专利名称：氯吡格雷之药学可接受的盐的制作方法
技术领域：
本发明涉及氯吡格雷的盐，特别是氢溴酸氯吡格雷、以及氯吡格雷与苯磺酸(苯磺酸盐)、对甲苯磺酸(对甲苯磺酸盐)、萘-2-磺酸(萘磺酸盐)以及草酸(草酸盐)的盐的新多晶型。
氯吡格雷是一种已知的药学活性化合物。氯吡格雷是α-(2-氯苯基)-6，7-二氢-噻吩并[3，2-c]吡啶-5(4H)乙酸甲酯的右旋S对映体。
本发明还涉及制备这些化合物的方法以及药物活性组合物，该组合物包含至少一种已知浓度的本发明化合物。本发明还涉及所述新化合物和多晶型在制备药物活性组合物中的应用，所述组合物包含至少一种药物有效浓度的本发明化合物。
EP 0 099 802公开了氯吡格雷的外消旋混合物以及两种对映体形式。EP 1 087 976进一步公开了氯吡格雷的盐。
本发明涉及(+)-(S)-氢溴酸氯吡格雷的六种新多晶型，它们在此称为多晶型“A型”、多晶型“B型”、多晶型“C型”、多晶型“D型”、多晶型“E型”和多晶型“F型”，以及(+)-(S)-萘磺酸氯吡格雷的两种新多晶型，它们在此称为多晶型″A型″和多晶型″B型″。这些多晶型相互之间的区别在于它们的粉末X射线图谱(XRPD)。另外，氢溴酸氯吡格雷的多晶型之间的相互区别还在于它们的红外光谱。在本说明书中，使用XRPD峰值来表征所述化合物。
氢溴酸氯吡格雷的多晶型A、B、C、D、E和F以及萘磺酸氯吡格雷的多晶型A和B的特征XRPD峰值以2θ度给出，其精度为±0.2 2θ度，并且如以下表1和表2中所列，处于以下偏差角度。
表1
表2
A型氢溴酸氯吡格雷是通过以下方法制得的在合适的溶剂中混合溴化氢(HBr)及氯吡格雷碱，并随后通过使任意晶型的氢溴酸氯吡格雷的悬浮液由合适的溶剂或溶剂混合物中重结晶或者晶体转化而进行结晶。合适的溶剂是丙酮、乙酸乙酯、二异丙基醚、叔丁基甲基醚、甲基异丁基酮、二氯甲烷、甲苯、异丁基腈、异丙醇，优选在18℃-22℃之间的温度下，使用包含甲基异丁基酮和异丙醇的溶剂混合物，优选重量比为4∶1。
在此意义上，本发明涉及制备A型氢溴酸氯吡格雷的方法，其特征在于，在18℃-22℃的温度范围内使任意晶型的氢溴酸氯吡格雷由溶剂或溶剂混合物中结晶，所述溶剂包括丙酮、乙酸乙酯、二异丙基醚、叔丁基甲基醚、甲基异丁基酮、二氯甲烷、甲苯、异丁基腈和/或异丙醇，优选甲基异丁基酮和/或异丙醇，优选重量比为4∶1。
B型氢溴酸氯吡格雷是如下制得的在合适的溶剂中混合溴化氢(HBr)和氯吡格雷碱，随后进行结晶，优选通过使用诸如快速添加抗溶剂的技术快速交叉饱和曲线或通过蒸发结晶，从该溶液中结晶，或者通过非常快速冷却结晶溶液(冲击冷却，shock cooling)来进行结晶。合适的溶剂是丙酮和二氯甲烷。合适的抗溶剂是脂族烃如庚烷或己烷。
本发明涉及制备B型氢溴酸氯吡格雷的方法，其特征在于，通过通过快速交叉饱和曲线，优选通过快速添加抗溶剂，优选脂族烃，优选庚烷和/或己烷，或通过蒸发结晶，或通过非常快速冷却结晶溶液(冲击冷却)，使任意晶型的氢溴酸氯吡格雷由合适的溶剂，优选丙酮和/或二氯甲烷中结晶。
C型氢溴酸氯吡格雷是通过以下方法制得的在合适的溶剂中混合HBr和氯吡格雷碱，随后进行结晶，或者使任意晶型的氢溴酸氯吡格雷的悬浮液由合适的溶剂或溶剂混合物中重结晶或者晶体转化。合适的溶剂是乙腈。
本发明涉及制备C型氢溴酸氯吡格雷的方法，其特征在于，使任意晶型的氢溴酸氯吡格雷由乙腈中结晶。
