专利名称：稳定性提高的固体制剂及其制造方法
技术领域：
本发明涉及一种光稳定性等保存性优良的固体制剂及其制造方法。
背景技术：
含有医药品、食品、农药、兽药等有效成分的固体制剂，被期望在其使用的环境或保存的环境下为稳定状态。根据固体制剂中含有的有效成分的不同，有时会对光不稳定，迄今为止，已公开了多种通过组合包含有效成分的素制剂、和含有氧化钛等遮光剂的外膜制成的制剂，以实现稳定化的方法。已报道的有例如含有舍吲哚的素制剂、及含有氧化钛作为遮光剂的外膜所构成的固体制剂(细粒剂、颗粒剂、片剂)(参照专利文献1)。
另一方面，例如氧化钛等为金属盐，可能会因与有效成分接触而引发化学反应。作为其对策，已知有通过在素制剂表面覆盖惰性物质，使含有氧化钛的外膜不与有效成分接触的方法。例如已知有由含有维生素K的核部分、含有氧化钛作为遮光剂的外膜、及在含有效成分的核部分和外膜之间的含水溶性高分子的中间膜所构成的固体制剂(参照专利文献2)。
另外，已知例如氧化钛等因紫外线照射产生自由基，自由基及其二次反应产物可能引起有效成分的化学反应。因此，已报道有由含有效成分的素制剂、能因紫外线引发产生的自由基的遮光剂、及含有自由基清除剂的外膜所构成的药物制剂(参照专利文献3)。但是，对于自由基清除剂，因其自身或与自由基的反应生成的物质，有可能使有效成分不稳定化。
专利文献1国际公开第97/39752号小册子专利文献2特开2002-104960号公报专利文献3特开平11-147819号公报发明内容本发明所要解决的课题本发明的目的在于提供一种光稳定性等保存性优异的固体制剂及其制造方法，该固体制剂为包含有效成分的素制剂、及覆盖该素制剂的外膜的固体制剂。
用于解决课题的方法本发明涉及以下(1)～(9)的内容。
(1)固体制剂，其特征为包含素质剂和外膜，其中，素制剂包含含有效成分的核部分及含覆盖该核部分的粉末分散剂的核包衣层；外膜含有覆盖该素制剂的显示光催化活性或半导体性质的化合物。
(2)如上述(1)所述的固体制剂，显示光催化活性或半导体性质的化合物为氧化钛、氧化铁、氧化锌或氧化硅。
(3)如上述(1)或(2)所述的固体制剂，其中有效成分与自由基或其二次反应产物有反应活性。
(4)如上述(1)～(3)中任一项所述的固体制剂，粉末分散剂为糖、淀粉、淀粉衍生物、纤维素及纤维素衍生物中的任意1种以上的物质。
(5)如上述(1)～(3)中任一项所述的固体制剂，粉末分散剂为糖、淀粉和/或水难溶性无机盐的组合。
(6)如上述(4)或(5)所述的固体制剂，糖为乳糖或白糖。
(7)如上述(1)～(6)中的任一项所述的固体制剂，固体制剂的形状为散剂、细粒剂或颗粒剂。
(8)如上述(1)～(6)中的任一项所述的固体制剂，固体制剂的形状为片剂。
(9)上述(1)～(8)中的任一项所述的固体制剂的制造方法，其特征为包含下述步骤在含有有效成分的核部分上，通过粉末包衣法包衣含有粉末分散剂的核包衣层的构成成分。
发明效果通过本发明，可提供一种光稳定性等保存性优良的固体制剂及其制造方法。
具体实施例方式
本发明的固体制剂为包含含有效成分的素制剂、及包衣该素制剂的外膜的固体制剂。本发明的固体制剂中的素制剂为可进行包衣的制剂。该制剂的形状并无特别限定，优选为散剂、细粒剂、颗粒剂或片剂的形状。本说明书中，散剂、细粒剂或颗粒剂的形状的素制剂称为素颗粒，片剂形状的素制剂成为素片。本发明的固体制剂中的素制剂为包含含有效成分的核部分、及含有包衣该核部分的粉末分散剂的核包衣层，该核部分可被粉末包衣的制剂，核包衣层为包衣该核部分的包衣层。另外，本发明中的固体制剂中的外膜为包衣该核包衣层的外侧的外膜，例如以含有显示光催化活性或半导体的性质的化合物的包衣组合物进行包衣而形成的外膜。
本发明中的有效成分并无特别限定，优选例如显示光催化活性或半导体性质的化合物所生成的自由基或其二次反应产物，例如可举出与超氧自由基(O2·-，·O2H)或氢氧自由基(·OH)具有反应活性的有效成分等。与自由基或其二次反应产物有反应活性的有效成分包含具有直接或间接与自由基的反应活性的物质，例如可举出经超氧自由基或氢氧自由基分解的有效成分、超氧自由基或氢氧自由基与制剂成分反应生成的醛类(例如甲醛、乙醛等)、酸类(例如甲酸等)、经过氧化物分解的有效成分等。