专利名称：取代的吡唑啉化合物、它们的制备和药物用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及取代的吡唑啉化合物、它们的制备方法、包含这些化合物的药物以及它们用于制备治疗人和动物的药物的用途。
大麻素是来自通常被称为大麻的印度大麻植物的化合物。天然存在的大麻素的最有效化学化合物是四氢大麻酚(THC)，特别是Δ9-THC。
这些天然存在的大麻素以及它们合成的类似物通过结合到称为大麻素受体的特异性G蛋白偶联受体，提高了它们的生理效应。
目前，已鉴定和克隆了两种不同类型的结合天然和合成大麻素的受体。这些受体被称为CB1和CB2，在人和动物体内涉及各种生理学或病理生理学进程，例如，涉及中枢神经系统、免疫系统、心血管系统、内分泌系统、呼吸系统、胃肠道或生殖的进程，例如描述于Hollister，Pharm.Rev.38，1986，1-20；Reny and Singha，Prog.Drug.Res.，36，71-114，1991；Consroe and Sandyk，in Marijuana/cannabinoids，Neurobiology and Neurophysiology，459，Murphy L.and Barthe A.Eds.，CRC Press，1992。
因此，对这些大麻素受体具有高结合亲和力的化合物以及适合调节这些受体的化合物用于预防和/或治疗大麻素受体相关的疾病。
具体而言，CB1-受体涉及许多不同的食物摄取相关的疾病，如贪食症或肥胖症，包括伴随II型糖尿病(非胰岛素依赖性糖尿病)的肥胖症，因此，适合调节这种受体的化合物可用于预防和/或治疗这些疾病。
因此，本发明的一个目标是提供用作药物中活性物质的新型化合物。具体而言，这些活性物质应当适合于调节大麻素受体，更具体地说用于调节大麻素1(CB1)受体。
所述目标通过提供下面给出的通式I的取代吡唑啉化合物、它们的立体异构体、其相应的盐和相应的溶剂合物来实现。
现已发现这些化合物对大麻素受体具有高亲和力，尤其对CB1受体，发现它们作为这些受体的调节剂，例如拮抗剂、反相激动剂或激动剂。它们因此适合预防和/或治疗人类或动物中各种与中枢神经系统、免疫系统、心血管系统、内分泌系统、呼吸系统、胃肠道、或增殖相关的疾病，人类优选包括婴儿、儿童和成人。
因此，本发明的一方面涉及通式I的取代吡唑啉化合物， 其中R1代表任选至少单取代的苯基，R2代表任选至少单取代的苯基，R3代表饱和或不饱和的、任选至少单取代的、任选至少含有一个杂原子作为环成员的脂环基，所述脂环基可与任选至少单取代的单环或多环体系稠合，或R3代表任选至少单取代的芳基或杂芳基，所述芳基或杂芳基可与任选至少单取代的单环或多环体系稠合，或R3代表-NR4R5-部分，R4和R5相同或不同，代表氢原子；非支链或支链、饱和或不饱和的任选至少单取代的脂族基；饱和或不饱和的、任选至少单取代的、任选至少含有一个杂原子作为环成员的脂环基，所述脂环基可与任选至少单取代的单环或多环体系稠合；或任选至少单取代的芳基或杂芳基，所述芳基或杂芳基可与任选至少单取代的单环或多环体系稠合和/或通过直链或支链的亚烷基连接；-SO2-R6-部分；或-NR7R8-部分，R6代表直链或支链的、饱和或不饱和的、任选至少单取代的脂族基团；饱和或不饱和的、任选至少单取代的、任选至少含有一个杂原子作为环成员的脂环基，所述脂环基可与单环或多环体系稠合；或任选至少单取代的芳基或杂芳基，所述芳基或杂芳基可与单环或多环体系稠合和/或通过直链或支链的亚烷基连接，R7和R8相同或不同，代表氢原子；非支链或支链、饱和或不饱和的、任选至少单取代的脂族基；饱和或不饱和的、任选至少单取代的、任选至少含有一个杂原子作为环成员的脂环基，所述脂环基可与任选至少单取代的单环或多环体系稠合；或任选至少单取代的芳基或杂芳基，所述芳基或杂芳基可与任选至少单取代的单环或多环体系稠合和/或通过直链或支链的亚烷基连接，所述化合物任选为一种立体异构体、优选对映体或非对映体的形式，外消旋体，或至少两种立体异构体、优选对映体和/或非对映体的任何比率的混合物形式，或其相应的N-氧化物，或其相应的盐，或其相应的溶剂合物。
特别优选将下述条件(排除)应用于上述通式I的吡唑啉化合物R4和R5不都代表氢原子；假如残基R4和R5之一代表氢原子或任选至少被烷氧基、烷氧基烷氧基、卤原子或苯基单取代的烷基，则这些残基R4和R5的另外一个不代表5-位任选单取代的吡啶-2-基；2-位任选单取代的吡啶-5-基；2-位任选单取代的嘧啶-5-基；6-位任选单取代的哒嗪-3-基(pyridaz-3-yl)；2-位任选取代的吡嗪-5-基；5-位任选单取代的噻吩-2-基；4-位任选至少单取代的噻吩-2-基；环的4-位任选单取代的苄基；环的4-位任选单取代的苯乙基；任选单、双或三取代的苯基；双取代的苯基，其中两个取代基一同形成-OCH2O-、-OCH2CH2O-或-CH2CH2O-链，所述苯基任选被一个或多个卤原子或一个或两个甲基取代；-NH-苯基部分，其中所述苯基可在4-位被单取代；
假如残基R4和R5之一代表炔基，则这些残基R4和R5的另一个不代表4-位任选取代的苯基；假如残基R4和R5之一代表氢原子或直链或支链的饱和或不饱和的未取代或取代的脂族基，则这些残基R4和R5的另一个不代表未取代或取代的噻唑基或未取代或取代的[1，3，4]噻二唑基。
本发明的单环或多环体系是指可以是饱和、不饱和或芳性的单环或多环烃体系。假如该环体系是多环的，它的各不同环可显示出不同的饱和度，即它可以是饱和、不饱和或芳性的。单环或多环体系的各个环任选可含有一个或多个，例如1、2或3个杂原子作为环成员，所述杂原子可以相同或不同，可优选选自N、O、S和P，更优选选自N、O和S。优选多环体系可包含稠合的两个环。所述单环或多环体系的环优选为5元或6元环。
本发明的术语“稠合”是指环或环体系连接到其它环或环体系，其中本领域技术人员也使用术语“环状的”或“成环”以命名这种连接。
假如残基R3-R8的一个或多个代表或包含饱和或不饱和的、任选至少含有一个杂原子作为环成员的脂环基，所述脂环基被一个或多个，例如1、2、3或4个取代基取代，除非另有定义，各取代基可独立选自羟基、氟、氯、溴、支链或非支链的C1-6-烷氧基、支链或非支链的C1-6-烷基、支链或非支链的C1-4-全氟烷氧基、支链或非支链的C1-4-全氟烷基、氧代、氨基、羧基、酰氨基、氰基、硝基、-SO2NH2、-CO-C1-4-烷基、-SO-C1-4-烷基、-SO2-C1-4-烷基、-NH-SO2-C1-4-烷基或苯基，其中各个情况中的C1-4-烷基可以是支链或非支链的，更优选选自羟基、F、Cl、Br、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、氧代、CF3和苯基。
假如残基R3-R8的一个或多个代表或包含含有一个或多个杂原子作为环成员的脂环基，除非另有定义，这些杂原子的每一个可优选选自N、O和S。优选脂环基可含有1、2或3个独立选自N、O和S的杂原子作为环成员。
合适的饱和或不饱和的、任选至少含有一个杂原子作为环成员、任选至少单取代的脂环基可优选选自以下基团环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基、环辛烯基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基(homo-Piperazinyl)和吗啉基。
假如残基R3-R8的一个或多个包含被一个或多个，例如1、2、3、4或5个取代基取代的单环或多环体系，除非另有定义，这些取代基的每一个可独立选自羟基、氟、氯、溴、支链或非支链的C1-6-烷氧基、支链或非支链的C1-6-烷基、支链或非支链的C1-4-全氟烷氧基、支链或非支链的C1-4-全氟烷基、氨基、羧基、氧代、酰氨基、氰基、硝基、-SO2NH2、-CO-C1-4-烷基、-SO-C1-4-烷基、-SO2-C1-4烷基、-NH-SO2-C1-4-烷基和苯基，其中各个情况中的C1-4-烷基可以是支链或非支链的，更优选选自羟基、F、Cl、Br、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、CF3、氧代和苯基。
假如残基R1-R8的一个或多个代表或包含被一个或多个，例如1、2、3、4或5个取代基取代的芳基，包括苯基，除非另有定义，这些取代基的每一个可独立选自卤原子(例如F、Cl、Br、I)、直链或支链的C1-6-烷基、直链或支链的C1-6烷氧基、甲酰基、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、-CO-C1-6-烷基、氰基、硝基、羧基、-CO-O-C1-6-烷基、-CO-NRARB-部分、-CO-NH-NRCRD-部分、-SH、-S-C1-6-烷基、-SO-C1-6-烷基、-SO2-C1-6-烷基、-C1-6-亚烷基-S-C1-6-烷基、-C1-6-亚烷基-SO-C1-6-烷基、-C1-6-亚烷基-SO2-C1-6-烷基、-NH2-部分、NHR’-部分或NR’R”-部分，其中R’和R”独立代表直链或支链的C1-6-烷基、被一个或多个羟基取代的C1-6-烷基和-C1-6-亚烷基-NRERF基团，其中RA和RB相同或不同，代表氢或G1-6-烷基，或者RA和RB与桥接的氮原子一起形成饱和的3-10元单环或双环杂环体系，所述杂环体系可被一个或多个相同或不同的C1-6烷基至少单取代，和/或可含有至少一个另外的选自氮、氧和硫的杂原子作为环成员，RC和RD相同或不同，代表氢原子、C1-6-烷基、-CO-O-C1-6-烷基、C3-8-环烷基、C1-6-亚烷基-C3-8-环烷基、C1-6-亚烷基-O-C1-6-烷基或被一个或多个羟基取代的C1-6-烷基，或者RC和RD与桥接的氮原子一起形成饱和的3-10元单环或双环杂环体系，所述杂环体系可以被一个或多个独立选自以下的基团至少单取代C1-6烷基、-CO-C1-6-烷基、-CO-O-C1-6-烷基、-CO-NH-C1-6-烷基、-CS-NH-C1-6-烷基、氧代、被一个或多个羟基取代的C1-6-烷基、C1-6-亚烷基-O-C1-6-烷基和-CO-NH2，和/或可含有至少一个另外的选自氮、氧和硫的杂原子作为环成员，其中RE和RF相同或不同，代表氢或C1-6-烷基，或者RE和RF与桥接的氮原子一起形成饱和的3-10元单环或双环杂环体系，所述杂环体系可以被一个或多个相同或不同的C1-6烷基至少单取代，和/或可含有至少一个另外的选自氮、氧和硫的杂原子作为环成员。
优选可任选至少单取代的芳基为苯基和萘基。
假如残基R3-R8的一个或多个代表或包含被一个或多个，例如1、2、3、4或5个取代基取代的杂芳基，除非另有定义，这些取代基的每一个可独立选自卤原子(例如F、Cl、Br、I)、直链或支链的C1-6-烷基、直链或支链的C1-6烷氧基、甲酰基、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、-CO-C1-6-烷基、氰基、羧基、-CO-O-C1-6-烷基、-CO-NRARB-部分、-CO-NH-NRCRD-部分、-S-C1-6-烷基、-SO-C1-6-烷基、-SO2-C1-6-烷基、-C1-6-亚烷基-S-C1-6-烷基、-C1-6-亚烷基-SO-C1-6-烷基、-C1-6-亚烷基-SO2-C1-6-烷基、被一个或多个羟基取代的C1-6-烷基和-C1-6-亚烷基-NRERF基团，其中RA和RB相同或不同，代表氢或C1-6-烷基，或者RA和RB与桥接的氮原子一起形成饱和的3-10元单环或双环杂环体系，所述杂环体系可被一个或多个相同或不同的C1-6烷基至少单取代，和/或可含有至少一个另外的选自氮、氧和硫的杂原子作为环成员，RC和RD相同或不同，代表氢原子、C1-6-烷基、-CO-O-C1-6-烷基、C3-8-环烷、C1-6-亚烷基-C3-8-环烷基、C1-6-亚烷基-O-C1-6-烷基或被一个或多个羟基取代的C1-6-烷基，或者RC和RD与桥接的氮原子一起形成饱和的3-10元单环或双环杂环体系，所述杂环体系可以被一个或多个独立选自以下的基团至少单取代C1-6烷基、-CO-C1-6-烷基、-CO-O-C1-6-烷基、-CO-NH-C1-6-烷基、-CS-NH-C1-6-烷基、氧代、被一个或多个羟基取代的C1-6-烷基、C1-6-亚烷基-O-C1-6-烷基和-CO-NH2基，和/或可含有至少一个另外的选自氮、氧和硫的杂原子作为环成员，其中RE和RF相同或不同，代表氢或C1-6-烷基，或者RE和RF与桥接的氮原子一起形成饱和的3-10元单环或双环杂环体系，所述杂环体系可以被一个或多个相同或不同的C1-6烷基至少单取代，和/或可含有至少一个另外的选自氮、氧和硫的杂原子作为环成员。
除非另有定义，在杂芳基中作为环成员出现的杂原子可独立选自氮、氧和硫。优选杂芳基可包含1、2或3个独立选自N、O和S的杂原子作为环成员。
可任选被至少单取代的合适杂芳基可优选选自噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡啶基、咪唑基、嘧啶基、吡嗪基、吲哚基、喹啉基(chinolinyl)、异喹啉基、苯并[1，2，5]-噻二唑基、苯并[b]噻吩基、苯并[b]呋喃基、咪唑并[2，1-b]噻唑基、三唑基和吡唑基，更优选选自噻吩基、苯并[1，2，5]-噻二唑基、苯并[b]噻吩基、咪唑并[2，1-b]噻唑基、三唑基和吡唑基。