D型氢溴酸氯吡格雷是通过以下方法制得的在合适的溶剂中混合HBr和氯吡格雷碱，随后进行结晶，或者在30℃-60℃的温度范围内使任意晶型的氢溴酸氯吡格雷的悬浮液由合适的溶剂或溶剂混合物中重结晶或者晶体转化而进行结晶，所述合适的溶剂或溶剂混合物包括丙酮、乙酸乙酯、二异丙基醚、叔丁基甲基醚、甲基异丁基酮、二氯甲烷、甲苯、异丁基腈和/或异丙醇，优选甲基异丁基酮和/或异丙醇，优选重量比为4∶1。
本发明涉及制备D型氢溴酸氯吡格雷的方法，其特征在于，在30℃-60℃的温度范围内使任意晶型的氢溴酸氯吡格雷由溶剂或溶剂混合物中结晶，所述溶剂或溶剂混合物包括丙酮、乙酸乙酯、二异丙基醚、叔丁基甲基醚、甲基异丁基酮、二氯甲烷、甲苯、异丁基腈和/或异丙醇，优选甲基异丁基酮和/或异丙醇，优选重量比为4∶1。
E型氢溴酸氯吡格雷是通过以下方法制得的在合适的溶剂中混合HBr和氯吡格雷碱，然后进行结晶，或者使任意晶型的氢溴酸氯吡格雷由合适的溶剂或溶剂混合物中结晶。合适的溶剂是二氯甲烷和脂族烃的混合物。特别优选的是最高至24小时的长结晶时间，工作温度范围是0℃-25℃，然后由所述溶剂混合物中通过缓慢蒸发低沸点溶剂而使E型结晶。
本发明涉及制备E型氢溴酸氯吡格雷的方法，其特征在于，优选在0℃-25℃的温度范围内使任意晶型的氢溴酸氯吡格雷由二氯甲烷和/或沸点优选为60℃-125℃的脂族烃中结晶，该脂族烃优选己烷、庚烷或辛烷，或者通过在0℃-25℃的温度范围内缓慢蒸发低沸点溶剂而由所述溶剂混合物中结晶。优选的是最高为24小时的长结晶时间。
F型氢溴酸氯吡格雷是通过以下方法制得的在合适的溶剂中混合HBr和氯吡格雷碱，然后进行结晶，或者使任意晶型的氢溴酸氯吡格雷由合适的溶剂或溶剂混合物中重结晶，所述合适的溶剂或溶剂混合物包括丙酮、乙酸乙酯、二异丙基醚、叔丁基甲基醚、甲基异丁基酮、二氯甲烷、甲苯、异丁基腈和/或异丙醇。优选的是甲基异丁基酮和/或异丙醇，优选重量比为4∶1，其中是在-5℃至+15℃的温度范围内进行结晶。优选的是对所述溶液和悬浮液进行长时间结晶和搅拌，优选长于24小时。
本发明涉及制备F型氢溴酸氯吡格雷的方法，其特征在于，在-5℃至+15℃的温度范围内使任意晶型的氢溴酸氯吡格雷由溶剂或溶剂混合物中结晶，所述溶剂或溶剂混合物包括丙酮、乙酸乙酯、二异丙基醚、叔丁基甲基醚、甲基异丁基酮、二氯甲烷、甲苯、异丁基腈和/或异丙醇，优选甲基异丁基酮和/或异丙醇，优选重量比为4∶1。
氯吡格雷还与所选择的有机磺酸形成盐。因此，本发明还涉及苯磺酸氯吡格雷、对甲苯磺酸氯吡格雷、A型和B型的萘磺酸氯吡格雷、以及草酸氯吡格雷盐。
苯磺酸氯吡格雷是通过使等摩尔量的苯磺酸和氯吡格雷碱在合适的溶剂中混合以一起反应而制得的。合适的溶剂例如是醇、醚和/或腈。作为溶剂优选的是甲醇。优选地，该化合物是通过溶剂提取来分离的，例如通过蒸馏或者通过喷雾干燥除去溶剂。
对甲苯磺酸氯吡格雷是通过使等摩尔量的对甲苯磺酸和氯吡格雷碱在合适的溶剂中混合以一起反应而制得的。合适的溶剂例如是醇、醚和/或腈。作为溶剂优选是甲醇，而工作温度为20-25℃。优选地，该化合物是通过溶剂提取来分离的。
A型萘磺酸氯吡格雷是如下制得的在合适的溶剂中混合等摩尔量的萘-2-磺酸和氯吡格雷碱，然后用A型萘磺酸氯吡格雷接种该结晶溶液，由此引发结晶。合适的溶剂例如是伯醇和仲醇、醚、腈、甲苯以及含水溶剂混合物，优选这些溶剂及其混合物的含水混合物，其中水含量优选低于10重量％(＜10重量％)。合适的工作温度范围是在20℃-60℃之间。优选的溶剂是异丙醇、水、二异丙基醚，特别优选为异丙醇。或者，A型萘磺酸氯吡格雷是在萘-2-磺酸盐(如2-萘磺酸钠)存在下通过盐转化由其他的氯吡格雷盐(例如由氢溴酸氯吡格雷)得到的。合适的溶剂是异丙醇、二异丙基醚、以及含水溶剂混合物，优选上述溶剂的含水混合物，其中水含量优选低于10重量％的水。优选的工作温度范围也是在20℃-60℃之间。
