专利名称：医用溶液、所述医用溶液的生产方法及其用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种包括含有葡萄糖和/或葡萄糖类化合物的第一种单独溶液的医用溶液、所述医用溶液的生产方法及其用途。
背景技术：
已知许多含有不同量葡萄糖和/或葡萄糖类化合物的医用溶液。还已知葡萄糖和/或葡萄糖类化合物在医用溶液灭菌过程中产生问题，参见例如Anders Wieslander et al，″Toxicity of peritoneal dialysisfluids on cultured fibroblasts L-929″，Kidney International，Vol 40(1991) pp 77-79。
在加能灭菌过程中和/或在含有葡萄糖和/或葡萄糖类化合物的溶液储存过程中，生成有害成分。这些成分是通过葡萄糖和/或葡萄糖类化合物分解生成的，称为葡萄糖降解产物(GDPs)。
在长期腹膜透析过程中，因腹膜透析液(PD液)中存在GDPs而产生一些问题。
因此，为降低GDPs的量已开发了新的PD液。
迄今焦点问题一直是降低/最小化不同溶液中GDPs的总量以尽可能使溶液保持生物相容性。
但这些GDPs的主要部分仍是未知的，使选择合适的降低指标成问题。
因此本发明的目的之一是具体地使医用溶液不仅在GDPs总量方面而且在生物反应性方面最优化。
发明内容
本发明涉及一种医用溶液，包括含有葡萄糖和/或葡萄糖类化合物的第一种单独溶液。根据本发明，所述第一种单独溶液的pH在1.8-2.6的范围内。本发明还涉及所述医用溶液的生产方法及其用途。
本发明人已确定一种新的命名为3，4-二脱氧葡糖醛酮-3-烯(3，4-DGE)的高反应性GDP，已证明它与PD液的细胞毒性很相关。
本发明人已在几个实验中发现3，4-DGE与细胞毒性之间有良好的剂量关系，参见
图1。
因此，首次能用清楚而且有关的焦点优化含有葡萄糖和/或葡萄糖类化合物的医用流体，即使高毒性3，4-DGE的浓度最小化。
本发明的优点之一在于提供毒性3，4-DGE浓度极低的医用溶液。
在腹膜透析中使用这种医用溶液有可能在长期透析期间保护患者的腹膜。
本发明的一种优选实施方案中，所述第一种单独溶液的pH为至少1.8、优选至少2.0而且至多2.6、优选至多2.5、最优选至多2.3。
本发明的另一优选实施方案中，所述医用溶液还包括第二种单独溶液。该第二种单独溶液包含缓冲溶液，所述缓冲溶液有这样的pH和缓冲能力以致所述第一和第二种单独溶液在使用时混合形成最终溶液时，所述最终溶液的pH为6.0-7.6。
本发明的另一优选实施方案中，所述医用溶液还包含一或多种电解质，所述一或多种电解质优选选自钠、钙、钾、镁和/或氯离子。一种优选实施方案中所述一或多种电解质安排在所述第二种单独溶液中，但也可全部或在某种程度上安排在所述第一种单独溶液中。
本发明的另一优选实施方案中，所述医用溶液还包括第三种单独溶液。所述第三种单独溶液也包含葡萄糖和/或葡萄糖类化合物，其pH至少1.8、优选至少2.0而且至多2.6、优选至多2.5、最优选至多2.3。所述可选的一或多种电解质也可全部或在某种程度上安排在所述第三种单独溶液中。
本发明的另一优选实施方案中，所述第一和第三种单独溶液含有不同总量的葡萄糖和/或葡萄糖类化合物。使用时，所述第一或第三种单独溶液单独或一起与所述第二种单独溶液混合形成最终溶液。所述最终溶液的pH在6.0-7.6的范围内。
根据本发明的一种优选实施方案，在混入最终溶液中之前不同的单独溶液装载于多隔室袋的不同隔室内。
如上所述，本发明还涉及一种生产所述医用溶液的方法。根据该方法，所述第一种单独溶液和可选的第二和第三种单独溶液装载于不同隔室内。然后使所述单独溶液终末灭菌。
根据本发明方法的一种优选实施方案，所述终末灭菌为热灭菌和/或辐射灭菌。本发明方法的另一优选实施方案中，所述终末灭菌是在至少100℃、优选至少121℃的温度下进行的热灭菌。