假如残基R4-R8的一个或多个代表或包含被一个或多个，例如1、2、3、4或5个取代基取代的直链或支链的饱和或不饱和脂族基，如烷基，除非另有定义，这些取代基的每一个可独立选自羟基、氟、氯、溴、支链或非支链的C1-4-烷氧基、支链或非支链的C1-4-全氟烷氧基、支链或非支链的C1-4-全氟烷基、氨基、羧基、酰氨基、氰基、硝基、-SO2NH2、-CO-C1-4-烷基、-SO-C1-4-烷基、-SO2-C1-4-烷基、-NH-SO2-C1-4-烷基和苯基，其中各情况中的C1-4-烷基可以是支链或非支链的，更优选选自羟基、F、Cl、Br、甲氧基、乙氧基、CF3和苯基。
可以被一个或多个取代基取代的直链或支链的饱和或不饱和优选脂族基可优选选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基、乙烯基、乙炔基、丙烯基、丙炔基、丁烯基和丁炔基。
假如残基R4-R8的任一个代表或包含直链或支链的亚烷基，所述亚烷基可优选选自亚甲基-(CH2)-、亚乙基-(CH2-CH2)-、亚正丙基-(CH2-CH2-CH2)-或亚异丙基-(-C(CH3)2)-。
优选上述给出的通式I的取代吡唑啉化合物，其中R1代表任选至少单取代的苯基，R2代表任选至少单取代的苯基，R3代表饱和或不饱和的、任选至少单取代的、任选至少含有一个杂原子作为环成员的脂环基，所述脂环基可与任选至少单取代的单环或多环体系稠合，或R3代表任选至少单取代的芳基或杂芳基，所述芳基或杂芳基可与任选至少单取代的单环或多环体系稠合，或R3代表-NR4R5-部分，R4和R5相同或不同，代表氢原子；非支链或支链、饱和或不饱和的任选至少单取代的脂族基团；饱和或不饱和的、任选至少单取代的、任选至少含有一个杂原子作为环成员的脂环基，所述脂环基可与任选至少单取代的单环或多环体系稠合；或任选至少单取代的芳基或杂芳基，所述芳基或杂芳基可与任选至少单取代的单环或多环体系稠合和/或通过直链或支链的亚烷基连接；-SO2-R6-部分；或-NR7R8-部分，R6代表直链或支链的、饱和或不饱和的、任选至少单取代的脂族基；饱和或不饱和的、任选至少单取代的、任选至少含有一个杂原子作为环成员的脂环基，所述脂环基可与单环或多环体系稠合；或任选至少单取代的芳基或杂芳基，所述芳基或杂芳基可与单环或多环体系稠合和/或通过直链或支链的亚烷基连接，R7和R8相同或不同，代表氢原子；非支链或支链、饱和或不饱和的、任选至少单取代的脂族基；饱和或不饱和的、任选至少单取代的、任选至少含有一个杂原子作为环成员的脂环基，所述脂环基可与任选至少单取代的单环或多环体系稠合；或任选至少单取代的芳基或杂芳基，所述芳基或杂芳基可与任选至少单取代的单环或多环体系稠合和/或通过直链或支链的亚烷基连接，所述化合物任选为一种立体异构体、优选对映体或非对映体的形式或外消旋体，或至少两种立体异构体、优选对映体和/或非对映体的任何比率的混合物形式，或其相应的N-氧化物，或其相应的盐，或其相应的溶剂合物，由此优选应用下述的条件(排除)R4和R5不都代表氢原子，假如残基R4和R5之一代表氢原子或直链或支链的、饱和或不饱和的、取代或未取代的脂族基，则这些残基R4和R5的另一个不代表取代或未取代的吡啶基、取代或未取代的嘧啶基、取代或未取代的哒嗪基、取代或未取代的吡嗪基、取代或未取代的噻吩基、取代或未取代的苄基、取代或未取代的苯乙基、取代或未取代的苯基、稠合(连接)到至少一个任选取代的环或环体系的取代或未取代苯基、-NH-苯基-部分、未取代或取代的噻唑基、或未取代或取代的[1，3，4]噻二唑，其中所述苯基可以被至少单取代。
也优选上述给出的通式I的取代吡唑啉化合物，其中R1代表任选被一个或多个独立选自以下基团的取代基取代的苯基直链或支链的C1-6-烷基、直链或支链的C1-6-烷氧基、卤原子、CH2F、CHF2、CF3、CN、OH、NO2、-(C＝O)-R’、SH、SR’、SOR’、SO2R’、NH2、NHR’、NR’R”、-(C＝O)-NH2、-(C＝O)-NHR’和-(C＝O)-NR’R”，其中各取代基的R’和R”独立代表直链或支链的C1-6烷基，优选R1代表任选被一个或多个选自甲基、乙基、F、Cl、Br、CF3的取代基取代的苯基，更优选R1代表4-位被氯原子取代的苯基，R2-R8具有上述给出的意义，所述化合物任选为一种立体异构体、优选对映体或非对映体的形式或外消旋体，或至少两种立体异构体、优选对映体和/或非对映体的任何比率的混合物形式，或其相应的N-氧化物，或其相应的盐，或其相应的溶剂合物。
也优选上述给出的通式I的取代吡唑啉化合物，其中R2代表任选被一个或多个独立选自以下基团的取代基取代的苯基直链或支链的C1-6-烷基、直链或支链的C1-6-烷氧基、卤原子、CH2F、CHF2、CF3、CN、OH、NO2、-(C＝O)-R’、SH、SR’、SOR’、SO2R’、NH2、NHR’、NR’R”、-(C＝O)-NH2、-(C＝O)-NHR’和-(C＝O)-NR’R”，其中各取代基的R’和R”独立代表直链或支链的C1-6烷基，优选R2代表任选被一个或多个选自甲基、乙基、F、Cl、Br和CF3的取代基取代的苯基，更优选R2代表2-和4-位被两个氯原子二取代的苯基，R1和R3-R8具有上述给出的意义，所述化合物任选为一种立体异构体、优选对映体或非对映体的形式或外消旋体，或至少两种立体异构体、优选对映体和/或非对映体的任何比率的混合物形式，或其相应的N-氧化物，或其相应的盐，或其相应的溶剂合物。
也优选上述给出的通式I的取代吡唑啉化合物，其中R3代表饱和或不饱和的、任选至少单取代的、任选至少含有一个杂原子作为环成员的C3-8脂环基，所述脂环基可与任选至少单取代的单环或多环体系稠合，或R3代表任选至少单取代的5元或6元芳基或杂芳基，所述芳基或杂芳基可与任选至少单取代的单环或多环体系稠合，或R3代表-NR4R5-部分，优选R3代表饱和的、任选至少单取代的、任选含有一个或多个氮原子作为环成员的C3-8脂环基，所述脂环基可与任选至少单取代的单环或多环体系稠合，或R3代表-NR4R5-部分，更优选R3代表吡咯烷基、哌啶基或哌嗪基，由此这些基团的每一个可被一个或多个C1-6-烷基取代，或R3代表-NR4R5-部分，R1、R2和R4-R8具有上述给出的意义，所述化合物任选为一种立体异构体、优选对映体或非对映体的形式或外消旋体，或至少两种立体异构体、优选对映体和/或非对映体的任何比率的混合物形式，或其相应的N-氧化物，或其相应的盐，或其相应的溶剂合物。
此外，也优选上述给出的通式I的取代吡唑啉化合物，其中R4和R5相同或不同，代表氢原子；非支链或支链、饱和或不饱和的、任选至少单取代的C1-6-脂族基；饱和或不饱和的、任选至少单取代的、任选至少含有一个杂原子作为环成员的C3-8-脂环基，所述脂环基可与任选至少单取代的单环或多环体系稠合；或任选至少单取代的5元或6元芳基或杂芳基，所述芳基或杂芳基可与任选至少单取代的单环或多环体系稠合和/或通过亚甲基(-CH2-)或亚乙基(-CH2-CH2)连接；-SO2-R6-部分；或-NR7R8-部分，优选这些残基R4和R5之一代表氢原子，这些残基R4和R5的另一个代表饱和或不饱和的、任选至少单取代的、任选至少含有一个杂原子作为环成员的C3-8-脂环基，所述脂环基可与任选至少单取代的单环或多环体系稠合，或为任选至少单取代的5元或6元芳基或杂芳基，所述芳基或杂芳基可与任选至少单取代的单环或多环体系稠合，或为-SO2-R6-部分或-NR7R8-部分；或R4和R5相同或不同，各自代表C1-6烷基，更优选这些残基R4和R5之一代表氢原子，这些残基R4和R5的另一个代表任选至少单取代的吡咯烷基、任选至少单取代的哌啶基、任选至少单取代的哌嗪基、任选至少单取代的三唑基、-SO2-R6-部分或-NR7R8-部分；或R4和R5相同或不同，代表甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基或叔丁基，R1-R3和R6-R8具有上述给出的意义，所述化合物任选为一种立体异构体、优选对映体或非对映体的形式或外消旋体，或至少两种立体异构体、优选对映体和/或非对映体的任何比率的混合物形式，或其相应的N-氧化物，或其相应的盐，或其相应的溶剂合物。
也优选上述给出的通式I的取代吡唑啉化合物，其中R6代表直链或支链的、饱和或不饱和的、任选至少单取代的C1-6脂族基；饱和或不饱和的、任选至少单取代的、任选至少含有一个杂原子作为环成员的C3-8脂环基，所述脂环基可与单环或多环体系稠合；或任选至少单取代的5元或6元芳基或杂芳基，所述芳基或杂芳基可与单环或多环体系稠合和/或通过亚甲基(-CH2-)或亚乙基(-CH2-CH2)-连接，优选R6代表C1-6-烷基；任选至少单取代的饱和脂环基，所述脂环基可与单环或多环体系稠合稠合；或任选被一个或多个C1-6烷基取代的苯基，R1-R5、R7和R8具有上述给出的意义，所述化合物任选为一种立体异构体、优选对映体或非对映体的形式或外消旋体，或至少两种立体异构体、优选对映体和/或非对映体的任何比率的混合物，或其相应的N-氧化物，或其相应的盐，或其相应的溶剂合物。
此外，也优选上述给出的通式I的取代吡唑啉化合物，其中R7和R8相同或不同，代表氢原子；非支链或支链、饱和或不饱和的、任选至少单取代的C1-6脂族基；饱和或不饱和的、任选至少单取代的、任选至少含有一个杂原子作为环成员的C3-8脂环基，所述脂环基可与任选至少单取代的单环或多环体系稠合；或任选至少单取代的5元或6元芳基或杂芳基，所述芳基或杂芳基可与任选至少单取代的单环或多环体系稠合和/或通过亚甲基(-CH2-)或亚乙基(-CH2-CH2)-连接，优选代表氢原子或C1-6烷基残基，R1-R6具有上述给出的意义，所述化合物任选为一种立体异构体、优选对映体或非对映体的形式或外消旋体，或至少两种立体异构体、优选对映体和/或非对映体的任何比率的混合物形式，或其相应的N-氧化物，或其相应的盐，或其相应的溶剂合物。
特别优选下面给出的通式I化合物
其中R1代表在4-位被卤原子、优选氯原子单取代的苯环，R2代表在2-和4-位被两个原子、优选被氯原子双取代的苯环，R3代表吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基、吗啉基或-NR4R5-部分，R4代表氢原子或直链或支链的C1-6烷基，R5代表直链或支链的C1-6烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基、吗啉基、三唑基或-SO2-R6-部分，其中各所述杂环可被一个或多个相同或不同的C1-6烷基取代，R6代表任选被一个或多个相同或不同的C1-6烷基取代的苯基，所述化合物任选为一种立体异构体、优选对映体或非对映体的形式或外消旋体，或至少两种立体异构体、优选对映体和/或非对映体的任何比率的混合物形式，或其相应的N-氧化物，或其相应的盐，或其相应的溶剂合物。
最特别优选选自以下的取代吡唑啉化合物N-哌啶基-5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4，5-二氢-1H-吡唑-3-甲酰胺，5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4，5-二氢-1H-吡唑-3-甲酸-[1，2，4]-三唑-4-基-酰胺，5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4，5-二氢-1H-吡唑-3-甲酸-(4-甲基-哌嗪-1-基)-酰胺，5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4，5-二氢-1H-吡唑-3-甲酸二乙基酰胺，[5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4，5-二氢-1H-吡唑-3-基]-哌啶-1-基-甲酮，N-[5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4，5-二氢-1H-吡唑-3-羰基]-4-甲基苯基磺酰胺，所述化合物任选为相应N-氧化物、相应盐或相应溶剂合物的形式。
另一方面，本发明也提供了制备上述给出的取代吡唑啉化合物的方法，依据所述方法，至少一种通式II的苯甲醛化合物， 其中R1具有上述给出的意义，与通式(III)的丙酮酸酯或丙酮酸盐化合物反应 其中G代表OR基团，R为支链或非支链的C1-6烷基，优选乙基，或G代表O-K基团，K为阳离子，优选一价阳离子，更优选碱金属阳离子，甚至更优选钠阳离子，产生通式(IV)的化合物
其中R1具有上述给出的意义，所述通式(IV)化合物被任选分离和/或任选纯化，并与通式(V)的任选取代苯肼或其相应盐在惰性气氛下反应 其中R2具有上述给出的意义，产生通式(VI)的化合物 其中R1和R2具有上述给出的意义，所述通式(VI)化合物被任选分离和/或任选纯化，并在惰性气氛下通过与活化剂反应任选转化成通式(VII)的化合物
其中取代基R1和R2具有上述给出的意义，A代表离去基团，所述化合物被任选分离和/或任选纯化，并且至少一种通式(VI)化合物与通式R3H化合物反应，其中R3代表-NR4R5-部分，其中R4和R5具有上述给出的意义，产生通式I的取代吡唑啉化合物，其中R3代表-NR4R5-部分，和/或至少一种通式(VII)化合物与通式R3H化合物反应，其中R3具有上述给出的意义，产生了上述给出的通式(I)化合物，所述化合物被任选分离和/或任选纯化。
在下面给出的方案1中也阐述了本发明的方法
