多颗粒o－去甲基文拉法辛盐及其用途的制作方法

专利名称：多颗粒o－去甲基文拉法辛盐及其用途的制作方法
背景技术：
O-去甲基文拉法辛(ODV)是文拉法辛的主要代谢产物，其选择性阻断5-羟色胺以及去甲肾上腺素的重摄取。Klamerus，K.J.等人，“Introduction of the Composite Parameter to the Pharmacokineticsof Venlafaxine and its ActiveO-Desmethyl Metabolite”，J.Clin.Pharmacol.32716-724(1992)。O-去甲基文拉法辛，化学名为1-[2-(二甲氨基)-1-(4-苯酚)乙基]-环己醇，在美国专利第4,535,186号中例举了其富马酸盐。但是，O-去甲基-文拉法辛富马酸盐的物理化学性质和渗透性不适合。在国际专利公报第WO00/32555号中还例举了游离碱形式的O-去甲基-文拉法辛。
已经描述了琥珀酸盐形式的ODV。已经将琥珀酸盐一水合物形式的ODV掺入到延长释放的水凝胶片剂中，这减少了不良反应例如恶心、呕吐、腹泻以及腹痛。[WO 02/064543 A2]已经描述了使用羟丙基甲基纤维素(HPMC)作为水凝胶基质的制剂。
但是，已经观察到当将ODV水凝胶片剂与食物一同给予时，水凝胶制剂的效果是不稳定的。
发明概述本发明提供了多颗粒形式的ODV，其减少了与ODV及其水凝胶制剂相关的不希望的特性。这些ODV多颗粒由ODV琥珀酸盐、ODV甲酸盐或它们的组合组成。
有利地，该制剂还可使吞咽固体食物有困难的患者服药更为方便。
发明详述本发明提供了O-去甲基文拉法辛(ODV)的多颗粒制剂，其含有多颗粒形式的ODV琥珀酸盐(DVS)、ODV甲酸盐(DVF)或它们的组合。
在施用前，通过用将球状颗粒分散在悬浮液中或喷洒/分散在低pH液体例如苹果沙司中来使用多颗粒制剂便于给儿科患者、老年患者和吞咽困难的患者服药。在胶囊或药袋或任何其他容器中的更小粒径的多颗粒还可通过鼻胃管或胃造口术管来服药。
适当地，多颗粒的ODV为球状体、小珠或小丸，粒径通常为约0.6mm至约1mm。然而粒径是可以变化的，这并没有脱离本发明。
本发明多颗粒的ODV至少由DVS、DVF或它们的组合，以及一种或多种稀释剂、粘合剂、填充剂、助流剂、抗粘剂、pH调节剂和/或辅剂组成的核心组成。
如美国专利6,673,838所述制备DVS，将其引入本文作为参考。如已公开的美国专利申请公报第2003/0236309号所述，可以使用类似的技术通过替换适宜的盐来制备ODV的甲酸盐(DVF)，将其引入本文作为参考。多颗粒核心含有大约3％w/w至约70％w/w的DVS和/或DVF。在其他实施方案中，以未包衣的剂型100％的重量计，DVS或DVF的范围为约5％w/w至约60％w/w，约10％w/w至约50％w/w，约20％w/w至约40％w/w，或者约25％w/w至约35％w/w，约30％w/w至约45％w/w，或者约32％w/w至约44％w/w。
适当地，在核心中存在的稀释剂、粘合剂、填充剂、助流剂、抗粘剂和/或辅剂的总量为多颗粒核心量的约30％w/w至约97％w/w。例如，当存在时，粘合剂、稀释剂和/或填充剂分别可以以未包衣剂型的约15％w/w至约80％w/w，或约20％w/w至约70％w/w，或约25％w/w至约45％w/w，或约30％w/w至约42％w/w的量存在。制剂中pH调节剂总的量的范围为核心的约0.1％w/w至约10％w/w，或约1％w/w至约8％w/w，或者约3％w/w至约7％w/w。但是，本领域技术人员根据需要或要求能够对这些百分比进行调整。
粘合剂可以从已知的粘合剂中进行选择，包括，例如纤维素和聚维酮、其他的粘合剂。在一个实施方案中，粘合剂选自微晶纤维素、交聚维酮和它们的混合物。
