用于治疗cns病症的tgf－r信号传递抑制剂的制作方法

专利名称：：用于治疗cns病症的tgf－r信号传递抑制剂的制作方法
技术领域：
：本发明涉及寡核苷酸用于制备预防或治疗其中神经发生和/或神经再生具有有益作用的疾病的医药组合物的用途，所述疾病尤其是神经退化疾病，如阿滋海默症(Alzheimer′sdisease)、帕金森氏病(Parkinson′sdisease)(包含多系统萎缩症(MultisystemAtrophy))、进行性上眼神经核麻痹症、皮质基底核退化症、路易体痴呆症、肌萎缩性侧索硬化症(AmyotrophicLateralSclerosis)及其他运动神经元病症、杭丁顿氏舞蹈症(Huntington′sdisease)、脊髓小脑萎缩症(SpinocerebellarAtrophy，SCA)、库贾氏病(CreutzfeldtJakobdisease，CJD)及其他严重朊病毒疾病、前颞痴呆(FrontemporalDementia)(包含皮克病)、艾滋病痴呆综合症、哈勒沃登-施帕茨病(HaliervordenSpatzdisease)、杭丁顿氏舞蹈症、脑血管疾病(如血管性痴呆)、中风、外伤性脑及脊髓损伤、视网膜色素变性、黄斑变性、青光眼、抑郁症和精神分裂症以及发展性病症(例如唐氏综合症(Down′ssyndrome))。
背景技术：
：许多严重神经退化病症对现代社会具有严重的社会经济学影响，例如如以下各病的病症阿滋海默症、伴随痴呆的发展性病症(例如唐氏综合症)、帕金森氏病、路易体痴呆症、前颞痴呆、皮克病、肌萎缩性侧索硬化症、脊髓小脑萎缩症、库贾氏病、艾滋病痴呆综合症、血管性痴呆、进行性上眼神经核麻痹症、皮质基底核退化症、多系统萎缩症、杭丁顿氏舞蹈症、中风、外伤性脑损伤、视网膜色素变性、黄斑变性、青光眼、抑郁症、精神分裂症和多发性硬化症。普通病理生理起因发现于遗传、后生或获得性缺陷中，其通常导致细胞碎片的聚集形成或积累，最终导致进行性功能紊乱，并且最后导致神经元细胞或胶质细胞死亡和结构瓦解。小神经胶质细胞和血管周围静止巨嗜细胞经吸引和活化，试图清除细胞和组织碎片。这可能在极短的时间跨度内发生，如在库贾氏病中，或者历经几十年发生，如在帕金森氏病或多发性硬化症中。经活化的小神经胶质细胞/巨嗜细胞群体向细胞外基质中释放大量的炎性细胞因子，从而将其排至小静脉或CSF空间内。不幸的是，可对上述疾病的临床发病病程具有有利作用(而无论其个体特异性病理生理学机制为何种)的神经发生和神经再生受迄今未知的机制所抑制。因此，本发明根本的技术问题在于提供通过干扰神经发生和神经再生的抑制以适于治疗或预防神经退化病症或至少是与所述病症相关的症状的手段。
发明内容所述技术问题的解决方案通过提供权利要求书中所表征的实施例而得以实现。已知TGF-β家族蛋白，即TGF-β1、TGF-β2和TGF-β3及其特异性细胞表面受体TGFRI、TGFRII、TGFRIII在胚胎的若干关键方面发挥作用，并且主要是在间叶细胞/神经表层(neuroektodermal)器官的发育方面发挥作用。这使得胚胎干细胞分化成神经元前驱细胞，并且对于受伤成熟神经元具有神经保护性。进一步已知其对造血干细胞分化具有关键作用，从而控制增殖和分化。在本发明所进行的实验期间，发现TGF-R，即TGFR1和TGFRII是涉及于抑制神经发生和神经再生中的关键因子，并且因此能够干扰TGFR或TGFRII的这一生物活性的化合物可用于治疗/预防神经退化病症和/或神经炎性病症。本发明所进行的实验结果总结如下1.尽管个体组份为已知(TGF-β、TGF-RII、脑脊髓液隔间、玻璃体、内淋巴液、神经元前驱细胞等)，但是通过前驱细胞/干细胞鉴别出引起有效CNS再生水平的生理调控循环。这个循环是造成大部分CNS病理中关闭神经再生的原因，其中循环的关键靶分子TGF-RII在心室壁中表达。2.令人感兴趣的是调控并非经由血液、淋巴或细胞外基质发生，而是经由与神经元细胞及其前驱细胞或干细胞直接接触的流体隔间(脑脊髓液等)发生。3.发现神经元/寡树突神经胶质(oligodendroglial)或星状再生的生理抑制循环为修复CNS内损坏的策略的理想目标，其能够显著用于神经系统中几乎所有的破坏性病理。根据先前关于TGF-β的知识，更宁愿尝试增加而非降低(参看5)TGF-β功能，以便增加其在CNS中已知的神经保护或免疫抑制活性这里我们假定通过阻断心室壁的TGF-RII信号传递来降低其对于干细胞再生的抑制功能。4.尽管长期以来推测炎性过程在神经退化中起重要作用，并且相对大量的临床前和临床数据显示支持所述想法，但是现在揭示主循环，其使所有单独调控亚循环和谐地结合，例如细胞因子(IL-1、IL-6、IL-12)及其他。5.此外，应该注意Nature已经优先提出神经保护和神经再生中的免疫优先CNS。迄今已经展示免疫优先和经高度保护的CNS(经特异保护以免受免疫侵袭和神经元凋亡)在神经再生中不足，这是确切由于此优先且由于相同分子TGF-β，其中由于TGF-β系统，因此此免疫优先和经高度保护的CNS是重要部分。进化概念似乎有利于坚持高度复杂CNS的急性神经保护及其大部分复杂功能；在本文中，个体神经再生对于进化似乎比个体神经保护的重要性较低。调控循环大脑的生理学神经发生允许通过各别前驱细胞连续修复/替换故障或老化神经元、寡树突神经胶质或星状细胞。用于大脑修复的神经再生是通过TGF-β-TGF-R(尤其是TGFRII，也是TGFRI)系统经脑脊髓液调控；主要协作子是产生TGF-β并经由细胞外空间将其分泌至CSF(以及在玻璃体、内淋巴内)隔间和神经元前驱细胞/干细胞的小神经胶质细胞/巨嗜细胞系细胞，其通过在其表面结构上大量表达的TGF-RII或TGF-RI或具有相同受体的室管膜衬膜经由CSF(以及在玻璃体、内淋巴内)接收此信号。在大部分CNS病理学中，神经发生经严重损坏或发生故障。调节神经发生的调控，通常是通过自CNS内活化小神经胶质细胞/巨嗜细胞来进行抑制，其发生于任何特定疾病病理学的情形中。通过此途径所活化的小神经胶质细胞/巨嗜细胞抑制神经退化、急性和慢性炎性、缺氧、动脉粥样硬化或老化脑软组织的再生，所述途径为CSF至下心室区/其他神经发生区。不仅神经元分化受到影响，而且寡树突神经胶质和星状细胞系也受到影响。将干扰此循环以改进神经元/寡树突神经胶质/星状细胞再生的所有分子主张为治疗。采用所述循环的诊断、预防治疗(prophylaxis)、预防(prevention)或预报CNS病理的方法也是相当重要的，其令人信服地用于监控治疗干预的作用。在上述病症中，自动脉硬化症或急性外伤/缺氧相关性细胞死亡中的蛋白聚集体、细胞碎片、炎症、炎性反应吸引小神经胶质细胞和潜在血管周围静止巨嗜细胞。这可以是急性、亚急性或慢性过程。在活化过程中，经活化的小神经胶质细胞群体(包含来自血管壁或其他来源的巨嗜细胞)将大量炎性细胞因子释放至细胞外基质内，将其排至小静脉内或直接排至CSF空间内。这些细胞因子将到达CSF隔间，并且立即在所有位置处可用，这些位置在一定程度上由CSF环绕这些细胞因子是TGF-β。已经证明(Monje，M.L，H.Toda等人，(2003).″Inflammatoryblockaderestoresadulthippocampalneurogenesis.″Science302(5651)1760-1765)神经炎症抑制神经发生，并且用普通非类固醇消炎药物消炎痛(indomethacin)进行炎性阻断在内毒素诱导的炎症之后恢复神经发生，并且在头盖照射之后增加神经发生。然而，现有技术并未揭示作为受伤后或病理条件下下调神经发生和神经修复的主要调控剂的TGF-β。相反，现有技术认为TGF-β作为神经保护剂预防受伤或受损神经元免于细胞死亡，并且尝试上调CNS疾病中的TGF-β。Zhang等人(Zhang，J.M.，R.Hoffmann等人(1997).″MitogenicandantiproliferativesignalsforneuralcrestcellsandtheneurogenicactionofTGF-betal.″Dev.Dyn.208(3)375-386.)证明TGF-β影响发育中的鹌鹑神经嵴细胞。这里TGF-β抑制多能神经嵴细胞(和/或其直接衍生物)和忠实黑素细胞的增殖，从而引起群落大小的减小。此外且与本发明相反，在存在TGF-β下神经发生显著增加。在经TGF-β处理的成神经细胞阳性群落中，每个肾上腺素细胞和分泌性神经元前驱体的群落中的数目增加。TGF-β在细胞生长和分化、器官发育、基质形成、伤口修复和免疫功能中具有重要作用。尽管TGF-β是许多细胞类型的有效生长抑制物质，但是其刺激纤维原细胞和造骨细胞的增殖。其也是由纤维原细胞和造骨细胞进行的细胞外基质生产的有效刺激剂，抑制基质降解，且上调受体的基质相互作用。已经指出TGF-β1是肝脏纤维化的发病机理中的关键成因因子，且至少是环孢霉素A(cyclosporineA)对免疫系统和肾脏的有益和有害作用的一种关键调节剂。此外，已经展示人类和实验模型中各种慢性进行性纤维化肾脏病症与TGF-β系统的刺激相关。TGF-β1在激酶活性和蛋白量方面下调G1和G2周期蛋白依赖性激酶和周期蛋白。TGF-β1也在人类骨髓白血病细胞中多个丝氨酸和苏氨酸残基处抑制成视网膜细胞瘤抑制基因pRb的产物磷酸化。磷酸化不足的pRb在G1期与转录因子E2F-4相关，而经磷酸化的pRb主要结合E2F-1和E2F-3。因为TGF-β1上调p130(pRb家族成员)/E2F-4复合体形成，且下调p107(pRb家族成员)/E2F-4复合体形成，其中E2F-4水平维持恒定，所以这些结果揭示当细胞离开细胞周期，且由TGF-β1的作用而吸引时，E2F-4从p107转变为pRb和p130。“cdk抑制剂”p27是TGF-β1所介导的细胞周期控制的阳性和阴性调节剂。尽管已经报导TGF-β1为正常原始造血干细胞的所选抑制剂，但是TGF-β均抑制原始和更加分化的骨髓白血病细胞系。主要关注的是TGF-β1的神经保护活性、其在神经发育(neurodevelopmental)中的作用及其在调控免疫反应中的作用。在许多研究中已经展示TGF-β1具有活体外和活体内神经保护性。促效剂研究已经证明TGF-β1降低神经元细胞死亡和中大脑动脉阻塞(MCAO)后的梗塞面积，而相反地，拮抗剂研究已经展示增加的神经元细胞死亡和MCAO后的梗塞面积，这揭示TGF-β1在脑缺血中具有神经保护作用。最近关于小鼠中活体内腺病毒所介导的TGF-β1过量表达的研究已经进一步指示TGF-β1在脑缺血中的神经保护性作用，如神经元细胞死亡、梗塞面积和神经学输出的降低所证明。此外，许多活体外研究已经证明TGF-β1在来自多种物种(包含大鼠、小鼠、鸡和人类)的神经元中的神经保护能力。尤其令人感兴趣的是显示TGF-β1对各种死亡诱导剂/伤害具有保护性，包含缺氧/缺血、谷氨酸盐兴奋毒性、β-淀粉状蛋白、氧化损伤和人类免疫缺失病毒。TGF-β1的神经保护性作用与其维持线粒体膜电势、稳定Ca2+动态平衡、增加抗凋亡蛋白Bcl-2和Bcl-xl表达、抑制卡斯蛋白酶-3活化和诱导纤溶酶原活化子抑制剂-1的能力相关。胚胎干细胞中的研究已经证明原始神经干细胞为由TGF-β相关性信号传递所负向调控的神经系规范的组份。已经显示另一TGF家族成员TGF-α的内源表达正向调控成年人神经发生。TGF-α为存在于室管膜下层的祖细胞完全增殖和迁移至嗅球的神经元前驱体完全产生所必需。在TGF-α敲除小鼠中，这些祖细胞的增殖也随着年龄而减少，这可能是由于细胞周期的延长。内源TGF-α的衰老或缺乏并不影响在表皮生长因子存在下活体外所分离的神经干细胞的数目。TGF-β在人类中用于免疫调节的用途严重受其毒性的抑制，包含基质产生的过度刺激、肾脏毒性及其他有害作用。TGF-β具有致癌潜力，且已涉及于丝球体肾病、肺部纤维化、硬皮症和慢性移植体抗宿主疾病中。