方案1 对于R3不是-NR4R5通式II的苯甲醛化合物与通式III的丙酮酸酯或丙酮酸盐化合物的反应优选在至少一种碱存在下进行，更优选在碱金属氢氧化物如氢氧化钠或氢氧化钾或碱金属甲醇盐如甲醇钠存在下，例如描述于Synthetic communications，26(11)，2229-33，(1996)。各描述通过引用结合到本文中，并成为本公开的一部分。优选丙酮酸钠可用作丙酮酸盐化合物。优选所述反应在质子反应介质如C1-4烷基醇或这些醇的混合物中进行。也可使用这种醇与水的混合物，例如乙醇/水。
反应温度和反应持续时间可在大范围内变化。优选的反应温度从-10℃至反应介质的沸点。合适的反应时间可例如从数分钟变化至数小时。
通式II的苯甲醛化合物与通式III的丙酮酸酯或丙酮酸盐化合物的反应也优选在酸性催化条件下进行，更优选在二氯甲烷中三氟甲磺酸酮(II)存在下回流混合物来进行，如描述于例如Synlett，(1)，147-149，2001。各描述通过引用结合到本文中，并成为本公开的一部分。
通式(IV)化合物与通式(V)的任选取代苯肼的反应优选在合适的反应介质中进行，如C1-4-醇或醚如二烷或四氢呋喃或至少两种上述化合物的混合物。所述反应也优选在酸存在下进行，其中所述酸可以是有机酸如乙酸和/或无机酸如盐酸。此外，该反应也可在碱存在下进行，碱如哌啶、哌嗪、氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠或乙醇钠，或也可使用至少两种这些碱的混合物。
反应温度和反应持续时间可在大范围内变化。合适的反应温度从室温即大约25℃至反应介质的沸点。合适的反应时间可例如从数分钟变化至数小时。
依据本领域技术人员熟知的常规方法，通过引入合适的离去基团，可活化通式(VI)化合物的羧基以进一步反应。优选将通式(VI)化合物转化成酰氯、酸酐、混合酐、C1-4烷基酯、活化的酯如对硝基苯基酯。其它熟知的活化酸的方法包括使用N，N-二环己基碳二亚胺或苯并三唑-N-氧代三(二甲氨基)六氟磷酸盐(BOP)活化。
假如所述活化的通式(VII)化合物是酰氯，它优选通过通式(VI)的相应酸与亚硫酰氯或草酰氯反应制备，其中所述氯化剂也用作溶剂。也可优选使用另外的溶剂。合适的溶剂包括烃如苯、甲苯或二甲苯，卤代烃如二氯甲烷、氯仿或四氯化碳，醚如二乙醚、二烷、四氢呋喃或二甲氧基乙烷。也可使用两种或更多种溶剂的混合物，所述溶剂来自一类或两类或更多不同种类。优选的反应温度从0℃至溶剂的沸点，优选反应时间从数分钟至数小时。
假如所述活化的通式(VII)化合物是混合酐，所述酸酐可优选例如通过在合适溶剂中在碱如三乙胺或吡啶存在下使通式(VI)的相应酸与氯甲酸乙酯反应制备。
通式(VII)与通式HR3化合物(其中R3代表-NR4R5部分)产生通式I化合物的反应，优选在合适的反应介质如二氯甲烷中在碱如三乙胺存在下进行。反应温度优选在0℃至反应介质的沸点之间。反应时间可在大范围内变化，例如从数小时数天。
依据本领域技术人员熟知的常规方法，例如来自Pascal，A.，J.Prakt Chem.，1999，341(7)，695-700；Lin，S.et al.，Heterocycles，2001，55(2)，265-277；Rao，P.et al.，J.Org.Chem.，2000，65(22)，7323-7344，Pearson D.E和Buehler，C.A.，Synthesis，1972，533-542和其中引用的参考文献，可实现通式(VII)与通式HR3化合物产生的反应，通式I化合物，其中R3代表饱和或不饱和的、任选至少单取代的、任选至少含有一个杂原子作为环成员的脂环基，所述脂环基可与任选至少单取代的单环或多环体系稠合，或R3代表任选至少单取代的芳基或杂芳基，所述芳基或杂芳基可与任选至少单取代的单环或多环体系稠合。各描述通过引用结合到本文中，并成为本公开的一部分。
所述反应优选在合适的反应介质如甲苯、苯、四氢呋喃或类似物中，在Lewis酸存在下进行，所述Lewis酸优选选自FeCl3、ZnCl2和AlCl3。反应温度优选在0℃至反应介质沸点的范围内，更优选从15-25℃。反应时间可在大范围内变化，例如从数分钟至数小时。
涉及4，5-二氢-吡唑环或包含所述环的化合物的合成的上述反应在惰性气氛下进行，优选氮或氩，以避免环体系的氧化。
在上述过程期间，敏感基团或试剂的保护可以是必须和/或希望的。通过本领域技术人员熟知的方法可进行常规保护基团的引入以及它们的去除。
假如获得的通式(I)的取代吡唑啉化合物本身是立体异构体的混合物，特别是对映体或非对映体的混合物，所述混合物可通过本领域已知的标准程序分离，例如使用手性试剂进行色谱法或分级结晶(fractunalized crystallization)。也有可能通过立体选择性合成获得纯的立体异构体。
另一方面，本发明涉及化合物 其任选为一种立体异构体、优选对映体或非对映体的形式或外消旋体，或为至少两种立体异构体、优选对映体和/或非对映体的任何比率的混合物，或其相应的N-氧化物，或其相应的盐，或其相应的溶剂合物，具体而言作为制备通式(I)的取代吡唑啉化合物的方法中的中间体。
又一方面，本发明也提供了制备通式(I)的取代吡唑啉化合物的盐和其立体异构体的方法，其中至少一种具有至少一个碱性基团的通式(I)化合物与至少一种无机或有机酸反应，优选在合适的反应介质存在下进行。合适的反应介质包括，例如，任何上述给出的介质。合适的无机酸包括盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸、硝酸，合适的有机酸为，例如，柠檬酸、马来酸、延胡索酸、酒石酸或其衍生物、对甲苯磺酸、甲磺酸或樟脑磺酸(camphersulfonic acid)。
仍又一方面，本发明也提供了制备通式(I)的取代吡唑啉化合物的盐和其立体异构体的方法，其中至少一种具有至少一个酸性基团的通式(I)化合物与一种或多种合适的碱反应，优选在合适的反应介质存在下进行。合适碱为，例如，氢氧化物、碳酸盐或醇盐，其包括合适的阳离子，例如来自碱金属、碱土金属或有机阳离子例如[NHnR4-n]+，其中n为0、1、2、3或4，R代表支链或非支链的C1-4-烷基。合适的反应介质为，例如，任何上述给出的介质。
通过本领域技术人员已知的标准程序，也可获得通式(I)的取代吡唑啉化合物的溶剂合物、其相应的立体异构体、相应的N-氧化物或相应的盐，溶剂合物优选水合物。
通过本领域技术人员熟知的方法，也可以获得通式I的取代吡唑啉化合物的N-氧化物形式，所述取代的吡唑啉化合物包含含有氮原子的饱和、不饱和或芳香环。
本领域技术人员理解，本文使用的术语取代吡唑啉化合物可被理解为包括衍生物如醚、酯和这些化合物的复合物。本申请使用的术语“衍生物”本文定义为从活性的(活化的)化合物开始经历过化学衍生化的化合物，以改变它的任何理化性质(改善用于药物用途)，尤其是所谓前药，例如它们的酯和醚。给出的活性化合物的前药的熟知生产方法实例为本领域技术人员已知，例如可在Krogsgaard-Larsenet al.，Textbook of Drugdesign and Discovery，Taylor & Francis(April2002)中发现。各描述通过引用结合到本文中，并成为本公开的一部分。
本发明通式(I)的取代吡唑啉化合物、其相应的立体异构体或盐或N-氧化物或溶剂合物或任何中间体的纯化和分离，可以，假如需要，通过本领域技术人员已知的常规方法进行，例如色谱方法或重结晶。
下面给出的通式(I)的取代吡唑啉化合物、它们的立体异构体、相应的N-氧化物、其相应的盐和相应的溶剂合物都是毒理学可接受的，因此适合于作为药物活性物质用于制备药物。
现已发现，下面给出的通式I的取代吡唑啉化合物、其立体异构体、其N-氧化物、相应的盐和相应的溶剂合物对大麻素受体具有高亲和力，特别是大麻素1(CB1)受体，即它们是(CB1)受体的选择性配基，并在这些受体上用作调节剂，例如拮抗剂、反相激动剂或激动剂。具体而言，在治疗期间这些吡唑啉化合物显示出极小的或没有发展耐受性，特别关于食物摄取，即假如中断治疗一段给定的时间周期，然后继续治疗，使用的本发明吡唑啉化合物将再一次显示出希望的效果。待结束使用吡唑啉化合物的治疗后，发现对体重的积极影响将持续。
此外，这些吡唑啉化合物显示出相对弱的Herg通道亲和力，因此这些化合物预期具有低风险的QT间期延长。
总之，使用的本发明吡唑啉化合物区别在于广谱的有益效果，而同时显示出相对低的不希望作用，即这种作用不积极有助于或甚至干扰了患者的健康。
因此，本发明的另一方面涉及含有至少一种通式I的取代吡唑啉化合物的药物和任选一种或多种药物可接受的赋形剂， 其中R1代表任选至少单取代的苯基，R2代表任选至少单取代的苯基，R3代表饱和或不饱和的、任选至少单取代的、任选至少含有一个杂原子作为环成员的脂环基，所述脂环基可与任选至少单取代的单环或多环体系稠合，或R3代表任选至少单取代的芳基或杂芳基，所述芳基或杂芳基可与任选至少单取代的单环或多环体系稠合，或R3代表-NR4R5-部分，
R4和R5相同或不同，代表氢原子；非支链或支链、饱和或不饱和的、任选至少单取代的脂族基；饱和或不饱和的、任选至少单取代的、任选至少含有一个杂原子作为环成员的脂环基，所述脂环基可与任选至少单取代的单环或多环体系稠合；或任选至少单取代的芳基或杂芳基，所述芳基或杂芳基可与任选至少单取代的单环或多环体系稠合和/或通过直链或支链的亚烷基连接；-SO2-R6-部分；或-NR7R8-部分，前提条件是R4和R5不同时代表氢，R6代表直链或支链的、饱和或不饱和的、任选至少单取代的脂族基；饱和或不饱和的、任选至少单取代的、任选至少含有一个杂原子作为环成员的脂环基，所述脂环基可与单环或多环体系稠合；或任选至少单取代的芳基或杂芳基，所述芳基或杂芳基可与单环或多环体系稠合和/或通过直链或支链的亚烷基连接，R7和R8相同或不同，代表氢原子；非支链或支链、饱和或不饱和的、任选至少单取代的脂族基；饱和或不饱和的、任选至少单取代的、任选至少含有一个杂原子作为环成员的脂环基，所述脂环基可与任选至少单取代的单环或多环体系稠合；或任选至少单取代的芳基或杂芳基，所述芳基或杂芳基可与任选至少单取代的单环或多环体系稠合和/或通过直链或支链的亚烷基连接，所述化合物任选为一种立体异构体、优选对映体或非对映体的形式或外消旋体，或为至少两种立体异构体、优选对映体和/或非对映体的任何比率的混合物形式，或其相应的N-氧化物，或其相应的盐，或其相应的溶剂合物。
本发明的单环或多环体系是指可以是饱和、不饱和或芳性的单环或多环烃体系。假如该环体系是多环的，它的各不同环可显示出不同的饱和度，即它可以是饱和、不饱和或芳性的。单环或多环体系的每一个环任选可含有一个或多个，例如1、2或3个杂原子作为环成员，所述杂原子可以相同或不同，可优选选自N、O、S和P，更优选选自N、O和S。
优选多环体系可包含稠合的两个环。单环或多环体系的环优选为5元或6元环。本发明的术语“稠合”是指环或环体系连接到另一个环或环体系，由此本领域技术人员也使用术语“环状的”或“成环”以命名这种连接。
假如残基R3-R8的一个或多个代表或包含饱和或不饱和的、任选至少含有一个杂原子作为环成员的脂环基，所述脂环基被一个或多个，例如1、2、3或4个取代基取代，除非另有定义，这些取代基的每一个可独立选自羟基、氟、氯、溴、支链或非支链的C1-6-烷氧基、支链或非支链的C1-6-烷基、支链或非支链的C1-4-全氟烷氧基、支链或非支链的C1-4-全氟烷基、氧代、氨基、羧基、酰氨基、氰基、硝基、-SO2NH2、-CO-C1-4-烷基、-SO-C1-4-烷基、-SO2-C1-4-烷基、-NH-SO2-C1-4-烷基和苯基，其中各个情况中的C1-4-烷基可以是支链或非支链的，更优选选自羟基、F、Cl、Br、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、氧代、CF3和苯基。
假如残基R3-R8的一个或多个代表或包含含有一个或多个杂原子作为环成员的脂环基，除非另有定义，每一个这些杂原子可优选选自N、O和S。脂环基优选可含有1、2或3个独立选自N、O和S的杂原子作为环成员。
合适的饱和或不饱和的、任选至少含有一个杂原子作为环成员、任选至少单取代的脂环基可优选选自环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基、环辛烯基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基和吗啉基。
假如残基R3-R8的一个或多个包含被一个或多个，例如1、2、3、4或5个取代基取代的单环或多环体系，除非另有定义，这些取代基的每一个可独立选自羟基、氟、氯、溴、支链或非支链的C1-6-烷氧基、支链或非支链的C1-6-烷基、支链或非支链的C1-4-全氟烷氧基、支链或非支链的C1-4-全氟烷基、氨基、羧基、氧代、酰氨基、氰基、硝基、-SO2NH2、-CO-C1-4-烷基、-SO-C1-4-烷基、-SO2-C1-4烷基、-NH-SO2-C1-4-烷基和苯基，其中各个情况中的C1-4-烷基可以是支链或非支链的，更优选选自羟基、F、Cl、Br、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、CF3、氧代和苯基。