本发明方法的另一实施方案中，所述第一种单独溶液和所述第二种单独溶液在终末灭菌之后和使用时混合形成最终溶液。
本发明方法的另一实施方案中，所述第二种单独溶液和所述第三种单独溶液在终末灭菌之后和使用时混合形成最终溶液。
本发明方法的另一实施方案中，所述第一、第二和第三种单独溶液在终末灭菌之后和使用时混合形成最终溶液。
本发明还涉及包含上述医用溶液的多隔室袋。
本发明还涉及上述医用溶液的用途。
结合所附权利要求书时，从以下详述中将看出本发明的其它目的、特征、优点和优选实施方案。
定义 术语“医用溶液”意指用于腹膜透析、血液透析、血液透析过滤、血液过滤的透析溶液，肾脏重症监护中用于透析的溶液，通常包含葡萄糖和/或葡萄糖类物质的用于置换或输注的溶液，和用于营养目的的溶液。
术语“单独溶液”意指直到使用为止保持与其它溶液隔离的一种溶液。不同的单独溶液可单独使用或在使用时与一或多种单独溶液混合在一起。优选至少两种单独溶液在使用时混合。
术语“葡萄糖和/或葡萄糖类化合物”意指产生葡萄糖-或葡萄糖聚合物-衍生的毒素的化合物。
术语“缓冲溶液”意指具有pH缓冲能力使最终溶液缓冲至6.0-7.6的pH范围的溶液。
术语“最终溶液”意指包含不同单独溶液的所需组合的准备好用于使用的溶液。
术语“电解质”意指对于所要医用溶液而言必不可少的离子。
术语“多隔室袋”意指分成多个隔室而且不同隔室的内容物能在使用之前组合在一起混合的袋。
术语“终末灭菌”意指在其最终包装内对产品进行灭菌。终末灭菌可包括热灭菌和/或辐射灭菌，但优选在高压釜内于至少100℃、优选至少121℃下进行的热灭菌。
术语“使用时”意指尽可能接近所述医用溶液用于其特定用途之前。
附图简述 图1是细胞生长的抑制作用(ICG)与溶液中3，4-DGE浓度之间关系的图示。
图2a是在热灭菌后0、6和30天时测量的不同pH对5-HMF的影响结果的图示(分别为1、2和3系列)。
图2b是在热灭菌后0、6和30天时测量的不同pH对3-DG的影响结果的图示(分别为1、2和3系列)。
图2c是在热灭菌后0、6和30天时测量的不同pH对3，4-DGE的影响结果的图示(分别为1、2和3系列)。
图3是保温30天后5-HMF、3-DG和3，4-DGE分别在不同pH值下的相对量的图示。
图4是保温30天后在不同pH值下5-HMF、3-DG和3，4-DGE浓度之和的图示。
发明详述 高毒性GDP(3，4-DGE)有以下两种顺和反式
其它GDPs是例如乙醛、甲醛、乙二醛、甲基乙二醛、3-脱氧葡糖醛酮(3-DG)、5-羟甲基呋喃甲醛(5-HMF)。
葡萄糖经受加能灭菌时，发生以下反应
如上所示，3-DG与3，4-DGE平衡，3，4-DGE进一步转变成5-HMF。
为最小化其毒性已对包含葡萄糖和/或葡萄糖类化合物的医用溶液的优化做了多方面的工作。
为研究和提出本发明，本发明人研究了不同GDPs之间的关系，得出GDPs按以上所给反应式相互作用的结论。进一步地，本发明人研究并发现3，4-DGE是已知GDPs中毒性最大的，3，4-DGE的浓度与作为生物反应性量度标准/指标的细胞生长抑制作用(ICG)之间存在剂量依赖关系，参见附图1。
由于3-DG、3，4-DGE和5-HMF之间相关，所以本发明人选择研究在不同pH下和不同储存时间后不同溶液中这些GPDs的产生量。
制备有1-4范围内不同pH的含50％(重)葡萄糖的溶液。使该不同溶液经受在高压釜内于121℃温度下进行40分钟热灭菌形式的灭菌。
在灭菌后0天(1系列)、6天(2系列)和30天(3系列)后测量5-HMF、3-DG和3，4-DGE的浓度。分别在第6和30天测量之前储存期间，使溶液保持在40℃以反映可能的“最差储存情况”。
5-HMF、3-DG和3，4-DGE的结果分别示于图2a-c中。