更具体而言可举出维生素A、维生素D、维生素E、维生素B1、维生素B2、维生素B6、维生素C、维生素B12、蛋白、氨基酸、寡聚糖、阿司匹林、对乙酰氨基酚、邻乙氧基苯甲酰胺、布洛芬、2-二苯甲氧基-N，N-二甲乙胺、氯苯吡胺、二氢可待因、诺司卡品、甲基麻黄碱、咖啡因、舍雷肽酶、溶菌酶、双氯芬酸钠、酮洛芬、消炎痛、布可龙、镇痛新、氯丙嗪、利血平、三唑安定、利眠宁、安定、丙咪嗪、马普替林、三唑氮卓、硝西泮、苯巴比妥钠、东莨菪碱、罂粟碱、胞磷胆碱、甲氯芬酯、苯妥英、卡马西平、异丙肾上腺素、淀粉酶、耐性乳酸菌、双歧菌、兰索拉唑、奥美拉唑、雷贝拉唑、法莫替丁、西米替汀、雷尼替丁、右美沙芬、胍法辛、可待因、戴芬逸多、灭吐灵、1-N-丙烯基-3-羟基吗啡烷、茶碱、羟甲异丁肾上腺素、氨来呫诺、塞曲司特、土霉素、曲安奈德、氯已定、利多卡因、2-二苯基氧基-N，N-二甲基乙胺、普鲁米近、氮异丙嗪、地高克辛、普鲁卡因酰胺、心得安、心得静、异山梨糖醇、速尿、地拉普利、卡托普利、肼屈嗪、拉贝洛尔、马尼地平、坎地沙坦酯、甲基多巴、洛沙坦、缬沙坦、依普沙坦、伊贝沙坦、他索沙坦、替米沙坦、福拉沙坦、脱氢肾上腺素、卡波孟、吗斯酮胺、戊脉安、辛伐他汀、普伐他汀、曲匹布通、头孢氨苄、阿莫西林、匹美西林、头孢替安、头孢唑兰、头孢甲肟、头孢磺吡苄钠、氨苄西林、环己基氨基青霉素、α-硫代苯基青霉素、萘啶酮酸、依诺沙星、卡芦莫南钠、甲苯磺丁脲、伏格列波糖、吡格列酮、噻唑烷二酮(thiazolidinediones)、阿卡波糖、米格列醇、乙格列酯、异丙氧黄酮、美索巴莫、敏克静、茶苯海明、碘甲腺氨酸钠、地塞米松、乙酸氢化泼尼松、异乙诺酮、亮丙瑞林、鸦片、吗啡、吐根、羟基可待因酮、鸦片碱、可卡因、别嘌呤醇、秋水仙碱、5-氟尿嘧啶、丝裂霉素、式(I)所表示的二苯并[b，e]氧杂环庚二烯衍生物及其药学上允许的盐等。
[式中，A表示单键、-CH＝CH-或(CH2)n-(式中，n表示1～3的整数)；R1或R2表示相同或不同的氢或低级烷基，或与相邻的氮原子一起形成杂环基]。其中优选具有氨基或亚氨基的有效成分。
药学上允许的盐包含例如药学上允许的酸加成盐、金属盐、铵盐、有机胺类加成盐、氨基酸加成盐等。药学上允许的酸加成盐可举出例如盐酸盐、溴化氢酸盐、硝酸盐、硫酸盐、磷酸盐等无机盐、例如醋酸盐、马来酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐等有机酸盐；药学上允许的金属盐可举出锂盐、钠盐、钾盐等碱金属盐、例如镁盐、钙盐等碱土类金属盐、铝盐、锌盐；药学上允许的铵盐可举出例如铵盐、四甲基铵盐等盐；药学上允许的有机胺类加成盐可举出例如吗啉、哌啶等的加成盐；药学上允许的氨基酸加成盐可举出例如赖氨酸、甘氨酸、苯丙氨酸、天冬酰胺酸、谷氨酸等的加成盐。
式(I)中的各基团的定义中，低级烷基可举出例如碳原子数1～6的直链状或支链状烷基，具体可举出甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基等。与相邻的氮原子一起形成的杂环基可举出例如吡咯烷基、吗啉代(基)、硫代吗啉代(基)、N-甲基哌嗪基、吡唑烷基、1-哌啶基、哌嗪基、吲哚基、异吲哚基等。
本发明中使用的化合物(I)可按照特开昭63-10784号公报中公开的方法，或基于该方法进行制造。
化合物(I)中，A优选为CH2，R1及R2优选同时为CH3，作为化合物(I)或其药学上允许的盐优选的具体例子，可举出式(A)所表示的(Z)-11-(3-二甲基氨基亚丙基)-6，11-二氢苯并[b，e]氧杂环庚二烯-2-乙酸盐酸盐(以下称为化合物(A))。
本发明中的粉末分散剂为固体添加剂、或混合固体添加剂和液体或半固体添加剂得到的物质，固体添加剂为粉末或结晶状的粉末。另外，在本发明的固体制剂的制造中，使用的粉末分散剂的粒径以显微镜法或筛分法测定的体积平均粒径计，优选约为100μm以下，更优选约为50μm以下，进一步优选约为40μm以下。这在素制剂的制造中，从可以高产率获得素制剂的观点上是优选的。