假如残基R1-R8的一个或多个代表或包含被一个或多个，例如1、2、3、4或5个取代基取代的芳基，包括苯基，除非另有定义，这些取代基的每一个可独立选自卤原子(F、Cl、Br、I)、直链或支链的C1- 6-烷基、直链或支链的C1-6烷氧基、甲酰基、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、-CO-C1-6-烷基、氰基、硝基、羧基、-CO-O-C1-6-烷基、-CO-NRARB-部分、-CO-NH-NRCRD-部分、-SH、-S-C1-6-烷基、-SO-C1-6-烷基、-SO2-C1-6-烷基、-C1-6-亚烷基-S-C1-6-烷基、-C1-6-亚烷基-SO-C1-6-烷基、-C1-6-亚烷基-SO2-C1-6-烷基、-NH2-部分、NHR’-部分或NR’R”-部分，其中R’和R”独立代表直链或支链的C1-6-烷基、被一个或多个羟基取代的C1-6-烷基和-C1-6-亚烷基-NRERF基团，其中RA和RB相同或不同，代表代表氢或C1-6-烷基，或者RA和RB与桥接的氮原子一起形成饱和的3-10元单环或双环杂环体系，所述杂环体系可被一个或多个相同或不同的C1-6烷基至少单取代，和/或可含有至少一个另外的选自氮、氧和硫的杂原子作为环成员，RC和RD相同或不同，代表氢原子、C1-6-烷基、-CO-O-C1-6-烷基、C3-8-环烷基、C1-6-亚烷基-C3-8-环烷基、C1-6-亚烷基-O-C1-6-烷基或被一个或多个羟基取代的C1-6-烷基，或者RC和RD与桥接的氮原子一起形成饱和的3-10元单环或双环杂环体系，所述杂环体系可以被独立选自以下的基团至少单取代C1-6烷基、-CO-C1-6-烷基、-CO-O-C1-6-烷基、-CO-NH-C1-6-烷基、-CS-NH-C1-6-烷基、氧代、被一个或多个羟基取代的C1-6-烷基、C1-6-亚烷基-O-C1-6-烷基和-CO-NH2基，和/或可含有至少一个另外的选自氮、氧和硫的杂原子作为环成员，其中RE和RF相同或不同，代表氢或C1-6-烷基，或者RE和RF与桥接的氮原子一起形成饱和的3-10元单环或双环杂环体系，所述杂环体系可以被一个或多个相同或不同的C1-6烷基至少单取代，和/或可含有至少一个另外的选自氮、氧和硫的杂原子作为环成员。
优选的可任选至少单取代的芳基为苯基和萘基。
假如残基R3-R8的一个或多个代表或包含被一个或多个，例如1、2、3、4或5个取代基取代的杂芳基，除非另有定义，这些取代基的每一个可独立选自卤原子(例如F、Cl、Br、I)、直链或支链的C1-6-烷基、直链或支链的C1-6烷氧基、甲酰基、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、-CO-C1-6-烷基、氰基、硝基、羧基、-CO-O-C1-6-烷基、-CO-NRARB-部分、-CO-NH-NRCRD-部分、-S-C1-6-烷基、-SO-C1-6-烷基、-SO2-C1-6-烷基、-C1-6-亚烷基-S-C1-6-烷基、-C1-6-亚烷基-SO-C1-6-烷基、-C1-6-亚烷基-SO2-C1-6-烷基、被一个或多个羟基取代的C1-6-烷基和-C1-6-亚烷基-NRERF基团，其中RA和RB相同或不同，代表代表氢或C1-6-烷基，或者RA和RB与桥接的氮原子一起形成饱和的3-10元单环或双环杂环体系，所述杂环体系可被一个或多个相同或不同的C1-6烷基至少单取代，和/或可含有至少一个另外的选自氮、氧和硫的杂原子作为环成员，RC和RD相同或不同，代表氢原子、C1-6-烷基、-CO-O-C1-6-烷基、C3-8-环烷、C1-6-亚烷基-C3-8-环烷基、C1-6-亚烷基-O-C1-6-烷基或被一个或多个羟基取代的C1-6-烷基，或者RC和RD与桥接的氮原子一起形成饱和的3-10元单环或双环杂环体系，所述杂环体系可以被独立选自以下的基团至少单取代C1-6烷基、-CO-C1-6-烷基、-CO-O-C1-6-烷基、-CO-NH-C1-6-烷基、-CS-NH-C1-6-烷基、氧代、被一个或多个羟基取代的C1-6-烷基、C1-6-亚烷基-O-C1-6-烷基和-CO-NH2基，和/或可含有至少一个另外的选自氮、氧和硫的杂原子作为环成员，其中RE和RF相同或不同，代表氢或C1-6-烷基，或者RE和RF与桥接的氮原子一起形成饱和的3-10元单环或双环杂环体系，所述杂环体系可以被一个或多个相同或不同的C1-6烷基至少单取代，和/或可含有至少一个另外的选自氮、氧和硫的杂原子作为环成员。
除非另有定义，在杂芳基中作为环成员出现的杂原子可独立选自氮、氧和硫。优选杂芳基可包含1、2或3个独立选自N、O和S的杂原子作为环成员。
可任选至少单取代的合适杂芳基可优选选自噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡啶基、咪唑基、嘧啶基、吡嗪基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、苯并[1，2，5]-噻二唑基、苯并[b]噻吩基、苯并[b]呋喃基、咪唑并[2，1-b]噻唑基、三唑基和吡唑基，更优选选自噻吩基、苯并[1，2，5]-噻二唑基、苯并[b]噻吩基、咪唑并[2，1-b]噻唑基、三唑基和吡唑基。
假如残基R4-R8的一个或多个代表或包含被一个或多个，例如1、2、3、4或5个取代基取代的直链或支链的饱和或不饱和脂族基如烷基，除非另有定义，这些取代基的每一个可独立选自羟基、氟、氯、溴、支链或非支链的C1-4-烷氧基、支链或非支链的C1-4-全氟烷氧基、支链或非支链的C1-4-全氟烷基、氨基、羧基、酰氨基、氰基、硝基、-SO2NH2、-CO-C1-4-烷基、-SO-C1-4-烷基、-SO2-C1-4-烷基、-NH-SO2-C1-4-烷基和苯基，其中每一情况中的C1-4-烷基可以是支链或非支链的，更优选选自羟基、F、Cl、Br、甲氧基、乙氧基、CF3和苯基。
可以被一个或多个取代基取代的直链或支链的饱和或不饱和优选脂族基可优选选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基、乙烯基、乙炔基、丙烯基、丙炔基、丁烯基和丁炔基。
假如残基R4-R8的任一个代表或包含直链或支链的亚烷基，所述亚烷基可优选选自亚甲基-(CH2)-、亚乙基-(CH2-CH2)-、亚正丙基-(CH2-CH2-CH2)-或亚异丙基-(-C(CH3)2)-。
特别优选的是包含至少一种通式I化合物的药物，
其中R1代表被1、2、3、4或5个独立选自以下的取代基取代的苯基直链或支链的C1-6-烷基、直链或支链的C1-6-烷氧基、F、Cl、Br、I、CH2F、CHF2、CF3、CN、OH、NO2、-(C＝O)-R’、SH、SR’、SOR’、SO2R’、NH2、NHR’、NR’R”、-(C＝O)-NH2、-(C＝O)-NHR’和-(C＝O)-NR’R”，其中每次出现的R’和R”独立代表直链或支链的C1-6烷基，R2代表被1、2、3、4或5个独立选自以下的取代基取代的苯基直链或支链的C1-6-烷基、直链或支链的C1-6-烷氧基、F、Cl、Br、I、CH2F、CHF2、CF3、CN、OH、NO2、-(C＝O)-R’、SH、SR’、SOR’、SO2R’、NH2、NHR’、NR’R”、-(C＝O)-NH2、-(C＝O)-NHR’和-(C＝O)-NR’R”，其中每次出现的R’和R”独立代表直链或支链的C1-6烷基，R3代表饱和或不饱和的C3-8脂环基，其中所述C3-8脂环基任选被1、2、3或4个独立选自以下的取代基取代直链或支链的C1-6-烷基、直链或支链的C1-6-烷氧基、OH、F、Cl、Br、I、CN、CH2F、CHF2、CF3和氧代(＝O)，其中所述C3-8脂环基可含有1、2或3个独立选自N、O和S的杂原子作为环成员，或R3代表-NR4R5-部分，R4代表氢原子或直链或支链的C1-6烷基，R5代表直链或支链的C1-6烷基；-SO2-R6-部分；饱和或不饱和的C3-8脂环基，其中所述C3-8脂环基任选被1、2、3或4个选自以下的取代基取代直链或支链的C1-6-烷基、直链或支链的C1-6-烷氧基、OH、F、Cl、Br、I、CN、CH2F、CHF2、CF3和氧代(＝O)，其中所述C3-8脂环基可含有1、2或3个独立选自N、O和S的杂原子作为环成员，R6代表被1、2、3、4或5个独立选自以下的取代基取代的苯基直链或支链的C1-6-烷基、直链或支链的C1-6-烷氧基、F、Cl、Br、I、CH2F、CHF2、CF3、CN、OH、NO2、-(C＝O)-R’、SH、SR’、SOR’、SO2R’、NH2、NHR’、NR’R”、-(C＝O)-NH2、-(C＝O)-NHR’和-(C＝O)-NR’R”，其中每次出现的R’和R”独立代表直链或支链的C1-6烷基，所述化合物任选为一种立体异构体、优选对映体或非对映体的形式或外消旋体，或为至少两种立体异构体、优选对映体和/或非对映体的任何比率的混合物形式，或其相应的N-氧化物，或其相应的盐，或其相应的溶剂合物。
此外特别优选包含至少一种下面给出的通式I化合物的药物 其中R1代表在4-位被卤原子、优选氯原子单取代的苯环，R2代表在2-和4-位被两个卤原子、优选氯原子双取代的苯环，R3代表吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基、吗啉基，或-NR4R5-部分，R4代表氢原子或直链或支链的C1-6烷基，R5代表直链或支链的C1-6烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基、吗啉基、三唑基或-SO2-R6-部分，其中各所述杂环可被一个或多个相同或不同的C1-6烷基取代，R6代表任选被一个或多个相同或不同的C1-6烷基取代的苯基，
所述化合物任选为一种立体异构体、优选对映体或非对映体的形式或外消旋体，或为至少两种立体异构体、优选对映体和/或非对映体的任何比率的混合物形式，或其相应的N-氧化物，或其相应的盐，或其相应的溶剂合物。
最特别优选包含至少一种选自以下的取代吡唑啉化合物的药物N-哌啶基-5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4，5-二氢-1H-吡唑-3-甲酰胺，5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4，5-二氢-1H-吡唑-3-甲酸-[1，2，4]-三唑-4-基-酰胺，5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4，5-二氢-1H-吡唑-3-甲酸-(4-甲基-哌嗪-1-基)-酰胺，5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4，5-二氢-1H-吡唑-3-甲酸二乙基酰胺，[5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4，5-二氢-1H-吡唑-3-基]-哌啶-1-基-甲酮，N-[5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4，5-二氢-1H-吡唑-3-羰基]-4-甲基苯基磺酰胺，任选以其相应的N-氧化物、相应的盐或相应的溶剂合物的形式。
本发明的药物也可优选包含任何本发明的吡唑啉化合物或至少两种上述给出的这些吡唑啉化合物的组合物。
所述药物也可包含一种或多种上述给出的通式I的取代吡唑啉化合物、其立体异构体、其相应的N-氧化物、其生理学可接受的盐或其生理学可接受的溶剂合物的任何组合。
优选所述药物适合于调节(调整)大麻素受体，优选大麻素1(CB1)受体，以预防和/或治疗中枢神经系统疾病、免疫系统疾病、心血管系统疾病、内分泌系统疾病、呼吸系统疾病、胃肠道疾病或生殖疾病。
特别优选所述药物适合于预防和/或治疗精神病。
也特别优选所述药物适合于预防和/或治疗食物摄取疾病，优选贪食症、厌食症、恶病质、肥胖症和/或II型糖尿病(非胰岛素依赖性糖尿病)，更优选肥胖症。本发明的药物看起来也在预防和/或治疗欲望疾病(appetency disorders)中有效，例如通式I的吡唑啉化合物也降低了对糖果的渴望。
也特别优选所述药物适合于预防和/或治疗癌症，优选预防和/或治疗一种或多种选自以下的癌症脑癌、骨癌、唇癌、口腔癌、食道癌、胃癌、肝癌、膀胱癌、胰腺癌、卵巢癌、子宫颈癌、肺癌、乳腺癌、皮肤癌、结肠癌、肠癌和前列腺癌，更优选预防和/或治疗一种或多种选自结肠癌、肠癌和前列腺癌的癌症。
特别优选所述药物适合于预防和/或治疗酗酒和/或酒瘾、尼古丁滥用(nicotine abuse)和/或尼古丁上瘾(nicotine addiction)、吸毒和/或毒瘾和/或药物滥用和/或药瘾，优选吸毒和/或毒瘾和/或尼古丁滥用和/或尼古丁上瘾。
频繁误用的药物和/或毒品，包括阿片类、巴比妥类、大麻、可卡因、苯丙胺、苯环利定、致幻剂和苯二氮类。
所述药物也适合于预防和/或治疗一种或多种选自以下的疾病骨疾病，优选骨质疏松(例如与遗传体质、性激素缺乏或衰老有关的骨质疏松)、与癌症相关的骨疾病或骨的Paget疾病、精神分裂症、焦虑症、抑郁症、癫痫症、神经变性性疾病、小脑疾病、脊髓小脑疾病、认知疾病、颅创伤、头部创伤、中风、惊恐发作、外周神经病、发炎、青光眼、偏头痛、帕金森病、亨廷顿病、阿尔茨海默病、雷诺病、震颤病(tremblement disorders)、强迫性精神障碍、老年性痴呆、胸腺疾病、迟发性运动障碍、双相性精神障碍、药物诱导的运动失调、张力障碍、内毒素休克、出血性休克、低血压、失眠、免疫疾病、硬化斑(sclerotic plaques)、呕吐、腹泻、哮喘、记忆障碍、瘙痒症、疼痛，或用于加强麻醉药和非麻醉镇痛药的镇痛作用，或用于影响肠内转运。
本发明的另一方面是至少一种上述给出的通式I的取代吡唑啉化合物作为合适活性物质，和任选的一种或多种药物可接受赋形剂一起用于制备药物的用途，所述化合物任选为一种立体异构体、优选对映体或非对映体的形式或外消旋体，或为至少两种立体异构体、优选对映体和/或非对映体的任何比率的混合物形式，或其相应的N-氧化物，或其相应的盐，或其相应的溶剂合物，所述药物调节大麻素受体，优选大麻素1(CB1)受体，用于预防和/或治疗中枢神经系统的疾病、免疫系统疾病、心血管系统疾病、内分泌系统疾病、呼吸系统疾病、胃肠道疾病或生殖疾病。