A型萘磺酸氯吡格雷是通过使等摩尔量的萘-2-磺酸与氯吡格雷碱在如上段中所述的合适溶剂中反应而直接且无接种步骤地制备的，其中所述萘-2-磺酸具有至少99.5重量％的纯度，并且优选萘-1-磺酸的含量低于0.5重量％。
B型萘磺酸氯吡格雷是通过将等摩尔量的萘-2-磺酸和氯吡格雷碱溶解在合适的溶剂中、然后通过接种B型萘磺酸氯吡格雷引发结晶来制备的。合适的溶剂是伯醇和仲醇、腈、甲苯和/或含水溶剂混合物，优选上述溶剂及其混合物的含水混合物，其中水含量优选低于10重量％的水。特别优选的是异丙醇作为溶剂，强烈超饱和的结晶溶液(＞20％)，15℃-20℃的工作温度范围，以及最高至24小时的延长混合时间(悬浮液的结晶及混合)。或者，B型萘磺酸氯吡格雷也可如下制备在萘-2-磺酸盐(如2-萘磺酸钠)存在下由其他氯吡格雷盐(如氢溴酸氯吡格雷)进行盐转化，以及通过用B型接种该溶液而由A型萘磺酸氯吡格雷中重结晶。合适的溶剂是异丙醇、二异丙基醚以及含水溶剂混合物，优选上述溶剂及其混合物的含水混合物，其中水含量优选低于10重量％(＜10重量％)的水，工作温度范围是在15℃-20℃之间，以及最高至24小时的延长混合时间(悬浮液的结晶及混合)。
B型萘磺酸氯吡格雷是通过使等摩尔量的萘-2-磺酸与氯吡格雷碱在如上段中所述的合适溶剂中反应而直接且无接种步骤地制备的，其中所述萘-2-磺酸具有低于99.0重量％的纯度，并且优选萘-1-磺酸的含量高于1.0重量％。
本发明涉及草酸氯吡格雷化合物。草酸氯吡格雷是通过使等摩尔量的草酸和氯吡格雷碱在合适的溶剂反应而制得的。合适的溶剂例如是醇、醚、腈和/或含水溶剂混合物，优选上述溶剂及其混合物的含水混合物，其中水含量优选为低于10重量％的水。优选的溶剂是异丙醇、二异丙基醚和溶剂混合物，优选上述溶剂的含水混合物，其中水含量优选为低于10重量％的水(＜10重量％)。优选地，该化合物是通过溶剂提取来分离的。在上述情况下，水含量低于10重量％的条件是优选的，但不是关键的限制。
图1-11显示了氯吡格雷HBr A型(图1)、B型(图2)、C型(图3)、D型(图4)、E型(图5)、F型(图6)、苯磺酸氯吡格雷(图7)、对甲苯磺酸氯吡格雷(图8)、A型萘磺酸氯吡格雷(图9)、B型萘磺酸氯吡格雷(图10)以及草酸氯吡格雷(图11)的XRPD图谱。以下实施例用于说明本发明。
实施例(A型氢溴酸氯吡格雷)将160g氯吡格雷碱溶解在260g丙酮中。在冰冷却的情况下向该溶液中引入溴化氢气体(HBr)(内部温度0℃-5℃)，直至该溶液的pH值为2(用湿试纸测量)。使所形成的悬浮液温热至20℃，然后搅拌2小时。使用真空过滤分离固体，并用冷丙酮洗涤。湿产物真空下干燥至显示恒重。得到130g的A型氢溴酸氯吡格雷，其具有以下性质氯吡格雷HBr的HPLC含量100％DSC最大吸热143℃IR(KBr压缩块)[％透射下的cm-1]3484 67％；3075 76％；3005 58％；2952 50％；2704 59％；2628 46％；2476 21％；1753 3％； 1593 73％；1474 37％；1437 17％；1404 37％；1349 42％；1319 18％；1297 20％；122 68％；1180 22％；1135 55％；1056 37％；983 59％；965 45％；919 65％；885 75％；845 46％；789 61％；762 24％；740 30％；706 51％；626 86％；597 72％；534 78％；454 70％.