作为该粉末分散剂的添加剂，可举出例如糖(例如乳糖、白糖、麦芽糖等)、糖醇(例如甘露醇、麦芽糖醇、赤藓醇等)、淀粉(例如玉米淀粉、大米淀粉、小麦淀粉等)、淀粉衍生物(例如羟丙基淀粉、羧甲基淀粉钠等)、纤维素(例如结晶纤维素、粉末纤维素等)、纤维素衍生物(例如甲基纤维素、羧丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、低取代度羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙等)、水难溶性无机盐(例如滑石、轻质硅酸酐、正硅酸铝酸钠、磷酸钙等)等，它们可以单独使用也可组合2种以上进行使用；可优选举出选自糖、淀粉、淀粉衍生物、纤维素、纤维素衍生物等(具体而言为糖中的白糖或乳糖、淀粉中的玉米淀粉、淀粉衍生物中的羟丙基淀粉或羧甲基淀粉钠、纤维素中的结晶纤维素、纤维素衍生物中的交联羧甲基纤维素钠、低取代度羟丙基纤维素、羧甲基纤维素及羧甲基纤维素钙等)中的1种以上的物质，更优选举出选自糖、淀粉、纤维素等(具体而言为乳糖、白糖、玉米淀粉、结晶纤维素等)中的1种以上的物质，最优选举出糖(具体而言为白糖等)。该添加剂优选从平衡含水率优选为10％以下、更优选为5％以下的添加剂中进行选择。组合使用该添加剂时，优选主要使用选自糖、淀粉、淀粉衍生物、纤维素、纤维素衍生物等(具体而言为糖中的白糖或乳糖、淀粉中的玉米淀粉、淀粉衍生物中的羟丙基淀粉或羧甲基淀粉钠、纤维素中的结晶纤维素、纤维素衍生物中的交联羧甲基纤维素钠、低取代度羟丙基纤维素、羧甲基纤维素及羧甲基纤维素钙等)中的1种以上的物质，更优选主要使用选自糖、淀粉、纤维素等(具体而言为乳糖、白糖、玉米淀粉、结晶纤维素等)中的1种以上的物质，最优选主要使用糖(具体而言为白糖)。主要使用糖时，优选与淀粉和/或水难溶性无机盐组合，主要使用乳糖或白糖时，更优选与玉米淀粉、滑石或轻质硅酸酐组合使用。主要使用糖时，与淀粉和/或水难溶性无机盐组合使用，在素制剂的制造中从高收率获得该素剂的观点考虑是优选的。
本发明的固体制剂中的素制剂，包含含有效成分的核部分、含粉末分散剂的核包衣层，该核部分除了有效成分之外，还可含有其他有效成分和/或添加剂(与上述添加剂意义相同)。
核部分含有的添加剂可举出例如赋形剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂等及它们之间的组合。
赋形剂可以举出例如糖(例如乳糖、白糖、麦芽糖等)、糖醇(例如甘露醇、麦芽糖醇、赤藓醇等)、淀粉(例如玉米淀粉、大米淀粉、小麦淀粉等)、纤维素(例如结晶纤维素、粉末纤维素等)、纤维素衍生物(例如交联羧甲基纤维素钠、低取代度羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙等)、水难溶性无机盐(例如滑石、轻质硅酸酐、正硅酸铝酸钠、磷酸钙等)等，可以单独使用或使用它们中2种以上的组合；可优选举出选自糖、淀粉、纤维素、纤维素衍生物等(具体而言为糖中的乳糖或白糖、淀粉中的玉米淀粉、纤维素中的结晶纤维素、纤维素衍生物中的交联羧甲基纤维素钠、低取代度羟丙基纤维素、羧甲基纤维素及羧甲基纤维素钙等)中的1种以上的物质；进一步优选举出选自糖、淀粉、纤维素(具体而言为乳糖、白糖、玉米淀粉、结晶纤维素等)中的1种以上的物质。
作为崩解剂可举出例如纤维素(例如结晶纤维素、粉末纤维素等)、纤维素衍生物(例如交联羧甲基纤维素钠、低取代度羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钙等)、淀粉(例如玉米淀粉、α化淀粉、部分α化淀粉等)、淀粉衍生物(羟丙基淀粉、羧甲基淀粉钠等)、交联聚乙烯吡咯烷酮、膨润土等，它们可单独使用或使用它们中的2种以上的物质。
粘合剂可举出例如纤维素衍生物(例如甲基纤维素、羧甲基纤维素、羧丙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素等)、纤维素(例如结晶纤维素)等、淀粉(例如α化淀粉等)、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、支链淀粉、糊精、阿拉伯胶、明胶等，它们可单独使用或使用它们中的2种以上的物质。
润滑剂可举出例如硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬化油、蔗糖脂肪酸酯、聚乙二醇等，它们可单独使用或使用它们中的2种以上的物质。
另外，核包衣层，在制造阶段含有粉末分散剂的核包衣层的构成成分不妨碍上述核部分的包衣的范围内，还可以根据需要含有下述有效成分粉末分散剂以外的添加剂(例如粘合剂(与上述核部分中的粘合剂意义相同)、润滑剂(与上述核部分的润滑剂意义相同)等)。