此外，尽管TGF-β是极为有效的免疫抑制细胞因子，但是若干证据表明TGF-β表达的慢性刺激(疾病相关性或转基因动物模型中)可以不合理地引起或增强自体免疫炎症。存在不断增加的证据证明作为T细胞免疫反应反向调节剂的TGF-β的有力消炎特性在各种CNS病理的病理生理中起关键作用。因此，认为此细胞因子是受伤相关性肽和治疗干预的潜在目标。神经炎症和小神经胶质病理与许多神经疾病相关。这里最经典的明显是神经免疫疾病，例如多发性硬化症。但是其也包含认知疾病，其中显著特征为记忆丧失，例如阿滋海默症、路易体痴呆症、艾滋病痴呆综合症、血管性痴呆，或者记忆丧失显著性较小的，例如皮克病、进行性上眼神经核麻痹症、皮质基底核退化症和库贾氏病。此外，在例如中风、外伤性大脑和脊髓损伤的急性伤害之后激活炎性程序。在库贾氏病的不同动物模型中，已经报导小神经胶质的活化和TGF-β1的上调(Baker，C.A.，Z.Y.Lu等人(1999).″MicroglialactivationvariesindifferentmodelsofCreutzfeldt-Jakobdisease.″JVirol73(6)5089-5097)。在数百种不同的神经退化病症中，仅仅关注少数几种，包含阿滋海默症、帕金森氏病、杭丁顿氏舞蹈症和肌萎缩性侧索硬化症。值得注意的是相同神经退化过程可以影响大脑的不同区域，使得在症状立场上看所给疾病极为不同。可以将中枢神经系统(CNS)的神经退化病症分为大脑皮层疾病(阿滋海默症)、基底神经节疾病(帕金森氏病)、脑干及小脑疾病或脊髓疾病(肌萎缩性侧索硬化症)。神经退化和神经退化病症的实例为阿滋海默症、帕金森氏病、库贾氏病(CJD)、库贾氏病的新变体(newvariantofCreutzfeldtJakobsdisease，nvCJD)、哈勒沃登-施帕茨病、杭丁顿氏舞蹈症、多系统萎缩症、痴呆、前颞痴呆、运动神经元病症、肌萎缩性侧索硬化症、脊髓性肌萎缩症(SpinalMuscularAtrophy)、脊髓小脑萎缩症(SCA)、精神分裂症、情感障碍、重度忧郁症(majordepression)、脑膜脑炎(meningoencephalitis)、细菌性脑膜脑炎、病毒性脑膜脑炎、CNS自体免疫病症、多发性硬化症(MultipleSclerosis，MS)、急性局部缺血/缺氧损伤(acuteischemic/hypoxiclesion)、CNS外伤、头部外伤、动脉硬化、动脉硬化症、微血管病性痴呆(microangiopathicdementia)、宾斯旺格病(Binswanger′disease)、脑白质疏松症(Leukoaraiosis)、视网膜变性(retinaldegeneration)、耳蜗退化(cochleardegeneration)、黄斑变性(maculardegeneration)、耳蜗性聋(cochleardeafness)、艾滋病AIDS相关性痴呆(AIDS-relateddementia)、视网膜色素变性(retinitispigmentosa)、脆弱性X-相关性震颤/运动失调综合症(fragileX-associatedtremor/ataxiasyndrome，FXTAS)、进行性上眼神经核麻痹症(progressivesupranuclearpalsy，PSP)、纹状体黑质变性(striatonigraldegeneration，SND)、橄榄核桥脑小脑退化症(olivopontocerebellardegeneration，OPCD)、害羞拖拉者综合症(ShyDragersyndrome，SDS)。影响TGF-β1的水平上调TGF-β1及其作用出于神经保护性或免疫调节性目的，许多研究试图增加TGF-β1水平。促效剂研究已经证明TGF-β1降低神经元细胞死亡和中大脑动脉阻塞(MCAO)后的梗塞面积，而相反地，拮抗剂研究已经展示增加的神经元细胞死亡和MCAO后的梗塞面积，这揭示TGF-β1在脑缺血中具有神经保护作用。最近关于小鼠中活体内腺病毒所介导的TGF-β1过量表达的研究已经进一步指示TGF-β1在脑缺血中的神经保护性作用，如神经元细胞死亡、梗塞面积和神经学输出的降低所证明。此外，许多活体外研究已经证明TGF-β1在来自多种物种(包含大鼠、小鼠、鸡和人类)的神经元中的神经保护能力。尤其令人感兴趣的是显示TGFβ1对各种死亡诱导剂/伤害具有保护性，包含缺氧/缺血、谷氨酸盐兴奋毒性、β-淀粉状蛋白、氧化损伤和人类免疫缺失病毒。TGF-β1的神经保护性作用与其维持线粒体膜电势、稳定Ca2+动态平衡、增加抗凋亡蛋白Bcl-2和Bcl-xl的表达、抑制卡斯蛋白酶-3活化和诱导纤溶酶原活化子抑制剂-1的能力相关。TGF-β在人类中用于免疫调节的用途严重受其毒性的抑制，包含基质产生的过度刺激、肾脏毒性及其他有害作用。TGF-β具有致癌潜力，且已涉及于丝球体肾病、肺部纤维化、硬皮症和慢性移植体抗宿主疾病中。此外，尽管TGF-β是极为有效的免疫抑制细胞因子，但是若干证据表明TGF-β表达的慢性刺激(疾病相关性或转基因动物模型中)可以不合理地引起或增强自体免疫炎症。我们主要的发现在于其对上述CNS的保护作用中所描述的一致TGF-β是主要在生理学和在几乎所有CNS病理学中CNS干细胞修复的主要反向调节分子由小神经胶质细胞所产生的TGF-β(应答于疾病以低生理水平或较高水平)通过细胞内基质渗漏至CSF中。其可以在含有表皮下祖细胞的细胞层区域或CNS干细胞更新的潜在其他区域处，在CNS的前驱细胞/干细胞群体上自由且直接地与经高度调控和表达的TGF-RII和TGF-RI相互作用。所述发现是由反向调控组成，其导致在高CSF-TGF-β水平下的低干细胞更新，且反之亦然。不寻常且显著的是，TGF-RII的极高表达水平和活性是位于前驱细胞/干细胞群体增殖位点，在我们的实验中是SVZ或海马体。不同寻常的还有信号经由缓冲溶液传输，例如脑脊髓液(CSF)。因此其是完全调控循环，其中生理学和病理学调控极为相似，但是区别仅在于强度(换言之CSF中的TGF-β水平和靶细胞中的TGF-R表达水平)。个体疾病病理学表现型的特征为所述不同改变，如遗传缺陷(例如多系统突触蛋白病、超氧化物歧化酶突变(SuperoxideDismutaseMutation)、三核苷酸重复病症(TrinucleotideRepeatDisorder))或外伤、缺氧、血管疾病或炎症，或CNS老化。然而，疾病病理的执行者总是小神经胶质细胞/巨嗜细胞群体所产生的TGF-β一方面，其具有神经保护性和免疫抑制性，有助于逐步降级对软组织的急性炎性损伤和可能由疾病病理所造成的神经元丢失。犹如双面神耶奴斯的头颅(JanusHead)一样，相同分子间接预防CNS通过在前驱细胞或干细胞水平上干扰TGF-β-TGF-R环而由自身干细胞/前驱细胞进行损伤修复，进而显著抑制干细胞增殖。在这种情况下，干细胞不仅是来源于CNS所应当考虑中的前驱细胞的那些细胞，而且令人信服地也为试图从各自骨髓血管侵入CNS软组织的干细胞/前驱细胞。这也意谓着通过简单降低软组织中TGF-β水平，对CNS的神经保护/免疫抑制作用应得以消灭，从而导致由炎症和/或直接神经元凋亡引起的严重急性损伤。因此TGF-R水平的局部干预似乎仅为有利于修复的稳定干预的吸引途径，而不危及TGF-β对大脑的有益作用。因此，本发明涉及在表达TGF-R的前驱细胞/干细胞库上干扰TGF-β1的生物学活性的反义寡核苷酸。所述寡核苷酸或包含所述寡核苷酸中至少一种的医药组合物可用于诊断/预防治疗/预防或治疗其中神经发生或神经再生具有有益作用的疾病。如在我们的实验中所示，其也可用于治疗性预防(例如在中风或头部受伤之后)，在下文所述的机制之前应为有效。本文所用术语“干扰(interfering)”意谓调节、优选为降低或消除TGF-R和/或TGF-RII的生物学活性或其表达。可以通过使化合物与TGF-R(优选为TGF-RII)直接相互作用或结合，或者通过间接相互作用(例如通过干扰与TGF-R和/或TGF-RII生物学活性相关的化合物)来实现调节生物学活性。为了改进神经再生或增加CNS的神经元/造血干细胞或前驱细胞恢复(包含所有类型的局部或全身性移植(例如活体外繁殖、异源细胞))，充当靶向TGF-βRI、-RII、-RIII或其信号转导以干扰所述调控循环的药剂的合适化合物列举如下(a)质粒、载体或天然/合成/突变病毒、具有各种类型修饰的寡核苷酸(例如PTO、LNA、2′F-ANA、蛋白-核苷酸复合体、RNAi、siRNA或mikromiRNA)、甲基甲氧基-、氨基磷酸盐、PNA、吗啉基、氨基磷酸酯、环己烯(CeNA)、间聚体(gap-mere)、核糖酶、核酸适体(aptamer)、CpG-寡聚体、DNA-酶、核开关(riboswitch)或脂质或含脂质分子，(b)肽、肽复合体，包含所有类型的连接子，(c)脂筏(raft)或膜小内陷(caveoli)的小分子修饰剂，(d)高尔基体(golgiapparatus)的修饰剂，(e)抗体及其衍生物，尤其是嵌合体、Fab片段、Fc片段或者(f)载体、脂质体、纳米粒子、复合体或含有上述指定构建体的任何其他运输系统，可以用于靶向上述循环以恢复或改进神经再生。然而，上述药剂中最为优选的是反义寡核苷酸，这是由于其在极早时期干扰TGF-R或TGF-RII的形成。这些分子的主要优点在于其极高的靶特异性，以及其极好的全身性和局部耐受性；其极适于局部应用于CNS中的软组织或CSF空间中。此外，其极为稳定，且因此可以容易地自植入式抽吸系统应用。其也显著节省成本。因此，在本发明的优选实施例中，可用于干扰编码TGF-R或TGF-RII的基因表达的化合物是反义寡核苷酸(antisenseoligonucleotide)。合适反义寡核苷酸的产生包含在TGF-R基因或TGF-RII基因内确定用于反义相互作用发生的位点，因此可以引起所要作用，例如蛋白表达的抑制。优选基因内位点是(a)包括基因开放读码框(ORF)转录起始或终止密码子的区域，或者(b)为“环”或“突起”的mRNA区域，即并非部分二级结构。一旦鉴别出一个或一个以上靶位点，则选择与靶充分互补(即充分杂交且具有足够的特异性)以产生所要作用的寡核苷酸。因此，本发明涉及具有SEQIDNO1或SEQIDNO2或SEQIDNO94或SEQIDNO95或SEQIDNO96包括8至50个核苷酸碱基的子序列的反义寡核苷酸及其模拟物。所述寡核苷酸表示SEQIDNO1或2或SEQIDNO94至96具有8至50个核苷酸碱基的一部分。此外，包括8至50个核苷酸碱基的反义寡核苷酸并不必须为SEQIDNO1或2或SEQIDNO94至96的准确子序列。如果反义寡核苷酸与发现于SEQIDNO1或2或SEQIDNO94或95或96中的子序列具有至少80％、优选为84％、更优选为88％且最优选为92％的一致性，则其是足够的。优选寡核苷酸具有与SEQIDNO1或2或94或95或96包括8至50个核苷酸碱基的子序列至少80％一致的序列，其中所述序列能够与包括编码TGF-R或TGF-RII的基因开放读码框转录起始或终止密码子的区域或者为“环”或“突起”且并非部分二级结构的编码TGF-R或TGF-RII的mRNA区域充分杂交。其意谓这些反义寡核苷酸具有与编码TGF-R或TGF-RII的基因的对应区域至少80％互补的序列，或者优选具有与(a)包括编码TGF-R或TGF-RII的基因开放读码框转录起始或终止密码子的区域，或(b)为“环”或“突起”(即并非部分二级结构)的编码TGF-R或TGF-RII的mRNA区域至少80％互补的序列。优选的为能够与包括编码TGF-R或TGF-RII的基因开放读码框转录起始或终止密码子的区域，或为“环”或“突起”且并非部分二级结构的编码TGF-R或TGF-RII的mRNA区域充分杂交的具有8至50个、优选为15至25个核苷酸碱基的反义寡核苷酸。