特别优选的是至少一种各吡唑啉化合物和任选的一种或多种药物可接受赋形剂用于制备预防和/或治疗精神病的药物的用途，所述吡唑啉化合物任选为一种立体异构体、优选对映体或非对映体的形式或外消旋体，或为至少两种立体异构体、优选对映体和/或非对映体的任何比率的混合物形式，或其相应的N-氧化物，或其相应的盐，或其相应的溶剂合物。
特别优选的是至少一种各吡唑啉化合物和任选的一种或多种药物可接受赋形剂用于制备预防和/或治疗以下疾病的药物的用途食物摄取疾病，优选贪食症、厌食症、恶病质、肥胖症和/或II型糖尿病(非胰岛素依赖性糖尿病)，更优选肥胖症，所述吡唑啉化合物任选为一种立体异构体、优选对映体或非对映体的形式或外消旋体，或为至少两种立体异构体、优选对映体和/或非对映体的任何比率的混合物形式，或其相应的N-氧化物，或其相应的盐，或其相应的溶剂合物。
也特别优选的是至少一种各吡唑啉化合物和任选的一种或多种药物可接受赋形剂用于制备预防和/或治疗癌症的药物的用途，所述吡唑啉化合物任选为一种立体异构体、优选对映体或非对映体的形式或外消旋体，或为至少两种立体异构体、优选对映体和/或非对映体的任何比率的混合物形式，或其相应的N-氧化物，或其相应的盐，或其相应的溶剂合物，优选所述药物用于预防和/或治疗一种或多种选自以下的癌症脑癌、骨癌、唇癌、口腔癌、食道癌、胃癌、肝癌、膀胱癌、胰腺癌、卵巢癌、子宫颈癌、肺癌、乳腺癌、皮肤癌、结肠癌、肠癌和前列腺癌，更优选用于预防和/或治疗一种或多种选自结肠癌、肠癌和前列腺癌的癌症。
也特别优选的是至少一种各吡唑啉化合物和任选的一种或多种药物可接受赋形剂用于制备预防和/或治疗以下的药物的用途酗酒和/或酒瘾、尼古丁滥用和/或尼古丁上瘾、吸毒和/或毒瘾和/或药物滥用和/或药瘾，优选吸毒和/或毒瘾和/或尼古丁滥用和/或尼古丁上瘾，所述吡唑啉化合物任选为一种立体异构体、优选对映体或非对映体的形式或外消旋体，或为至少两种立体异构体、优选对映体和/或非对映体的任何比率的混合物形式，或其相应的N-氧化物，或其相应的盐，或其相应的溶剂合物。
频繁误用的药物和/或毒品，包括阿片类、巴比妥类、大麻、可卡因、苯丙胺、苯环利定、致幻剂和苯二氮类。
也特别优选的是至少一种各吡唑啉化合物和任选的一种或多种药物可接受赋形剂用于制备药物的用途，所述吡唑啉化合物任选为一种立体异构体、优选对映体或非对映体的形式或外消旋体，或为至少两种立体异构体、优选对映体和/或非对映体的任何比率的混合物形式，或其相应的N-氧化物，或其相应的盐，或其相应的溶剂合物，所述药物用于预防和/或治疗一种或多种选自以下的疾病骨疾病，优选骨质疏松(例如与遗传体质、性激素缺乏或衰老有关的骨质疏松)、与癌症相关的骨疾病或骨的Paget疾病、精神分裂症、焦虑症、抑郁症、癫痫症、神经变性性疾病、小脑疾病、脊髓小脑疾病、认知疾病、颅创伤、头部创伤、中风、惊恐发作、外周神经病、发炎、青光眼、偏头痛、帕金森病、亨廷顿病、阿尔茨海默病、雷诺病、震颤病、强迫性精神障碍、老年性痴呆、胸腺疾病、迟发性运动障碍、双相性精神障碍、药物诱导的运动失调、张力障碍、内毒素休克、出血性休克、低血压、失眠、免疫疾病、硬化斑、呕吐、腹泻、哮喘、记忆障碍、瘙痒症、疼痛，或用于加强麻醉药和非麻醉镇痛药的镇痛作用，或用于影响肠内转运。
本发明的药物可以以任何适合应用于人类和/或动物的形式，优选人类包括婴儿、儿童和成人，并且所述药物可通过本领域技术人员已知的标准程序生产。药物的组成可根据给药途径而变化。
例如，可以将本发明的药物与常规可注射液体载体如水或合适的醇组合胃肠外给予。用于注射的常规药物赋形剂，如稳定剂、增溶剂和缓冲液也可包括在这类可注射组合物中。这些药物例如可肌内、腹膜内或静脉内注射。
也可将本发明的药物制成包含一种或多种药物可接受的载体或赋形剂、以固体或液体形式的口服可给药组合物。这些组合物可含有常规的成分如粘合剂、填充剂、润滑剂和可接受的润湿剂。该组合物可采取任何便利的形式，如片剂、小丸、胶囊、锭剂、水或油溶液、悬浮液、乳液，或适合与水或其它合适液体介质在使用前重建的干粉形式，以立即释放或缓慢释放。
液体口服给药形式也可含有某些添加剂，如甜味剂、调味剂、防腐剂和乳化剂。也可制成含有食用油的口服给药的非水液体组合物。这种液体组合物可以方便的以单位剂量包入，例如，胶囊中。
本发明的组合物也可以局部或通过栓剂给药。
取决于人类或动物各自种中不同基础的因素或其它因素如年龄、性别、体重或患病程度等，人类和动物的日剂量可有所变化。人类的日剂量可优选在1-2000，优选1-1500，更优选在1-1000mg活性物质之间，每天一次或数次摄入时给予。
药理学方法I.CB1/CB2-受体亲和力的体外测定如出版物Ruth A.Ross，Heather C.Brockie et al.，″Agonist-inverseagonist characterization at CB1and CB2cannabinoid receptors of L-759633，L759656 and AM630″，British Journal of Pharmacology，126，665-672，(1999)中所述，进行了本发明的取代吡唑啉化合物对CB1/CB2-受体的亲和力的体外测定，其中使用Receptor Biology公司的转染的人CB1和CB2受体。用于这两种受体的放射性配体为[3H]-CP55940。描述的各部分通过引用结合到本文中，并成为本公开的一部分。
II.确定大麻素活性的体内生物测定系统小鼠四元组模型已知与大麻素受体具有亲和力的物质产生广泛的药理学效应。也已知在小鼠内静脉内给予与大麻素具有亲和力的物质产生了痛觉缺失、低体温、镇静作用和僵直性昏厥。单独地说，因为所有这些效应对各类中枢活性剂都是普遍的，因此这些效应各自都不能被认为是证据，证明受试物质具有大麻素受体的亲和力。然而，认为显示所有这些效应的物质，即在这种所谓四元组模型(tetrad model)中有效的物质，具有大麻素受体的亲和力。还显示出在小鼠四元组模型中大麻素受体拮抗剂高效阻断大麻素激动剂的效应。
例如，在出版物A.C.Howlett et al，International Union ofPharmacology XXVII Classification of Cannabioid Receptors，PharmacolRev 54，161-202，2002和David R.Compton et al.，″In-vivoCharacterization of a Specific Cannabinoid Receptor Antagonist(SR141716A)Inhibition of Tetrahydrocannbinol-induced Responses andApparent Agonist Activity″，J.Pharmacol.Exp.Ther.277，2，586-594，1996中描述了tetrad model。所述描述的相应部分通过引用结合到本文中。
材料与方法在所有下述实验中都使用体重20-30g的雄性NMRI小鼠(Harlan，巴塞罗那，西班牙)。
在下面给出的行为实验中测试之前，使小鼠适应实验环境。对热板潜伏期的痛觉缺失(秒)、直肠温度、镇静作用和僵直性昏厥测定了处理前对照值。
为了测定待测试物质的激动活性，给小鼠静脉内注射待测试的物质或单独的载体。注射15分钟后，测量热板痛觉缺失中的潜伏期。注射20分钟后测量直肠温度、镇静作用和僵直性昏厥。
为了测定拮抗活性，使用与测定激动效应相同的方法，但不同之处在于在静脉注射1.25mg/kg已知的大麻素受体激动剂Win-55，212之前5分钟注射待评估拮抗活性的物质。
热板痛觉缺失依据Woolfe D.et al.，The evaluation of analgesic action of pethidinehydrochloride(Demerol)″，J.Pharmacol.Exp.Ther.80，300-307，1944中所述的方法测定热板痛觉缺失。各描述通过引用结合到本文中，并成为本公开的一部分。
将小鼠置于55±0.5℃的热板上(Harvard Analgesimeter)，直到它们通过舔爪或跳跃显示疼痛知觉，记录发生这些知觉的时间。这个读数被称为基值(B)。为了防止皮肤损伤，允许小鼠留在热板上缺失任何疼痛反应的最大时间期限为40秒。这个时间称为截止时间(PC)。
给予待测试物质15分钟后，再一次将小鼠置于热板上，并重复上述程序。这个时间称为治疗后读数(PT)。
从下式计算痛觉缺失程度痛觉缺失的MPE％＝(PT-B)/(PC-B)×100MPE＝最大可能效应镇静作用和共济失调的测定依据Desmet L.K.C.et al.″Anticonvulsive properties of Cinarizineand Flunarizine in Rats and Mice″，Arzneim.-Forsch.(Frug Res)25，9，1975中所述的方法测定镇静作用和共济失调。各描述通过引用结合到本文中，并成为本公开的一部分。
在处理之前和之后选择的评分系统为0无共济失调；1可疑；2明显镇静和安静；3显著的共济失调。
依据下式测定镇静作用的百分率镇静作用％＝算术平均值/3×100低体温依据David R.Compton et al.“In-vivo Characterization of a SpecificCannabinol Receptor Antagonist(SR141716A)Inhibition ofTetrahydrocannbinol-induced Responses and Apparent Agonist Activity”，J.Pharmacol Exp Ther.277，2，586-594，1996所述的方法测定低体温。各描述通过引用结合到本文中，并成为本公开的一部分。
在给予受试物质之前，使用温度计(Yello Springs Instruments Co.，Panlabs)和热敏电阻探头插入25mm，测定基线直肠温度。给予受试物质20分钟后再一次测量直肠温度。计算每只动物的温度差异，其中≥2℃的差异认为表示有活性。
僵直性昏厥依据Alpermann H.G.et al.″Pharmacological effets of Hoe 249Anew potential antidepressant″，Drugs Dev.Res.25，267-282.1992中所述的方法测定僵直性昏厥。各描述通过引用结合到本文中，并成为本公开的一部分。
依据僵直性昏厥的持续时间评估受试物质的僵直效应，其中将小鼠头向下安置，它们的kinleg在木板的顶部。
选择的评分系统为僵直性昏厥大于60秒＝6；50-60秒＝5；40-50秒＝4；30-40秒＝3；20-30秒＝2；5-10秒＝1，小于5秒＝0。
依据下式测定僵直性昏厥的百分率僵直性昏厥％＝算术平均值/6×100III.体内测试抗肥胖活性如出版物G.Colombo et al.，″Appetite Suppression and Weight Lossafter the Cannabinoid Antagonist SR 141716″；Life Sciences，63(8)，113-117，(1998)中所述的方法，进行了本发明吡唑啉化合物的抗肥胖活性的体内测试。描述的各部分通过引用结合到本文中，并成为本公开的一部分。
IV.体内测试抗抑郁活性如出版物E.T.Tzavara et al.，″The CB1 Receptor antagonistSR141716A selectively increases monoaminergic neurotransmission inthe medial prefrontal corteximplications for therapeutic actions″；Br.J.Pharmacol.2003，138(4)54453中所述，进行了本发明吡唑啉化合物在水绝望测试(in the water despair test)中的抗抑郁活性的体内测试。描述的各部分通过引用结合到本文中，并成为本公开的一部分。
在下面实施例的帮助下阐述了本发明。这些阐述仅仅以举例的方式给出，而不限制本发明的总精神。
实施例实施例1N-哌啶基-5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4，5-二氢-1H-吡唑-3-甲酰胺(a)4-(4-氯苯基)-2-氧代-3-丁烯酸 在三颈烧瓶中将对氯代苯甲醛(13.3g，95毫摩尔)和丙酮酸乙酯(10g，86毫摩尔)溶于150ml无水乙醇。将该溶液冰冷到0℃，逐滴加入NaOH水溶液(3.8g在45mL水中)，保持温度低于或等于10℃，由此形成了黄色-橙色的沉淀物。0℃下搅拌反应混合物1小时，室温(大约25℃)下另外搅拌1小时。然后冷却反应混合物至约5℃，通过过滤分离4-(4-氯苯基)-2-氧代-3-丁烯酸的不溶性钠盐。
将滤液置于冰箱过夜，由此形成更多的沉淀物，滤出沉淀，与第一部分的盐合并，使用二乙醚洗涤。然后使用2N HCl溶液处理4-(4-氯苯基)-2-氧代-3-丁烯酸的钠盐，搅拌数分钟，通过过滤分离4-(4-氯苯基)-2-氧代-3-丁烯酸，干燥得到12.7g希望的产物(理论收率的70％)。
IR(KBr，cm-1)3500-2500，1719,3，1686,5，1603,4，1587,8，1081,9.