本发明的外膜含有显示光催化活性或半导体性质的化合物，该化合物(以下称为化合物B)可举出例如显示光催化活性或半导体性质的金属化合物、硅化合物、有机化合物、络合物等，优选举出显示光催化活性或半导体性质的金属化合物、硅化合物，更优选举出氧化钛、氧化铁(具体而言为黄色三氧化二铁、三氧化二铁、黄色氧化铁、黑色氧化铁等)、氧化锌、氧化硅等，进一步优选举出氧化钛。本发明中的氧化钛可为金红石型及锐钛型结构中的任一种，其粒径也没有特别限定。上述氧化钛还可以合并使用结晶形状或粒径不同的2种以上的物质。另外，化合物B优选并用色相不同的2种以上的物质。并用2种以上的化合物B时的组合没有特别限定，优选为氧化钛、和例如氧化铁(具体而言为黄色三氧化二铁、三氧化二铁、黄色氧化铁、黑色氧化铁等)、氧化锌、氧化硅等的组合，更优选使用氧化钛和、氧化铁(具体而言为黄色三氧化二铁、三氧化二铁等)的组合。
本发明中的固体制剂的外膜，除了上述化合物B，还可根据需要含有遮光剂、润滑剂或分散剂，例如可举出氧化铁红、炭黑、药用炭、硫酸钡、食用黄色4号铝沉淀色料、食用红色2号、食用红色3号、食用红色102号、铜叶绿素等。
本发明中的固体制剂的外膜，还可进一步含有例如包衣基剂、增塑剂、粘合剂等包衣剂，该包衣剂也可分别混合2种以上进行使用。
包衣基剂可举出例如胃溶性膜包衣剂、肠溶性膜包衣剂、缓释性膜包衣剂等，胃溶性膜包衣剂可举出例如羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素、羟乙基纤维素、甲基羟乙基纤维素等纤维素高分子；聚乙烯乙缩醛二乙基氨基乙酸酯、氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物E、聚乙烯吡咯烷酮等合成高分子；支链淀粉等多糖类，肠溶性膜包衣剂可举出例如羟丙甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙甲基纤维素乙酸酯琥珀酸酯、羧甲基乙基纤维素、乙酸邻苯二甲酸纤维素等纤维素类高分子；甲基丙烯酸共聚物L、甲基丙烯酸共聚物LD、甲基丙烯酸共聚物S等丙烯酸类高分子；虫胶等天然产物等，缓释性膜包衣基剂可举出例如乙基纤维素等纤维素高分子、氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物RS、丙烯酸乙基·甲基丙烯酸甲基共聚物等丙烯酸类高分子等。
增塑剂可举出例如柠檬酸三乙酯、中链脂肪酸三甘油酯、邻苯二甲酸二乙酯、邻苯二甲酸二丁酯、三乙酸甘油酯、邻苯二甲酸丁酯(丁氧甲酰基)甲酯、甘油基癸酸酯等酯类；甘油、丙二醇、聚乙二醇等醇类等。
粘合剂及其它的包衣剂可举出例如乳糖、白糖、滑石、碳酸钙、明胶、阿拉伯胶、巴西棕榈蜡等。
本发明的固体制剂中的核部分可为球形、圆柱形、无定形等任一种形状。其粒径为通常使用的任意粒径(例如，以显微镜法或筛分法进行测定时的体积平均粒径为0.4～约2.0mm)。另外，核部分还可由芯部分和芯包衣层构成。核部分的制造可通过例如湿式造粒法、干式造粒法等进行。湿式造粒法可举出例如压出造粒法(采用螺旋压出造粒装置、辊压出造粒装置等)、运动造粒法(采用旋转鼓型造粒装置、离心转动型造粒装置等)、流动层造粒法(采用流动层造粒装置、运动流动层造粒装置)、搅拌造粒法(通过搅拌造粒装置等)等，更具体而言，可举出例如将有效成分与添加剂混合，在得到的混合物中添加溶剂或粘合剂溶液进行造粒，对得到的造粒物进行干燥的方法等。溶剂可举出例如水、乙醇、异丙醇、它们的混合物等，其中优选水，粘合剂溶液可举出例如水、乙醇、异丙醇、在它们的混合物中溶解了粘合剂的溶液等，其中粘合剂的水溶液最为优选。干式造粒法例如可采用市售的干式造粒机制造薄片，或采用压片机制造渣片(Slag)，使用市售的粉碎机或整粒机对得到的薄片或渣片进行粉碎得到造粒物的破碎造粒法等。另外，优选对造粒物分别进行适当的粉碎和/或筛分以获得期望的粒径。
另一方面，核部分由芯部分和芯包衣层构成时的芯部分，可按照与上述核部分的制造相同的方法进行制造(该芯部分优选不含有效成分)，得到市售的球形晶种粒子。芯包衣层可通过在芯部分上以粉末包衣法或喷涂法包衣芯包衣层的成分(含有效成分)而进行制造，优选通过粉末包衣法进行制造。芯包衣层采用粉末包衣法进行的制造，与在下述的颗粒剂的制造方法中的含有核包衣层的素颗粒的制造步骤中的用含粉末分散剂的核包衣层的构成成分进行包衣时同样地，可在芯部分包衣芯包衣成分而制造，核包衣层中的优选的方案也分别为芯包衣层的优选的方案。芯包衣层通过喷涂法的制造可如下进行将有效成分和根据需要采用的添加剂溶解或混悬于溶剂(与上述溶剂意义相同)或粘合剂溶液(与上述粘合剂溶液意义相同)中，在芯部分上喷涂即可。喷涂法可采用例如常用的平锅型包衣机、通气式包衣机、流动层式包衣装置、转动流动型包衣装置等进行。球形晶种粒子可由例如纯化白糖、白糖·玉米淀粉混合物、乳糖·结晶纤维素混合物、结晶纤维素等构成，该晶种粒子的粒径以显微镜法或筛分法测定时的体积平均粒径计一般为180～1180μm。
