包衣，取出造料机中的1/3主药粒作为短时缓释微丸，对造粒机内剩余的酒石酸美托洛尔主药粒继续进行缓释包衣处理，直到喷完全部的缓释包衣液而制成长时缓释微丸；或当缓释包衣液消耗至其总量的1/2～2/3时，停止包衣，取出造粒机中的1/5主药粒作为短时缓释微丸，继续包衣至缓释包衣液消耗至其总量的2/3～4/5时停止包衣，取出造粒机中占总药量2/5的主药粒作为中时缓释微丸，对造粒机内剩余的酒石酸美托洛尔主药粒继续进行缓释包衣处理，直到喷完全部的缓释包衣液而制成长时缓释微丸；步骤五将短时、中时和长时缓释微丸分别置于25～80℃的真空干燥箱内干燥1～3小时，或50～80℃的普通电干燥箱内干燥3～6小时；步骤六分别测定短时、中时和长时缓释微丸的含量和溶出度，并依此计算出各自的加入量，最后将几种微丸按比例混合后装入由普通骨胶材料制成的硬胶囊，检测合格后即制成本发明的酒石酸美托洛尔缓释胶囊。包衣时的进风温度控制在20～50℃。
本发明提供的酒石酸美托洛尔缓释胶囊能克服服用普通速释片后出现的血药浓度峰、谷现象，可在同等给药量和时间间隔内维持平衡、持久的有效血药浓度，从而增加疗效；或维持同等药效时降低给药量，从而减少服用药物给患者带来的副作用；特别是由于其属于分散型制剂，这不仅可提高药物与胃肠道的接触面积，使药物吸收完全，因而生物利用度高，而且可利用几种不同释药速率的微丸组合来获得理想的释药速率，维持较长的作用时间。另外，本发明的制备方法工艺简单，易于操作和控制，因而可极大地缩短处理时间。
下面结合附图和具体实施方式
对本发明提供的酒石酸美托洛尔缓释胶囊及其制备方法进行详细说明。
图1为酒石酸美托洛尔缓释胶囊制备方法流程图。
具体实施例方式
实施例1以1000粒酒石酸美托洛尔缓释胶囊为基准，将105g在25～30目间的市售空心丸芯置于CF300造粒机中，喷射浓度为50％的蔗糖糖浆，直到空心丸芯充分润湿；将25g过100目筛的酒石酸美托洛尔和20g过80目筛的乳糖及20g过100目筛的淀粉粉末混合均匀后加入上述造粒机中处理50分钟而得到表面光滑的主药粒，主药粒包裹完毕后继续喷射50％的蔗糖糖浆，并加入8g的淀粉进行主药保护层包裹，然后将包裹后的主药粒置于80℃的真空干燥箱内干燥3小时，或80℃的普通电干燥箱内干燥6小时；用适量的95％乙醇溶解10g丙烯酸树脂类缓释材料EUDRAGIT RS100，同时另将包衣用辅料滑石粉3g加入适量的95％乙醇中，并超声处理10分钟，然后在搅拌情况下将此悬浮液加入到上述EUDRAGIT RS100乙醇溶液中混合均匀而制成缓释包衣液；将干燥好的酒石酸美托洛尔主药粒重新放入造粒机中，均匀喷射已制备好的缓释包衣液进行包衣处理，当缓释包衣液消耗至其总量的2/3时，停止包衣，取出造料机中的1/3主药粒作为短时缓释微丸，对造粒机内剩余的酒石酸美托洛尔主药粒继续进行缓释包衣处理，直到喷完全部的缓释包衣液而制成长时缓释微丸；或当缓释包衣液消耗至其总量的1/2时，取出造粒机中的1/5主药粒作为短时缓释微丸，继续包衣至缓释包衣液消耗至其总量的4/5时停止包衣，取出造粒机中占总药量2/5的主药粒作为中时缓释微丸；对造粒机内剩余的酒石酸美托洛尔主药粒继续进行缓释包衣处理，直到喷完全部的缓释包衣液而制成长时缓释微丸；将短时、中时和长时缓释微丸分别置于60℃真空干燥箱内干燥2小时，或60℃普通电干燥箱内干燥4小时；分别测定短时、中时和长时缓释微丸的含量和溶出度，并依此计算出各自的加入量，最后将几种缓释微丸按比例混合后装入1000粒由普通骨胶材料制成的硬胶囊，检测合格后即制成本发明提供的酒石酸美托洛尔缓释胶囊。