适合的pH调节剂包括，例如碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸锂、其他的pH调节剂。其他适合的组分对于本领域技术人员来说是显而易见的。
在一个实施方案中，DVS和/或DVF为持续释放的制剂形式，其含有控速组分。典型地，这样的控速组分是选自亲水聚合物和惰性塑化聚合物中的控速聚合物。适合的控速亲水聚合物包括但不限于聚乙烯醇(PVA)、羟丙基甲基纤维素(hypomellose)和它们的混合物。适宜的不溶的或惰性的“塑性”聚合物的实例包括但不限于一种或多种聚甲基丙烯酸酯(即Eudragit聚合物)。其他适宜的控速聚合物材料包括，例如羟烷基纤维素、聚氧化乙烯、烷基纤维素、羧甲基纤维素、亲水纤维素的衍生物和聚乙二醇。
在一个实施方案中，以未包衣的剂量单位的重量计，本发明的ODV多颗粒含有约5％w/w至约75％w/w的微晶纤维素(MCC)，约10％w/w至约70％w/w的MCC，约20％w/w至约60％w/w的MCC，或约30％w/w至约50％w/w的MCC。
在一个实施方案中，包含DVS或DVF的多颗粒的核心是未包衣的。可使用本领域技术人员已知的技术将多颗粒放入适宜的胶囊壳中或压缩成片剂。适当地，得到的胶囊壳或压缩片剂含有10mg至400mg的ODV。
在其他实施方案中，多颗粒ODV的在核心上含有一层或多层包衣。在其他实施方案中，多颗粒还包括小丸核心、非功能性的密封包衣和功能性的第二层包衣。
在一个实施方案中，可将初始的密封包衣直接涂敷于核心。虽然本领域技术人员能够对密封包衣的组分进行调整，但是密封包衣可以选自适合的聚合物例如羟丙基甲基纤维素(HPMC)、乙基纤维素、聚乙烯醇和它们的组合，任选含有增塑剂和其他需要的组分。特别适合的密封包衣含有HPMC。例如适宜的密封包衣可以使用浓度约为3％w/w至25％w/w，优选为5％w/w至7.5％w/w的HPMC溶液进行涂敷。在适宜的条件下干燥后，初始密封包衣的范围为未包衣多颗粒的约1％w/w至约3％w/w，或者为约2％w/w。在另一个实施方案中，使用商购的含有HPMC和其他惰性组分的密封包衣。OpadryClear(Colorcon，Inc.)就是这样一种可商购的密封包衣。
任选地，如果存在，多颗粒在初始密封包衣外含有进一步的包衣层，或直接包衣在未包衣的多颗粒ODV的核心上以提供延迟释放制剂。这些制剂还可以降低副作用包括恶心、呕吐以及过敏性肠综合征的发生率。虽然不希望受到理论的束缚，但是相信通过在胃肠道上部避免释放并在胃肠道下部提供释放能够避免这些副作用。
可将肠溶衣(控速膜)涂敷于多颗粒，其可以包括但是不限于聚甲基丙烯酸酯、羟丙基甲基纤维素和乙基纤维素或它们的组合。多颗粒改良释放制剂可以约含有3％w/w至约70％w/w的DVS、DVF或它们的组合，以及约5％w/w至约75％w/w的微晶纤维素，以未包衣的剂型的重量计。
在一个实施方案中，肠溶衣含有为甲基丙烯酸与甲基丙烯酸酯共聚物的产品，例如可商购的EudragitL 30K55(Rhm GmbH&Co.KG)。适当地，这样涂敷该肠溶衣以使其涂于多颗粒的量为未包衣的或初始包衣的多颗粒的15至45％w/w，或为约20％w/w至约30％w/w，或为约25％w/w至30％w/w。在一个实施方案中，肠溶衣由EudragitL30D-55共聚物(Rhm GmbH&Co.KG)、滑石粉、柠檬酸三乙酯和水组成。更特别地，肠溶衣可以含有约30％w/w的含30重量％的Eudragitg L 30D55的分散体的包衣液；约15％w/w的滑石粉、约3％的柠檬酸三乙酯；pH调节剂例如氢氧化钠，和水。
在另一个实施方案中，肠溶衣含有基于乙基纤维素的产品，例如可商购的Surelease含水乙基纤维素分散体的产品(25％固体)(Colorcon，Inc.)。在一个实施方案中，将约3％w/w至约25％w/w，优选约3％w/w至约7％w/w，或约5％w/w的Surelease分散体涂敷于多颗粒。在适宜的条件下干燥后，肠溶衣的范围为未包衣或初始包衣的多颗粒的约2％至约5％，或约3％至约4％w/w。