为能够研究最佳pH范围，将不同结果汇集于一个图中。为能够衡量以正确方式储存30天后不同的GDPs，对pH值绘制％最大浓度。结果见图3。
图4中，绘制出储存30天后3，4-DGE、3-DG和5-HMF浓度之和随pH的变化。但重要的是注意到对于毒性而言3，4-DGE和3-DG的浓度比5-HMF更重要，在较低范围内测量GDPs之和的微小增加可以接受。
在决定如何选择医用溶液的最佳pH范围中，不仅保持3，4-DGE尽可能低是重要的。研究GDPs反应式的动力学也是重要的，因为该反应是3-DG与3，4-DGE之间的平衡，而5-HMF是终产物。这意味着3-DG总能变成3，4-DGE而且反之亦然。另一方面，5-HMF是终产物，已降解成5-HMF之后，则不回到毒性最大的GDP即3，4-DGE。
知此之后，该问题的一种快速解决方案似乎是以这样的方式处理该溶液使所有GDPs都向5-HMF反应。但5-HMF仍是一种GDP，该GDP可能参与不同的聚合反应而使医用溶液变黄。可能给患者造成尚未观察/描述出的副作用。
因此，重要的是在决定该解决方案之前考虑所有GDPs，而这是本发明人已经做的，他们已提出根据本发明的医用溶液。
本发明的医用溶液包括含有葡萄糖和/或葡萄糖类化合物的第一种单独溶液。该第一种单独溶液的pH为至少1.8、优选至少2.0而且至多2.6、优选至多2.5、最优选至多2.3。
一种优选实施方案中，第一种单独溶液的pH在1.8-2.6的范围内。本发明的另一优选实施方案中，第一种单独溶液的pH在2.0-2.6的范围内。本发明的另一优选实施方案中，第一种单独溶液的pH在1.8-2.5的范围内，本发明的再另一实施方案中，第一种单独溶液的pH在2.0-2.5的范围内。
本发明的另一优选实施方案中，第一种单独溶液的pH在1.8-2.3的范围内，本发明的再另一优选实施方案中，第一种单独溶液的pH在2.0-2.3的范围内。
除优化第一种单独溶液的pH之外，葡萄糖和/或葡萄糖类化合物的浓度也有输入，但pH对产生GDPs的量影响最大。所述第一种单独溶液中葡萄糖和/或葡萄糖类化合物的优选浓度为至少10％(重)、优选至少20％(重)、最优选至少40％(重)，基于第一种单独溶液的总重。
本发明的一种优选实施方案中，所述医用溶液包括含有缓冲溶液的第二种单独溶液，所述缓冲溶液有这样的pH和缓冲能力以致所述第一和第二种单独溶液在使用时混合形成最终溶液时，所述最终溶液的pH在6.0-7.6的范围内。
优选缓冲溶液包含以下至少一种碳酸氢盐、碳酸盐、乙酸盐和乳酸盐或其组合。
如果碳酸氢盐和/或碳酸盐单独使用或者与任何其它认为具有缓冲能力的物质组合使用，优选提供这样比例的碳酸氢盐和碳酸盐的组合以致第二种单独溶液中二氧化碳CO2的分压与大气中二氧化碳CO2的分压为同一数量级。
使用碳酸氢盐和碳酸盐组成的这种缓冲剂时，还包括含有酸而且pH为1.0-1.5、优选1.3的附加单独溶液。包含此碳酸氢盐和碳酸盐组合的第二种单独溶液优选有10.1-10.5、优选10.3的pH。在此情况下，所述第二种单独溶液与附加的单独溶液一起构成缓冲溶液。
本发明的一种优选实施方案中，所述医用溶液包括第三种单独溶液。该第三种单独溶液具有与所述第一种单独溶液相同的优选特征。
本发明的该优选实施方案中，所述医用溶液有所述第一、第二和第三种单独溶液，根据本发明的一种优选实施方案，所述第一和第三种单独溶液包含不同总量的葡萄糖和/或葡萄糖类化合物。可通过使所述第一和第三种单独溶液内浓度相同但其体积不同实现总量不同。还可通过提供相同体积的所述第一和第三种单独溶液但所述第一种单独溶液与所述第三种单独溶液中浓度不同实现总量不同。
有包含所述第一、第二和第三种单独溶液的优选医用溶液，其使用者能选择用于特定疗法时使用者想要的葡萄糖浓度。使所述第一和第二种单独溶液组合成最终溶液，使用者得到第一比浓度的葡萄糖和/或葡萄糖类化合物；使所述第三和第二种单独溶液组合成最终溶液，使用者得到第二比浓度的葡萄糖和/或葡萄糖类化合物；使所述第一、第二和第三种单独溶液组合成最终溶液，使用者得到第三比浓度的葡萄糖和/或葡萄糖类化合物。