1H NMR(CDCl3，δ)7,4(d，J＝8,4Hz，2H)，7,5(d，J＝16,1Hz，1H)，7,6(d，J＝8,4Hz，2H)，8,1(d，J＝16,1Hz，1H).
(b)5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4，5-二氢-吡唑-3-甲酸
将步骤a)获得的4-(4-氯苯基)-2-氧代-3-丁烯酸(12.6g，60毫摩尔)、盐酸2，4-二氯苯肼(12.8g，60毫摩尔)和冰醋酸(200mL)在氮气下混合，加热回流4小时，冷却到室温(大约25℃)，倒入冰水中，由此获得粘性物质，其使用二氯甲烷萃取。使用水洗涤合并的二氯甲烷级分，硫酸钠干燥，过滤，蒸发至干，得到淡黄色固体(12.7g，理论收率的57％)。
IR(KBr，cm-1)3200-2200，1668,4,1458，1251,4，1104,8.
1H NMR(CDCl3，δ)3,3(dd，1H)，3,7(dd，1H)，5,9(dd，1H)，7,09-7,25(m，7H).
(c)5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4，5-二氢-吡唑-3-甲酰氯 在氮气下将步骤(b)获得的5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4，5-二氢-吡唑-3-甲酸(2.5g，6.8毫摩尔)溶于4mL亚硫酰氯，加热回流2.5小时。减压下从反应混合物中去除多余的亚硫酰氯，不需要任何进一步纯化就可使用所得的粗品残留物。
IR(KBr，cm-1)1732,3，1700，1533,3，1478,1，1212,9，826,6.
(d)N-哌啶基-5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4，5-二氢吡唑-3-甲酰胺[此化合物也称为5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4，5-二氢-1H-吡唑-3-甲酸哌啶-1-基酰胺或1-(2，4-二氯苯基)-5-(4-氯苯基)-4，5-二氢-N-(哌啶-1-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺] 在氮气下将N-氨基哌啶(0.6mL，5.6毫摩尔)和三乙胺(4mL)溶于二氯甲烷(25mL)。将所得的混合物冰冷到0℃，逐滴加入步骤(c)中获得的5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4，5-二氢-吡唑-3-甲酰氯的二氯甲烷溶液(15mL)。将所得的反应混合物室温(约25℃)下搅拌过夜。然后使用水洗涤反应混合物，随后使用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，然后再用水洗涤，过硫酸钠干燥，过滤，在旋转蒸发仪上蒸发至干。从乙醇中结晶所得的粗品固体。通过过滤除去结晶的固体，浓缩母液产生第二份结晶的产物。合并两份得到总量1.7g(理论收率的57％)、熔点为183-186℃的N-哌啶基-5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4，5-二氢吡唑-3-甲酰胺。
IR(KBr，cm-1)3222,9，2934,9，1647,4，1474,7，1268,3,815,6.
1H NMR(CDCl3，δ)1,4(m，2H)，1,7(m，4H)，2,8(m，4H)，3,3(dd，J＝6,1y 18,3Hz，1H)，3,7(dd，J＝12,5 and 18,3Hz，1H)，5,7(dd，J＝6,1 and 12,5Hz，1H)，7,0-7,2(m，6H)，7,4(s，1H).
以类似实施例1中所述的方法制备下面实施例2-6的化合物。
实施例25-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4，5-二氢-1H-吡唑-3-甲酸-[1，2，4]三唑-4-基酰胺熔点134-138℃IR(KBr，cm-1)3448，1686，1477，1243，1091，821.
1H NMR(CDCl3，δ)3,1(dd，J＝6,2 and 17,9Hz，1H)，3,7(dd，J＝12,3 and17,9Hz，1H)，5,9(dd，J＝6,2 and 12,3Hz，1H)，7,2-7,5(m，7H)，8,7(s，2H)，12,0(bs，1H).
实施例3盐酸5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4，5-二氢-1H-吡唑-3-甲酸-(4-甲基-哌嗪-1-基)-酰胺熔点150-155℃IR(KBr，cm-1)3433，1685，1477，1296，1246，1088，1014，825.
1H NMR(CDCl3，δ)2,7(d，J＝4,2Hz，3H)，3,0-3,4(m，9H)，3,6(dd，J＝11,9 and17,9Hz，1H)，5,8(dd，J＝5,5 and 11,9Hz，1H)，7,1(d，J＝8,4Hz，2H)，7,25(2d，J＝8,4 and 8,7Hz，3H)，7,4(d，J＝2,2Hz，1H)，7,5(d，J＝8,7Hz，1H)，9,8(s，1H)，11,2(bs).
实施例45-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4，5-二氢-1H-吡唑-3-甲酸二乙基酰胺以油状形式获得该化合物。
IR(膜，cm-1)2974，1621，1471，1274，1092，820.
1H NMR(CDCl3，δ)1,2(m，6H)，3,3-3,9(m，6H)，5,6(dd，J＝5,8 and 11,7Hz，1H)，7-7,25(m，7H).
实施例5[5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4，5-二氢-1H-吡唑-3-基]-哌啶-1-基-甲酮熔点105-110℃IR(KBr，cm-1)2934，1622，1470，1446，1266，1010，817.
1H NMR(CDCl3，δ)1,7(m，6H)，3,4(dd，J＝5,7 and 17,9Hz，1H)，3,7(m，3H)，3,9(m，2H)，5,6(dd，J＝6,1y 11,9Hz，1H)，7-7,25(m，7H).
实施例6N-[5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4，5-二氢-1H-吡唑-3-羰基]-4-甲基-苯基磺酰胺以无定形形式获得该化合物。
IR(KBr,cm-1)1697，1481，1436，1340，1169，1074，853.
1H NMR(CDCl3，δ)2,4(s，3H)，3,2(dd，J＝6,6 and 18,3Hz，1H)，3,6(dd，J＝12,8 and18,3Hz，1H)，5,8(dd，J＝6,6 and 12,8Hz，1H)，7(d，J＝8,2Hz,2H)，7,2(s，1H)，7,3-7,4(m，6H)，8(d，J＝8,1Hz,2H)，9(s，1H).
实施例7N-哌啶基-5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4，5-二氢吡唑-3-甲酰胺的N-氧化物在作为惰性气氛的氮气下将N-哌啶基-5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4，5-二氢吡唑-3-甲酰胺(0.15g，332毫摩尔)溶于7ml二氯甲烷。将所得溶液冰冷到0℃，以数次加入间氯过苯甲酸(0.204g，0.83毫摩尔)。搅拌15分钟，通过薄层色谱法的对照显示没有保留起始物质。然后缓慢加入饱和的碳酸氢钠溶液，分离有机相，用水洗涤，在硫酸钠上干燥，过滤。将滤过的溶液蒸发至干，通过柱层析纯化粗品产物，获得78mg(理论收率的50％)熔点为115-120℃的N-哌啶基-5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4，5-二氢吡唑-3-甲酰胺的N-氧化物，为白色固体形式。
IR(KBr，cm-1)3202，1678，1654，1474，1309，1107.
1H-NMR(CDCl3，δ)1.6(m，2H)，1.8-2.0(m，4H)，2.55(m，2H)，3.3(dd，J＝6.3Hzand 18.2Hz，1H)，3.7(m，3H)，5.8(dd，J＝6.3Hz and 12.5Hz，1H)，7.0-7.3(m，7H)，8.5(s，1H.)药理学数据I.CB1/CB2-受体亲和力的体外测定如上所述测定本发明的取代吡唑啉化合物与CB1/CB2受体的亲和力。一些获得的值在下面的表I中给出表I
从表1中给出的值可以看出，本发明的吡唑啉化合物特别适合调节CB1受体。
II.测定大麻素活性的体内生物测定系统如上所述测定大麻素活性的体内测定。一些获得的值在下面的表II中给出
表II
i.v.静脉注射A热板测试B低体温C僵直性昏厥D镇静作用从表II中给出的值可以看出，本发明的吡唑啉化合物显示出拮抗效应。
III.体内测试抗肥胖活性如上所述进行了抗肥胖活性的体内测试，由此如下处理四个不同的组，每组10只大鼠组1使用载体，即水中的阿拉伯胶(5wt.-％)处理该组。
组II使用本发明实施例1的化合物N-哌啶基-5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4，5-二氢吡唑-3-甲酰胺处理第二组大鼠。在14天的周期内，以10mg/kg体重的日剂量腹膜内注射给予大鼠所述化合物。
组III使用已知降低食欲的有效物质苯丙胺处理第三组大鼠。在14天的周期内，以5mg/kg体重的日剂量腹膜内注射给予大鼠所述化合物。
从
图1中可以看出，由于给予本发明实施例1的化合物，降低了体重，在结束处理后也发现了这种效应。
由于给予本发明实施例1的化合物，图2显示出食物摄取降低。
IV.体内测试抗抑郁活性如上所述在水绝望试验中进行本发明吡唑啉化合物的抗抑郁活性的体内测试。具体而言，实施例1的化合物在不活动时间(immobilitytime)和挣扎时间(struggling time)方面展现出阳性效应。
权利要求
1.一种通式I的取代吡唑啉化合物， 其中R1代表任选至少单取代的苯基；R2代表任选至少单取代的苯基；R3代表饱和或不饱和的、任选至少单取代的、任选至少含有一个杂原子作为环成员的脂环基，所述脂环基可与任选至少单取代的单环或多环体系稠合；或R3代表任选至少单取代的芳基或杂芳基，所述芳基或杂芳基可与任选至少单取代的单环或多环体系稠合；或R3代表-NR4R5-部分；R4和R5相同或不同，代表氢原子；非支链或支链、饱和或不饱和的、任选至少单取代的脂族基；饱和或不饱和的、任选至少单取代的、任选至少含有一个杂原子作为环成员的脂环基，所述脂环基可与任选至少单取代的单环或多环体系稠合；或任选至少单取代的芳基或杂芳基，所述芳基或杂芳基可与任选至少单取代的单环或多环体系稠合和/或通过直链或支链的亚烷基连接；-SO2-R6-部分；或-NR7R8-部分，前提条件是R4和R5不都代表氢原子；假如残基R4和R5之一代表氢原子或任选被烷氧基、烷氧基烷氧基、卤原子或苯基至少单取代的烷基，则残基R4和R5的另外一个不代表5-位任选单取代的吡啶-2-基；2-位任选单取代的吡啶-5-基；2-位任选单取代的嘧啶-5-基；6-位任选单取代的哒嗪-3-基；2-位任选单取代的吡嗪-5-基；5-位任选单取代的噻吩-2-基；4-位任选至少单取代的噻吩-2-基；环的4-位任选单取代的苄基；环的4-位任选单取代的苯乙基；任选单、双或三取代的苯基；双取代的苯基，其中所述两个取代基一同形成-OCH2O-、-OCH2CH2O-或-CH2CH2O-链，其任选被一个或多个卤原子或一个或两个甲基取代；-NH-苯基部分，其中所述苯基可在4-位被单取代；假如残基R4和R5之一代表炔基，则这些残基R4和R5的另一个不代表4-位任选取代的苯基；假如残基R4和R5之一代表氢原子或直链或支链的、饱和或不饱和的、未取代或取代的脂族基，则这些残基R4和R5的另一个不代表未取代或取代的噻唑基或未取代或取代的[1，3，4]噻二唑基；R6代表直链或支链的、饱和或不饱和的、任选至少单取代的脂族基；饱和或不饱和的、任选至少单取代的、任选至少含有一个杂原子作为环成员的脂环基，所述脂环基可与单环或多环体系稠合；或任选至少单取代的芳基或杂芳基，所述芳基或杂芳基可与单环或多环体系稠合和/或通过直链或支链的亚烷基连接；R7和R8相同或不同，代表氢原子；非支链或支链、饱和或不饱和的、任选至少单取代的脂族基；饱和或不饱和的、任选至少单取代的、任选至少含有一个杂原子作为环成员的脂环基，所述脂环基可与任选至少单取代的单环或多环体系稠合；或任选至少单取代的芳基或杂芳基，所述芳基或杂芳基可与任选至少单取代的单环或多环体系稠合和/或通过直链或支链的亚烷基连接；所述化合物任选为一种立体异构体、优选对映体或非对映体的形式或外消旋体，或为至少两种立体异构体、优选对映体和/或非对映体的任何比率的混合物形式，或其相应的N-氧化物，或其相应的盐，或其相应的溶剂合物。