实施例2以1000粒酒石酸美托洛尔缓释胶囊为基准，将105g在25～30目间的市售空心丸芯置于CF300造粒机中，喷射浓度为50％的蔗糖糖浆，直到空心丸芯充分润湿；将50g过100目筛的酒石酸美托洛尔和15g过80目筛的聚乙二醇6000及13g过100目筛的预胶化淀粉粉末混合均匀后加入上述造粒机中处理50分钟而得到表面光滑的主药粒，主药粒包裹完毕后继续喷射50％的蔗糖糖浆，并加入5g的淀粉进行主药保护层包裹，然后将包裹后的主药粒置于80℃的真空干燥箱内干燥3小时，或80℃的普通电干燥箱内干燥6小时；分别用适量的95％乙醇溶解8g的聚乙烯吡咯烷酮和用5mL的水溶解12g的羟丙基甲基纤维素，同时另将包衣用辅料滑石粉3g加入适量的95％乙醇中，并超声处理10分钟，然后在搅拌情况下将此悬浮液加入到上述缓释材料乙醇溶液中混合均匀而制成缓释包衣液；将干燥好的酒石酸美托洛尔主药粒重新放入造粒机中，均匀喷射已制备好的缓释包衣液进行包衣处理，当缓释包衣液消耗至其总量的2/3时，停止包衣，取出造料机中的1/3主药粒作为短时缓释微丸，对造粒机内剩余的酒石酸美托洛尔主药粒继续进行缓释包衣处理，直到喷完全部的缓释包衣液而制成长时缓释微丸；或当缓释包衣液消耗至其总量的1/2时，取出造粒机中的1/5主药粒作为短时缓释微丸，继续包衣至缓释包衣液消耗至其总量的4/5时停止包衣，取出造粒机中占总药量2/5的主药粒作为中时缓释微丸；对造粒机内剩余的酒石酸美托洛尔主药粒继续进行缓释包衣处理，直到喷完全部的缓释包衣液而制成长时缓释微丸；将短时、中时和长时缓释微丸分别置于60℃真空干燥箱内干燥2小时，或60℃普通电干燥箱内干燥4小时；分别测定短时、中时和长时缓释微丸的含量和溶出度，并依此计算出各自的加入量，最后将几种缓释微丸按比例混合后装入1000粒由普通骨胶材料制成的硬胶囊，检测合格后即制成本发明提供的酒石酸美托洛尔缓释胶囊。
权利要求
1.一种酒石酸美托洛尔缓释胶囊，其特征在于所述的酒石酸美托洛尔缓释胶囊主要由作为活性成分的酒石酸美托洛尔和包覆在活性成分外层具有缓释作用的缓释材料及药学上可接受的辅料以25～100∶5～20∶131～165的重量比配制成具有不同释放度的缓释微丸组合而成，缓释材料为丙烯酸树脂、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、邻苯二甲酸醋酸纤维素和聚乙烯吡咯烷酮中的任意一种至四种；单粒胶囊中酒石酸美托洛尔的含量为25～100mg。
2.根据权利要求1所述的酒石酸美托洛尔缓释胶囊，其特征在于所述的缓释微丸主要由作为母核的空心丸芯、包覆在丸芯外的主药层和包覆在主药层外的缓释包衣层组成。
3.根据权利要求2所述的酒石酸美托洛尔缓释胶囊，其特征在于所述的空心丸芯为包括基丸和基丸保护层的空白基丸。
4.根据权利要求2所述的酒石酸美托洛尔缓释胶囊，其特征在于所述的主药层由酒石酸美托洛尔和辅料组成，其外表面包有一层保护层。
5.根据权利要求1或4中所述的酒石酸美托洛尔缓释胶囊，其特征在于所述的保护层及辅料为选自羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、海藻酸钠和阿拉伯胶的亲水胶体；选自聚硅氧烷、二甲基硅氧烷的油脂性渗入剂；和选自乳糖、淀粉、蔗糖、聚乳酸、聚乙烯、聚丙烯、聚乙烯醇、柠檬酸三乙酯、乙醇、硅胶和滑石粉的其它材料中的一种至三种。