优选的为SEQIDNO3的以下延伸序列，其可以由以下通式所表示5′-XCAGCCCCCGACCCATGZ-3′其中X选自包括以下寡核苷酸的群组ACAGGACGATGTGCAGCGGCCACAGGCCCCTGAG，CAGGACGATGTGCAGCGGCCACAGGCCCCTGAG，AGGACGATGTGCAGCGGCCACAGGCCCCTGAG，GGACGATGTGCAGCGGCCACAGGCCCCTGAG，GACGATGTGCAGCGGCCACAGGCCCCTGAG，ACGATGTGCAGCGGCCACAGGCCCCTGAG，CGATGTGCAGCGGCCACAGGCCCCTGAG，GATGTGCAGCGGCCACAGGCCCCTGAG，ATGTGCAGCGGCCACAGGCCCCTGAG，TGTGCAGCGGCCACAGGCCCCTGAG，GTGCAGCGGCCACAGGCCCCTGAG，TGCAGCGGCCACAGGCCCCTGAG，GCAGCGGCCACAGGCCCCTGAG，CAGCGGCCACAGGCCCCTGAG，AGCGGCCACAGGCCCCTGAG，GCGGCCACAGGCCCCTGAG，CGGCCACAGGCCCCTGAG，GGCCACAGGCCCCTGAG，GCCACAGGCCCCTGAG，CCACAGGCCCCTGAG，CACAGGCCCCTGAG，ACAGGCCCCTGAG，CAGGCCCCTGAG，AGGCCCCTGAG，GGCCCCTGAG，GCCCCTGAG，CCCCTGAG，CCCTGAG，CCTGAG，CTGAG，TGAG，GAG，AG，G，且其中Z选自包括以下寡核苷酸的群组GCAGACCCCGCTGCTCGTCATAGACCGAGCCCCC，GCAGACCCCGCTGCTCGTCATAGACCGAGCCCC，GCAGACCCCGCTGCTCGTCATAGACCGAGCCC，GCAGACCCCGCTGCTCGTCATAGACCGAGCC，GCAGACCCCGCTGCTCGTCATAGACCGAGC，GCAGACCCCGCTGCTCGTCATAGACCGAG，GCAGACCCCGCTGCTCGTCATAGACCGA，GCAGACCCCGCTGCTCGTCATAGACCG，GCAGACCCCGCTGCTCGTCATAGACC，GCAGACCCCGCTGCTCGTCATAGAC，GCAGACCCCGCTGCTCGTCATAGA，GCAGACCCCGCTGCTCGTCATAG，GCAGACCCCGCTGCTCGTCATA，GCAGACCCCGCTGCTCGTCAT，GCAGACCCCGCTGCTCGTCA，GCAGACCCCGCTGCTCGTC，GCAGACCCCGCTGCTCGT，GCAGACCCCGCTGCTCG，GCAGACCCCGCTGCTC，GCAGACCCCGCTGCT，GCAGACCCCGCTGC，GCAGACCCCGCTG，GCAGACCCCGCT，GCAGACCCCGC，GCAGACCCCG，GCAGACCCC，GCAGACCC，GCAGACC，GCAGAC，GCAGA，GCAG，GCA，GC，G，且其中X和Z一起包括不超过34个核苷酸碱基及其模拟物(mimetics)。更为优选的是以下寡核苷酸序列及其变体或模拟物SEQIDNO35′-CAGCCCCCGACCCATG-3′SEQIDNO45′-GCTGATGCCTGTCACTTGAA-3′SEQIDNO55′-GCCATGGAGTAGACATCGGT-3′SEQIDNO65′-GCAACAGCTATTGGGATGGT-3′SEQIDNO75′-GTGCAGGGGAAAGATGAAAA-3′SEQIDNO85′-GTATCAGCATGCCCTACGGT-3′SEQIDNO95′-GGATCCAGATTTTCCTGCAA-3′SEQIDNO105′-GGAGAAGCAGCATCTTCCAG-3′SEQIDNO115′-GAGCTCTTGAGGTCCCTGTG-3′SEQIDNO125′-GAGACCTTCCACCATCCAAA-3′SEQIDNO135′-TAGCTGGCTGTGAGACATGG-3′SEQIDNO145′-TTTTGAAACGCTGTGCTGAC-3′SEQIDNO155′-TCAGCCAGTATTGTTTCCCC-3′SEQIDNO165′-TCACACAGGCAGCAGGTTAG-3′SEQIDNO175′-TCAGGAATCTTCTCCTCCGA-3′SEQIDNO185′-TGGTAGTGTTTAGGGAGCCG-3′SEQIDNO195′-TATCCCCACAGCTTACAGGG-3′SEQIDNO205′-GCCTCTTTCCTCATGCAAA-3′SEQIDNO215′-TGTCATTTCCCAGAGCACC-3′SEQIDNO225′-AGGAATCTTCTCCTCCGAGC-3′SEQIDNO235′-AGCCATGGAGTAGACATCGG-3′SEQIDNO245′-ATGCTACTGCAGCCACACTG-3′SEQIDNO255′-CCTTCTCTGCTTGGTTCTGG-3′SEQIDNO265′-CCAGGAGAAATAAGGGCACA-3′SEQIDNO275′-CAGCAGCTCTGTGTTGTGGT-3′SEQIDNO285′-CCCACTGTTAGCCAGGTCAT-3′SEQIDNO295′-CAGCCCCCGACCCATGGCAGACCC-3′SEQIDNO305′-CAGCCCCCGACCCATGGCAGACC-3′SEQIDNO315′-CAGCCCCCGACCCATGGCAGAC-3′SEQIDNO325′-CAGCCCCCGACCCATGGCAGA-3′SEQIDNO335′-CAGCCCCCGACCCATGGCAG-3′SEQIDNO345′-CAGCCCCCGACCCATGGCA-3′SEQIDNO355′-CAGCCCCCGACCCATGGC-3′SEQIDNO365′-CAGCCCCCGACCCATGG-3′SEQIDNO375′-GCAGCCCCCGACCCATGGCAGACC-3′SEQIDNO385′-GCAGCCCCCGACCCATGGCAGAC-3′SEQIDNO395′-GCAGCCCCCGACCCATGGCAGA-3′SEQIDNO405′-GCAGCCCCCGACCCATGGCAG-3′SEQIDNO415′-GCAGCCCCCGACCCATGGCA-3′SEQIDNO425′-GCAGCCCCCGACCCATGGC-3′SEQIDNO435′-GCAGCCCCCGACCCATGG-3′SEQIDNO445′-GCAGCCCCCGACCCATG-3′SEQIDNO455′-AGCAGCCCCCGACCCATGGCAGAC-3′SEQIDNO465′-AGCAGCCCCCGACCCATGGCAGA-3′SEQIDNO475′-AGCAGCCCCCGACCCATGGCAG-3′SEQIDNO485′-AGCAGCCCCCGACCCATGGCA-3′SEQIDNO495′-AGCAGCCCCCGACCCATGGC-3′SEQIDNO505′-AGCAGCCCCCGACCCATGG-3′SEQIDNO515′-AGCAGCCCCCGACCCATG-3′SEQIDNO525′-GAGCAGCCCCCGACCCATGGCAGA-3′SEQIDNO535′-GAGCAGCCCCCGACCCATGGCAG-3′SEQIDNO545′-GAGCAGCCCCCGACCCATGGCA-3′SEQIDNO555′-GAGCAGCCCCCGACCCATGGC-3′SEQIDNO565′-GAGCAGCCCCCGACCCATGG-3′SEQIDNO575′-GAGCAGCCCCCGACCCATG-3′SEQIDNO585′-TGAGCAGCCCCCGACCCATGGCAG-3′SEQIDNO595′-TGAGCAGCCCCCGACCCATGGCA-3′SEQIDNO605′-TGAGCAGCCCCCGACCCATGGC-3′SEQIDNO615′-TGAGCAGCCCCCGACCCATGG-3′SEQIDNO625′-TGAGCAGCCCCCGACCCATG-3′SEQIDNO635′-CTGAGCAGCCCCCGACCCATGGCA-3′SEQIDNO645′-CTGAGCAGCCCCCGACCCATGGC-3′SEQIDNO655′-CTGAGCAGCCCCCGACCCATGG-3′SEQIDNO665′-CTGAGCAGCCCCCGACCCATG-3′SEQIDNO675′-CCTGAGCAGCCCCCGACCCATGGC-3′SEQIDNO685′-CCTGAGCAGCCCCCGACCCATGG-3′SEQIDNO695′-CCTGAGCAGCCCCCGACCCATG-3′SEQIDNO705′-CCCTGAGCAGCCCCCGACCCATGG-3′SEQIDNO715′-CCCTGAGCAGCCCCCGACCCATG-3′SEQIDNO725′-CCCCTGAGCAGCCCCCGACCCATG-3′。仍然更为优选的是以下寡核苷酸序列以及其变体和模拟物SEQIDNO335′-CAGCCCCCGACCCATGGCAG-3′SEQIDNO345′-CAGCCCCCGACCCATGGCA-3′SEQIDNO355′-CAGCCCCCGACCCATGGC-3′SEQIDNO365′-CAGCCCCCGACCCATGG-3′SEQIDNO415′-GCAGCCCCCGACCCATGGCA-3′SEQIDNO425′-GCAGCCCCCGACCCATGGC-3′SEQIDNO435′-GCAGCCCCCGACCCATGG-3′SEQIDNO445′-GCAGCCCCCGACCCATG-3′SEQIDNO495′-AGCAGCCCCCGACCCATGGC-3′SEQIDNO505′-AGCAGCCCCCGACCCATGG-3′SEQIDNO515′-AGCAGCCCCCGACCCATG-3′SEQIDNO565′-GAGCAGCCCCCGACCCATGG-3′SEQIDNO575′-GAGCAGCCCCCGACCCATG-3′SEQIDNO625′-TGAGCAGCCCCCGACCCATG-3′SEQIDNO735′-ATGTGAAGATGGGCAAGACC-3′SEQIDNO745′-ATCTCCATGTGAAGATGGGC-3′SEQIDNO755′-AACGGCCTATCTCGAGGAAT-3′SEQIDNO765′-AACATCGTCGAGCAATTTCC-3′SEQIDNO775′-AATCCAACTCCTTTGCCCTT-3′SEQIDNO785′-AAACCTGAGCCAGAACCTGA-3′SEQIDNO795′-AGGGCGATCTAATGAAGGGT-3′SEQIDNO805′-AGTGCACAGAAAGGACCCAC-3′SEQIDNO815′-ACACTGGTCCAGCAATGACA-3′SEQIDNO825′-TTCCTGTTGACTGAGTTGCG-3′SEQIDNO835′-CACTCTGTGGTTTGGAGCAA-3′SEQIDNO845′-CAAGGCCAGGTGATGACTTT-3′SEQIDNO855′-CACACTGGTCCAGCAATGAC-3′SEQIDNO865′-CTGACACCAACCAGAGCTGA-3′SEQIDNO875′-CTCTGCCATCTGTTTGGGAT-3′SEQIDNO885′-TCAAAAAGGGATCCATGCTC-3′SEQIDNO895′-TGACACCAACCAGAGCTGAG-3′SEQIDNO9O5′-TGATGCCTTCCTGTTGACTG-3′SEQIDNO915′-TTCCTGTTGACTGAGTTGCG-3′SEQIDNO925′-TTCTCCAAATCGACCTTTGC-3′SEQIDNO935′-GGAGAGTTCAGGCAAAGCTG-3′。