因此，所述第一和第三种单独溶液在使用时单独即第一或第三种单独溶液与所述第二种溶液混合在一起，或者一起即第一和第三种单独溶液与所述第二种单独溶液混合在一起，形成最终溶液。注意所述最终溶液的pH始终在6.0-7.6的范围内，不论采用上述组合的哪一种。所述第二种单独溶液中的缓冲溶液能缓冲与所述第一和/或第三种溶液形成pH为6.0-7.6的最终溶液。
所述单独溶液装载于多隔室袋的不同隔室内，可通过以下方式为混合创造条件不同隔室通过易折断的销密封连接，可折断不同的销以使多隔室袋内任选隔室的内容物混合。还可通过以下方式为混合创造条件在不同隔室之间有可剥离的密封(peal seal)，可将这些可剥离的密封剥离以使不同隔室的内容物混合。多隔室袋的两个例子示于图5和6中。
本发明的另一优选实施方案中，所述医用溶液还包含一或多种电解质。优选所述电解质是钠、钙、钾、镁和氯离子中的一或多种。
电解质在不同隔室内的布置取决于不同电解质与单独溶液中存在的其它物质合并的性质，即所述电解质与特定单独溶液中存在的其它物质之间是否发生某种反应。通常，所述电解质包含在所述第二种单独溶液中。但如果用碳酸氢盐作缓冲溶液，则钙离子优选设置在所述第一或第三种单独溶液中。原因在于钙与碳酸氢盐在一起能产生碳酸钙沉淀。但某些情况下钙离子能与碳酸氢盐一起保存，如在特定的pH范围内。例如公开在EP 0 437 274中，引入本文供参考。
上述医用溶液的生产方法中，将所述第一种单独溶液和任选的第二和第三种单独溶液装载于不同隔室内。然后使所述单独溶液终末灭菌。优选所述终末灭菌为热灭菌和/或辐射灭菌(也参见欧洲药典1977关于不同灭菌技术的综述)。本发明方法的一种优选实施方案中，所述终末灭菌是在至少100℃、优选至少121℃的温度下进行的热灭菌。
灭菌时间可随灭菌温度、容器类型和其中被灭菌的内容改变。
辐射灭菌可以是电离或非电离灭菌。电离灭菌的例子是γ和β辐射。非电离辐射灭菌的例子是UV辐射。
本发明医用溶液具有毒性最大的GDP即3，4-DGE浓度极低的优点，而且用作腹膜透析溶液时，能在长期透析过程中保护患者的腹膜。
下面是本发明溶液的不同实施例。
实施例 作为实施例而非限制，以下实施例鉴定按本发明实施方案制备的多种溶液。
实施例1-3 有乳酸盐的三隔室袋 隔室1(第一种单独溶液) 隔室2(第三种单独溶液) 隔室3(第二种单独溶液) 混合备用溶液 实施例4-6 有乙酸盐的三隔室袋 隔室1(第一种单独溶液) 隔室2(第三种单独溶液) 隔室3(第二种单独溶液) 混合备用溶液 实施例7-9 有乳酸盐+乙酸盐的三隔室袋 隔室1(第一种单独溶液) 隔室2(第三种单独溶液) 隔室3(第二种单独溶液) 混合备用溶液 实施例10-12 有乳酸盐+碳酸氢盐的三隔室袋 隔室1(第一种单独溶液) 隔室2(第三种单独溶液) 隔室3(第二种单独溶液) 混合备用溶液 实施例13-15 有乙酸盐+碳酸氢盐的三隔室袋 隔室1(第一种单独溶液) 隔室2(第三种单独溶液) 隔室3(第二种单独溶液) 混合备用溶液 实施例16-18 有乳酸盐、2,5％葡萄糖的二隔室袋 隔室1(第一种单独溶液) 隔室2(第二种单独溶液) 混合备用溶液 实施例19-21 有乙酸盐+碳酸氢盐的二隔室袋 隔室1(第一种单独溶液) 隔室2(第二种单独溶液) 混合备用溶液 实施例22-24 有乳酸盐+碳酸氢盐、等体积葡萄糖浓缩物的三隔室袋 隔室1(第一种单独溶液) 隔室2(第三种单独溶液) 隔室3(第二种单独溶液) 混合备用溶液 实施例25-28 装有碳酸氢钠的四隔室袋 隔室1(第二种单独溶液) 隔室2(附加的单独溶液) 隔室3(第一种单独溶液) 隔室4(第三种单独溶液) 混合备用溶液 总之，基于以上结果，本发明人推断只要包含葡萄糖和/或葡萄糖类化合物的溶液pH在1.8-2.6的范围内，则可制备包含葡萄糖和/或葡萄糖类化合物的高生物相容性医用溶液。