在一个实施方案中，用终密封包衣进一步包衣包肠溶衣的多颗粒。适当地，终密封包衣由HPMC和水组成，干燥后其小于包衣的多颗粒总量的约1重量％。
II.制备本发明多颗粒制剂的方法可以使用本文所述的技术以及本领域技术人员已知的方法制备本发明的多颗粒制剂。
在一个实施方案中，按如下所述制备未包衣的ODV多颗粒。将干燥的组分，至少包括DVS和/或DVF与粘合剂在适宜的混合器，例如Hobart混合器中干混。任选地，在该步骤中包括HPMC及pH调节剂。随后，混入液体组分例如表面活性剂和水以形成颗粒产物。然后通过适宜的装置(例如Nica挤出机/制球机(spheronizer))挤压出颗粒并制成球状(spheronized)，将所得的球状体干燥、筛分，并且任选地在储藏前混合。
在另一个实施方案中，按如下所述制备未包衣的ODV多颗粒。在行星式混合器，例如Hobart混合器中将DVS和粘合剂混合，用水进行制粒。然后使用Nica系统将所得湿块挤压通过1mm的筛。然后将挤出物转移至制球机中，旋转直到获得球状小丸(大约2至3分钟)。然后将湿的小丸在Aeromatic StreaTM流化床干燥器中干燥至含水量为2％至5％。将干燥的小丸通过筛网以除去较大的粒径过大的小丸。
任选地，给未包衣的多颗粒涂敷初始密封包衣。例如，使用流化床包衣机，例如通过喷雾涂敷初始密封包衣。在一个实施方案中，Aeromatic StreaTM流化床装置配备有Wurster柱和底部喷嘴系统。将大约200克干燥的小丸核心装填到该装置中。在进口温度为约50℃至60℃，包衣溶液喷雾速率为5-10克/分钟，喷雾压力为1-2巴的条件下涂敷OpadryClear密封包衣。要求的产品温度为35℃至45℃，优选38℃-43℃。
可将肠溶衣直接涂覆于未包衣的球状核心，即未包衣的多颗粒，或者涂覆于初始密封包衣上。如上所述，典型地使用流化床包衣机涂敷肠溶衣。在一个实施方案中，以类似于密封包衣的方式涂敷Surelease含水乙基纤维素分散体(25％固体)。在涂敷乙基纤维素包衣后，将小丸另外干燥5-10分钟。然后将它们取出，通过筛网进行筛分以除去团块和较大的粒径过大的颗粒。
在一个实施方案中，在肠溶衣上涂敷终密封包衣，任选地在将多颗粒填充入适宜的包装单元之前使用滑石粉作为最后一步。
III制剂/药盒/递送方法在另一个实施方案中，本发明提供含有本发明ODV多颗粒的产品。
在一个实施方案中，将ODV多颗粒进行包装以适合于患者或其护理人员使用。例如，可将多颗粒包装在金属箔或其他适宜的包装中，其适合混入食品(例如苹果沙司或其类似物)或饮料中被病人食用。
在另一个实施方案中，将ODV多颗粒在生理相容的悬浮液中悬浮。对于口服液体药物组合物，药物的载体和赋形剂包括但不限于水、二醇、油、醇、芳香剂、防腐剂、着色剂等等。
在另一个实施方案中，将ODV多颗粒填充于用于口服递送的胶囊、囊片或类似物中。
在另一个实施方案中，本发明提供了本发明多颗粒制剂在制备药物中的用途，所述药物包括但是不限于用于治疗抑郁、经历其治疗的患者中的文拉法辛的胃肠副作用，以及过敏性肠综合征的药物。
在另一个实施方案中，本发明提供了本发明多颗粒制剂在制备给儿科或老年患者递送的药物中的用途。
在其他实施方案中，本发明提供了本发明的多颗粒制剂在制备剂量单位中的用途，所述剂量单位包括但不限于经口服、经皮或粘膜施用的剂量单位。
本发明还包括含有容器的药物包装和药盒，例如具有单位剂量形式的本发明制剂的金属箔包装或其他适合容器。