排除出本主旨权利要求书的范畴的是以下两个已知序列5′-GATCTTGACTGCCACTGTCTC-3′(J.Clin.Endocrinology&Metabolism2003，88(10)，4967-4976)和5′-CATGGCAGCCCCCGTC-3′(DevelopmentalBiology1996，180，242-257)。尤其优选的是序列SEQIDNO35′-CAGCCCCCGACCCATG-3′。因此，本发明也涉及与SEQIDNO3至SEQIDNO93中任一者密切相关的序列。在本文中所述序列被称为“变体”。可以通过许多不同方式修饰反义寡核苷酸。可以在主链内进行修饰，且是指寡核苷酸，其中其核苷间主链中磷原子部分或完全被其他原子替换。举例来说，优选经修饰寡核苷酸主链包含硫逐磷酸酯、手性硫逐磷酸酯、二硫逐磷酸酯、磷酸三酯、氨基烷基磷酸三酯、膦酸甲酯、膦酸乙酯和膦酸C3-C10-烷基酯，包含3′-亚烃基膦酸酯和手性膦酸酯、亚膦酸酯、氨基磷酸酯，包含具有正常3′-5′键的3′-氨基氨基磷酸酯和氨基烷基氨基磷酸酯、硫逐氨基磷酸酯、硫逐烷基膦酸酯、硫逐烷基磷酸三酯和硼代磷酸酯、其2′-5′连接的类似物和具有相反极性者，其中邻近对的核苷单元3′-5′至5′-3′或2′-5′至5′-2′连接。也包含各种盐、混合盐及其游离酸形式。优选的也为SEQIDNO3至SEQIDNO93的变体，其中在3′末端和/或在5′末端添加1、2、3、4或5个其他核苷酸碱基。这些其他核苷酸碱基优选是SEQIDNO1、2、94、95或96中的五个核苷酸碱基，其在各别序列之前或之后直接出现。此外，所述优选变体可以具有1、2、3或4个核苷酸碱基交换，即在所述优选变体中，一个、两个、三个或四个核苷酸可以经另一核苷酸碱基取代。应注意这些变体也可以含有本文所揭露的主链或碱基或糖部分的任何修饰，例如硫逐磷酸酯主链。其内不包含磷原子的优选经修饰寡核苷酸主链具有由短链烷基或环烷基核苷间键、混合杂原子和烷基或环烷基核苷间键所形成的主链。其包含具有吗啉基键(部分由核苷的糖部分所形成)的主链；硅氧烷主链；硫化物、亚砜和砜主链；甲乙酰基(formacetyl)和硫代甲乙酰基主链；亚甲基甲乙酰基和硫代甲乙酰基主链；含烯烃的主链；氨基磺酸盐主链；亚甲基亚氨基和亚甲基肼基主链；磺酸盐和磺酰胺主链；酰胺主链；前述类型主链的混合物；及其他具有混合N、O、S、P和CH2组成部分的主链。本发明的其他优选实施例包括具有硫逐磷酸酯主链或杂原子主链的寡核苷酸，且尤其是具有-CH2-NH-O-CH2-、-CH2-N(CH3)-O-CH2-(被称作亚甲基(甲基亚氨基)或MMI主链)、-CH2-O-N(CH3)-CH2-、-CH2-N(CH3)-N(CH3)-CH2-和-O-N(CH3)-CH2-CH2-(其中天然磷酸二酯主链由-O-P-O-CH2-表示)的寡核苷酸。主链中具有吗啉基部分或者具有吗啉基主链结构或者具有氨基烷基酰胺主链的寡核苷酸也为优选的(参看下文)。寡核苷酸也可以具有糖模拟物，例如环丁基部分取代戊呋喃糖(pentofuranosylsugar)。环己烷模拟物吗啉基模拟物B是指可以进一步经衍生的碱部分，例如嘌呤或嘧啶基团。本发明寡核苷酸的另一修饰包含将一个或一个以上增强寡核苷酸的活性、细胞分布或细胞吸收的部分或共轭物化学连接至寡核苷酸。经修饰的寡核苷酸也可以含有一个或一个以上经取代或经修饰的糖部分。优选寡核苷酸在2′位包括以下基团中的一种-OH、-F、-O-烷基、-S-烷基、-N-烷基、-O-烯基、-S-烯基、-N-烯基、-O-炔基、-S-炔基、-N-炔基、-O-烷基-O-烷基，其中烷基、烯基和炔基可以为经取代或未经取代的C1至C10烷基或C2至C10烯基和C2至C10炔基。尤其优选的经修饰糖部分为2′-O-甲氧基乙基糖部分(2′-OCH2CH2OCH3，也称作2′-O-(2-甲氧基乙氧基)或2′-MOE)和2′-二甲基氨氧基乙氧基，例如O(CH2)2ON(CH3)(被称作2′-DMAOE)。尤其优选的也为O[(CH2)nO]mCH3、O(CH2)nOCH3、O(CH2)nNH2、O(CH2)nCH3、O(CH2)nONH2、O(CH2)nON[(CH2)nCH3]，其中n和m相互独立地为1至10的整数。其他优选修饰包含2′-甲氧基、2′-氨基丙氧基和2′-氟。其他优选寡核苷酸在2′位包括以下基团中的一种-OCH3、-OC2H5、-OC3H7、-O-环-C3H5、-OCH(CH3)2、-OC(CH3)3、-OC4H9、-OPh、-OCH2-Ph、-NO2、-F、-Cl、-Br、-I、-N3、-CN、-OCN、-NCO、-SCN、-NCS、-COCH3、-COC2H5、-COC3H7、-CO-环-C3H5、-COCH(CH3)2、-CF3、-SH、-SCH3、-SC2H5、-SC3H7、-S-环-C3H5、-SOCH3、-SOC2H5、-SOC3H7、-SO-环-C3H5、-SO2CH3、-SO2C2H5、-SO2C3H7、-SO2-环-C3H5、-NH2、-NHCH3、-NHC2H5、-NHC3H7、-NH-环-C3H5、-N(CH3)2、-N(C2H5)2、-N(C3H7)2、-N(环-C3H5)2、-N[CH(CH3)2]2-CH3、-C2H5、-C3H7、-CH(CH3)2、-C4H9、-CH2-CH(CH3)2、-CH(CH3)-C2H5、-C(CH3)3、-C5H11、-CH(CH3)-C3H7、-CH2-CH(CH3)-C2H5、-CH(CH3)-CH(CH3)2、-C(CH3)2-C2H5、-CH2-C(CH3)3、-CH(C2H5)2、-C2H4-CH(CH3)2、-C6H13、-C3H6-CH(CH3)2、-C2H4-CH(CH3)-C2H5、-CH(CH3)-C4H9、-CH2-CH(CH3)-C3H7、-C2H4-C(CH3)3、-CH(CH3)-CH2-CH(CH3)2、-CH(CH3)-CH(CH3)-C2H5、-CH2-CH(CH3)-CH(CH3)2、-CH2-C(CH3)2-C2H5、-C(CH3)2-C3H7、-C(CH3)2-CH(CH3)2、-CH(CH3)-C(CH3)3、C7-C10烷基、经取代C1-C10烷基、烷基芳基、芳基烷基、O-C1-C10烷基、O-芳基烷基、杂环烷基、杂环烷基芳基、氨基烷基氨基、聚烷基氨基、经取代硅烷基、RNA离去基团、报导基团、插入子、用于改进寡核苷酸的药物动力学和/或药效特性的基团或具有相似特性的取代基。去氧核苷酸碱基也为优选的。也可以在核苷酸的其他位置处进行相似修饰，尤其是3′末端核苷酸上或2-5′连接寡核苷酸中糖的3′位，或者5′末端核苷酸的5′位。优选修饰可以由以下结构片段表示其中R表示2′位的任何上述取代基，且尤其是-H、-F、-OH、-NH2、-OCH3、-OCH2CH2OCH3，X和X′相互独立地为-O-、-NH-、-S-、-CH2-且Y表示-O-、-S-、-N(CH3)2、-OCH3、-SCH3。更为优选的是其中X和X′表示氧且Y表示硫的变体。此外，纯非对映异构寡核苷酸或其模拟物或变体为优选的。尤其优选的为Sp-和Rp-非对映异构体Rp非对映异构体Sp非对映异构体最为优选的也为序列SEQIDNO3至SEQIDNO93，且尤其是SEQIDNO3，其中存在本文所揭露的修饰中的一个或一个以上。优选的为主链中的硫逐磷酸酯部分或完全硫逐磷酸酯主链，且在所述硫逐磷酸酯中，Rp和Sp非对映异构体为优选的。本发明的寡核苷酸也可以包含核苷酸碱基取代。核苷酸碱基为四个标准核苷酸碱基腺嘌呤(A)、胸腺嘧啶(T)、鸟嘌呤(C)和胞嘧啶(G)。经修饰的核苷酸碱基包含其他合成和天然核苷酸碱基，例如5-甲基胞嘧啶(5-me-C)、5-羟甲基胞嘧啶、黄嘌呤、次黄嘌呤、2-氨基腺嘌呤、腺嘌呤和鸟嘌呤的6-甲基及其他烷基衍生物、腺嘌呤和鸟嘌呤的2-丙基及其他烷基衍生物；尿嘧啶(U)、6-羧基尿嘧啶、N6-甲基-腺嘌呤、5-卤代尿嘧啶、5-卤代胞嘧啶、5-丙炔基尿嘧啶、5-丙炔基胞嘧啶、6-氮杂尿嘧啶、6-氮杂胞嘧啶、6-氮杂胸腺嘧啶、5-尿嘧啶(假尿嘧啶)、4-硫尿嘧啶；8-卤代-、8-氨基-、8-硫赶-、8-硫烷基-、8-羟基-及其他8-取代腺嘌呤和鸟嘌呤；5-卤代-、尤其是5-溴-、5-三氟甲基-及其他5-取代尿嘧啶和胞嘧啶；7-甲基鸟嘌呤；7-甲基腺嘌呤、8-氮杂鸟嘌呤、8-氮杂腺嘌呤、7-去氮杂鸟嘌呤、7-去氮杂腺嘌呤、3-去氮杂鸟嘌呤和3-去氮杂腺嘌呤、2-硫尿嘧啶、2-硫胸腺嘧啶和2-硫胞嘧啶等，其中5-甲基胞嘧啶取代为优选的，这是因为已经显示这些修饰增加核酸双螺旋稳定性。优选的为具有SEQIDNO3至SEQIDNO93中任一者的序列的变体，其中一个、两个、三个或四个核苷酸碱基经其他核苷酸碱基或经化学修饰的核苷酸碱基取代。变体应指SEQIDNO3至SEQIDNO93的序列，其中例如一至四个核苷酸碱基经尿嘧啶(U)、5-卤代尿嘧啶、5-甲基-胞嘧啶和/或N6-甲基-腺嘌呤取代。尤其优选的为SEQIDNO3的变体，其中一个、两个或三个核苷酸碱基经上述部分取代。“寡核苷酸”是指核糖核酸(RNA)或脱氧核糖核酸(DNA)或其模拟物或变体的寡聚体或聚合体。所述术语包含由天然产生的核苷酸碱基、糖和共价核苷间(主链)键组成的寡核苷酸以及具有相似功能的非天然产生部分的寡核苷酸。由于所需特性，例如增强的细胞吸收、增强的核酸靶亲合性和在核酸酶存在下增加的稳定性，因此所述经修饰或经取代寡核苷酸通常优于天然形式。虽然反义寡核苷酸为优选形式的反义化合物，但是本发明涵盖其他寡聚反义化合物，包含(但不限于)例如下文所述的寡核苷酸模拟物。根据本发明的反义化合物包括约8至约50个核苷酸碱基(即约8至约50个连接的核苷)，优选为9-42、10-36、11-32、12-30、13-28、14-26个，且最为优选的为15-25个核苷酸碱基。尤其优选的反义化合物为反义寡核苷酸，甚至更为优选的为包括约15至约25个核苷酸碱基的反义寡核苷酸。反义化合物包含核糖酶、外部指导序列(EGS)、寡核苷酸(寡酶)和杂交于靶核酸且抑制其表达的其他短催化性RNA或催化性寡核苷酸。术语“盐”是指化合物(尤其是本发明的反义寡核苷酸)的生理学和/或医药学上可接受的盐。由无机碱所形成的医药学上可接受的碱加成盐是碱。合适有机和无机碱的实例为源自金属离子(例如铝)、碱金属离子(例如钠或钾)、碱土金属离子(例如钙或镁)或胺盐离子的碱或碱金属或碱土金属氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐。实例包含含水LiOH、NaOH、KOH、NH4OH、碳酸钾、碳酸氢氨和碳酸氢钠、铵盐；一级胺、二级胺和三级胺，例如氢氧化四烷铵；较低碳数烷基胺，例如甲胺、叔丁胺、普鲁卡因(procaine)、乙醇胺；芳基烷基胺，例如二苄胺和N，N-二苄基乙二胺；较低碳数烷基哌啶，例如N-乙基哌啶；环烷基胺，例如环己胺或二环己胺；吗啉；葡糖胺；N-甲基-和N，N-二甲基葡糖胺；1-金刚烷胺；苄星(benzathine)；或衍生自例如精氨酸、赖氨酸、鸟氨酸的氨基酸的盐；或天然中性或酸性氨基酸的酰胺；氯普鲁卡因(chloroprocaine)、胆碱、普鲁卡因等等。为碱性的本发明的化合物可以与有机酸和无机酸形成医药学上可接受的盐。用于此酸加成盐形成的合适酸的实例为盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、乙酸、柠檬酸、草酸、丙二酸、水杨酸、对氨基水杨酸、苹果酸、反丁烯二酸、琥珀酸、抗坏血酸、顺丁烯二酸、磺酸、膦酸、高氯酸、硝酸、甲酸、丙酸、葡糖酸、乳酸、酒石酸、羟基顺丁烯二酸、丙酮酸、苯基乙酸、苯甲酸、对氨基苯甲酸、对羟基苯甲酸、甲磺酸、乙磺酸、亚硝酸、羟基乙磺酸、乙烯磺酸、对甲苯磺酸、萘基磺酸、磺胺酸、樟脑磺酸(camphersulfonicacid)、陶瓷酸(chinaacid)、扁桃酸、邻甲基扁桃酸、氢-苯磺酸、苦味酸、己二酸、D-邻甲苯基酒石酸、丙醇二酸、α-甲苯酸、(邻，间，对)-甲苯酸、萘胺磺酸及其他所属领域技术人员所熟知的矿物酸或羧酸。