含有托拉塞米和基质成型聚合物的缓释组合物的制作方法

专利名称：含有托拉塞米和基质成型聚合物的缓释组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及含有托拉塞米作为活性成分的缓释利尿组合物。
附图的简要说明

图1显示了即释(IR)托拉塞米片剂和实施例8所述的缓释(PR)托拉塞米片剂的体外释放率(积累值)比较曲线。
图2显示了即释(IR)托拉塞米片剂和实施例8所述的缓释(PR)托拉塞米片剂的体外释放率的比较曲线。
图3显示了即释(IR)托拉塞米片剂和实施例8所述的缓释(PR)托拉塞米片剂给药后的人体内血浆浓度比较曲线。
图4显示了即释(IR)托拉塞米片剂和实施例8所述的缓释(PR)托拉塞米片剂给药后人体内产生尿急次数相对于时间的比较曲线。
背景技术：
托拉塞米(US 4018929)是一种具有广泛临床应用的有效利尿剂。托拉塞米主要通过在Henle’s循环上升段抑制钠的再吸收来发挥作用(Puschett JB和Jordan LL，托拉塞米在人体内的作用方式，药物学和临床药物学进展，1990；8(1)7-13)。托拉塞米干扰腔细胞膜上的Na+2Cl-K+泵，并阻碍基侧氯化物的传导(Greger R，托拉塞米时厚层Henle循环上升段活性NaCl再吸收的抑制作用，Arzneim Forsch./Drug Res.1988；38(1)151-155)。
口服后托拉塞米的生物利用度达到80-90％，其动力学特征为线形，以及消亡半衰期为3-4小时。其药物代谢动力学图谱的特征是最大血浆浓度(Cmax)在相当短的时间内(tmax约1小时)达到峰值并快速消亡(t1/2约3-4小时)(Neugebauer G，Besenfelder E和Mllendorf E.托拉塞米在人体内的药物代谢动力学和代谢，Arzneim Forsch./Drug Res.1988；38(1)164-166)。托拉塞米在剂量2.5-20毫克范围内显示了与尿量间的线性响应关系。钠的排泄物对钾的作用影响很小。(scheen AJ.托拉塞米在健康志愿者体内的响应曲线，Arzneim Forsch./Drug Res.1988；38(1)156-159；Barr WH等人，药物代谢动力学与药效学的托拉塞米剂量比例，药物学与临床药物学进展，1990；8(1)29-37)。口服后约2小时能观察到托拉塞米对尿及电解质排泄物的最大影响(Lesne M.托拉塞米和呋塞米在健康志愿者体内的药物代谢动力学和药效的比较，Arzneim Forsch./Drug Res.1988；38(1)160-163)。所有这些影响在临床上明显表现为急性多尿，间歇性尿急和耻骨弓不适(Lambe R，KennedyO，Kenny M和Darragh A.托拉塞米的口服或静脉给药在健康志愿者体内的耐受和利尿特性的研究.Eur J Clin Pharmacol 1986；31(Suppl)9-14)。
因此，托拉塞米组合物的应用，其可避免由常规的即释组合物引起的令人苦恼的尿急，因此引起很大的兴趣。
发明概述本发明的目的是制备利尿组合物，其可以提供更稳定血浆水平的托拉塞米以避免初始的峰值。这提供了具有更少波动和更稳定水平的动力学图谱。因此，尿急的频率降低了，这使得需要使用托拉塞米进行治疗的患者更加舒适。
本发明的组合物包括作为活性成分的托拉塞米，以及选自基质成型聚合物的赋形剂，例如，丙烯酸、纤维素、甘油山嵛酸盐、瓜尔胶、黄原胶、壳聚糖、明胶、聚乙烯醇等的聚合物。在每一个组合物中可以仅使用一种聚合物或它们的混合物。构成本发明组合物的其它成分是药物学技术中常规的赋形剂，包括稀释剂，例如乳糖、纤维素、甘露醇、磷酸钙等，以及它们的混合物；粘合剂和崩解剂，例如Aerosil200、淀粉等，以及它们的混合物；润滑剂，例如硬脂酸镁、滑石粉等，以及它们的混合物。通常地，本发明的组合物中活性成分的含量为0.5-20％，以及基质成型聚合物的含量为1-40％。