2.权利要求1的化合物，其特征在于R1代表任选被一个或多个独立选自以下的取代基取代的苯基直链或支链的C1-6-烷基、直链或支链的C1-6-烷氧基、卤原子、CH2F、CHF2、CF3、CN、OH、NO2、-(C＝O)-R’、SH、SR’、SOR’、SO2R’、NH2、NHR’、NR’R”、-(C＝O)-NH2、-(C＝O)-NHR’和-(C＝O)-NR’R”，其中各取代基的R’和R”独立代表直链或支链的C1-6烷基，优选R1代表任选被一个或多个选自甲基、乙基、F、Cl、Br和CF3的取代基取代的苯基，更优选R1代表4-位被氯原子单取代的苯基。
3.权利要求1或2的化合物，其特征在于R2代表任选被一个或多个独立选自以下的取代基取代的苯基直链或支链的C1-6-烷基、直链或支链的C1-6-烷氧基、卤原子、CH2F、CHF2、CF3、CN、OH、NO2、-(C＝O)-R’、SH、SR’、SOR’、SO2R’、NH2、NHR’、NR’R”、-(C＝O)-NH2、-(C＝O)-NHR’和-(C＝O)-NR’R”，其中各取代基的R’和任选的R”独立代表直链或支链的C1-6烷基，优选R2代表任选被一个或多个独立选自甲基、乙基、F、Cl、Br和CF3的取代基取代的苯基，更优选R2代表2-位和4-位被两个氯原子双取代的苯基。
4.权利要求1-3中一项或多项的化合物，其特征在于R3代表饱和或不饱和的、任选至少单取代的、任选至少含有一个杂原子作为环成员的C3-8脂环基，所述脂环基可与任选至少单取代的单环或多环体系稠合；或R3代表任选至少单取代的5元或6元芳基或杂芳基，所述芳基或杂芳基可与任选至少单取代的单环或多环体系稠合，或R3代表-NR4R5-部分，优选R3代表饱和的、任选至少单取代的、任选含有一个或多个氮原子作为环成员的C3-8脂环基，所述脂环基可与任选至少单取代的单环或多环体系稠合，或R3代表-NR4R5-部分，更优选R3代表吡咯烷基、哌啶基或哌嗪基，其中这些基团各自可被一个或多个C1-6-烷基取代，或R3代表-NR4R5-部分。
5.权利要求1-4中一项或多项的化合物，其特征在于R4和R5相同或不同，代表氢原子；非支链或支链、饱和或不饱和的、任选至少单取代的C1-6脂族基；饱和或不饱和的、任选至少单取代的、任选至少含有一个杂原子作为环成员的C3-8-脂环基，所述脂环基可与任选至少单取代的单环或多环体系稠合；或任选至少单取代的5元或6元芳基或杂芳基，所述芳基或杂芳基可与任选至少单取代的单环或多环体系稠合和/或通过亚甲基(-CH2-)或亚乙基(-CH2-CH2)连接；-SO2-R6-部分；或-NR7R8-部分；优选这些残基R4和R5之一代表氢原子，这些残基R4和R5的另一个代表饱和或不饱和的、任选至少单取代的、任选至少含有一个杂原子作为环成员的C3-8-脂环基，所述脂环基可与任选至少单取代的单环或多环体系稠合；或任选至少单取代的5元或6元芳基或杂芳基，所述芳基或杂芳基可与任选至少单取代的单环或多环体系稠合；-SO2-R6-部分；或-NR7R8-部分；或R4和R5相同或不同，各自代表C1-6烷基；更优选这些残基R4和R5之一代表氢原子，这些残基R4和R5的另一个代表任选至少单取代的吡咯烷基；任选至少单取代的哌啶基；任选至少单取代的哌嗪基；任选至少单取代的三唑基；-SO2-R6-部分；或-NR7R8-部分；或R4和R5相同或不同，代表甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基或叔丁基。
6.权利要求1-5中一项或多项的化合物，其特征在于R6代表直链或支链的、饱和或不饱和的、任选至少单取代的C1-6脂族基；饱和或不饱和的、任选至少单取代的、任选至少含有一个杂原子作为环成员的C3-8脂环基，所述脂环基可与单环或多环体系稠合；或任选至少单取代的5元或6元芳基或杂芳基，所述芳基或杂芳基可与单环或多环体系稠合和/或通过亚甲基(-CH2-)或亚乙基(-CH2-CH2)连接；优选R6代表C1-6-烷基；饱和的、任选至少单取代的脂环基，所述脂环基可与单环或多环体系稠合；或任选被一个或多个C1-6烷基取代的苯基。
7.权利要求1-6中一项或多项的化合物，其特征在R7和R8相同或不同，代表氢原子；非支链或支链、饱和或不饱和的、任选至少单取代的C1-6脂族基；饱和或不饱和的、任选至少单取代的、任选至少含有一个杂原子作为环成员的C3-8脂环基，所述脂环基可与任选至少单取代的单环或多环体系稠合；或任选至少单取代的5元或6元芳基或杂芳基，所述芳基或杂芳基可与任选至少单取代的单环或多环体系稠合和/或通过亚甲基(-CH2-)或亚乙基(-CH2-CH2)连接；优选R7和R8相同或不同，代表氢原子或C1-6烷基。
8.权利要求1-7中一项或多项的通式I的化合物 其中R1代表4-位被卤原子、优选氯原子单取代的苯环，R2代表2-和4-位被两个卤原子、优选氯原子双取代的苯环，R3代表吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基、吗啉基或-NR4R5-部分，R4代表氢原子或直链或支链的C1-6-烷基，R5代表直链或支链C1-6烷基、SO2-R6-部分、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基、吗啉基或三唑基，其中各杂环可被一个或多个相同或不同的C1-6-烷基取代，R6代表任选被一个或多个相同或不同的C1-6烷基取代的苯基，所述化合物任选为一种立体异构体、优选对映体或非对映体的形式或外消旋体，或为至少两种立体异构体、优选对映体和/或非对映体的任何比率的混合物形式，或其相应的N-氧化物，或其相应的盐，或其相应的溶剂合物。
9.权利要求1-8中一项或多项的化合物，所述化合物选自N-哌啶基-5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4，5-二氢-1H-吡唑-3-甲酰胺，5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4，5-二氢-1H-吡唑-3-甲酸-[1，2，4]-三唑-4-基-酰胺，5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4，5-二氢-1H-吡唑-3-甲酸-(4-甲基-哌嗪-1-基)-酰胺，5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4，5-二氢-1H-吡唑-3-甲酸二乙基酰胺，[5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4，5-二氢-1H-吡唑-3-基]-哌啶-1-基-甲酮，N-[5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4，5-二氢-1H-吡唑-3-羰基]-4-甲基苯基磺酰胺，所述化合物任选为相应的N-氧化物、相应的盐或相应的溶剂合物形式。
10.一种制备权利要求1-9中一项或多项的通式I的取代吡唑啉化合物的方法，其特征在于至少一种通式II的苯甲醛化合物 其中R1具有权利要求1-9中一项或多项的意义，与通式(III)的丙酮酸酯或丙酮酸盐化合物反应 其中G代表OR基团，R为支链或非支链的C1-6烷基，或G代表O-K基团，K为阳离子，产生了通式(IV)的化合物 其中R1具有上述给出的意义，所述通式(IV)化合物被任选分离和/或任选纯化，并与通式(V)的任选取代的苯肼或其相应盐在惰性气氛下反应 其中R2具有权利要求1-9中一项或多项的意义，产生通式(VI)化合物 其中R1和R2具有上述给出的意义，所述通式(VI)化合物被任选分离和/或任选纯化，并在惰性气氛下通过与活化剂反应任选转化成通式(VII)化合物 其中所述取代基R1和R2具有上述给出的意义，A代表离去基团，所述化合物被任选分离和/或任选纯化，并至少一种通式(VI)的化合物与通式R3H的化合物在惰性气氛下反应，其中R3代表-NR4R5-部分，R4和R5具有权利要求1-9中一项或多项的意义，产生通式I的取代吡唑啉化合物，其中R3代表-NR4R5-部分，或至少一种通式(VII)的化合物与通式R3H的化合物在惰性气氛下反应，其中R3代表权利要求1-9中一项或多项的意义，产生了权利要求1-9中一项或多项的通式(I)化合物，所述化合物被任选分离和/或任选纯化。
11.一种药物，所述药物包含至少一种通式I的取代吡唑啉化合物和任选的一种或多种药物可接受的赋形剂 其中R1代表任选至少单取代的苯基；R2代表任选至少单取代的苯基；R3代表饱和或不饱和的、任选至少单取代的、任选至少含有一个杂原子作为环成员的脂环基，所述脂环基可与任选至少单取代的单环或多环体系稠合，或R3代表任选至少单取代的芳基或杂芳基，所述芳基或杂芳基可与任选至少单取代的单环或多环体系稠合；或R3代表-NR4R5-部分；R4和R5相同或不同，代表氢原子；非支链或支链、饱和或不饱和的、任选至少单取代的脂族基；饱和或不饱和的、任选至少单取代、任选至少含有一个杂原子作为环成员的脂环基，所述脂环基可与任选至少单取代的单环或多环体系稠合；或任选至少单取代的芳基或杂芳基，所述芳基或杂芳基可与任选至少单取代的单环或多环体系稠合和/或通过直链或支链的亚烷基连接；-SO2-R6-部分；或-NR7R8-部分，前提条件是R4和R5不同时代表氢；R6代表直链或支链的、饱和或不饱和的、任选至少单取代的脂族基；饱和或不饱和的、任选至少单取代的、任选至少含有一个杂原子作为环成员的脂环基，所述脂环基可与单环或多环体系稠合；或任选至少单取代的芳基或杂芳基，所述芳基或杂芳基可与单环或多环体系稠合和/或通过直链或支链的亚烷基连接；R7和R8相同或不同，代表氢原子；非支链或支链、饱和或不饱和的、任选至少单取代的脂族基；饱和或不饱和的、任选至少单取代、任选至少含有一个杂原子作为环成员的脂环基，所述脂环基可与任选至少单取代的单环或多环体系稠合；或任选至少单取代的芳基或杂芳基，所述芳基或杂芳基可与任选至少单取代的单环或多环体系稠合和/或通过直链或支链的亚烷基连接；所述化合物任选为一种立体异构体、优选对映体或非对映体的形式或外消旋体，或为至少两种立体异构体、优选对映体和/或非对映体的任何比率的混合物形式，或其相应的N-氧化物，或其相应的盐，或其相应的溶剂合物。
12.权利要求11的药物，其特征在于R1代表任选被一个或多个独立选自以下的取代基取代的苯基直链或支链的C1-6烷基、直链或支链的C1-6-烷氧基、卤原子、CH2F、CHF2、CF3、CN、OH、NO2、-(C＝O)-R’、SH、SR’、SOR’、SO2R’、NH2、NHR’、NR’R”、-(C＝O)-NH2、-(C＝O)-NHR’和-(C＝O)-NR’R”，其中各取代基的R’和R”独立代表直链或支链的C1-6烷基，优选R1代表任选被一个或多个选自甲基、乙基、F、Cl、Br和CF3的取代基取代的苯基，更优选R1代表4-位被氯原子单取代的苯基。
13.权利要求11或12的药物，其特征在于R2代表任选被一个或多个独立选自以下的取代基取代的苯基直链或支链的C1-6烷基、直链或支链的C1-6-烷氧基、卤原子、CH2F、CHF2、CF3、CN、OH、NO2、-(C＝O)-R’、SH、SR’、SOR’、SO2R’、NH2、NHR’、NR’R”、-(C＝O)-NH2、-(C＝O)-NHR’和-(C＝O)-NR’R”，其中各取代基的R’和任选的R”独立代表直链或支链的C1-6烷基，优选R2代表任选被一个或多个独立选自甲基、乙基、F、Cl、Br和CF3的取代基取代的苯基，更优选R2代表2-和4-位被两个氯原子双取代的苯基。
14.权利要求11-13中一项或多项的药物，其特征在于R3代表饱和或不饱和的、任选至少单取代的、任选至少含有一个杂原子作为环成员的C3-8脂环基，所述脂环基可与任选至少单取代的单环或多环体系稠合，或R3代表任选至少单取代的5元或6元芳基或杂芳基，所述芳基或杂芳基可与任选至少单取代的单环或多环体系稠合，或R3代表-NR4R5-部分，优选R3代表饱和的、任选至少单取代的、任选含有一个或多个氮原子作为环成员的C3-8脂环基，所述脂环基可与任选至少单取代的单环或多环体系稠合，或R3代表-NR4R5-部分，更优选R3代表吡咯烷基、哌啶基或哌嗪基，其中这些基团各自可被一个或多个C1-6-烷基取代，或R3代表-NR4R5-部分。
15.权利要求11-14中一项或多项的药物，其特征在于R4和R5相同或不同，代表氢原子；非支链或支链、饱和或不饱和的、任选至少单取代的C1-6-脂族基；饱和或不饱和的、任选至少单取代的、任选至少含有一个杂原子作为环成员的C3-8-脂环基，所述脂环基可与任选至少单取代的单环或多环体系稠合；或任选至少单取代的5元或6元芳基或杂芳基，所述芳基或杂芳基可与任选至少单取代的单环或多环体系稠合和/或通过亚甲基(-CH2-)或亚乙基(-CH2-CH2)连接；-SO2-R6-部分；或-NR7R8-部分；优选这些残基R4和R5之一代表氢原子，这些残基R4和R5的另一个代表饱和或不饱和的、任选至少单取代的、任选至少含有一个杂原子作为环成员的C3-8-脂环基，所述脂环基可与任选至少单取代的单环或多环体系稠合；或任选至少单取代的5元或6元芳基或杂芳基，所述芳基或杂芳基可与任选至少单取代的单环或多环体系稠合；-SO2-R6-部分；或-NR7R8-部分；或R4和R5相同或不同，各自代表C1-6烷基，更优选这些残基R4和R5之一代表氢原子，这些残基R4和R5的另一个代表任选至少单取代的吡咯烷基；任选至少单取代的哌啶基；任选至少单取代的哌嗪基；任选至少单取代的三唑基；-SO2-R6-部分；或-NR7R8-部分；或R4和R5相同或不同，代表甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基或叔丁基。