以普通方式通过用足量所要酸接触游离碱形式以产生盐来制备盐。用例如稀氢氧化钠、碳酸钾、碳酸氢氨和碳酸氢钠水溶液的合适稀碱水溶液处理盐来再生游离碱形式。游离碱形式与其对应盐形式在某些物理性质(例如在极性溶剂中的溶解性)上稍许不同，但是出于本发明的目的，所述盐另外等效于其对应游离碱形式。或者，本发明的医药组合物含有允许转录本发明的反义寡核苷酸(例如在哺乳动物宿主中)的载体。这种载体优选为可用于基因疗法的载体。可用于基因疗法的优选载体为病毒载体，例如腺病毒、杆状病毒、疱疹病毒、牛痘，或者更为优选是RNA病毒，例如逆转录酶病毒。逆转录酶病毒载体甚至更为优选的是鼠科动物或鸟类逆转录酶病毒的衍生物。可用于本发明的所述逆转录酶病毒载体的实例为莫洛尼鼠白血病病毒(Moloneymurineleukemiavirus，MoMuLV)、哈维鼠肉瘤病毒(Harveymurinesarcomavirus，HaMuSV)、鼠类乳腺肿瘤病毒(murinemammarytumorvirus，MuMTV)和劳斯肉瘤病毒(Roussarcomavirus，RSV)。最优选地，使用非人类灵长类动物逆转录酶病毒载载体，例如长臂猿白血病病毒(gibbonapeleukemiavirus，GaLV)，从而提供相对于鼠科动物载体更为广泛的宿主范围。由于重组逆转录酶病毒有缺陷，因此需要辅助以产生感染粒子。例如，可以通过使用含有在LTR内于调控序列控制下编码逆转录酶病毒所有结构基因的质粒的辅助细胞系来提供这样的辅助。合适的辅助细胞系为所属领域技术人员所熟知。所述载体另外可以含有编码可选择标记的基因，因此可以鉴别经转导的细胞。此外，可以使其变为靶特异性的方式修饰逆转录酶病毒载体。例如，可以通过插入编码糖、糖脂或蛋白、优选为抗体的多核苷酸来实现此操作。所属领域技术人员已知产生靶特异性载体的其他方法。用于活体外或活体内基因疗法的其他合适载体和方法描述于文献中且为所属领域技术人员所知；例如参看WO94/29469或WO97/00957。为了达成仅靶器官(例如脑组织)内的表达，用于反义寡核苷酸转录的DNA序列可以连接于组织特异性启动子且用于基因疗法。在寡核苷酸结构内，磷酸酯基团通常是指形成寡核苷酸的核苷间主链。RNA和DNA的正常键或主链为3′至5′磷酸二酯键。可用于本发明的优选反义化合物或变体的特殊实例包含含有经修饰主链或非天然核苷间键的寡核苷酸。具有经修饰主链的寡核苷酸包含主链中保留磷原子的寡核苷酸和主链中不具有磷原子的寡核苷酸。可以引起稳定性增加的经修饰寡核苷酸主链为所属领域技术人员所知，所述修饰优选为硫逐磷酸酯键或者一个或一个以上磷酸酯基团(磷酸基团)经膦酸酯(膦酸)基团或经硫酸酯(硫酸)基团或经磺酸酯(磺酸)基团或经亚砜替换。优选寡核苷酸模拟物是已经展示具有极佳杂交特性的寡核苷酸模拟物，且被称为肽核酸(PNA)。在PNA化合物中，寡核苷酸的糖主链经含有酰胺的主链、尤其是氨基乙基甘氨酸主链替换。保留核苷酸碱基，且其直接或间接结合于主链的酰胺部分的氮杂氮原子(例如参看Nielsen等人，Science254(1991)，1497-1500)。在本发明的上下文中，“杂交(hybridization)”意谓互补核苷或核苷酸碱基之间的氢键合，其可以为沃森-克里克(Watson-Crick)、胡格斯汀(Hoogsteen)或反向胡格斯汀氢键合。如本文所用的术语“互补(complementary)”是指两个核苷酸之间精确配对的能力。举例来说，如果寡核苷酸特定位置处的核苷酸能够与DNA或RNA分子的相同位置处的核苷酸氢键合，那么认为寡核苷酸与DNA或RNA在所述位置处相互互补。当每个分子中足量的对应位置由可以相互之间氢键合的核苷酸所占据时，寡核苷酸与DNA或RNA相互之间互补。因此，“可特异性杂交”和“互补”是用于指示足够程度的互补性或精确配对使得在寡核苷酸与DNA或RNA目标之间发生稳定及特异性结合的术语。所属领域应了解反义化合物的序列并不需要与待特异性杂交的其靶核酸100％互补。当化合物与靶DNA或RNA分子的结合干扰靶DNA或RNA的正常功能以引起效用丧失时，反义化合物可特异性杂交，且存在足够程度的互补性以避免反义化合物与非靶序列在特异性结合所需条件下(即在治疗处理的情况下)的非特异性结合。在其他优选寡核苷酸模拟物中，糖和核苷间键(即核苷酸单元的主链)均被新颖基团所替换。保留碱单元用于与适当核酸靶化合物杂交。已经展示具有极佳杂交特性的所述寡核苷酸模拟物的实例被称为肽核酸(PNA)。在PNA化合物中，寡核苷酸的糖主链经含有酰胺的主链、尤其是经氨基乙基甘氨酸主链替换。保留核苷酸碱基，且其直接或间接结合于主链的酰胺部分的氮杂氮原子。本发明寡核苷酸的另一修饰包含将一个或一个以上增强寡核苷酸的活性、细胞分布或细胞吸收的部分或共轭物化学连接至寡核苷酸。所述部分包含脂质部分，例如胆固醇部分、胆酸、硫醚、己基-S-三苯甲基硫醇、硫代胆固醇、脂族链(例如十二烷二醇(dodecandiol)或十一烷基残基)、磷脂(例如双十六基-外-甘油(dihexadecyl-rac-glycerol)或三乙基铵-1，2-二-0-十六基-外-甘油-3H-膦酸盐)、聚胺或聚乙二醇链、或金刚烷乙酸(adamantineaceticacid)、棕榈基部分、或十八烷基胺或己胺基-羰基-氧基胆固醇部分。本发明也包含为嵌合化合物的反义化合物。在本发明的上下文中，“嵌合”反义化合物或“嵌合体”是含有两个或两个以上化学上不同区域的反义化合物、尤其是寡核苷酸，每个区域均由至少一个单体单元构成，即在寡核苷酸化合物的情况下为核苷酸。这些寡核苷酸通常含有至少一个区域，其中寡核苷酸经修饰以赋予寡核苷酸增加的对核酸酶降解的抗性、增加的细胞吸收和/或增加的对靶核酸的结合亲合性。寡核苷酸的其他区域可以充当能够剪切RNA:DNA或RNA:RNA杂合体的酶的底物。举例来说。RNaseH是剪切RNA:DNA二合体的RNA链的细胞核酸内切酶。因此，RNaseH的活化引起RNA目标的剪切，进而极大地增强基因表达的寡核苷酸抑制的效率。因此，与杂交于相同靶区域的硫逐磷酸酯脱氧寡核苷酸相比，当使用嵌合寡核苷酸时，用较短寡核苷酸通常可以获得相当的结果。本发明的嵌合反义化合物可以形成为具有两个或两个以上上述寡核苷酸、经修饰寡核苷酸、寡核苷和/或寡核苷酸模拟物的复合结构。在所属领域中所述化合物也可以称为杂合体或间隙体(gapmer)。本发明尤其涉及本文所揭露的反义寡核苷酸或其变体或模拟物用于预防治疗和治疗神经退化性病症、神经创伤、神经血管和神经炎性病症(包含感染后病症)的用途。术语“神经退化性病症和神经炎性病症”是指阿滋海默症、帕金森氏病、库贾氏病(CJD)、库贾氏病的新变体(nvCJD)、哈勒沃登-施帕茨病、杭丁顿氏舞蹈症、多系统萎缩症、痴呆、前颞痴呆、运动神经元病症、肌萎缩性侧索硬化症、脊髓性肌萎缩症、脊髓小脑萎缩症(SCA)、精神分裂症、情感障碍、重度忧郁症、脑膜脑炎、细菌性脑膜脑炎、病毒性脑膜脑炎、CNS自体免疫病症、多发性硬化症(MS)、急性局部缺血/缺氧损伤(包含中风)、CNS外伤、头部外伤、动脉硬化、动脉硬化症、微血管病性痴呆、宾斯旺格病、脑白质疏松症、视网膜变性、耳蜗退化、黄斑变性、耳蜗性聋、AIDS相关性痴呆、视网膜色素变性、脆弱性X-相关性震颤/运动失调综合症(FXTAS)、进行性上眼神经核麻痹症(PSP)、纹状体黑质变性(SND)、橄榄核桥脑小脑退化症(OPCD)、害羞拖拉者综合症(SDS)。更一般而言，本发明涉及本文所揭露的反义寡核苷酸或其变体或模拟物用于治疗与TGF-R和/或TGF-RII的上调或增强的信号传递(例如通过提高水平的TGF-β)相关的疾病的用途。反义寡核苷酸进而抑制TGF-R和/或TGF-RII的表达。反义化合物可代替反义寡核苷酸使用，或者可与反义寡核苷酸组合使用。反义化合物是指本文所揭露的允许转录反义寡核苷酸的载体或者是指杂交于编码TGF-R或TGF-RII的靶核酸的核酸酶、外部指导序列(EGS)、寡酶(Oligozyme)和短催化性RNA或催化性寡核苷酸。所述反义化合物抑制TGF-R或TGF-RII的表达。因此，在所述情况下，疾病期间所存在的TGF-R和/或TGF-RII的量减少。本文所揭露的反义寡核苷酸和反义化合物可用于再生和功能性再连接受损神经路径且用于治疗各种神经退化性病症和神经炎性病症。在本发明的另一优选实施例中，可用于干扰TGF-R和/或TGF-RII的生物学活性的化合物是减少或抑制TGF-β1结合于其受体的化合物。这些化合物的优选实例为针对TGF-β受体(参看Lin等人，1992)、优选针对TGF-β受体II的(中和)抗体。术语“抗体”优选涉及基本上由具有不同抗原决定基特异性(epitopicspecificity)的汇集单克隆抗体以及独特单克隆抗体制剂组成的抗体。单克隆抗体是通过所属领域技术人员所熟知的方法由例如含有TGF-R或TGF-RII片段或对应受体的抗原制得。如本文所用的术语“抗体”(Ab)或“单克隆抗体”(Mab)意谓包含能够特异性结合蛋白的完整分子以及抗体片段(例如Fab和F(ab′)2片段)。Fab和F(ab′)2片段缺少完整抗体的Fc片段，更快地从循环中清除，并且可以具有比完整抗体较低的非特异性组织结合。(Wahl等人.，J.Nucl.Med.24316-325(1983))。因此，这些片段以及FAB或其他免疫球蛋白表达文库的产物为优选的。此外，可用于本发明目的的抗体包含嵌合抗体、单链抗体和人源化抗体。用于本发明的其他优选化合物为可溶性TGF-β受体。所述可溶性TGFβ受体为抗体的Fc区与TGFβ受体的细胞外域的融合蛋白。所述分子对可溶性TGF-β1具有高亲合力。因此，游离TGF-β1的浓度急剧下降。根据厂商实验手册(R&DSystems，Germany)，将编码人类TGF-βRII的159个氨基酸残基细胞外域的DNA序列(Lin等人，Cell1992，68(4)，775-785)融合于人类IgG1的Fc区，且在小鼠骨髓瘤细胞系NSO中表达嵌合蛋白。如本文受体的上下文中所用的术语“可溶性(soluble)”优选涉及仅包括受体细胞外域或其部分的受体片段，其仍然可以结合其天然配体，例如TGF-β1。所属领域技术人员可以根据受体的已知氨基酸序列确定这些片段，并且可以通过使用熟知方法(例如通过计算机程序(亲水性作图))来确定受体的细胞外域。在本发明的用途的尤其优选实施例中，所述可溶性TGF-β受体是TGF-β受体II。本发明也涉及用于鉴别干扰(a)TGF-R和/或TGF-RII的生物学活性或者TGF-R和/或TGF-RII的表达或者(b)TGF-β1/TGF-R信号传递的化合物的方法，所述方法包括以下步骤(a)将候选化合物与包括TGF-β1和神经元前驱细胞的测试系统一起培养；和(b)检定活性TGF受体的表达或者神经元前驱细胞的增殖；其中(c)与不存在所述测试化合物的测试系统相比，(i)活性TGF受体表达的抑制或(ii)神经元前驱细胞增殖的抑制的消失指示存在具有所要特性的候选化合物。这些候选分子的实例包含抗体、寡核苷酸、蛋白(例如受体)或小分子。可以用已知技术理想地设计所述分子。用于筛选的所述测试系统优选包括具有相似化学和/或物理特性的物质，所述物质最优选为相同的。可以根据本发明的使用制备并鉴别的化合物可以为表达文库，例如cDNA表达文库、肽、蛋白、核酸、抗体、小有机化合物、配体、激素、肽模拟物、PNA等等。最近，WO98/25146描述用于筛选复合体文库中具有所要特性的化合物的其他方法，所述所要特性尤其是促效、结合或拮抗多肽或其细胞受体的能力。