XRPD[Cu Kα1]
实施例2(B型氢溴酸氯吡格雷)将10g氢溴酸氯吡格雷溶解在60g丙酮中，其中该混合物温和地温热至该化合物完全溶解。在大的圆底烧瓶中搅拌下将该溶液抽真空。得到10g无定形的B型氢溴酸氯吡格雷白色残留物，其具有以下性质氯吡格雷HBr的HPLC含量100％DSC最大吸热在约130°弱C最小IR(KBr压缩块)[％透射下的cm-1]3436 39％；2952 50％；2479 27％；175 43％；1708 50％；1636 69％；1480 38％；1437 13％；1320 26％；1296 26％；1224 13％；1179 25％；1134 64％；1056 461038 44％；1011 47％；963 63％；917 78％；883 76％；843 60％；788 68％；762 26％；727 41％；627 79％；597 65％；531 76％；455 67％.
XRPD[Cu Kα1]
实施例3(C型氢溴酸氯吡格雷)在室温下于30ml乙腈中搅拌13g氢溴酸氯吡格雷数小时。通过真空过滤分离固体材料。真空干燥该潮湿的材料直至恒重。得到11g的C型氢溴酸氯吡格雷，其具有以下性质氯吡格雷HBr的HPLC含量100％DSC最大吸热145℃IR(KBr压缩块)[％透射下的cm-1]3437 65％；3064 48％；3003 56％；2952 51％；2910 51％；2533 24％；175 83％；1593 77％；1480 44％；1439 21％；1392 47％；1348 44％；1320 32％；1295 12％；1217 17％；1178 18％；1071 51％；1031 44％；1015 43％；973 59％；952 63％；911 72％；891 69％；838 65％；784 76％；756 22％；712 33％；624 68％；591 71％；536 84％；456 74％.
XRPD[Cu Kα1]
实施例4(D型氢溴酸氯吡格雷)在40℃下，于2ml异丙醇中过夜搅拌1g氢溴酸氯吡格雷。通过真空过滤分离固体材料。真空干燥该潮湿的材料直至恒重。得到0.8g的D型氢溴酸氯吡格雷，其具有以下性质氯吡格雷HBr的HPLC含量100％DSC最大吸热144℃IR(KBr压缩块)[％透射下的cm-1]3483 58％；3110 78％；3075 82％；3021 79％；2906 61％；2486 30％；2362 34％；175 33％；1484 58％；1436 29％；1391 47％；1337 51％；1316 46％；1295 22％；1260 47％；1228 19％；1188 35％；1136 72％；1061 57％；1035 51％；1009 45％；967 66％；944 63％；903 72％；845 69％；787 84％；748 39％；733 38％；708 52％；622 82％；597 76％；542 91％；484 87％；454 80％.