本发明的固体粒子可通过含有下述步骤的制造方法来进行制造例如在上述核部分上包衣粉末分散剂，根据希望进行整粒、粉碎和/或(根据需要与其它添加剂共同)压片，以制造素制剂的步骤、及在得到的素制剂上包衣含有化合物B的包衣组合物以制造具有外膜的固体制剂的步骤。
以下对于本发明的固体制剂的制造方法，按照形状的顺序进行详细说明。但是，以下的制造方法仅为示例，并不对本发明的固体制剂的制造方法作出任何限定。
本发明的固体制剂中，形状为颗粒剂的固体制剂可通过含有例如下述步骤的方法进行制造例如在上述核部分上包衣上述粉末分散剂以制造素颗粒的步骤、及在该素颗粒上包衣含有上述化合物B的包衣组合物以制造具有外膜的颗粒剂的步骤。
具有核包衣层的素颗粒可通过在核部分上以粉末散布法包衣含有粉末分散剂的核包衣层成分(优选不含有效成分)而制造。粉末包衣法指根据需要混合有效成分和添加剂作为粉末分散剂，在喷射溶剂(与上述溶剂意义相同)或粘合剂溶液(与上述粘合剂溶液意义相同)的同时，在核部分上散布粉末分散剂进行层积的方法。粉末包衣法可使用例如转鼓型造粒装置、离心运动型造粒装置、运动造粒装置、运动流动层造粒装置等进行。核包衣层不仅限于1层也可为多层结构。此时，还可以改变各层中使用的成分的种类和/或配合量。
核部分可为球形、圆柱形、无定形等中的任一种形状，为了能够均匀形成核包衣层及外膜，优选为球形。从此观点出发，将有效成分及添加剂的混合物进行混炼(通过搅拌造粒装置等)，进行压出造粒(通过螺旋压出造粒装置、辊压出式造粒装置等)后进行球形化整粒(通过旋转圆板形整粒装置、离心运动型造粒装置、运动流动层造粒装置等)制造核部分，或使用球形晶种粒子作为芯部分，在该芯部分上包衣芯包衣层成分(含有效成分)而制造的核部分更为优选。该核部分的粒径，以显微镜法或筛分法测定的体积平均粒径计，优选为180～1180μm，更优选为300～650μm。
具有外膜的颗粒剂可通过将例如含有化合物B的包衣组合物溶解和/或分散于溶剂(与上述溶剂意义相同)中，如上所述对制造的素颗粒进行包衣而制造。包衣可采用例如常用的平锅型包衣机、通气式包衣机、流动层式包衣装置、转动流动型包衣装置、离心转动型包衣装置等进行。
本发明的固体制剂中，形状为散剂的固体制剂为一般的散剂即可，例如优选不能通过30号(500μm)筛的部分占总量的5％以下的散剂。
本发明的固体制剂中，形状为细粒剂的固体制剂为一般的细粒剂即可，例如优选不能通过30号(500μm)筛的部分占总量的5％以下，且不能通过200号(75μm)筛的部分占总量的10％以下的细粒剂。
本发明的固体制剂中，形状为散剂或细粒剂的固体制剂可采用例如与上述颗粒剂的制造方法相同的方法进行制造，通过各步骤中适当的粉碎和/或筛分制造获得期望的粒径。
本发明的制造方法中，形状为片剂的固体制剂可如通过含有例如下述步骤的方法来制造在上述颗粒剂、上述散剂或细粒剂的制造方法中的具有核包衣层的素颗粒中根据需要加入添加剂(和上述核部分中的添加剂意义相同)的粉末和/或造粒物并混合的步骤、通过对得到的混合物进行压片制造素片剂的步骤、然后在该素片剂上包衣含有化合物B的包衣组合物以制造具有外膜的片剂的步骤。
造粒物的制造可通过例如湿式造粒法、干式造粒法等进行。湿式造粒法可举出例如压出造粒法(采用螺旋压出造粒装置、辊压出造粒装置等)、运动造粒法(采用旋转鼓型造粒装置、离心转动型造粒装置等)、流动层造粒法(采用流动层造粒装置、运动流动层造粒装置)、搅拌造粒法(通过搅拌造粒装置等)等，更具体而言，可举出例如混合添加剂，在得到的混合物中添加溶剂(与上述溶剂意义相同)或粘合剂溶液(与上述粘合剂溶液意义相同)进行造粒，对得到的造粒物进行干燥的方法等。干式造粒法例如可采用市售的干式造粒机制造薄片，或采用压片机制造渣片，使用市售的粉碎机或整粒机对得到的薄片或渣片进行粉碎得到造粒物的破碎造粒法等。另外，优选对造粒物分别进行适当的粉碎和/或筛分以获得期望的粒径。
素剂可通过在上述具有核包衣层的素颗粒上根据需要添加和混合添加剂的粉末和/或造粒物，对得到的混合物进行压片而制造，压片时的压片压力优选为例如3～30kN的范围内。素片剂的重量并无特别限制，例如可为每片30～3000mg。