所述文库中的复合体包括处于测试阶段的化合物、记录化合物合成中至少一步的标签和易受报导分子修饰的系链(tether)。系链的修饰用于表示复合体含有具有所要特性的化合物。可以解码标签以揭示所述化合物合成中的至少一步。举例来说，鉴别与根据本发明的TGF-R和/或TGF-RII或编码所述分子的核酸分子相互作用的化合物的其他方法为用噬菌体显示系统活体外筛选，以及过滤结合检定或用(例如)BIAcore设备(Pharmacia)“实时”测量相互作用。可以根据本发明使用所有这些方法以鉴别干扰TGF-R和/或TGF-RII的生物学活性或者所述受体的表达或者TGFβ1/TGF-R信号传递的化合物。所属领域技术人员也熟知能够设计、合成和评估(例如)可以充当TGFβ受体的底物或配体的小有机化合物的模拟物。举例来说，已经描述hapalosin的D-葡萄糖模拟物展示与hapalosin在细胞毒素中拮抗多药物抗性辅助相关性蛋白中相似的效率；参看Dinh，J.Med.Chem.41(1998)，981-987。编码TGF-β1或TGF-R的基因也可以充当用于筛选抑制剂的目标。举例来说，抑制剂可以包括结合编码TGF-R、优选为TGF-RII的基因的mRNA的蛋白，进而使mRNA的天然构象不稳定，且妨碍转录和/或翻译。此外，文献中描述鉴别核酸分子的方法，例如模拟化合物在细胞内所结合的具有经定义或未经定义靶RNA分子的结构的RNA片段，其引起细胞生长或细胞死亡的延迟；例如参看WO98/18947及其中所引用的参考文献。这些核酸分子可以用于鉴别医药学感兴趣的未知化合物，并且用于鉴别用于治疗疾病的未知RNA目标。这些方法和组合物可以用于鉴别可用于降低TGF-β1和/或对应受体的表达水平的化合物。可以根据本发明的方法测试并鉴别的化合物可以为表达文库，例如cDNA表达文库、肽、蛋白、核酸、抗体、小有机化合物、激素、肽模拟物、PNA等等(Milner，NatureMedicine1(1995)，879-880；Hupp，Cell83(1995)，237-245；Gibbs，Cell7(1994)，193-198和上文所引用的参考文献)。此外，例如可以使用(例如)用所属领域已知的靶向载体的基因的插入突变诱发来鉴别编码TGF-β1的假定调节子的基因和/或在TGF-β1上游或下游发挥作用的基因。所述化合物也可以为已知抑制剂的功能性衍生物或类似物。举例来说，所述有用化合物可以为处理因子(transactingfactor)，其结合TGF-R或TGF-RII或编码其的基因的调控序列。可以用所属领域标准方法鉴别处理因子。为了确定蛋白是自身结合于蛋白还是调控序列，可以进行标准天然胶体位移分析。为了鉴别结合于蛋白或调控序列的处理因子，蛋白或调控序列可以用作标准蛋白纯化方法中的亲合试剂，或者用作筛选表达文库的探针。也可以实现鉴别编码与TGF-R或TGF-RII相互作用的多肽的核酸分子，例如通过使用所谓的酵母“双杂交系统”如Scofield(Science274(1996)，2063-2065)中对TGF-β1所描述。在所述系统中，TGF-β1连接于GAL4转录因子的DNA结合域。表达此融合多肽且包括由适当启动子所驱动的lacZ报导基因的酵母菌株经表达融合于活化域的植物蛋白或其多肽的cDNA文库转化，所述适当启动子由GAL4转录因子所识别。因此，如果由所述cDNA中的一种所编码的肽能够与包括(例如)TGF-R或TGF-RII的肽的融合肽相互作用，那么所述复合体能够指导报导基因的表达。例如，可以此方式用TGF-R或TGF-RII和编码各受体的基因来鉴别与TGF-R或TGF-RII相互作用的肽和蛋白。所属领域技术人员明显了解可以进一步开发这种和相似系统以鉴别抑制剂。最后，本发明涉及由上文所述方法所鉴别的化合物用于制备预防或治疗其中神经发生或神经再生具有有益作用的疾病的医药组合物的用途。以下实例更为详尽地解释本发明。本发明也涉及在干细胞/前驱细胞群体处鉴别由TGF-R-或TGF-RII-系统调节所诱导的治疗或预防/预防治疗的作用的方法。这可能尤其有助于建立个体患者中的成功治疗，从而允许(例如)个别地给药。诊断方法包括(a)针对TGF-R或TGF-RII且经核药物诊断学的特异性核素(碘、锝、氟18)或经钆盐、全氟化碳或其他用于核磁共振成像的稀土元素产物/顺磁性化合物/铁粒子标记的特异性抗体的全身性应用。在本文中，在不存在足够的信号杂音比的情况下，必须立刻打开表皮下层的血脑屏障；尽管此区域经高度血管化且对比度可能足够用于3Tesla机器的可视化，但打开BBB可能为另外的帮助。这可以用静脉内高渗透性溶液(例如甘油)或用VEGF(血管内皮细胞生长因子)进行。(b)对TGF-R或TGF-RII有特异性的寡核苷酸(与上述相同的分子)的全身性应用其可以经如下标记Gd或111In-DTPH(5′XXXXXXXXXXXXXXXXX3′-生物素)-(SA-OX26、8D3或Ak-HIR)(其中Gd用于MRI，111In用于放射诊断；OX26用于小鼠实验并且靶向小鼠铁传递蛋白受体，8D3是小鼠抗大鼠铁传递蛋白受体抗体，AK-HIR是针对人类胰岛素受体的抗体)。这些化合物可以仅在具有TGF-R或TGF-RII的活性mRNA的那些细胞中杂交和信号传递。DTPH用作螯合建构剂，Ak-HIR使用胰岛素受体来使寡核苷酸在不同屏障中穿梭，在铁传递蛋白受体抗体的情况下后者用于跨膜穿梭。在这些细胞中存在有差别的杂交稳定性，其中大量的mRNA可用，且因此可以检测到显著更强的信号(SusukiT，SchlachetzkiF等人，J.Nucl.Med.451766-1775，2004，SusukiT，ZhangY，ZhangY-f，SchlachetzkiF，Pardridge等人，Mol.Imaging2005，3，356-363)。(c)对具有如(b)中相同标记的双皮质激素(doublecortin，DCX)具有特异性的寡核苷酸(与上述相同的分子)的全身性应用(参看WO2004067751)。在医药组合物中，所述上述化合物优选与医药学上可接受的载剂组合。“医药学上可接受(pharmaceuticallyacceptable)”意谓涵盖任何载剂，其不干扰活性成分的生物学活性的效率，且对所投药的宿主无毒性。合适医药载剂的实例为所属
技术领域：
所熟知，且包含磷酸盐缓冲盐水溶液、水、乳液(例如油/水乳液)、各种类型的湿润剂、无菌溶液等。可以用普通方法调配所述载剂，且可以有效剂量对受检者投药活性化合物。“有效剂量”是指足以影响疾病进程和严重性从而引起所述病理的减少或缓和的活性成分的量。可以用所属领域技术人员所已知的方法确定可用于治疗和/或预防这些疾病或病症的“有效剂量”。可以通过不同方式实现合适组合物的投药，例如通过静脉内、腹膜内、皮下、肌肉内、局部或皮内投药。当然，投药途径视疗法的种类和医药组合物中所含化合物的种类而定。此外，本发明的化合物可以与脂质体、复合物形成剂、受体靶向分子、溶剂、防腐剂和/或稀释剂混合并一起投药。优选的为输注溶液或固体基质形式的用于活性成分连续释放的医药制剂，其尤其是用于至少一种反义寡核苷酸或其变体或模拟物的连续释放。更为优选的是适于向大脑中局部投药的溶液或固体基质形式的医药制剂。可以通过主治医师及其他临床因素确定给药方案。如医学领域所熟知，任何一名患者的剂量视许多因素而定，包含患者的体形、体表面积、年龄、性别、所投药的特定化合物、投药时间和途径、疗法种类、一般健康状况和同时投药的其他药物。本发明涉及包括至少一种如上文所揭露的寡核苷酸、其变体或模拟物的医药制剂。代替或除所述至少一种反义寡核苷酸之外，可以存在至少一种反义化合物。反义化合物是指允许转录反义寡核苷酸、尤其是一种本文所揭露的反义寡核苷酸的载体或者是指杂交于编码TGF-R或TGF-RII的靶核酸的核酸酶、外部指导序列(EGS)、寡酶和短催化性RNA或催化性寡核苷酸。所述反义化合物抑制TGF-R或TGF-RII的表达，且优选为能够分别减少所形成TGF-R或TGF-RII的量。在本发明的优选实施例中，可以被预防和/或治疗的疾病为神经退化病症、CNS的神经炎性病症、急性缺血或外伤脑部缺氧脑损伤。神经退化或神经炎性病症的优选实例是阿滋海默症、帕金森氏病、库贾氏病(CJD)、库贾氏病的新变体(nvCJD)、哈勒沃登-施帕茨病、杭丁顿氏舞蹈症、多系统萎缩症、痴呆、前颞痴呆、运动神经元病症、肌萎缩性侧索硬化症、脊髓性肌萎缩症、脊髓小脑萎缩症(SCA)、精神分裂症、情感障碍、重度忧郁症、脑膜脑炎、细菌性脑膜脑炎和病毒性脑膜脑炎(预防干细胞增殖的炎症后抑郁)、CNS自体免疫病症(如多发性硬化症(MS))、急性局部缺血/缺氧损伤、CNS外伤、头部外伤、动脉硬化、动脉硬化症、微血管病性痴呆、宾斯旺格病、脑白质疏松症、AIDS相关性痴呆、脆弱性X-相关性震颤/运动失调综合症(FXTAS)、进行性上眼神经核麻痹症(PSP)、纹状体黑质变性(SND)、橄榄核桥脑小脑退化症(OPCD)、害羞拖拉者综合症(SDS)、视网膜变性、黄斑变性、视网膜色素变性、耳蜗退化、耳蜗性聋。也可以处理干细胞更新的年龄依赖性减少(agedependantdecrease)。图1TGF-β1抑制成年啮齿动物神经干细胞和前驱细胞的增殖A)成年啮齿动物神经干细胞和前驱细胞(NCS)培养物经各种浓度(0、5、10、50纳克/毫升)的重组人类TGF-β1处理7天。在第7天，在血球计中通过台盼蓝排除检定来计数活细胞。数据表示为来自一式三份进行的三个实验的平均细胞数±SD。B)表示TGF-β1对人类胎儿神经前驱细胞的作用。图2TGF-β1对NCS的作用可逆成年啮齿动物神经干细胞和前驱细胞培养物经10纳克/毫升的人类重组TGF-β1处理7天。在第7天，解离细胞，通过台盼蓝排除检定来计数，并且在有或没有10纳克/毫升TGF-β1的情况下再接种经TGF-β1预处理的细胞。每7天进行一次所述程序。数据表示为来自一式三份进行的三个实验的平均细胞数±SD。图3抗TGF-βRII的抗体可以减少TGF-β1对成年啮齿动物NCS的作用成年啮齿动物NSC培养物在存在或不存在抗TGF-βRII抗体(10微克/毫升)下经10纳克/毫升的重组人类TGF-β1处理7天。在第7天，在血球计中通过台盼蓝排除检定来计数活细胞。数据表示为来自一式三份进行的三个实验的平均细胞数±SD。图4可溶性TGF-RII抑制TGF-β1所诱导的NSC增殖的抑制作用成年啮齿动物NSC培养物在存在或不存在可溶性抗TGF-βRII抗体(500纳克/毫升)下经10纳克/毫升的重组人类TGF-β1处理7天。在第7天，在血球计中通过台盼蓝排除检定来计数活细胞。数据表示为来自一式三份进行的三个实验的平均数±SD。图5可以用细胞分选技术分离TGF-βRII-表达细胞如实例1所述制备成年啮齿动物NSC。用抗TGF-bRII的抗体纯化表达TGF-bRII的细胞。约20％的NSC表达受体，并且可以用此方法富集所述细胞群体。图6抗TGF-βRII的反义寡核苷酸活体外抑制TGF-β1所诱导的成年神经干细胞和前驱细胞增殖的下调表示TGF-β1所诱导的神经干细胞和前驱细胞增殖的抑制作用完全且特异性地由反义处理得以阻断。图7用TGF-RII特异性反义寡核苷酸活体内处理可拯救TGF-β1所诱导的成年大脑中细胞增殖的阻断图7证明TGF-β1所诱导的海马体趾齿状回(图7A)和亚心室区(图7B)中细胞增殖的下调。用错义寡核苷酸处理并不会阻断此作用，而反义寡核苷酸处理阻断TGF-β1作用(图7A和B)。图8用TGF-RII特异性反义寡核苷酸活体内处理可阻止TGF-β1所诱导的成年大脑中细胞增殖的阻断图8证明TGF-β1所诱导的海马体趾齿状回(图8A)和亚心室区(图8B)中细胞增殖的下调可以通过用TGF-βRII反义寡核苷酸处理进行预处理而得以阻止。具体实施例方式实例实例1TGF-β1抑制成年啮齿动物神经干细胞和前驱细胞的增殖。