在进一步的实施方案中，本发明提供了通过施用有效剂量的本发明的ODV多颗粒来治疗需要该药物的患者的方法。本发明的制剂可用于治疗抑郁、焦虑、惊恐性障碍、泛化性焦虑症、创伤后精神紧张性障碍、月经前焦虑障碍、纤维肌痛、惧旷症(agorophobia)、注意力缺陷障碍、强迫症、社交焦虑障碍、自闭症、精神分裂症、肥胖、神经性厌食症、神经性贪食症、抽动秽语综合征、血管舒缩性面潮红(Vasomoto flushing)、可卡因及酒精成痫、性功能障碍、边缘性人格障碍、慢性疲劳综合征、尿失禁、疼痛、夏-德综合征、雷诺氏综合征、帕金森氏疾病、癫痫。这些制剂还可以用于增强患者的认知力或治疗认知缺损，使患者戒除吸烟或其它方式的烟草滥用，治疗抑郁或非抑郁的女性的下丘脑性闭经，降低由于口服施用O-去甲基文拉法辛琥珀酸盐所引起的恶心、呕吐、腹泻、腹痛、头痛、迷走神经不适(vas-vagal malaise)或牙关紧闭症的发病率。
适当地，本发明的多颗粒ODV可在经历其治疗的患者中减少ODV的胃肠副作用，包括给患者施用本发明制剂。
本发明多微粒的有效量是足以预防、抑制或缓解上述病症的一种或多种症状的量。用于治疗、预防、抑制或缓解上述各病症的剂量将根据所治疗的疾病的严重程度和施用途径而变化。剂量、服药次数也将根据人类患者个体的年龄、体重、反应和既往病史而变化。通常地，对于本文所述的病症，推荐的日剂量范围为每天约10mg至约1000mgDVS或DVF，更优选为约15mg至约350mg/天，还更优选为约15mg至约140mg/天。在本发明其它的实施方案中，剂量为约30mg至约90mg/天。所描述的剂量是就游离碱而言，并按照琥珀酸盐做相应调整。在处置中，通常优选该疗法以较低的剂量开始，如果需要再增加剂量。本领域技术人员可以相应地调整非人类患者的剂量。
还可将DVS或DVF多颗粒与其它活性剂，例如文拉法辛联合提供。文拉法辛的剂量优选为约75mg至约350mg/天，更优选为约75mg至约225mg/天。还更优选的剂量为约75mg至约150mg/天。DVS和/或DVF多颗粒的比例根据患者的应答率视患者具体情况而变化，但是，ODV盐与文拉法辛通常至少为6∶l。以与本发明的多颗粒一起的给药方案递送的文拉法辛或其它的活性剂可以与本发明的多颗粒一起配制或单独递送。
可使用任何适宜的施用途径给患者提供有效量的ODV多颗粒。例如，可以使用口服、粘膜(例如鼻、舌下、颊、直肠或阴道)、胃肠外(例如静脉或肌内)、经皮以及皮下途径。优选的施用途径包括口服、经皮和粘膜。
可以根据常规的药物混合技术将多颗粒的DVS和/或DVF与药学载体或赋形剂(例如药学可接受的载体或赋形剂)混合以形成药物组合物或剂型。适宜的药学上可接受的载体或赋形剂包括但不限于记载在Remington’s，The Science and Practice of Pharmacy，(Gennaro，A.R，19thedition，1995，Mack Pub.Co.)中的那些，将其引入本文作为参考。短语语“药学上可接受的”指的是当给动物例如哺乳动物(例如人类)施用时，在生理上可耐受的并且通常不会引起过敏或类似的不良反应例如心嘈，头晕等等的添加剂或组分。
口服固体药物组合物可包括但不限于淀粉、糖、微晶纤维素、稀释剂、成粒剂、润滑剂、粘合剂以及崩解剂。药物组合物和剂型还可以包括如上所论述的文拉法辛或其盐。
下述的实施例举例说明了本发明多颗粒的ODV的剂型及其用途。这些实施例不是对本发明的限制。
实施例1 多颗粒的ODV琥珀酸盐(DVS)制剂多颗粒剂型A成分 mg/300mg ％w/wDVS 151.75(以ODV游离碱计为100)50.58微晶纤维素148.2549.42总量 300 100.00多颗粒剂型B成分 mg/300mg ％w/wDVS 151.75(以ODV游离碱计为100)50.58羟丙基甲基纤维素 75.0 25.00微晶纤维素73.25 24.42总量 300 100.00实施例2 多颗粒ODV甲酸盐(DVF)制剂DVF剂型A成分 mg/300mg ％w/wDVF 118.3(以ODV游离碱计为100) 39.43微晶纤维素181.7 60.57总量 300 100.00DVF多颗粒剂型B成分 mg/300mg ％w/wDVF 118.3(以ODV游离碱计为100) 39.43羟丙基甲基纤维素 90.85 30.28微晶纤维素90.85 30.28总量 300 100.00预期多颗粒制剂在至少16至20小时的期间内可以提供持续的、治疗有效的血浆浓度。