具有外膜的片剂可通过例如将含有化合物B的包衣组合物溶解和/或分散于溶剂(与上述溶剂意义相同)中，在上述素片剂上进行包衣而制造。包衣可采用例如常用的平锅型包衣机、通气式包衣机、流动层式包衣装置、转动流动型包衣装置等进行。
本发明的固体制剂只要可以口服给药可以为任何形状，其中优选为散剂、细粒剂、颗粒剂或片剂的形状，更优选为细粒剂或颗粒剂的形状。另外，也可将本发明的固体制剂填充于胶囊中，制成含有本发明的固体制剂的胶囊剂，或根据需要与其它添加剂等一同混合和/或造粒，制成含有本发明的固体制剂的粒状制剂或干糖浆、或含有本发明的固体制剂的复合片剂。
含有本发明的固体制剂的复合片剂可通过含有下述步骤的方法制造在本发明的固体制剂中根据需要加入添加剂(与上述核部分中的添加剂意义相同)的粉末和/或造粒物(与制造形状为片剂的本发明的固体制剂中的素片剂时造粒物意义相同)并混合的步骤、与制造形状为片剂的本发明的固体制剂中的素片剂同样地对得到的混合物进行压片的步骤。此时，优选以外部润滑压片法进行压片。另外，还可通过含有下述步骤的方法制造复合型口腔内快速崩解片剂混合以显微镜法或筛分法测定时的体积平均粒径计为400μm以下的形状为细粒剂的本发明的固体制剂和糖醇(例如甘露醇、麦芽糖醇、赤藓醇等)、崩解剂(与上述核部分的崩解剂意义相同)及根据需要添加的其它的添加剂(与上述核部分的添加剂意义相同)的步骤。
本发明的固体制剂的外膜中，外膜中的化合物B的量相对于100重量份素制剂优选为0.6重量份以上，更优选为0.8～50重量份，进一步优选为1～25重量份。另外，作为化合物B，在使用与氧化钛或氧化钛和氧化铁(具体而言为黄色三氧化二铁、三氧化二铁等)的组合时，氧化钛或氧化钛和氧化铁优选相对于100重量份素制剂为0.6重量份以上，更优选为0.8～50重量份，进一步优选为1～25重量份。
关于素制剂的外膜量，相对于100重量份素制剂优选为1～1000重量份，更优选为1.5～100重量份，进一步优选为1.5～50重量份。将含有用于在素制剂中进行包衣的化合物B的包衣组合物溶解和/或分散于溶剂中时的该包衣组合物的浓度通常优选为0.1～50重量％，更优选为0.5～20重量％。
本发明的固体制剂中的素制剂中的有效成分为，核包衣层中有效成分的量相对于100重量份该核包衣层中的总成分优选为0.5重量份以下；更优选该核包衣层中的有效成分的量相对于100重量份该核包衣层的总成分为0.05～0.5重量份，核部分中含有残留的有效成分，或核包衣层中不含有效成分，核部分中含有所有有效成分；进一步优选在核包衣层中不含有效成分，而在核中含有全部有效成分。如上所述在本发明的固体制剂中的素制剂中，优选在核包衣层中不含有效成分，而在核部分中含有全部有效成分，此时可进一步抑制外膜中的成分与制剂外部的空气或湿气接触而导致的稳定性降低、有效成分移动至制剂外部带来的损失。
本发明的固体制剂中含有的各添加剂的量只要在制剂中通常使用的量的范围内即可。另外，以粘合剂作为粘合剂溶液进行使用时，粘合剂溶液中的粘合剂的浓度通常优选为0.1～50重量％，更优选为0.5～20重量％，本发明的固体制剂除了通过粘合剂溶液的喷涂进行添加的粘合剂，还可含有以粉末形式添加剂的粘合剂。
另外，核包衣层的量，优选相对于100重量份素制剂为5～90重量份，更加优选为10～75重量份，进一步优选为10～50重量份。该核包衣层的量为5重量份以上时，核整体更容易以粉末分散剂进行包衣，在90重量份以下时，更容易制造作为细粒剂或颗粒剂等的适当的粒子尺寸的素制剂。
核部分由芯部分和芯包衣层构成时的芯包衣层的量，在以粉末包衣法进行芯包衣层的制造时，相对于100重量份芯部分优选为5～90重量份，更加优选为10～75重量份，进一步优选为10～50重量份，芯包衣层以喷涂法进行包衣时，优选为0.1～90重量份，更优选为0.5～50重量份，进一步优选为1～30重量份。
以下，通过实施例对本发明进行更详细的说明，但本发明并不局限于这些实施例。
实施例1表1所示的颗粒剂按照以下的顺序进行制造。
素颗粒在600g作为芯部分的精制白糖球状颗粒(Non-Pareil-103、32～42目，Frend产业制，以下相同)上，使用离心运动型造粒装置(CF-360，CF造粒机360，Frend产业制，以下相同)，在喷涂羟丙基纤维素水溶液(5重量％)的同时，散布6g化合物(A)(协和发酵制，以下相同)和114g白糖粉末(日局白糖、三新制糖制，以下相同)的混合粉末，得到含有化合物(A)的核部分。然后，对于该核部分，同样地喷涂羟丙基纤维素水溶液(5重量％)的同时，以粉末包衣法包衣480g白糖粉末获得素颗粒。