XRPD[Cu Kα1]
实施例5(E型氢溴酸氯吡格雷)将13.5g氢溴酸氯吡格雷溶解在140g二氯甲烷中。于室温下向该溶液中添加82g庚烷(异构体混合物)，然后在氮气下搅拌过夜。用真空过滤由该悬浮液中分离固体材料，并干燥至恒重。得到13g的E型氢溴酸氯吡格雷，其具有以下性质氯吡格雷HBr的HPLC含量100％DSC最大吸热125℃
IR(KBr压缩块)[％透射下的cm-1]3485 57％；3007 64％；2956 44％；2908 41％；2489 19％；1748 3％； 1593 75％；1481 40％；1438 18％；1397 46％；1345 42％；1321 31％；1297 13％；1263 43％；1229 12％；1180 26％；1059 52％；1034 43％；1015 33％；968 65％；951 64％；909 72％；892 71％；841 60％；786 72％；758 24％；720 17％；623 72％；593 73％；539 87％；480 81％；456 73％；421 86％.
XRPD[Cu Kα1]
实施例6(F型氢溴酸氯吡格雷)将3500g异丙醇和620g A型氢溴酸氯吡格雷的混合物加热至得到澄清、略微黄色的溶液(内部温度(IT)60℃-65℃)。快速冷却至10℃的内部温度后，任选在接种之后，自发地结晶出白色粉末状物质，其通过真空过滤来分离，并干燥至恒重。得到361g的F型氢溴酸氯吡格雷，其具有以下性质氯吡格雷HBr的HPLC含量100％DSC最大吸热107.6℃IR(KBr压缩块)[％透射下的cm-1]3325 16％ 3113 46％ 3067 61％ 3013 53％ 3001 51％2961 50％ 2889 57％ 2858 57％ 2725 55％ 2479 37％2349 57％ 2299 60％ 2142 66％ 1956 81％ 174 43％1613 58％ 1588 63％ 1573 77％ 1493 49％ 1470 26％1453 26％ 1434 19％ 1423 15％ 1390 52％ 1364 60％1351 41％ 1334 30％ 1322 28％ 1285 29％ 1276 33％1257 29％ 1239 23％ 1222 29％ 1211 19％ 1188 30％1171 23％ 1093 66％ 1056 30％ 1043 39％ 1028 41％1011 28％ 984 62％ 965 57％ 955 60％ 930 73％918 78％ 906 57％ 877 75％ 865 69％ 842 48％826 77％ 786 53％ 762 8％ 729 19％ 715 44％672 82％ 637 70％ 598 47％ 590 43％ 530 42％505 58％ 485 59％ 457 47％ 434 76％ 425 69％XRPD[Cu Kα1]
实施例7(苯磺酸氯吡格雷)将3.0g苯磺酸和5.5g氯吡格雷碱溶解在30ml甲醇中。真空蒸发该溶剂。得到8.5g苯磺酸氯吡格雷，其具有以下性质苯磺酸氯吡格雷的HPLC含量100％DSC最大吸热无IR(KBr压缩块)[％透射下的cm-1]3437 28％；3066 56％；2957 42％；2579 44％；1752 3％；1636 65％；1593 76％；1479 31％；1444 14％；1322 36％；1226 3％； 115 93％；1122 4％； 1069 32％；1034 11％；1016 6％； 996 14％；913 69％；887 70％；840 67％；759 16％；727 10％；694 20％；611 4％； 565 26％；480 76％；457 74％.