与羟丙基甲基纤维素片剂模型相似[参见美国专利6,673,838及US 6,274,171]，通常期望达到峰血浆浓度的时间(Tmax)为三至十小时，更优选6至9小时。Tmax对于通过绕过胃肠道上部受体减少不良反应例如恶心和呕吐是很关键的，这些受体是造成这些不良反应的原因。此外，在进食状态观察到的羟丙基甲基纤维素片剂Cmax(峰浓度)和AUC(浓度-时间曲线下的总面积)的增加在多颗粒制剂中没有观察到，这是由于伴随着少量溶解的药物通过胃达到胃肠道上部，多颗粒制剂从胃中快速消除。由于这样的事实即它们能够容易地通过幽门而羟丙基甲基纤维素片剂很难通过，尤其是在某些片剂已经发生溶胀后，多颗粒制剂还显示可减少患者之间的变异性，以及剂量之间的变异性。改良释放的小丸配方还显示减少了恶心、呕吐、腹泻、腹痛、头痛、迷走神经不适和/或牙关紧闭症。
实施例3-包衣的去甲基文拉法辛(desvenlafaxine)琥珀酸盐(DVS)多颗粒制剂的制备

按如下所述制备多颗粒核心。在行星式混合器，将去甲基文拉法辛琥珀酸盐(DVS)与微晶纤维素混合，并使用水进行制粒。然后使用Nica系统将所得湿块挤压通过1mm的筛。然后将挤出物转移至制球机中，以约700rpm进行旋转直到获得球状小丸(2至3分钟)。
然后将湿的小丸在Aeromatic StreaTM流化床干燥器中干燥至含水量为2％至5％。将干燥的小丸通过18目的筛网以除去较大的粒径过大的小丸。现在将小丸准备好进行包衣处理。
包衣密封包衣


Aeromatic StreaTM流化床装置配备有Wurster柱和底部喷嘴系统。将大约200克干燥的小丸核心装填到该装置中。在进口温度为约60℃，包衣溶液喷雾速率为5-10克/分钟，喷雾压力为1-2巴的条件下涂敷OpadryClear。要求的产品温度为38℃-43℃。在获得大约2％的密封包衣增重后，可以涂敷乙基纤维素包衣。
乙基纤维素包衣

以类似于密封包衣的方式涂敷乙基纤维素至增重3-4％。在涂敷乙基纤维素包衣后，将小丸另外干燥5-10分钟。然后将它们取出，通过18目筛以除去团块和较大的粒径过大的颗粒。
包衣DVS多颗粒的溶出试验在体外测试获得的包衣颗粒的DVS-233释放速率。使用USP装置I，篮转速为100rpm，测试含有DVS多颗粒的小丸，DVS多颗粒具有与150mg去甲基文拉法辛相当的活性量。溶出介质为37℃的0.9％的NaCl。
结果显示未包衣的DVS多颗粒产品立即释放(＜1小时)，其持续至少24小时。包衣的DVS多颗粒产品延迟释放[2小时后释放＜50％，4小时后释放＜70％，8小时后释放＜90％]，20小时后达到最大持续释放浓度。
实施例4-多微粒的ODV琥珀酸盐(DVS)制剂

*没有在终产品中出现本发明不受本文所描述的特定实施方案的范围所限。对本领域技术人员来说，根据说明，这些实施方案的多种改良形式是显而易见的。这些改良形式包括在所附权利要求书的范围内。
在本申请自始至终中所引用的专利、专利申请、出版物、规程等等，将其公开内容全部引入本文以作参考。对于说明书和参考文献之间可能存在某种矛盾的情况，以本文中所作的公开的语言为准。
权利要求
1.O-去甲基文拉法辛(ODV)的多颗粒制剂，包括多颗粒形式的ODV琥珀酸盐和/或ODV甲酸盐。
2.根据权利要求1的制剂，其中所述的多颗粒制剂是持续释放制剂或延迟释放制剂。
3.根据权利要求1或2的制剂，其中所述的制剂包含ODV的球状体、小珠或小丸。
