用作细胞周期蛋白依赖激酶抑制剂的新型吡唑并嘧啶的制作方法

专利名称：用作细胞周期蛋白依赖激酶抑制剂的新型吡唑并嘧啶的制作方法
技术领域：
本发明涉及适用作蛋白酶抑制剂(例如细胞周期蛋白依赖激酶、细胞分裂素丝裂原活化蛋白激酶(MAPK/ERK)、糖原合成酶激酶3(GSK3β)等的抑制剂)的吡唑[1，5-a]嘧啶化合物，包含这些化合物的药物组合物，以及使用这些化合物和组合物治疗疾病例如癌症、炎症、关节炎、病毒疾病、神经退行性疾病比如阿尔茨海默病、心血管疾病和真菌感染的方法。本申请享有申请日为2002年9月4日的美国临时申请序列号60/408,027和申请日为2002年10月29日的序列号60/421,959的优先权。
背景技术：
蛋白激酶抑制剂包括激酶例如细胞周期蛋白依赖激酶(CDKs)、细胞分裂素丝裂原活化蛋白激酶(MAPK/ERK)、糖原合成酶激酶3(GSK3β)等。M.Hale等人在WO02/22610A1中以及Y.Mettey等人在J.Med.Chem.，(2003)46 222-236中已经描述了蛋白激酶抑制剂。细胞周期蛋白依赖激酶是丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，其是细胞循环和细胞增殖的驱动力。各种CDK，比如CDK1、CDK2、CDK3、CDK4、CDK5、CDK6以及CDK7、CDK8等在细胞周期进程中发挥独特的作用并可被分为G1、S或G2M期酶。失控的增殖是癌细胞的标志，CDK的功能失调以高频率发生于许多重要的实体瘤中。CDK2和CDK4具有特别的意义，因为在大量的人类癌症中它们的活性经常失调。在细胞周期的G1向S期发展过程中需要CDK2的活性，而且CDK2是G1检查点的关键组件。检查点可维持正确的细胞周期事件顺序并允许细胞对于刺激或增殖信号作出应答，但在癌细胞内失去正常的检查点控制使得肿瘤生成。CDK2路径在肿瘤抑制功能的水平影响肿瘤生成(如p52、RB和p27)和癌基因的激活(细胞周期蛋白E)。许多报道已证明了CDK2的共激活剂--细胞周期蛋白E和抑制剂--p27均在乳腺癌、结肠癌、非小细胞肺癌、胃癌、前列腺癌、膀胱癌、非何杰金氏淋巴瘤、卵巢癌和其它癌症内分别地过度表达或过低表达。它们表达的改变已表明与升高的CDK2活性水平和差的总体存活率相关。这一现象使得CDK2及其调控途径成为令人注目的靶点并进行了多年研究，文献中报道了大量腺苷5′-三磷酸酯(ATP)竞争性小有机分子和肽作为CDK抑制剂以期治疗癌症。US6,413,974第1栏第23行-第15栏第10行很好地描述了多种CDK及其与多种类型癌症的关系。
已知一些CDK抑制剂。例如，flavopiridol(式I)是一种非选择性CDK抑制剂，其目前正在进行人体临床试验，A.M.Sanderowicz et al，J.Clin.Oncol.(1998)16，2986-2999。
式I其它已知的CDK抑制剂例如包括奥罗莫星(J.Vesely et al，Eur.J.Biochem.，(1994)224，771-786)和roscovitine(I.Meijer et al，Eur.J.Biochem.，(1997)243，527-536)。US6,107,305描述了某些作为CDK抑制剂的吡唑并[3，4-b]吡啶化合物。′305专利中的一个例示性化合物为式II
式IIK.S.Kim et al，J.Med.Chem.45(2002)3905-3927和WO02/10162公开了作为CDK抑制剂的某些氨基噻唑化合物。
已知吡唑并嘧啶类化合物。例如WO92/18504、WO02/50079、WO95/35298、WO02/40485、EP94304104.6、EP0628559(相当于美国专利5,602,136、5,602,137和5,571,813)、US6,383,790、Chem.Pharm.Bull.，(1999)47928，J.Med.Chem.，(1977)20，296，J.Med.Chem.，(1976)19 517和Chem.Pharm.Bull.，(1962)10 620公开了多种吡唑并嘧啶。其它有意义的公开为WO03/101993(公开于2003年12月11日)、WO03/091256(公开于2003年11月6日)和DE10223917(公开于2003年12月11日)。