本发明的组合物是进行口服给药的片剂。
本发明的组合物能维持利原作用达最长24小时，优选为前12小时的范围；因此，避免了可能的夜遗尿的打搅。由于给药后获得的血浆水平Cmax很小，防止了由即释组合物引起的令人苦恼的尿急。
发明详述本发明的片剂含有活性成分托拉塞米，含量为0.5-20mg。实践中，优选每片的剂量是5、10和20mg。基质成型聚合物选自下述的组1)丙烯酸聚合物，例如Carbopol(卡波姆一丙烯酸聚合体的聚合物)，Kollicoat(甲基丙烯酸共聚物)，及其它们的类似物和衍生物；2)纤维素聚合物，例如，Methocel(羟丙基甲基纤维素)，甲基纤维素，羧甲基纤维素钠，Natrosol(羟乙基纤维素)，及其它们的类似物或衍生物；3)Compritol(甘油山嵛酸盐)；4)Meyprogat(瓜尔胶)及其类似物和衍生物；5)黄原胶；6)壳聚糖；7)明胶；和8)聚乙烯醇及其衍生物。
本发明的组合物含有比例为0.5-20％的活性成分托拉塞米和比例为1-40％的基质成型聚合物。发现最方便的基质成型聚合物是瓜尔胶，优选的含量是4％。然而，其它的基质成型聚合物也可以用在组合物中；其含量可以在一个相对宽的范围内改变。因此，所述的Carbopol的浓度是1-20％，优选10％，Methocel甲基纤维素的浓度是1-50％，优选40％，Natrosol和Compritol的浓度是1-40％，优选20％，Kollicoat的浓度是1-40％，优选15％，和Meyprogat的浓度是1-40％，优选4％。
本发明的片剂按照制药技术中的标准方法进行直接压缩或湿粒化，在这种方法中得到的干颗粒的水分含量小于10％。
使用2/叶片搅拌装置(根据美国药典)在50rpm对本发明的片剂进行体外溶出测试。
为了获得完全模拟生理环境的溶出图谱，在最初的2小内检测在pH值为1时进行，随后pH值变为6.8。得到的结果显示在图1和2中。图1显示了托拉塞米的释放(积累值)，以及图2显示了托拉塞米的释放。
本发明将通过以下实施例进行进一步说明，但不局限于此。
实施例15mg托拉塞米片剂和Carbopol，总重量为85mg托拉塞米 5.0mgCarbopol 94010.0mg乳糖 48.0mg硬脂酸镁 0.3mgAerosil200 0.5mg余量为甘露醇 85mg实施例25mg托拉塞米片剂和methocel，总重量为100mg托拉塞米 5.0mgmethocel K 15M40.0mg
乳糖 18.0mg玉米淀粉 36.2mg预胶凝淀粉 0.3mgAerosil2000.5mg实施例35mg托拉塞米片剂和Natrosal，总重量为85mg托拉塞米 5.0mgNatrosal HX20.0mg硬脂酸镁 0.3mgAerosil2000.5mg余量为微晶纤维素 85mg实施例45mg托拉塞米片剂和Compritol，总重量为100mg托拉塞米 5.0mgCompritol 88820.0mg乳糖 38.0mg玉米淀粉 36.2mg硬脂酸镁 0.3mg滑石粉 0.5mg实施例510mg托拉塞米片剂和Kollicoat，总重量为85mg托拉塞米 10.0mgKollicoatSR 30D 30.0mg硬脂酸镁 0.6mg滑石粉 1.0mg余量为磷酸钙 85mg实施例65mg托拉塞米片剂和Meyprogat，总重量为100mg托拉塞米 5.0mgMeyprogat90 4.0mg