XRPD[Cu Kα1]未检测到清楚的峰值实施例8(对甲苯磺酸氯吡格雷)将3.2g对甲苯磺酸和5.5g氯吡格雷碱溶解在30ml甲醇。真空蒸发该溶剂。得到8.7g对甲苯磺酸氯吡格雷，其具有以下性质苯磺酸氯吡格雷的HPLC含量100％DSC最大吸热无IR(KBr压缩块)[％透射下的cm-1]XRPD[Cu Kα1]未检测到清楚的峰值实施例9(萘磺酸氯吡格雷，A型)在温热下(约75℃)将52.5g钠-2-萘磺酸溶解在430ml去离子水中。向该溶液中添加50g氯吡格雷硫酸氢盐在200ml水中的溶液。将所得的混合物冷却至室温，并分离上部的油相。将该分离的油状物溶解在230g异丙醇中。所得的溶液用硫酸镁干燥，然后用250g二异丙基醚稀释。在约60℃的温度下向该溶液中接种萘磺酸氯吡格雷，并搅拌过夜，同时冷却至室温。通过真空过滤分离固体材料，用二异丙基醚洗涤，然后真空干燥。得到37g的A型萘磺酸氯吡格雷，其具有以下性质HPLC含量萘磺酸氯吡格雷100％DSC最大吸热149℃IR(KBr压缩块)[％透射下的cm-1]3438 57％；2969 47％；2672 63％；2593 59％；2362 72％；1751 10％；1595 79％；1475 54％；1438 53％；1329 54％；1301 59％；1222 11％；117 13％；1135 29％；1090 21％；1032 10％；993 60％；956 78％；906 82％；886 83％；866 74％；830 64％；783 83％；753 27％；724 76％；698 48％；676 21％；650 71％；623 73％；597 76％；567 47％；480 69％；461 76％；421 78％.
XRPD[Cu Kα1]
实施例10(萘磺酸氯吡格雷，A型)将2.5g钠-2-萘磺酸溶解在60ml水中。过滤分离悬浮的材料。然后添加30ml甲醇和2.9g氢溴酸氯吡格雷。所得溶液剧烈搅拌，并置于略微真空下，然后保持在室温，直至缓慢蒸发出大约50重量％的溶剂。真空过滤分离由此形成的白色固体，用水洗涤，然后真空干燥至恒重。得到3g的A型萘磺酸氯吡格雷。
实施例11(萘磺酸氯吡格雷，B型)将前述制备的82g A型萘磺酸氯吡格雷在462g异丙醇中的热溶液(约65℃)冷却至20-25℃，然后接种B型萘磺酸氯吡格雷。该混合物在15-20℃下充分搅拌24小时。通过真空过滤由该悬浮液中分离固体。滤饼在15-20℃下用异丙醇洗涤，并在20-25℃的内部温度下干燥至重量恒定。得到70g的B型萘磺酸氯吡格雷。
DSC最大吸热114.4℃XRPD[Cu Kα1]
实施例12(草酸氯吡格雷)将10g氯吡格雷碱和3.1g草酸溶解在100ml二氯甲烷中。真空蒸发溶剂。残余13g的草酸氯吡格雷，其具有以下性质草酸氯吡格雷的HPLC含量100％DSC最大吸热无Raman[cm-1，强度]1737.5 弱1621.8 中等 1594.1 弱1576.0 弱1531.2 中等1514.5 中等 1498.7 中等 1451.5 中等 1396.7 弱1352.0 中等1329.7 弱1316.3 弱1281.7 弱1252.5 弱1236.6 弱1192.9 弱1167.5 弱1135.3 弱1089.5 弱1044.4 中等1004.6 弱917.9 弱867.7 弱847.6 中等 825.2 弱785.9 弱764.0 弱718.4 中等 687.9 弱682.5 弱670.3 弱635.1 中等 609.5 弱584.9 弱557.8 弱542.7 弱534.5 弱506.0 弱486.8 弱454.9 弱432.1 弱410.3 弱XRPD[Cu Kα1]未得到明显的峰值实施例13(萘磺酸氯吡格雷，A型)在60℃下将170g氯吡格雷碱和115g萘-2-磺酸单水合物溶解在600ml异丙醇中并缓慢冷却。在50℃下，在该澄清溶液中接种A型萘磺酸氯吡格雷，并进一步以10℃/h的速率冷却至室温。通过真空过滤分离晶体，然后真空干燥。得到223g的A型萘磺酸氯吡格雷。