含有遮光剂的外膜的颗粒剂按照表1的处方，将外膜成分溶解或分散于蒸馏水中，制成固体成分浓度为11.6重量％的喷涂液。使用CF-360，在800g上述获得的素颗粒上，通过喷涂法以喷涂液进行包衣，直至获得相对于100重量份素颗粒，外膜在干燥状态下为17.4重量份，得到颗粒剂。
实施例2表1所示的颗粒剂按照以下的顺序进行制造。
素颗粒在600g作为芯部分的精制白糖球状颗粒上，使用CF-360，在喷涂羟丙基纤维素水溶液(5重量％)的同时，散布6g化合物(A)和294g白糖粉末的混合粉末，得到含有化合物(A)的核部分。然后，对于该核部分，同样地喷涂羟丙基纤维素水溶液(5重量％)的同时，以粉末包衣法包衣300g白糖粉末获得素颗粒。
含有遮光剂的外膜的颗粒剂按照与实施例1同样的方法得到素颗粒。
实施例3表1所示的颗粒剂按照以下的顺序进行制造。
素颗粒在600g作为芯部分的精制白糖球状颗粒上，使用CF-360，在喷涂羟丙基纤维素水溶液(5重量％)的同时，散布6g化合物(A)和78g白糖粉末和36g玉米淀粉(Starch1500，Colorcon制，以下相同)的混合粉末，得到含有化合物(A)的核部分。然后，对于该核部分，同样地喷涂羟丙基纤维素水溶液(5重量％)的同时，以粉末包衣法包衣336g白糖粉末和144g玉米淀粉的混合粉末获得素颗粒。
含有遮光剂的外膜的颗粒剂按照与实施例1同样的方法得到素颗粒。
实施例4表1所示的颗粒剂按照以下的顺序进行制造。
素颗粒在600g作为芯部分的精制白糖球状颗粒上，使用CF-360，在喷涂羟丙基纤维素水溶液(5重量％)的同时，散布6g化合物(A)和113g白糖粉末和1g轻质硅酸酐(Sanlysia 350，富士Silysia化学制)的混合粉末，得到含有化合物(A)的核部分。然后，对于该核部分，同样地喷涂羟丙基纤维素水溶液(5重量％)的同时，以粉末包衣法包衣475g白糖粉末和5g轻质硅酸酐的混合粉末获得素颗粒。
含有遮光剂的外膜的颗粒剂按照与实施例1同样的方法得到素颗粒。
实施例5表1所示的颗粒剂按照以下的顺序进行制造。
素颗粒在600g作为芯部分的精制白糖球状颗粒上，使用CF-360，在喷涂羟丙基纤维素水溶液(5重量％)的同时，散布6g化合物(A)和108g白糖粉末和6g滑石(Lissbran，Kihara Kasei制，以下相同)的混合粉末，得到含有化合物(A)的核部分。然后，对于该核部分，同样地喷涂羟丙基纤维素水溶液(5重量％)的同时，以粉末包衣法包衣456g白糖粉末和24g滑石的混合粉末获得素颗粒。
含有遮光剂的外膜的颗粒剂按照与实施例1同样的方法得到素颗粒。
比较例1表1所示的颗粒剂按照以下的顺序进行制造。
素颗粒在900g作为核部分的精制白糖球状颗粒上，使用CF-360，在喷涂羟丙基纤维素水溶液(5重量％)的同时，通过粉末包衣法包衣6g化合物(A)和114g白糖粉的混合粉末获得素颗粒。
含有遮光剂的外膜的颗粒剂按照与实施例1同样的方法得到素颗粒。
比较例2表1所示的颗粒剂按照以下的顺序进行制造。
素颗粒在900g作为核部分的精制白糖球状颗粒上，使用CF-360，在喷涂羟丙基纤维素水溶液(5重量％)的同时，通过粉末包衣法包衣6g化合物(A)和294g白糖粉的混合粉末获得素颗粒。
含有遮光剂的外膜的颗粒剂按照与实施例1同样的方法得到素颗粒。
比较例3表1所示的颗粒剂按照以下的顺序进行制造。
素颗粒在600g作为核部分的精制白糖球状颗粒上，使用CF-360，在喷涂羟丙基纤维素水溶液(5重量％)的同时，通过粉末包衣法包衣6g化合物(A)和594g白糖粉的混合粉末获得素颗粒。
含有遮光剂的外膜的颗粒剂按照与实施例1同样的方法得到素颗粒。
表1
(单位重量比)
试验例1(光稳定性试验)使用实施例1～5及比较例1～3得到的各颗粒剂及各素颗粒进行光稳定性试验。光稳定性试验如下进行，在浅盘上均匀分配各颗粒剂，在25℃下相对湿度60％的恒温槽内以昼白色光(D65)灯1000Lux的光照射50天(120万Lux·hr)。曝光后，进行选样，通过高效液相色谱求出化合物(A)的类似物的生成量。光稳定性试验的结果在表2中表示。类似物(B)为化合物(A)的几何异构体，通过光异构化而生成，固体制剂在避光保存下不会生成该物质。
高效液相色谱条件柱Inertsil C8 4.6×250mm GL Sciences Inc.