乳糖 54.0mg玉米淀粉 36.2mg硬脂酸镁 0.3mgAerosil200 0.5mg实施例75mg托拉塞米片剂和Meyprogat，总重量为85mg托拉塞米 5.0mgMeyprogat903.4mg玉米淀粉 30.77mgAerosil200 0.42mg硬脂酸镁 0.25mg乳糖 45.16mg实施例810mg托拉塞米片剂和Meyprogat，总重量为170mg托拉塞米 10.0mgMeyprogat906.8mg玉米淀粉 61.54mgAerosil200 0.85mg硬脂酸镁 0.51mg乳糖 90.30mg实施例920mg托拉塞米片剂和Meyprogat，总重量为340mg托拉塞米 20.0mgMeyprogat9013.6mg玉米淀粉 123.08mgAerosil200 1.70mg硬脂酸镁 1.02mg乳糖 180.6mg实施例10托拉塞米在人体内的药物代谢动力学对十名健康志愿者的组进行随机临床试验，让其交叉服用10毫克缓释托拉塞米片剂和10毫克市售的即释托拉塞米片剂(Sutril，Novag，Spain)。每种片剂的服用间隔时间为1周。缓释托拉塞米组合物表现出更低的血浆水平峰值(Cmax)，短期(tmax)得到具有更平稳的水平和更少的波动(图3)。缓释组合物比即释组合物产生了更低频率的急性多尿情况(图4)。
这些数据显示，本发明的托拉塞米组合物比即释组合物产生了更低的血浆水平峰值和更少的波动。此外，在缓释托拉塞米组合物后具有次数更少的尿急情况。
权利要求
1.含有托拉塞米作为活性成分并含有基质成型聚合物的缓释组合物。
2.根据权利要求1所述的缓释组合物，其中这些组合物是进行口服给药的片剂。
3.根据权利要求1或2所述的缓释组合物，其中基质成型聚合物选自的聚合物的组包括丙烯酸、纤维素、甘油山嵛酸盐、瓜尔胶、黄原胶、壳聚糖、明胶、聚乙烯醇等，及其混合物。
4.根据权利要求3所述的缓释组合物，其中丙烯酸基质成型聚合物选自的组包括丙烯酸聚合物等，和其衍生物及其混合物。
5.根据权利要求3所述的缓释组合物，其中纤维素基质成型聚合物选自的组包括羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素、羟乙基纤维素等，和其药物学上可接受的盐及其混合物。
6.根据权利要求3所述的缓释组合物，其中基质成型聚合物是瓜尔胶。
7.根据前述权利要求所述的缓释组合物，其中托拉塞米的含量为0.5-20％。
8.根据权利要求7所述的缓释组合物，其中托拉塞米的含量为4-10％。
9.根据前述权利要求所述的缓释组合物，其中基质成型聚合物的含量为1-50％。
10.根据权利要求9所述的缓释组合物，其中基质成型聚合物的含量为2-40％。
11.根据前述权利要求所述的缓释组合物，另外包括一种或多种赋形剂，其选自的组包括稀释剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂等。
12.根据权利要求11所述的缓释组合物，其中稀释剂选自的组包括乳糖、纤维素、甘露醇、磷酸钙等，和其混合物。
13.根据权利要求11所述的缓释组合物，其中粘合剂选自的组包括Aerosil200、淀粉等，和其混合物。
14.根据权利要求11所述的缓释组合物，其中崩解剂选自的组包括Aerosil200、淀粉等，和其混合物。
15.根据权利要求11所述的缓释组合物，其中润滑剂选自的组包括硬脂酸镁、滑石粉等，和其混合物。
全文摘要
含有托拉塞米作为活性成分的缓释利尿组合物。本发明的组合物可用于避免由常规的即释组合物引起的令人苦恼的尿急。
文档编号A61K31/64GK1946379SQ200580009389
公开日2007年4月11日 申请日期2005年3月23日 优先权日2004年3月25日
发明者A·罗梅罗, M·格雷罗, A·古列蒂 申请人:菲尔若国际公司