4.根据权利要求3的制剂，其中小丸的粒径为约0.6mm至约1mm。
5.根据权利要求1至4中任一项的制剂，其中多颗粒进一步含有控速聚合物。
6.根据权利要求5的制剂，其中控速聚合物选自亲水聚合物和惰性塑化聚合物。
7.根据权利要求1的制剂，其中多颗粒进一步包括稀释剂、填充剂、助流剂、抗粘剂和/或辅剂。
8.根据权利要求1至7中任一项的制剂，其中多颗粒包括薄膜包衣。
9.在有需要的患者中治疗抑郁的方法，包括给患者施用包括根据权利要求1-8中任一项的ODV琥珀酸盐或甲酸盐的多颗粒制剂的组合物。
10.在经历其治疗的患者中减少文拉法辛的胃肠副作用的方法，包括给患者施用包括根据权利要求1-8中任一项的多颗粒制剂的组合物。
11.多颗粒改良释放制剂，包括约30％w/w至约70％w/w的O-去甲基文拉法辛琥珀酸盐或甲酸盐，以及约5％w/w至约75％w/w的微晶纤维素。
12.根据权利要求11的改良释放制剂，其中多颗粒进一步含有密封包衣。
13.根据权利要求12的改良释放制剂，其中密封包衣含有羟丙基甲基纤维素。
14.根据权利要求11-13中任一项的改良释放制剂，其中多颗粒进一步包括选自聚甲基丙烯酸酯、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素以及它们组合的肠溶衣。
15.根据权利要求14的改良释放制剂，其中肠溶衣包括乙基纤维素。
16.在有需要的患者中治疗抑郁的方法，包括给患者施用根据权利要求11-15中任一项的改良制剂。
17.在经历其治疗的患者中减少ODV的胃肠副作用的方法，包括给患者施用根据权利要求11-15中任一项的改良制剂。
18.改良释放的文拉法辛产品，包括10mg至400mg的多颗粒的O-去甲基文拉法辛(ODV)琥珀酸盐或甲酸盐。
19.根据权利要求18的产品，其是含有所述多颗粒的ODV琥珀酸盐或甲酸盐的胶囊壳。
20.根据权利要求18的产品，其是含有所述多颗粒的ODV琥珀酸盐或甲酸盐的压缩片剂。
21.在有需要的患者中治疗抑郁的方法，包括给患者施用包括根据权利要求18的产品的给药方案。
22.减少与文拉法辛治疗相关的胃肠副作用的方法，所述方法包括给患者施用包括根据权利要求18-20中任一项的产品的给药方案。
23.给儿科或老年患者递送ODV的方法，所述方法包括施用根据权利要求3或4的小丸、小珠或球状体的步骤。
24.包括多颗粒的ODV琥珀酸盐和/或甲酸盐的产品。
25.根据权利要求24的产品，其包括含有多颗粒的ODV琥珀酸盐或甲酸盐的金属箔包装。
26.ODV甲酸盐和/或琥珀酸盐的多颗粒制剂，其可以通过经鼻胃管以悬浮液或分散在半固体食物上的形式给患者施用。
27.用于治疗过敏性肠综合征的ODV甲酸盐或琥珀酸盐的延迟释放多颗粒制剂。
28.根据权利要求1-8、11-15和26-27中任一项的制剂在制备药物中的用途。
29.根据权利要求28的用途，其中所述的药物用于治疗抑郁、经历其治疗的患者中的文拉法辛的胃肠副作用以及过敏性肠综合征。
30.根据权利要求3或4的制剂在制备用于给儿科或老年患者递送的药物中的用途。
31.根据权利要求1-8、11-15和26-27中任一项的制剂在制备剂量单位中的用途。
32.根据权利要31的用途，其中所述的剂量单位适合于经口服、经皮或粘膜施用。
33.包括具有单位剂量形式的根据权利要求1-8、11-15和26-27中任一项的制剂的容器的药物包装。
全文摘要
描述了多颗粒的O－去甲基文拉法辛(ODV)的琥珀酸盐或甲酸盐。还描述了治疗抑郁以及减少ODV胃肠副作用的方法。
文档编号A61P1/00GK1917860SQ200580004251
公开日2007年2月21日 申请日期2005年1月25日 优先权日2004年2月6日
发明者C·R·迪奥里奥, S·M·夏, M·B·法齐 申请人:惠氏公司