6.根据权利要求1所述的酒石酸美托洛尔缓释胶囊，其特征在于所述的单粒胶囊中酒石酸美托洛尔的最佳含量为1.5mg。
7.一种如权利要求1所述的酒石酸美托洛尔缓释胶囊的制备方法，其特征在于所述的酒石酸美托洛尔缓释胶囊的制备方法采用滚动成丸法，包括步骤一首先将市售空心丸芯置于CF造粒机中，喷射浓度为50％的蔗糖糖浆，直到空心丸芯充分润湿；步骤二将酒石酸美托洛尔和辅料粉末混合均匀后加入上述造粒机中处理20～60分钟而得到表面光滑的主药粒，主药粒包裹完毕后继续喷射50％的蔗糖糖浆，并加入保护层辅料进行主药保护层包裹，然后将包裹后的主药粒置于25～80℃的真空干燥箱内干燥3～8小时，或50～80℃的普通电干燥箱内干燥6～10小时；步骤三用适量的95％乙醇或水溶解缓释材料，同时另将包衣用辅料2～5g加入适量的95％乙醇中，并超声处理8～15分钟，然后在搅拌情况下将此悬浮液加入到上述缓释材料乙醇溶液中混合均匀而制成缓释包衣液；步骤四将干燥好的酒石酸美托洛尔主药粒重新放入造粒机中，均匀喷射已制备好的缓释包衣液进行包衣处理，当缓释包衣液消耗至其总量的1/2～2/3时，停止包衣，取出造料机中的1/3主药粒作为短时缓释微丸；对造粒机内剩余的酒石酸美托洛尔主药粒继续进行缓释包衣处理，直到喷完全部的缓释包衣液而制成长时缓释微丸；或当缓释包衣液消耗至其总量的1/2～2/3时，停止包衣，取出造粒机中1/5的主药粒作为短时缓释微丸，继续包衣至缓释包衣液消耗至其总量的2/3～4/5时停止包衣，取出造粒机中占总药量2/5的主药粒作为中时缓释微丸；对造粒机内剩余的酒石酸美托洛尔主药粒继续进行缓释包衣处理，直到喷完全部的缓释包衣液而制成长时缓释微丸；步骤五将短时、中时和长时缓释微丸分别置于25～80℃的真空干燥箱内干燥1～3小时，或50～80℃的普通电干燥箱内干燥3～6小时；步骤六分别测定短时、中时和长时缓释微丸的含量和溶出度，并依此计算出各自的加入量，最后将几种微丸按比例混合后装入由普通骨胶材料制成的硬胶囊，检测合格后即制成本发明的酒石酸美托洛尔缓释胶囊。
8.根据权利要求7所述的酒石酸美托洛尔缓释胶囊的制备方法，其特征在于包衣时的进风温度控制在20～50℃。
全文摘要
一种酒石酸美托洛尔缓释胶囊及其制备方法。其由酒石酸美托洛尔和缓释材料及辅料以25～100∶5～20∶131～165的重量比配制成具有不同释放度的缓释微丸组合而成，缓释材料为丙烯酸树脂、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、邻苯二甲酸醋酸纤维素和聚乙烯吡咯烷酮中的任意一至四种；单粒胶囊中酒石酸美托洛尔的含量为25～100mg。制备方法采用滚动成丸法。该胶囊可在同等给药量和时间间隔内维持平衡、持久的有效血药浓度，或维持同等药效时降低给药量而减少副作用；特别是其为分散型制剂，不仅可提高与胃肠道的接触面积，使药物吸收完全，生物利用度高，而且可利用不同的微丸组合来获得理想的释药速率。另外，所采用的制备方法工艺简单，易于操作和控制。
文档编号A61J3/07GK1989954SQ20051013603
公开日2007年7月4日 申请日期2005年12月29日 优先权日2005年12月29日
发明者李立柱, 刘利, 杨恩久 申请人:天津国药渤海医药有限公司