需要新型化合物、制剂、治疗和疗法以治疗与CDK相关的疾病和紊乱。由此，本发明的目的在于提供适用于治疗或预防或改善这些疾病和紊乱的化合物。
发明简介在许多实施方案中，本发明提供了一类作为细胞周期依赖激酶抑制剂的吡唑[1，5-a)嘧啶化合物，这些化合物的制备方法，含有一种或多种这样化合物的药物组合物，含有一种或多种这些化合物的药物制剂的制备方法，以及使用这些化合物或药物组合物治疗、预防、抑制或改善一种或多种与CDK相关疾病的方法。
在一方面，本发明公开了化合物或所述化合物的药学上可接受的盐或溶剂化物，所述化合物具有式III的通式结构
式III其中R是H、烷基、链烯基、链炔基、芳烷基、芳基链烯基、环烷基、环烷基烷基、链烯基烷基、链炔基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳烷基(包括所述杂芳基的N-氧化物杂芳基)、-(CHR5)n-芳基、-(CHR5)n-、杂芳基、 其中所述的烷基、链烯基、链炔基、芳基、环烷基、杂环基和杂芳基各自可以未取代或任选被一个或多个可相同或不同的部分取代，这些部分各自独立选自卤原子、烷基、芳基、环烷基、杂环基烷基、CF3、OCF3、CN、-OR5、-NR5R10、-C(R4R5)p-R9、-N(R5)Boc、-(CR4R5)pOR5、-C(O2)R5、-C(O)R5、-C(O)NR5R10、-SO3H、-SR10、-S(O2)R7、-S(O2)NR5R、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)R7和-N(R5)C(O)NR5R10；R2选自R9、烷基、链烯基、链炔基、CF3、杂环基、杂环基烷基、卤原子、卤烷基、芳基、芳烷基、杂芳烷基、链炔基烷基、环烷基、杂芳基、被1-6个相同或不同且独立选自下示的R9取代的烷基、被1-3个相同或不同独立选自苯基、吡啶基、噻吩基(thiophenyl)、呋喃基和噻唑基的芳基或杂芳基取代的芳基、与芳基或杂芳基稠合的芳基、被1-3个相同或不同独立选自苯基、吡啶基、噻吩基、呋喃基和噻唑基的芳基或杂芳基取代的杂芳基、与芳基或杂芳基稠合的杂芳基、
上述R2的定义中的一个或多个芳基和/或一个或多个杂芳基可以未取代或任选被一个或多个可相同或不同的部分取代，各部分独立选自卤原子、-CN、-OR5、-SR5、-S(O2)R6、-S(O2)NR5R6、-NR5R6、-C(O)NR5R6、CF3、烷基、芳基和OCF3；R3选自H、卤原子、-NR5R6、-OR6、SR6、-C(O)N(R5R6)、烷基、链炔基、环烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环烷基、杂芳基和杂芳烷基， 其中所述的R3的各烷基、环烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳烷基以及上面所示R3的杂环基部分可以未取代或任选独立被一个或多个可相同或不同的部分取代，各部分独立选自卤原子、烷基、芳基、环烷基、CF3、CN、-OCF3、-(CR4R3)pOR5、-OR5、-NR5R6、-(CR4R5)pNR5R6、-C(O2)R5、-C(O)R5、-C(O)NR5R6、-SR6、-S(O2)R6、-S(O2)NR5R6、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)R7和-N(R5)C(O)NR5R6，条件是在杂环上与氮原子相邻的碳原子不含-OR5部分；R4是H、卤素或烷基；R5是H、烷基、芳基或环烷基；R6选自H、烷基、链烯基、芳基、芳烷基、芳基链烯基、环烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳烷基，其中所述烷基、芳基、芳烷基、环烷基、杂环基、杂环基烷基，杂芳基和杂芳烷基各自可以未取代或任选独立被一个或多个可相同或不同的部分取代，各部分独立选自卤原子、烷基、芳基、环烷基、杂环基烷基、CF3、OCF3、CN、-OR5、-NRSRR10、-C