柱温40℃附近的恒定温度流动相0.05mol/L磷酸缓冲液(pH 3.5)∶乙腈＝550mL∶450mL+十二烷基硫酸钠2.3g检测方法紫外线吸光光度法(波长299nm)表2
根据表2，在素制剂由核部分和核包衣层构成的实施例1～5中得到的各颗粒剂中，与没有核包衣层的比较例1～3得到的各颗粒剂比较，确认显著抑制了在曝光下的类似物(B)及其他类似物的生成。即证明了该固体制剂，为光稳定性等保存稳定性优异的固体制剂，其特征为其包含以下部分含有效成的核部分、及包含含有包衣该核部分的粉末分散剂的核包衣层的素制剂、及含有包衣该素制剂的表现光催化活性及半导体的性质的化合物的外膜。
实施例6表3所示的颗粒剂按照以下的顺序进行制造。
素颗粒在2000g作为芯部分的精制白糖球状颗粒中，使用CF-360，在喷涂羟丙基纤维素水溶液(5.9重量％)的同时，散布23.55g化合物(A)和368.8g白糖粉末[使用粉碎机(Sample Mill KIIWG-1F，Fuji Paudal制)将上述白糖粉碎，制成体积平均粒径约为30μm，以下相同]和2.83g轻质硅酸酐(Adsolider 101，Frend产业制造，以下相同)的混合粉末，得到含有化合物(A)的核部分。然后，对于该核部分，同样在在喷涂羟丙基纤维素水溶液(5.9重量％)的同时，经粉末包衣法包衣1587.8g白糖粉末和12.25g轻质硅酸酐的混合粉末获得素颗粒。(重复进行以上素颗粒的制造3次)使用的通风干燥机(VD-1000SJ，日东理工工业株式会社)干燥得到的素颗粒后，使用振动筛502CBH(Fuji Paudal制)进行分级(355～820μm)。得到的素颗粒为高收率(分级收率96％)。
含有遮光剂的外膜的颗粒剂按照表3的处方，将外膜成分溶解或分散于蒸馏水中，制成固体成分浓度为11.6重量％的喷涂液。使用流动层造粒干燥机(Flowcoater FLO-15EX，Frend产业制)，在9300g上述获得的素颗粒上，分别通过喷涂法以喷涂液进行包衣，直至获得相对于100重量份素颗粒外膜在干燥状态下为17.4重量份的颗粒剂。
使用振动筛502CBH(Fuji Paudal制)对得到的包衣颗粒进行分级(355～820μm，分级收率96％)，每99.9％重量份包衣颗粒添加混合0.1％重量份轻质硅酸酐获得制剂。
表3
产业实用性根据本发明，可提供一种光稳定性等保存稳定性优异的固体制剂及其制造方法。
权利要求
1.固体制剂，其特征为包含素制剂和外膜，其中，素制剂包含含有效成分的核部分及含覆盖该核部分的粉末分散剂的核包衣层；外膜含有覆盖该素制剂的显示光催化活性或半导体性质的化合物。
2.如权利要求1所述的固体制剂，其中，显示光催化活性或半导体性质的化合物为氧化钛、氧化铁、氧化锌或氧化硅。
3.如权利要求1或2所述的固体制剂，其中有效成分与自由基或其二次反应产物具有反应活性。
4.如权利要求1～3任一项所述的固体制剂，其中，粉末分散剂为糖、淀粉、淀粉衍生物、纤维素及纤维素衍生物中的任意1种以上的物质。
5.如权利要求1～3任一项所述的固体制剂，其中，粉末分散剂为糖与、淀粉和/或水难溶性无机盐的组合。
6.如权利要求4或5所述的固体制剂，其中，糖为乳糖或白糖。
7.如权利要求1～6任一项所述的固体制剂，其中，固体制剂的形状为散剂、细粒剂或颗粒剂。
8.如权利要求1～6任一项所述的固体制剂，其中，固体制剂的形状为片剂。
9.权利要求1～8任一项所述的固体制剂的制造方法，其特征为包含下述步骤在含有有效成分的核部分上，通过粉末包衣法包衣含有粉末分散剂的核包衣层的构成成分。
全文摘要
本发明的目的在于提供一种光稳定性等保存稳定性优异的固体制剂及其制造方法。通过本发明可提供一种固体制剂，其特征为含有以下部分包含含有效成分的核部分、含覆盖该核部分的粉末分散剂的核包衣层的素制剂、及含有覆盖该素制剂的显示光催化活性或半导体性质的化合物的外膜；并提供该固体制剂的制造方法，其特征为含有以下步骤在含有有效成分的核部分上，通过粉末包衣法包衣含有粉末分散剂的核包衣层的构成成分。
文档编号A61K47/38GK1942173SQ200580011969
公开日2007年4月4日 申请日期2005年4月8日 优先权日2004年4月8日
发明者七边省三, 石川康裕, 加藤泰己 申请人:协和发酵工业株式会社