权利要求
1.(+)-(S)-氢溴酸氯吡格雷的多晶型，它们在此称为多晶型“A型”、多晶型“B型”、多晶型“C型”、多晶型“D型”、多晶型“E型”和多晶型“F型”，相互之间的区别在于如以下表1中所列的特征峰值的粉末X射线图谱(XRPD)，其以角度2θ度给出，精度为±0.22θ度表1
2.(+)-(S)-萘磺酸氯吡格雷的多晶型，它们在此称为多晶型″A型″和多晶型″B型″，相互之间的区别在于如以下表2中所列的特征峰值的粉末X射线图谱(XRPD)，其以角度2θ度给出，精度为±0.22θ度表2
3.制备如权利要求1所述的A型氢溴酸氯吡格雷的方法，其特征在于，在18℃-22℃的温度范围内使任意晶型的氢溴酸氯吡格雷由溶剂或溶剂混合物中结晶，所述溶剂或溶剂混合物包括丙酮、乙酸乙酯、二异丙基醚、叔丁基甲基醚、甲基异丁基酮、二氯甲烷、甲苯、异丁基腈和/或异丙醇，优选甲基异丁基酮和/或异丙醇，优选重量比为4∶1。
4.制备如权利要求1所述的B型氢溴酸氯吡格雷的方法，其特征在于，通过快速交叉饱和曲线，优选通过快速添加抗溶剂，优选添加脂族烃，优选庚烷和/或己烷，或通过蒸发结晶，或通过非常快速冷却结晶溶液，使任意晶型的氢溴酸氯吡格雷由合适的溶剂中结晶，该溶剂优选丙酮和/或二氯甲烷。
5.制备如权利要求1所述的C型氢溴酸氯吡格雷的方法，其特征在于，使任意晶型的氢溴酸氯吡格雷由乙腈中结晶。
6.制备如权利要求1所述的D型氢溴酸氯吡格雷的方法，其特征在于，在30℃-60℃的温度范围内使任意晶型的氢溴酸氯吡格雷由溶剂或溶剂混合物中结晶，所述溶剂或溶剂混合物包括丙酮、乙酸乙酯、二异丙基醚、叔丁基甲基醚、甲基异丁基酮、二氯甲烷、甲苯、异丁基腈和/或异丙醇，优选甲基异丁基酮和/或异丙醇，优选重量比为4∶1。
7.制备如权利要求1所述的E型氢溴酸氯吡格雷的方法，其特征在于，优选在0℃-25℃的温度范围内使任意晶型的氢溴酸氯吡格雷由二氯甲烷和/或沸点优选为60℃-125℃的脂族烃中结晶，该脂族烃优选为己烷、庚烷或辛烷，或者在0-25℃的温度范围内由所述溶剂混合物中缓慢蒸发低沸点溶剂来结晶，优选最高至24小时的长结晶时间。
8.制备如权利要求1所述的F型氢溴酸氯吡格雷的方法，其特征在于，在-5℃至+15℃的温度范围内使任意晶型的氢溴酸氯吡格雷由溶剂或溶剂混合物中结晶，该溶剂或溶剂混合物包括丙酮、乙酸乙酯、二异丙基醚、叔丁基甲基醚、甲基异丁基酮、二氯甲烷、甲苯、异丁基腈和/或异丙醇，优选甲基异丁基酮和/或异丙醇，优选重量比为4∶1。
9.苯磺酸氯吡格雷、对甲苯磺酸氯吡格雷和草酸氯吡格雷盐。
10.制备如权利要求9所述的苯磺酸氯吡格雷的方法，其特征在于，使等摩尔量的苯磺酸和氯吡格雷碱在合适的溶剂中混合以一起反应，优选在醇、醚和/或腈中，优选在甲醇中，其中优选通过溶剂提取来分离所述化合物，优选通过蒸馏或喷雾干燥来除去所述溶剂。
11.制备如权利要求9所述的对甲苯磺酸氯吡格雷的方法，其特征在于，优选在20-25℃的工作温度下使等摩尔量的对甲苯磺酸与氯吡格雷碱在合适的溶剂中混合以一起反应，优选在醇、醚和/或腈中，优选在甲醇中，其中优选通过溶剂提取来分离所述化合物。
12.制备如权利要求9所述的草酸氯吡格雷的方法，其特征在于，使等摩尔量的草酸在合适的溶剂中与氯吡格雷碱反应，优选在醇、醚、腈和/或它们的含水溶剂混合物中，优选在异丙醇和/或二异丙基醚以及含水溶剂混合物中，优选水含量为低于10重量％的水(＜10重量％)，其中优选通过溶剂提取来分离所述化合物。