(R4R5)p-R9、-N(R5)Boc、-(CR4R5)pOR5、-C(O2)R5、-C(O)R5、-C(O)NR5R10、-SO3H、-SR10、-S(O2)R7、-S(O2)NR5R10、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)R7和-N(R5)C(O)NR5R10；R10选自H、烷基、芳基、芳烷基、环烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳基烷基，其中所述烷基、芳基、芳烷基、环烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳烷基各自可以未取代或任选独立被一个或多个可相同或不同的部分取代，各部分独立选自卤原子、烷基、芳基、环烷基、杂环基烷基、CF3、OCF3、CN、-OR5、-NR4R5、-C(R4R5)p-R9、-N(R5)Boc、-(CR4R5)pOR5、-C(O2)R5、-C(O)NR4R5、-C(O)R5、-SO3H、-SR5、-S(O2)R7、-S(O2)NR4R5、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)R7和-N(R5)C(O)NR4R5；或任选地，(i)-NR5R10部分中的R5和R10，或(ii)-NR5R6部分中的R5和R6可以连接在一起形成环烷基或杂环烷基部分，所述环烷基或杂环基部分各自未取代或任选独立被一个或多个R9基团取代；R7选自烷基、环烷基、芳基、芳链烯基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、杂芳链烯基和杂环基，其中所述烷基、环烷基、芳基、芳链烯基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、杂芳链烯基和杂环基各自可以未取代或任选独立被一个或多个可相同或不同的部分取代，各部分独立选自卤原子、烷基、芳基、环烷基、杂环基烷基、CF3、OCF3、CN、-OR5、-NR5R10、-CH2OR5、-C(O2)R5、-C(O)NR5R10、-C(O)R5、-SR10、-S(O2)R10、-S(O2)NR5R10、-N(R5)S(O2)R10、-N(R5)C(O)R10和-N(R5)C(O)NR5R10；R8选自R6、-OR6、-C(O)NR5R10、-S(O2)NR5R10、-C(O)R7、-C(＝N-CN)NH2、-C(＝NH)-NHR5、杂环基和-S(O2)R7；R9选自卤原子、-CN、NR5R10、-C(O2)R6、-C(O)NR5R10、-OR6、-SR6、-S(O2)R7、-S(O2)NR5R10、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)R7和-N(R5)C(O)NR5R10；m是0-4；
n是1-4；以及p是1-4，条件是，当R2是苯基时，R3不是烷基、链炔基或卤原子，以及当R2时芳基时，R不是 以及进一步的条件是当R时芳烷基时，所述芳烷基的芳基上的任一杂芳基取代基包含至少三个杂原子。
式III化合物可用作蛋白激酶抑制剂并可用于治疗或预防增殖疾病，例如癌症、炎症和关节炎。它们还可用于治疗神经退行性疾病比如阿尔茨海默病、心血管疾病、病毒疾病和真菌疾病。
发明详述在一种实施方案中，本发明公开了由结构式III表示的吡唑病[1，5-a]嘧啶化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中各部分如上定义。
在另一种实施方案中，R是-(CHR5)n-芳基、-(CHR5)n-杂芳基、-(CHR5)n-杂芳基(所述杂芳基被其它的相同或不同的杂芳基取代)、-(CHR5)n-杂环基(所述杂芳基被其它的相同或不同的杂芳基取代)，或者 在另一种实施方案中，R2是卤原子、CF3、CN、低级烷基、被-OR6取代的烷基、链炔基、芳基、杂芳基或杂环基。
在另一实施方案中，R3是H、低级烷基、芳基、杂芳基、环烷基、NR5R6、