杀死成年雌性小鼠(各种品种)或Fischer-344大鼠(3-4个月大；CharlesRiver，Germany)，移除大脑和脊髓，并置于含有4.5克/升葡萄糖(Merck，Germany)的4℃DPBS(PAN，Germany)(DPBS/glu)中。移除上覆脑膜和血管。在无菌条件下移除海马体和室管膜区，包含来自侧脑室(SVZ)的侧壁的表皮下和心室下区。将切开的组织转移至新鲜DPBS/glu中，清洗一次，转移至皮氏培养皿(Petridish)并机械解离。用DPBS/glu清洗细胞悬浮液以洗掉过量血液，并且再悬浮于无Mg2/Ca2(PAA，Germany)的HBSS(PAN)中含有0.01％木瓜蛋白酶(WorthingtonBiochemicals，England)、0.1％分散酶II(dispaseII)(BoehringerMannheim，Mannheim，Germany)、0.01％DNaseI(WorthingtonBiochemicals)和12.4毫摩尔/升MgSO4的PPD溶液中，并且在室温下消化30至40分钟。每10分钟研磨细胞悬浮液。收集经解离的细胞，并再悬浮于含有2毫摩尔/升L-谷氨酰胺和0.1克/升青霉素/链霉素的无血清DMEM/F12培养基中，并且用精细研磨物清洗三次。最后将单细胞悬浮液再悬浮于补充有B27(GibcoBRL)(NB/B27)、2毫摩尔/升L-谷氨酰胺(PAN)、0.1克/升青霉素/链霉素(PAN)、2克/毫升肝素(Sigma，Taufkirchen，Germany)、20纳克/毫升bFGF-2(R&DSystems，Germany)和20纳克/毫升EGF(R&DSystems，Germany)的NB培养基(GibcoBRL，Germany)中。在血球计中通过台盼蓝排除检定来计数活细胞。将细胞接种于T-25培养烧瓶中，并且将培养物在37℃下含有5％CO2的培养箱中维持。在悬浮培养5至7天内单细胞开始形成球体，并且在随后几周内继续大量生长成团。每7天更换一半培养基。将第3至20代的细胞用于实验(Wachs，F.P.，S.Couillard-Despres等人，LabInvest2003，83(7)，949-962)。神经干细胞和前驱细胞的培养物另外称为NSC。对于解离过程来说，在15毫升离心管中收集含有漂浮神经球体的培养基，并且在120相对离心力下离心5分钟。将离心小块再悬浮于200微升Accutase(InnovativeCellTechnologiesInc.，由PAA配销)中，并且用吸液管研磨大约10次。随后将细胞悬浮液在37℃下培养10分钟。再次研磨经解离的球体，并且再悬浮于800微升NB/B27培养基中。在120相对离心力下离心经解离的细胞5分钟，并且再悬浮于NB/B27培养基中。在血球计中通过台盼蓝排除检定来计数等分试样以确定活细胞的量。将细胞(105)涂板于用于长期继代(每烧瓶含10毫升培养基)的T75培养烧瓶中的NB/B27培养基中。Accutase处理一级神经球体之后所获的细胞增殖并产生二级神经球体。涂板一级神经球体细胞之后使二级神经球体继代7至9天。与一级培养物和一级神经球体相似，二级神经球体解离之后所获得的单细胞增殖并产生三级神经球体(Wachs，F.P.，S.Couillard-Despres等人，LabInvest2003，83(7)，949-962)。将104个NSC接种于12孔板中1毫升体积的NB/B27培养基中，并生长7天。接种后2小时、3天和6天通过加入各种浓度(0、2.5、5、10、50和100纳克/毫升)的重组人类转化生长因子β1(TGF-β1)(R&DSystems，Germany)来刺激细胞。在第7天，通过使用Accutase来解离培养物，并且在血球计中通过台盼蓝排除检定来计数活细胞。TGF-β1活体外以剂量依赖性方式抑制成年神经干细胞和前驱细胞的增殖(图1A)。在人类胎儿神经前驱细胞中观察到相似作用。在7天内，用50纳克/毫升TGF-β1处理可将细胞增殖减少至对照的约50％(图1B)。实例2TGF-β1对神经干细胞和前驱细胞的作用是可逆的为了确定TGF-β1所诱导的生长抑制作用是否是可逆作用，根据实例1所述的实验方案用10纳克/毫升TGF-β1对NSC刺激7天。解离之后，在血球计中通过台盼蓝排除检定来计数活细胞，并且将104个经生长因子刺激的NSC再接种，并根据实例1所述的实验方案在有或没有10纳克/毫升TGF-β1的情况下进行培养。每7天进行所述解离/计数/再接种程序。如图2所示，培养3周后，与先前未经处理的细胞相比，在没有TGF-β1下生长的起始TGF-β1处理细胞的增殖速率恢复至正常。这指示TGF-β1对成年神经干细胞和前驱细胞的作用是可逆的。用TGF-β1长期培养不会进一步降低细胞增殖。实例3抗TGF-βRII的抗体可以降低TGF-β1对成年啮齿动物NSC的作用通过使用如实例1所述的Accutase来解离低代数的未经刺激7日龄神经球体。所得单细胞悬浮液用于阻断分析。以12孔板中1毫升体积的NB/B27培养基中104个细胞的密度接种成年啮齿动物NSC。在接种后2小时和用10纳克/毫升TGF-β1刺激前1小时，向培养基中加入各种浓度的中和抗TGF-βRII抗体(R&DSystems，Germany)。在接种后3天和6天，通过加入与第1天所进行程序相同的抗TGF-βRII抗体和TGF-β1来再刺激细胞。在第7天，通过使用Accutase来解离培养物，并且在血球计中通过台盼蓝排除检定来计数活细胞。令人感兴趣的是加入抗TGF-βRII抗体自身可降低NSC的增殖。甚至在所用的最高浓度下(10微克/毫升)，抗TGF-βRII的抗体仅能够部分抑制TGF-β1所诱导的作用(图3)。实例4可溶性TGF-βII完全抑制TGF-β1所诱导的NSC增殖的抑制根据厂商实验手册(R&DSystems，Germany)，将编码人类TGF-βRII的159个氨基酸残基细胞外域的DNA序列(Lin等人，Cell1992，68(4)，775-785)融合于人类IgG1的Fc区，且在小鼠骨髓瘤细胞系NSO中表达嵌合蛋白。通过使用如实例1所述的Accutase来解离低代数的未经刺激7日龄神经球体。所得单细胞悬浮液用于阻断分析。以12孔板中1毫升体积的NB/B27培养基中104个细胞的密度接种成年啮齿动物NSC。在接种后2小时和用10纳克/毫升TGF-β1刺激前1小时，向培养基中加入各种浓度的生物活性可溶性重组人类TGF-βsRII/Fc嵌合体(R&DSystems，Germany)。在接种后3天和6天，通过加入与第1天所进行程序相同的TGF-βsRII/Fc嵌合体和TGF-β1来再刺激细胞。在第7天，通过使用Accutase来解离培养物，并且在血球计中通过台盼蓝排除检定来计数活细胞。令人感兴趣的是加入TGF-βsRII/Fc嵌合体能够以剂量依赖性方式完全阻断TGF-β1所诱导的作用(数据未展示)。通过预投药可溶性重组人类TGF-βsRII/Fc嵌合体(可溶性TGF-βRII)来除去细胞培养物上清液中的活性TGF-β1可明显地完全阻断成年神经干细胞和前驱细胞的TGF-β1所诱导的生长抑制(图4)。实例5可以用细胞分选技术分离TGF-βRII-表达细胞。目前的方法不允许神经干细胞和前驱细胞的快速且可信的分离和纯化。为了研究基于所定义表面标记的表达来分离纯神经干细胞和前驱细胞群体的可能性，我们通过不同技术根据TGF-βRII的表达来分离神经干细胞和前驱细胞。能够用两种技术分离TGF-βRII表达神经干细胞和前驱细胞i)FACS-分选(数据未展示)，ii)MACS-分选。室温下将经解离的成年神经干细胞和前驱细胞与10微克/毫升抗TGF-RII的一级抗体(R&DSystems，Germany)一起培养20分钟。在1个PBS清洗步骤之后，将细胞与二级抗体兔抗山羊PE(1∶500)(Dianova)一起培养。在1个PBS清洗步骤之后，根据厂商实验手册(MiltenyiBiotech，Germany)用偶合于顺磁性珠的抗PE的三级抗体染色细胞。根据厂商实验手册(MiltenyiBiotech，Germany)使用MACS-系统磁力分选细胞悬浮液，且计数分选后的阴性和阳性细胞并溶解于培养物中(图5)。大约20％的所有经分选细胞染色为TGF-βRII阳性。实例6抗TGF-βRII的反义寡核苷酸活体外抑制TGF-β1所诱导的成年神经干细胞和前驱细胞增殖的下调。如实例1中所述制备、解离并涂板细胞。随后在有或没有10纳克/毫升TGF-β1、10微摩尔/升TGF-βRII反义寡核苷酸5′-cagcccccgacccatg-3′(SEQIDNO3)、正义寡核苷酸5′-catgggtcgggggctg-3′或错义5′-catccccggacccgtg-3′的情况下培养细胞1周。寡核苷酸经硫逐磷酸酯修饰，且每天更换含有寡核苷酸的培养基。注意TGF-β1所诱导的神经干和前驱体增殖的抑制完全且特异地由反义(SEQIDNO3)处理得以阻断(图6)。实例7用TGF-RII特异性反义寡核苷酸活体内处理可拯救TGF-β1所诱导的成年大脑中细胞增殖的阻断。所述实例证明i)TGF-β1融合对活体内神经干细胞和祖细胞增殖的作用，和ii)TGFβRII反义寡核苷酸处理对此作用的拯救。因此，设计以下实验TGF-β1心室内融合两周，接着TGF-β1与寡核苷酸共融合。根据1986年11月24日EuropeanCommunitiesCouncilDirective(86/609/EEC)进行动物实验。将连接于渗透小型真空泵的不锈钢导管(型号2001，Alza，Stadt，Land)植入两个月大的雄性Fischer-344大鼠(n＝24)以用于如上文所述的脑内室输注。动物接收0.5微升/小时流率的重组TGF-β(泵中存在500纳克/毫升)或作为对照的人工脑脊髓液(aCSF)(各n＝8)两周。第二周之后，更换泵，并且在接下来的两周内将aCSF、TGF-β1(泵中存在500纳克/毫升)或TGF-β1(泵中存在500纳克/毫升)与硫代磷酸酯寡核苷酸(泵中存在1.64毫摩尔/升浓度)的组合输注至心室内。寡核苷酸为实例6中所述。在第27天，动物接收单一腹膜内注射的200毫克/千克溴-脱氧尿苷(BrdU)。第二天，动物经心脏内灌注4％多聚甲醛。处理组织以用于如所述在40微摩尔/升矢状切面的发色或表面荧光免疫检测。用配备有Spot数码照相机(DiagnosticInstrumentInc，SterlingHeights，USA)的Leica显微镜(LeicaMikroskopieundSystemeGmbH，Wetzlar，Germany)或激光共聚焦扫描显微镜(LeicaTCS-NT，Bensheim，Germany)进行表面荧光分析。一级抗体为大鼠α-BrdU1∶250(OxfordBiotechnology，Oxford，UK)。二级抗体为共轭于荧光素(FITC)、若丹明X(rhodamineX，RHOX)、CY5或生物素1∶500的驴α-山羊、小鼠、兔或大鼠(JacksonImmunoResearch，WestGrove，PA，USA)。为了计数，使用系统性和随机程序。在每个位于SVZ最低、中间和最高部分的切面的三个50微米×50微米计数框中计数BrdU阳性细胞。未计数分割计数框的最上面聚焦面(排除面)或侧部排除边界的阳性外形。将阳性外形总数乘以基准体积与取样体积的比值，以获得每个结构的BrdU阳性细胞的估计数目。计算一个大脑半球的所有外推值，并且应当乘以2以表示总大脑值。将数据表示为平均值±标准差(SD)。在TGF-β1处理组与对照组之间使用不成对、双端t检定比较(学生t检定)进行统计分析(StatViewSoftware，Cary，NC，USA)。假定显著水平为p＜0.05。图7证明TGF-β1所诱导的海马体趾齿状回(图7A)和亚心室区(图7B)中细胞增殖的下调。用错义寡核苷酸进行的处理并未阻断此作用。