13.制备如权利要求2所述的A型萘磺酸氯吡格雷的方法，其特征在于，优选在20-60℃的工作温度范围内使等摩尔量的萘-2-磺酸与氯吡格雷碱在合适的溶剂中混合，然后用A型萘磺酸氯吡格雷接种所述结晶溶液，由此引发结晶，优选在伯醇和/或仲醇、醚、腈、甲苯以及含水溶剂混合物中，其中水含量优选为低于10重量％的水，优选在异丙醇、异丙醇-水混合物、二异丙基醚中，优选是在异丙醇-水混合物中。
14.制备如权利要求2所述的A型萘磺酸氯吡格雷的方法，其特征在于，所述A型萘磺酸氯吡格雷是优选在20℃-60℃的工作温度范围内，在萘-2-磺酸盐、优选钠-2-萘磺酸存在下通过盐转化由其他的氯吡格雷盐、优选由氢溴酸氯吡格雷，优选在异丙醇、二异丙基醚和/或含水溶剂混合物中制得的，其中水含量优选为低于10重量％的水。
15.制备如权利要求2所述的A型萘磺酸氯吡格雷的方法，其特征在于，所述A型萘磺酸氯吡格雷是通过使等摩尔量的萘-2-磺酸和氯吡格雷碱在合适的溶剂中反应而直接且无需接种地制备的，优选在异丙醇、二异丙基醚和/或含水溶剂混合物中，其中水含量优选为低于10重量％，所述萘-2-磺酸的纯度至少为99.5重量％，而且优选萘-1-磺酸的含量低于0.5重量％。
16.制备如权利要求2所述的B型萘磺酸氯吡格雷的方法，其特征在于，在15℃-20℃的工作温度范围内，将等摩尔量的萘-2-磺酸与氯吡格雷碱一起溶解在合适的溶剂中，然后通过接种B型萘磺酸氯吡格雷引发结晶，优选在伯醇和/或仲醇、腈、甲苯和/或含水溶剂混合物中，其中水含量优选为低于10重量％的水，优选在作为溶剂的异丙醇中，优选在强烈过饱和的结晶溶液(＞20％)中。
17.制备如权利要求2所述的B型萘磺酸氯吡格雷的方法，其特征在于，所述B型萘磺酸氯吡格雷是在萘-2-磺酸盐、优选钠-2-萘磺酸存在下通过盐转化由其他氯吡格雷盐、优选由氢溴酸氯吡格雷制得的，或者用B型萘磺酸氯吡格雷接种所述溶液，由A型萘磺酸氯吡格雷中重结晶制得的，优选在异丙醇、二异丙基醚和/或含水溶剂混合物中，其中水含量优选为低于10重量％的水，优选的工作温度范围是15℃-20℃。
18.制备如权利要求2所述的B型萘磺酸氯吡格雷的方法，其特征在于，所述B型萘磺酸氯吡格雷是通过使等摩尔量的萘-2-磺酸与氯吡格雷碱在合适的溶剂中反应而直接且无需接种地制得的，优选在异丙醇、二异丙基醚和/或含水溶剂混合物中，其中水含量优选为低于10重量％的水，其中所用萘-2-磺酸的纯度低于99.0重量％，并且优选其萘-1-磺酸的含量高于1.0重量％。
19.药物活性组合物，其包含至少一种药物有效浓度的如权利要求1、2和9之一所述的化合物。
20.如权利要求1、2和9之一所述的化合物在制备药物活性组合物中的应用，该组合物包含至少一种药物有效浓度的所述化合物。
全文摘要
本发明涉及(+)－(S)－氢溴酸氯吡格雷的六种新多晶型，它们在此称为多晶型“A型”、多晶型“B型”、多晶型“C型”、多晶型“D型”、多晶型“E型”和多晶型“F型”，以及(+)－(S)－萘磺酸氯吡格雷的两种新多晶型，它们在此称为多晶型“A型”和多晶型“B型”，这些多晶型相互之间的区别在于它们的粉末X射线图谱(XRPD)；还涉及苯磺酸氯吡格雷、对甲苯磺酸氯吡格雷和草酸氯吡格雷盐；以及它们的制备方法。
文档编号A61K31/435GK1922188SQ200580005926
公开日2007年2月28日 申请日期2005年2月16日 优先权日2004年2月24日
发明者贝亚特·T.·韦伯, 米夏埃尔·卡尔·莱维斯, 李汉广 申请人:齐格弗里德通用国际股份公司