其中所述烷基、芳基、杂芳基、环烷基和上示R3的杂环基任选被一个或多个可相同或不同的部分取代，各部分独立选自卤原子、CF3、OCF3、低级烷基、CN、-C(O)R5、-S(O2)R5、-C(＝NH)-NH2、-C(＝CN)-NH2、羟烷基、烷氧羰基、-SR5和OR5，条件是杂环上与氮原子相邻的碳原子不含-OR5部分。
在另一种实施方案中，R4是H或低级烷基。
在另一种实施方案中，R5是H、低级烷基或环烷基。
在另一种实施方案中，n是1-2。
在另一种实施方案中，R是-(CHR5)n-芳基、-(CHR5)n-杂芳基。
在另一种实施方案中，R2是卤原子、CF3、CN、低级烷基、链炔基或被-OR6取代的烷基。
在另一种实施方案中，R2是低级烷基、链炔基或Br。
在另一种实施方案中，R3是H、低级烷基、芳基， 其中所述烷基、芳基和上示R3的杂环基部分任选被一个或多个可相同或不同的部分取代，各部分独立选自卤原子、CF3、低级烷基、羟烷基、烷氧基、-S(O2)R5和CN。
在另一种实施方案中，R4是H。
在另一种实施方案中，R5是H、乙基、环丙基、环丁基、环戊基或己基。
在另一种实施方案中，R8是烷基或羟烷基。
在另一种实施方案中，n是1。
在另一种实施方案中，p是1或2。
另一种实施方案公开了表1中所示的本发明化合物，其显示了约0.0001μM至＞约5μM的CDK2抑制活性。后面描述了测试方法(从333页开始)。
表1













本发明另一种实施方案公开了下列化合物，其显示了约0.0001μM至约0.5μM的CDK2抑制活性。



本发明另一种实施方案公开了下列化合物，其显示了约0.0001μM至约0.1μM的CDK2抑制活性。



如上所用且在本文中，除非另有说明，下面的术语将被理解为具有下面的含义“患者”包括人和动物。
“哺乳动物”意指人和其它哺乳动物。
“烷基”意指脂肪烃基，其可以是直链或支链的并在其链中含有约1-约20个碳原子。优选的烷基在其链中包含约1-约12个碳原子。更优选的烷基在其链中包含约1-约6个碳原子。支链意指一个或多个低级烷基比如甲基、乙基或丙基连接于线性烷基链。“低级烷基”意指在其链中含有约1-约6个碳原子的基团。术语“取代烷基”意指被一个或多个可相同或不同取代基取代的烷基，各取代基独立选自卤、烷基、芳基、环烷基、氰基、羟基、烷氧基、烷硫基、氨基、-NH(烷基)、-NH(环烷基)、-N(烷基)2、羧基和-C(O)O-烷基。适宜烷基的非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基和叔丁基。
“链炔基”意指包含至少一个碳-碳三键脂肪烃基，其可以是直链或支链的并在其链中含有约2-约15个碳原子。优选的链炔基在其链中含有约2-约12个碳原子，更优选在其链中含有约2-约4个碳原子。支链意指一个或多个低级烷基比如甲基、乙基或丙基连接于线性链炔基链。“低级链炔基”意指在链中含有约2-约6个碳原子，其可以是直链或支链的。适宜的链炔基的非限制性实例包括乙炔基、丙炔基、2-丁炔基和3-甲基丁炔基。术语“取代的链炔基”意指可被一个或多个可相同或不同的取代基取代的链炔基，各取代基独立选自烷基、芳基和环烷基。
“芳基”意指含有约6-约14个碳原子的芳香单环或多环环系，优选约6-约10个碳原子。芳基可以任选被一个或多个可相同或不同的“环系取代基”取代，且如本文定义。适宜芳基的非限制性实例包括苯基和萘基。
“杂芳基”意指单独或相连的芳香单环或多环环系，含有约5-约14个环原子，优选约5-约10个环原子，其中一个或多个环原子不是碳元素，例如是氮、氧或硫。优选的杂芳基包含约5-约6个环原子。“杂芳基”可任选被一个或多个可相同或不同的“环系取代基”取代，且如本文定义。前缀氮杂、氧杂或硫杂分别代表环原子。杂芳基的氮原子可任选被氧化为相应的N-氧化物。适宜的杂芳基的非限制性实例包括吡啶基、吡嗪基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、吡啶酮(包括N-取代的吡啶酮)、异_唑基、异噻唑基、_唑基、噻唑基、吡啶基、呋咱基(furazanyl)、吡咯基、吡唑基、三唑基、1，2，4-噻二唑基、吡嗪基、哒嗪基、喹喔啉基、2，3-二氮杂萘基、羟吲哚基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、咪唑并[2，1-b]噻唑基、苯并呋咱基、吲哚基、氮杂吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、喹啉基、咪唑基、噻吩并吡啶基、喹啉基、噻吩并嘧啶基、吡咯并吡啶基、咪唑并吡啶基、异喹啉基、苯并氮杂吲哚基、1，2，4-三嗪基、苯并噻唑基等。术语“杂芳基”还指部分饱和的杂芳基部分比如四氢异喹啉基、四氢喹啉基等。