16.权利要求11-15中一项或多项的药物，其特征在于R6代表直链或支链的、饱和或不饱和的、任选至少单取代的C1-6脂族基；饱和或不饱和的、任选至少单取代的、任选至少含有一个杂原子作为环成员的C3-8脂环基，所述脂环基可与单环或多环体系稠合；或任选至少单取代的5元或6元芳基或杂芳基，所述芳基或杂芳基可与单环或多环体系稠合和/或通过亚甲基(-CH2-)或亚乙基(-CH2-CH2)连接；优选R6代表C1-6-烷基；任选至少单取代的饱和脂环基，所述脂环基可与单环或多环体系稠合；或任选被一个或多个C1-6烷基取代的苯基。
17.权利要求11-16中一项或多项的药物，其特征在于R7和R8相同或不同，代表氢原子；非支链或支链、饱和或不饱和的、任选至少单取代的C1-6脂族基；饱和或不饱和的、任选至少单取代的、任选至少含有一个杂原子作为环成员的C3-8脂环基，所述脂环基可与任选至少单取代的单环或多环体系稠合；或任选至少单取代的5元或6元芳基或杂芳基，所述芳基或杂芳基可与任选至少单取代的单环或多环体系稠合和/或通过亚甲基(-CH2-)或亚乙基(-CH2-CH2)连接；优选R7和R8相同或不同，代表氢原子或C1-6烷基。
18.权利要求11-17中一项或多项的药物，其特征在于它包含至少一种通式I的化合物 其中R1代表被任选一个或多个独立选自甲基、乙基、F、Cl、Br和CF3的取代基取代的苯基，R2代表任选被一个或多个独立选自甲基、乙基、F、Cl、Br和CF3的取代基取代的苯基，R3代表吡咯烷基、哌啶基或哌嗪基，其中这些基团各自可被一个或多个C1-6-烷基取代，或R3代表-NR4R5-部分，残基R4和R5之一代表氢原子，这些残基R4和R5的另一个代表任选至少单取代的吡咯烷基；任选至少单取代的哌啶基；任选至少单取代的哌嗪基；任选至少单取代的三唑基；-SO2-R6-部分；或-NR7R8-部分；或R4和R5相同或不同，代表甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基或叔丁基，R6代表C1-6-烷基；任选至少单取代的饱和脂环基，所述脂环基可与单环或多环体系稠合；或任选被一个或多个C1-6烷基取代的苯基，R7和R8相同或不同，代表氢原子或C1-6烷基，所述化合物任选为一种立体异构体、优选对映体或非对映体的形式或外消旋体，或为至少两种立体异构体、优选对映体和/或非对映体的任何比率的混合物形式，或其相应的N-氧化物，或其相应的盐，或其相应的溶剂合物。
19.权利要求11-17中一项或多项的药物，其特征在于它包含至少一种通式I的化合物 其中R1代表任选被1、2、3、4或5个独立选自以下的取代基取代的苯基直链或支链的C1-6-烷基、直链或支链的C1-6-烷氧基、F、Cl、Br、I、CH2F、CHF2、CF3、CN、OH、NO2、-(C＝O)-R’、SH、SR’、SOR’、SO2R’、NH2、NHR’、NR’R”、-(C＝O)-NH2、-(C＝O)-HR’和-(C＝O)-NR’R”，其中每次出现的R’和R”独立代表直链或支链的C1-6烷基，R2代表任选被1、2、3、4或5个独立选自以下的取代基取代的苯基直链或支链的C1-6-烷基、直链或支链的C1-6-烷氧基、F、Cl、Br、I、CH2F、CHF2、CF3、CN、OH、NO2、-(C＝O)-R’、SH、SR’、SOR’、SO2R’、NH2、NHR’、NR’R”、-(C＝O)-NH2、-(C＝O)-NHR’和-(C＝O)-NR’R”，其中每次出现的R’和R”独立代表直链或支链的C1-6烷基，R3代表饱和或不饱和的C3-8脂环基，其中所述C3-8脂环基任选被1、2、3或4个独立选自以下的取代基取代直链或支链的C1-6-烷基、直链或支链的C1-6-烷氧基、OH、F、Cl、Br、I、CN、CH2F、CHF2、CF3和氧代(＝O)，其中所述C3-8脂环基可含有1、2或3个独立选自N、O和S的杂原子作为环成员，或R3代表-NR4R5-部分，R4代表氢原子或直链或支链的C1-6烷基，R5代表直链或支链的C1-6烷基；-SO2-R6-部分；饱和或不饱和的C3-8脂环基，其中所述C3-8脂环基任选被1、2、3或4个独立选自以下的取代基取代直链或支链的C1-6-烷基、直链或支链的C1-6-烷氧基、OH、F、Cl、Br、I、CN、CH2F、CHF2、CF3和氧代(＝O)，其中所述C3-8脂环基可含有1、2或3个独立选自N、O和S的杂原子作为环成员，R6代表任选被1、2、3、4或5个独立选自以下的取代基取代的苯基直链或支链的C1-6-烷基、直链或支链的C1-6-烷氧基、F、Cl、Br、I、CH2F、CHF2、CF3、CN、OH、NO2、-(C＝O)-R’、SH、SR’、SOR’、SO2R’、NH2、NHR’、NR’R”、-(C＝O)-NH2、-(C＝O)-NHR’和-(C＝O)-NR’R”，其中每次出现的R’和R”独立代表直链或支链的C1-6烷基，所述化合物任选为一种立体异构体、优选对映体或非对映体的形式或外消旋体，或为至少两种立体异构体、优选对映体和/或非对映体的任何比率的混合物形式，或其相应的N-氧化物，或其相应的盐，或其相应的溶剂合物。
20.权利要求11-17和19中一项或多项的药物，其特征在于它包含至少一种通式I的化合物 其中R1代表任选被1、2、3、4或5个独立选自甲基、乙基、F、Cl、Br和CF3的取代基取代的苯基，R2代表任选被1、2、3、4或5个独立选自甲基、乙基、F、Cl、Br和CF3的取代基取代的苯基，R3代表吡咯烷基、哌啶基或哌嗪基，其中这些基团各自可被一个或多个C1-6-烷基取代，或R3代表-NR4R5-部分，R4代表氢原子或直链或支链的C1-6烷基，R5代表直链或支链的C1-6烷基；-SO2-R6-部分；吡咯烷基；哌啶基；哌嗪基；高哌嗪基；吗啉基；三唑基；其中各所述杂环可被一个或多个相同或不同的C1-6烷基取代，R6代表任选被一个或多个相同或不同的C1-6烷基取代的苯基，所述化合物任选为一种立体异构体、优选对映体或非对映体的形式或外消旋体，或为至少两种立体异构体、优选对映体和/或非对映体的任何比率的混合物形式，或其相应的N-氧化物，或其相应的盐，或其相应的溶剂合物。
21.权利要求11-20中一项或多项的药物，其特征在于它包含至少一种通式I的化合物 其中R1代表4-位被卤原子、优选氯原子单取代的苯环，R2代表2-和4-位被卤原子、优选氯原子双取代的苯环，R3代表吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基、吗啉基或-NR4R5-部分，R4代表氢原子或直链或支链的C1-6烷基，R5代表直链或支链的C1-6烷基；-SO2-R6-部分；吡咯烷基；哌啶基；哌嗪基；高哌嗪基；吗啉基；三唑基；其中各所述杂环可被一个或多个相同或不同的C1-6烷基取代，R6代表任选被一个或多个相同或不同的C1-6烷基取代的苯基，所述化合物任选为一种立体异构体、优选对映体或非对映体的形式或外消旋体，或为至少两种立体异构体、优选对映体和/或非对映体的任何比率的混合物形式，或其相应的N-氧化物，或其相应的盐，或其相应的溶剂合物。
22.权利要求11-21中一项或多项的药物，其特征在于它包含至少一种选自以下的化合物N-哌啶基-5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4，5-二氢-1H-吡唑-3-甲酰胺，5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4，5-二氢-1H-吡唑-3-甲酸-[1，2，4]-三唑-4-基-酰胺，5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4，5-二氢-1H-吡唑-3-甲酸-(4-甲基-哌嗪-1-基)-酰胺，5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4，5-二氢-1H-吡唑-3-甲酸二乙基酰胺，[5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4，5-二氢-1H-吡唑-3-基]-哌啶-1-基-甲酮，N-[5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4，5-二氢-1H-吡唑-3-羰基]-4-甲基苯基磺酰胺，所述化合物任选为其相应的N-氧化物、相应的盐或相应的溶剂合物的形式。
23.权利要求11-22中一项或多项的药物，所述药物用于调节大麻素受体，优选大麻素1(CB1)受体，用于预防和/或治疗中枢神经系统疾病、免疫系统疾病、心血管系统疾病、内分泌系统疾病、呼吸系统疾病、胃肠道疾病或生殖疾病。
24.权利要求11-22中一项或多项的药物，所述药物用于预防和/或治疗食物摄取疾病，优选贪食症、厌食症、恶病质、肥胖症、II型糖尿病(非胰岛素依赖性糖尿病)，更优选肥胖症。
25.权利要求11-22中一项或多项的药物，所述药物用于预防和/或治疗精神病。
26.权利要求11-22中一项或多项的药物，所述药物用于预防和/或治疗酗酒和/或酒瘾、尼古丁滥用和/或尼古丁上瘾、吸毒和/或毒瘾和/或药物滥用和/或药瘾，优选吸毒和/或毒瘾和/或尼古丁滥用和/或尼古丁上瘾。
27.权利要求11-22中一项或多项的药物，所述药物用于预防和/或治疗癌症，优选预防和/或治疗一种或多种选自以下的癌症脑癌、骨癌、唇癌、口腔癌、食道癌、胃癌、肝癌、膀胱癌、胰腺癌、卵巢癌、子宫颈癌、肺癌、乳腺癌、皮肤癌、结肠癌、肠癌和前列腺癌，更优选预防和/或治疗一种或多种选自结肠癌、肠癌和前列腺癌的癌症。
28.权利要求11-22中一项或多项的药物，所述药物用于预防和/或治疗一种或多种选自以下的疾病骨疾病，优选骨质疏松(例如与遗传体质、性激素缺乏或衰老有关的骨质疏松)、与癌症相关的骨疾病或骨的Paget疾病、精神分裂症、焦虑症、抑郁症、癫痫症、神经变性性疾病、小脑疾病、脊髓小脑疾病、认知疾病、颅创伤、头部创伤、中风、惊恐发作、外周神经病、青光眼、偏头痛、帕金森病、亨廷顿病、阿尔茨海默病、雷诺病、震颤病、强迫性精神障碍、老年性痴呆、胸腺疾病、迟发性运动障碍、双相性精神障碍、药物诱导的运动失调、张力障碍、内毒素休克、出血性休克、低血压、失眠、免疫疾病、硬化斑、呕吐、腹泻、哮喘、记忆障碍、瘙痒症、疼痛，或用于加强麻醉药和非麻醉镇痛药的镇痛作用，或用于影响肠内转运。
29.权利要求1-9中一项或多项的至少一种取代吡唑啉化合物，包括放弃的化合物，和任选的一种或多种药物可接受赋形剂用于制备药物的用途，所述药物用于调节大麻素受体，优选大麻素1(CB1)受体，用于预防和/或治疗中枢神经系统疾病、免疫系统疾病、心血管系统疾病、内分泌系统疾病、呼吸系统疾病、胃肠道疾病或生殖疾病。
30.权利要求1-9中一项或多项的至少一种取代吡唑啉化合物，包括放弃的化合物，和任选的一种或多种药物可接受赋形剂用于制备药物的用途，所述药物用于预防和/或治疗食物摄取疾病，优选贪食症、厌食症、恶病质、肥胖症、II型糖尿病(非胰岛素依赖性糖尿病)，更优选肥胖症。
31.权利要求1-9中一项或多项的至少一种取代吡唑啉化合物，包括放弃的化合物，和任选的一种或多种药物可接受赋形剂用于制备预防和/或治疗精神病的药物的用途。
32.权利要求1-9中一项或多项的至少一种取代吡唑啉化合物，包括放弃的化合物，和任选的一种或多种药物可接受赋形剂用于制备药物的用途，所述药物用于预防和/或治疗酗酒和/或酒瘾、尼古丁滥用和/或尼古丁上瘾、吸毒和/或毒瘾和/或药物滥用和/或药瘾，优选吸毒和/或毒瘾和/或尼古丁滥用和/或尼古丁上瘾。
33.权利要求1-9中一项或多项的至少一种取代吡唑啉化合物，包括放弃的化合物，和任选的一种或多种药物可接受赋形剂用于制备药物的用途，所述药物用于预防和/或治疗癌症，优选预防和/或治疗一种或多种选自以下的癌症脑癌、骨癌、唇癌、口腔癌、食道癌、胃癌、肝癌、膀胱癌、胰腺癌、卵巢癌、子宫颈癌、肺癌，乳腺癌、皮肤癌、结肠癌、肠癌和前列腺癌，更优选预防和/或治疗一种或多种选自结肠癌、肠癌和前列腺癌的癌症。
34.权利要求1-9中一项或多项的至少一种取代吡唑啉化合物，包括放弃的化合物，和任选的一种或多种药物可接受赋形剂用于制备药物的用途，所述药物用于预防和/或治疗一种或多种选自以下的疾病骨疾病，优选骨质疏松(例如与遗传体质、性激素缺乏或衰老有关的骨质疏松)、与癌症相关的骨疾病或骨的Paget疾病、精神分裂症、焦虑症、抑郁症、癫痫症、神经变性疾病、小脑疾病、脊索小脑疾病、认知疾病、颅创伤、头部创伤、中风、惊恐发作、外周神经病、青光眼、偏头痛、帕金森病、亨廷顿病、阿尔茨海默病、雷诺病、震颤病、强迫性精神障碍、老年性痴呆、胸腺疾病、迟发性运动障碍、双相性精神障碍、药物诱导的运动失调、张力障碍、内毒素休克、出血性休克、低血压、失眠、免疫疾病、硬化斑、呕吐、腹泻、哮喘、记忆障碍、瘙痒症、疼痛，或用于加强麻醉药和非麻醉镇痛药的镇痛作用，或用于影响肠内转运。
35.一种下式的化合物 所述化合物任选为一种立体异构体、优选对映体或非对映体的形式或外消旋体，或为至少两种立体异构体、优选对映体和/或非对映体的任何比率的混合物形式，或其相应的N-氧化物，或其相应的盐，或其相应的溶剂合物。
全文摘要
本发明涉及取代的吡唑啉化合物、它们的制备方法、包含这些化合物的药物以及它们用于制备治疗人类和动物的药物的用途。
文档编号A61P25/30GK1946697SQ200580011550
公开日2007年4月11日 申请日期2005年2月16日 优先权日2004年2月17日
发明者R·库贝雷斯阿尔蒂森, J·弗里戈拉康斯坦萨, B·古蒂雷斯西尔瓦 申请人:埃斯特韦实验室有限公司