相反，反义寡核苷酸处理(SEQIDNO3)阻断TGF-β1作用(图7A和B)。实例8用TGF-RII特异性反义寡核苷酸活体内处理可阻止TGF-β1所诱导的成年大脑中细胞增殖的阻断。本实例证明对TGF-βRII的反义寡核苷酸处理可以阻止TGF-β1所诱导的成年大脑中细胞增殖的下调。将寡核苷酸心室内融合一周，接着TGF-β1与寡核苷酸共融合。根据1986年11月24日EuropeanCommunitiesCouncilDirective(86/609/EEC)进行动物实验。将连接于渗透小型真空泵的不锈钢导管(型号2001，Alza，Stadt，Land)植入两个月大的雄性Fischer-344大鼠(n＝24)以用于如上文所述的脑内室输注。在第一周内动物接收硫代磷酸酯寡核苷酸(泵中存在1.64毫摩尔/升浓度)或aCSF，并且在第二和第三周内接收aCSF、TGF-β1(泵中存在500纳克/毫升)或共输注的TGF-β1(泵中存在500纳克/毫升)和硫代磷酸酯寡核苷酸(泵中存在1.64毫摩尔/升浓度)。寡核苷酸为实例6中所述。在第20天，动物接收单一腹膜内注射的200毫克/千克溴-脱氧尿苷(BrdU)。第二天，动物经心脏内灌注4％多聚甲醛。如实例7所述处理并分析组织。图8证明TGF-β1所诱导的海马体趾齿状回(图8A)和亚心室区(图8B)中细胞增殖的下调可以通过用TGF-βRII反义寡核苷酸(SEQIDNO3)处理进行预处理而得以阻止。实例9包括至少一种反义寡核苷酸的医药调配物用于反义寡核苷酸的三个代表性含水调配物1.于aCSF中148.0毫摩尔/升NaCl、3.0毫摩尔/升KCl、1.4毫摩尔/升CaCl2、0.8毫摩尔/升MgCl2、1.5毫摩尔/升Na2HPO4、0.2毫摩尔/升NaH2PO4(pH7.4)、100微克/毫升大鼠血清白蛋白、50微克/毫升庆大霉素(Gentamycin)2.于0.9％NaCl中3.于H2O中.序列表<110>瑞吉恩股份有限公司<120>用于治疗CNS病症的TGF-R信号传递抑制剂<130>HPT-P01374WO<140>PCT/EP2005/001298<141>2005-02-09<150>EP04002846.6<151>2004-02-09<160>96<170>PatentInVer.2.1<210>1<211>89014<212>DNA<213>智人<400>1CAGCCACACTGTCTTTAACTCTCAGCCCACCCACACTGAGGAGGGTGCCTAGAGGTTCTA60TTTCCAAACCTTTGCATGTATCTTAAAAATCTCAATAAAATGAGACCTTCCACCATCCAA120ACAGAGCTGATATTCTCACTACCAGTCCCTCTCTAATATTCCTATTTGGCTGAAAATAAG180TAGCTTCAAAAAGTTTTAAAAAAGAGATTACTTGCAGCATTAACACTTCTTTGTTGATTA240ACAAGTTTCCTATGGAGTTTTAAAGCTCATACTTTGTTCTTGTCCTTGTGGACACAAATT300TTCTAACTGCAAATGGGACCTTTGTGTCCCACATTCAAATCCTCTCTAGTAATTTCTGCA360AAGGTTGAGAAGGCTGGCATGATGGAGAGAACGGTAACCATGAGGAAAGCTTCTTGGAGT420AAAGCACTCCTCTCTCCAATGCAGAGGGTAAAACTATTAACATATAAGCAAAAGAAACTT480GGGCTAACTGAGACCCTTAAAGGAGTTCCCCTTTAGTCCAATAAAAGGCCAACTTCAAAT540CTTAACACCAGATAAGGTAGTCAAAATCATATTATATACCCAGAGAATGACTGCTTGAAT600GGACATTTCTTACAAGGGACCTTGGTTAGGTGCAGATTTAATTCCTAGACTGGGGTCCAG660GTAGGCAGTGGAAAGAGCTAATGTTTACAGTGAGAAGTGAGGCAGCTTTGTAAGTGTCTC720CACACCTTCACATTTTGTGAACGTGGACTGGAGATAACTGAAAACCATCTGCTATCCTTA780CCTGGGGATCCAGATTTTCCTGCAAAATCTCCAAATATTTATAAAGTGGCTTCACTTTTT840GAAACGCTGTGCTGACCAAACAAAACATATGTTTAGAGTGCCTGAGGTCATAGTCCTGAC900AATGATAGTATTGTGTAGTTGAAATCCTCTTCATCAGGCCAAACTGTGCTTGAGCAATCA960GGAGCCCAGAAAGATGGAACCCATTGGTGTTTGTATAGAAAACTAGAAAATCAAGTCAAG1020TGTAATGAAAAAGTAAACACGATAAAGCCTAGAGTGAGAATTTGCTCCTTTTTAGAAAAG1080GATGAAGGCTGGGAGCAGAGAATAGTAACATAAGTGCAGGGGAAAGATGAAAAAAAGAAC1140AATTTTTCATTAGTAGATGGTGGGGCAATCGCATGGATGGGGACATCTGTTCTGATTTTT1200CTGCAACCCATGAAGGTAAAAAGTGGGGTTCAAAACATTCAAGGTATTAAAGATGGGGTA1260GAGTTTCTAAACTAGGTTGAGGGAGAGTTTCTAAACTAGCCCCCCAGATTTGGGGCTTGG1320AGCTTAAATGAAAAGTCCAGGAGAAATAAGGGCACACAGGAACCCCGGGAACACTGGTCC1380TCAAACAGTGCCACTGTACTTAGTTCCATGGCCAGAAGAGAAGTGCTAGGCAGGGAATGA1440TTATTTTGCAAAAGCAAGTGCAATGTGGTCATAGCTGGCTGTGAGACATGGAGCCTCTTT1500CCTCATGCAAA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述神经退化病症和神经炎性病症是选自包括以下各病的群组阿滋海默症(Alzheimer′sdisease)、帕金森氏病(Parkinson′sdisease)、库贾氏病(CreutzfeldtJakobdisease，CJD)、库贾氏病的新变体(newvariantofCreutzfeldtJakobsdisease，nvCJD)、哈勒沃登-施帕茨病(HaliervordenSpatzdisease)、杭丁顿氏舞蹈症(Huntington′sdisease)、多系统萎缩症(MultisystemAtrophy)、痴呆、前颞痴呆(FrontemporalDementia)或其他运动神经元病症、肌萎缩性侧索硬化症(AmyotrophicLateralSclerosis)、脊髓性肌萎缩症(SpinalMuscularAtrophy)、脊髓小脑萎缩症(SpinocerebellarAtrophy，SCA)、精神分裂症、情感障碍、重度忧郁症(majordepression)、脑膜脑炎(meningoencephalitis)、细菌性脑膜脑炎、病毒性脑膜脑炎、中枢神经系统自体免疫病症、多发性硬化症(MultipleSclerosis，MS)、急性局部缺血/缺氧损伤(acuteischemic/hypoxiclesion)、中风、中枢神经系统和脊髓外伤、头部和脊椎外伤、动脉硬化、动脉硬化症、微血管病性痴呆(microangiopathicdementia)、宾斯旺格病(Binswanger′disease)(脑白质疏松症(Leukoaraiosis))、视网膜变性(retinaldegeneration)、耳蜗退化(cochleardegeneration)、黄斑变性(maculardegeneration)、耳蜗性聋(cochleardeafness)、艾滋病相关性痴呆(AIDS-relateddementia)、视网膜色素变性(retinitispigmentosa)、脆弱性X-相关性震颤/运动失调综合症(fragileX-associatedtremor/ataxiasyndrome，FXTAS)、进行性上眼神经核麻痹症(progressivesupranuclearpalsy，PSP)、纹状体黑质变性(striatonigraldegeneration，SND)、橄榄核桥脑小脑退化症(olivopontocerebelleardegeneration，OPCD)、害羞拖拉者综合症(ShyDragersyndrome，SDS)、年龄依赖性记忆缺失(agedependantmemorydeficit)、痴呆相关性神经发育病症(neurodevelopmentaldisordersassociatedwithdementia)、唐氏综合症(Down′sSyndrome)、多系统突触蛋白病(synucleinopathy)、超氧化物歧化酶突变(SuperoxideDismutaseMutation)、三核苷酸重复病症(TrinucleotideRepeatDisorder)、外伤、缺氧、血管疾病、血管炎症、中枢神经系统老化。12.一种鉴别干扰(a)TGF-R和/或TGF-RII的生物学活性或者TGF-R和/或TGF-RII的表达或者(b)TGF-β1/TGF-R信号传递的化合物的方法，其特征在于所述方法包括以下步骤(a)将候选化合物与包括TGF-β1和神经元前驱细胞的测试系统一起培养；以及(b)检定活性TGF受体的表达或者所述神经元前驱细胞的增殖；其中(c)与不存在所述测试化合物的所述测试系统相比，(i)活性TGF受体表达的抑制或(ii)所述神经元前驱细胞增殖的抑制的消失指示存在具有所要特性的候选化合物。全文摘要本发明涉及寡核苷酸用于制备预防或治疗其中神经发生和/或神经再生具有有益作用的疾病的医药组合物的用途，所述疾病尤其是如以下各病的疾病阿滋海默症(MorbusAlzheimer)、帕金森氏病(MorbusParkinson)、路易体痴呆症(LewyBodyDementia)、肌萎缩性侧索硬化症(AmyotrophicLateralSclerosis)、脊髓小脑萎缩症(SpinocerebellarAtrophy)、库贾氏病(CreutzfeldtJakobDisease)、前颞痴呆(FrontemporalDementia)、皮克病(MorbusPick)、艾滋病痴呆综合症(AIDSDementiaComplex)、血管性痴呆(VascularDementia)、进行性上眼神经核麻痹症(ProgressiveSupranuclearPalsy)、皮质基底核退化症(CorticobasalDegeneration)、多系统萎缩症(Multisystem－Atrophy)、哈勒沃登－施帕茨病(HallervordenSpatzDisease)、杭丁顿氏舞蹈症(Huntington′sdisease)、中风、外伤性脑及脊髓损伤、视网膜色素变性(RetinitisPigmentosa)、黄斑变性(MacularDegeneration)、青光眼、耳蜗退化(CochleaDegeneration)、抑郁症、精神分裂症、多发性硬化症和发展性神经退化(developmentalneurodegeneration)。文档编号A61K31/7088GK1989244SQ200580009890公开日2007年6月27日申请日期2005年2月9日优先权日2004年2月9日发明者巫利希·柏格丹,路德威·艾格纳,法兰克·彼得·华什斯,贝亚特·温纳,尤尔根·温克勒申请人:瑞吉恩股份有限公司