“芳烷基”或“芳基烷基”意指芳基-烷基-基团，其中芳基和烷基如前所述。优选的芳烷基含有低级烷基。适宜的芳烷基的非限制性实例包括苄基、2-苯乙基和萘甲基。通过烷基连接于母体部分。
“烷基芳基”意指烷基-芳基-基团，其中烷基和芳基如前所述。优选的烷基芳基含有低级烷基。适宜的烷基芳基的非限制性实例是甲苯基。通过芳基连接于母体部分。
“环烷基”意指非芳香单-或多环环系，含有约3-约10个碳原子，优选约5-约10个碳原子。优选的环烷基环包含约5-约7个环原子。环烷基可任选被一个或多个可相同或不同的“环系取代基”取代，且如上定义。饱和单环环烷基的非限制性实例包括环丙基、环戊基、环己基、环庚基等。适宜多环环烷基的非限制性实例包括1-萘烷基、降冰片基、金刚烷基等，部分饱和的比如茚满基、四氢萘基等。
“卤原子”意指氟、氯、溴或碘。优选氟、氯和溴。
“环系取代基”意指与芳香或非芳香环系相连的取代基，其例如取代环系上可能的氢原子。环系取代基可以相同或不同，各自独立选自烷基、链烯基、链炔基、芳基、杂芳基、芳烷基、烷基芳基、杂芳烷基，杂芳基链烯基，杂芳基链炔基、烷基杂芳基、羟基、羟烷基、烷氧基、芳基氧基、芳烷氧基、酰基、芳酰基、卤、硝基、氰基、羧基、烷氧羰基、芳基氧基羰基、芳烷氧羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、烷硫基、芳基硫基、杂芳基硫基、芳烷硫基、杂芳烷硫基、环烷基、杂环基、-C(＝N-CN)-NH2、-C(＝NH)-NH2、-C(＝NH)-NH(烷基)、Y1Y2N-、Y1Y2N-烷基-、Y1Y2NC(O)-、Y1Y2NSO2-和SO2NY1Y2，其中Y1和Y2可以相同或不同且独立选自请、烷基、芳基、环烷基和芳烷基。“环系取代基”还可意指同时取代环系上两个相邻碳原子上(每个碳上一个H)两个可能的氢原子。这样部分的实例为亚甲基二氧基、亚乙基二氧基、-C(CH3)2-等，其构成下面部分，比如
“杂环基”意指单独或相连的非芳香性饱和单环或多环环系，含有约3-约10个环原子，优选约5-约10个环原子，其中环系中的一个或多个原子不是碳元素，例如是氮、氧或硫。在环系中不存在相邻的氧和/或硫原子。优选的杂环基包含约5-约6个环原子。杂环根名称前的前缀氮杂、氧杂或硫杂意指至少存在一个氮、氧或硫原子作为环原子。杂环中的任一-NH可被例如-N(Boc)、-N(CBz)和-N(Tos)基等保护，这些被保护的化合物也被视为本发明的一部分。杂环基可任选被一个或多个可相同或不同的“环系取代基”取代，且如本文定义。杂环基的氮或硫原子可任选被氧化为相应的N-氧化物、S-氧化物或S，S-二氧化物。适宜的单环杂环的非限制性实例包括哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、噻唑烷基、1，4-二_烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、内酰胺、内酯等等。
应指出在本发明的含杂原子环系中，与N、O或S相邻的碳原子上没有羟基，以及与另一杂原子相邻的碳上没有N或S基团。
由此，例如，在该环中 没有-OH直接连接于标记的2和5位。
应指出，下列部分 的互变异构体在本发明某些实施方案中被视为等价的。
“链炔基烷基”意指链炔基-烷基-基团，其中链炔基和烷基如前所述。优选的链炔基烷基包含低级链炔基和低级烷基。通过烷基连接于母体部分。适宜的链炔基烷基的非限制性实例包括炔丙基甲基。
“杂芳烷基”意指杂芳基-烷基-基团，其中杂芳基和烷基如前所述。优选的杂芳烷基包含低级烷基。适宜的芳烷基的非限制性实例包括吡啶基甲基和喹啉-3-基甲基。通过烷基连接于母体部分。