应理解对本文所述优选实施方案的各种改变和修改对本领域技术人员来说是显而易见的。可在不背离本发明精神和范围而且不缩小其附带优点的情况下进行这样的改变和修改。因而所附权利要求书涵盖这样的改变和修改。
权利要求
1.一种医用溶液，包括含有葡萄糖和/或葡萄糖类化合物的第一种单独溶液，其中所述第一种单独溶液的pH在1.8-2.6的范围内。
2.权利要求1的医用溶液，其中所述第一种单独溶液的pH在2.0-2.6的范围内。
3.权利要求1的医用溶液，其中所述第一种单独溶液的pH在1.8-2.5的范围内。
4.权利要求1的医用溶液，其中所述第一种单独溶液的pH在2.0-2.5的范围内。
5.权利要求1的医用溶液，其中所述第一种单独溶液的pH在1.8-2.3的范围内。
6.权利要求1的医用溶液，其中所述第一种单独溶液的pH在2.0-2.3的范围内。
7.上述任一权利要求的医用溶液，其中所述医用溶液还包括包含缓冲溶液的第二种单独溶液，所述缓冲溶液有这样的pH和缓冲能力以致所述第一和第二种单独溶液在使用时混合形成最终溶液时，所述最终溶液的pH为6.0-7.6。
8.上述任一权利要求的医用溶液，其中所述医用溶液还包含一或多种电解质。
9.权利要求8的医用溶液，其中所述电解质包括钠、钙、钾、镁和/或氯离子中的一或多种离子。
10.权利要求8或9的医用溶液，其中一或多种电解质安排在所述第二种单独溶液中。
11.权利要求8-10之任一的医用溶液，其中一或多种电解质安排在所述第一种单独溶液中。
12.上述任一权利要求的医用溶液，其中所述医用溶液还包括第三种单独溶液，其中所述第三种单独溶液也包含葡萄糖和/或葡萄糖类化合物，其pH至少1.8、优选至少2.0而且至多2.6、优选至多2.5、最优选至多2.3。
13.权利要求12的医用溶液，其中一或多种电解质安排在所述第三种单独溶液中。
14.权利要求12或13的医用溶液，其中所述第一和第三种单独溶液含有不同总量的葡萄糖和/或葡萄糖类化合物，所述第一和第三种单独溶液在使用时单独或一起与所述第二种单独溶液混合形成最终溶液，所述最终溶液的pH在6.0-7.6的范围内。
15.权利要求7-14之任一的医用溶液，其中在混入最终溶液中之前不同的单独溶液装载于多隔室袋的不同隔室内。
16.一种生产上述任一权利要求所述医用溶液的方法，所述方法包括
将所述第一种单独溶液和可选的第二和第三种单独溶液装载于不同隔室内，然后
使所述单独溶液终末灭菌。
17.权利要求16的方法，其中所述终末灭菌为热灭菌和/或辐射灭菌。
18.权利要求16或17的方法，其中所述终末灭菌是在至少100℃、优选至少121℃的温度下进行的热灭菌。
19.权利要求16-18之任一的方法，其中所述第一种单独溶液和所述第二种单独溶液在终末灭菌之后和使用时混合形成最终溶液。
20.权利要求16-18之任一的方法，其中所述第二种单独溶液和所述第三种单独溶液在终末灭菌之后和使用时混合形成最终溶液。
21.权利要求16-18之任一的方法，其中所述第一种单独溶液、第三种单独溶液和第二种单独溶液在终末灭菌之后和使用时混合形成最终溶液。
22.一种多隔室袋，包含权利要求1-15之任一所述医用溶液。
23.权利要求1-15之任一所述医用溶液的用途。
全文摘要
本发明涉及一种医用溶液，包括含有葡萄糖和/或葡萄糖类化合物的第一种单独溶液。根据本发明，所述第一种单独溶液的pH在1.8－2.6的范围内。本发明还涉及所述医用溶液的生产方法及其用途。
文档编号A61P7/08GK1964721SQ20058000177
公开日2007年5月16日 申请日期2005年2月22日 优先权日2004年3月1日
发明者O·卡尔松, M·埃里克松, G·福斯贝克, P·谢尔斯特兰德, T·林登, A·维斯兰德 申请人:甘布罗伦迪亚股份公司