“羟烷基”意指HO-烷基-基团，其中烷基如前所述。优选的羟烷基包含低级烷基。适宜的羟烷基的非限制性实例包括羟甲基和2-羟乙基。
“酰基”意指H-C(O)-、烷基-C(O)-或环烷基-C(O)-，其中各基团如前所述。通过羰基连接于母体部分。优选的酰基包含低级烷基。适宜酰基的非限制性实例包括甲酰基、乙酰基和丙酰基。
“芳酰基”意指芳基-C(O)-，其中芳基如前所述。通过羰基连接于母体部分。适宜基团的非限制性实例包括苯甲酰基和1-萘甲酰基。
“烷氧基”意指烷基-O-基团，其中烷基如前所述。适宜烷氧基的非限制性实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基和正丁氧基。通过醚氧原子连接于母体部分。
“芳基氧基”意指芳基-O-基团，其中芳基如前所述。适宜的芳基氧基的非限制性实例包括苯氧基和萘氧基。通过醚氧原子连接于母体部分。
“芳烷基氧基”意指芳烷基-O-基团，其中芳烷基如前所述。适宜的芳烷基氧基的非限制性实例包括苄氧基和1-或2-萘甲氧基。通过醚氧原子连接于母体部分。
“烷硫基”意指烷基-S-基团，其中烷基如前所述。适宜的烷硫基的非限制性实例包括甲硫基和乙硫基。通过硫原子连接于母体部分。
“芳基硫基”意指芳基-S-基团，其中芳基如前所述。适宜的芳基硫基的非限制性实例包括苯基硫基和萘基硫基。通过硫原子连接于母体部分。
“芳烷硫基”意指芳烷基-S-基团，其中芳烷基如前所述。适宜的芳烷硫基的非限制性实例是苄基硫基。通过硫原子连接于母体部分。
“烷氧羰基”意指烷基-O-CO-基团。适宜的烷氧羰基的非限制性实例包括甲氧基羰基和乙氧基羰基。通过羰基连接于母体部分。
“芳基氧基羰基”意指芳基-O-C(O)-基团。适宜的芳基氧基羰基的非限制性实例包括苯氧基羰基和萘氧基羰基。通过羰基连接于母体部分。
“芳烷氧羰基”意指芳烷基-O-C(O)-基团。适宜的芳烷氧羰基的非限制性实例是苄基氧基羰基。通过羰基连接于母体部分。
“烷基磺酰基”意指烷基-S(O2)-基团。优选基团中的烷基是低级烷基。通过磺酰基连接于母体部分。
“芳基磺酰基”意指芳基-S(O2)-基团。通过磺酰基连接于母体部分。
术语“取代的”意指在指定原子上的一个或多个氢被选自所示的基团取代，条件是在存在环境下不超过指定原子的正常价键，且取代形成适宜的化合物。只要取代基和/或变量的组合形成了适宜的化合物，其组合就被允许。通过“适宜化合物”或“适宜结构”意指化合物足够坚固从而可以从反应混合物中以适宜的纯度分离出来并可配制成有效的治疗药物。
术语“任选取代”意指特定基团、原子团或部分的任选取代。
用于化合物的术语“分离”或“分离形式”是指所述化合物从合成工艺或天然来源或其组合中分离之后的物理状态。用于化合物的术语“纯化”或“纯化形式”是指从纯化工艺或者本文所述的或本领域技术人员公知的工艺中获得的所述化合物的物理状态，其纯度足够高从而可以经本文所述或本领域技术人员公知的标准分析技术表征。
还应指出，在本文文字、流程、实施例和表格中价键不满足的任何杂原子被视为具有氢原子满足其价键。
当化合物中的官能团被称为“被保护的”，意指该基团为被修饰的形式从而防止该化合物进行反应时在被保护的位点发生不需要的副反应。根据本领域的技术常识以及通过参照标准教科书比如T.W.Greeneet al，Protective Groups in organic Synthesis(1991)、Wiley，New York可识别适宜的保护基。
当在任一要素或式III中任一变量(如芳基、杂环、R2等)出现超过一次时，其各次出现的定义相对于任何其它出现的定义而言是相互独立的。
如本文所用，术语“组合物”意在包括以特定量含有特定成分的产品，以及通过直接或间接以特定量混合特定成分所得的任何产品。
本发明化合物的前体药物和溶剂化物也包括在此。在本发明中使用的术语”前体药物”表示一种化合物，其为药物前体，通过给患者给药，其通过代谢过程或化学过程进行化学转化，生成式III化合物或其盐和/或溶剂化物。在T.Higuchi and V.Stella，Pro-drugs as NovelDelivery Systems(1987)14 of the A.C.S.Symposium Series，and inBioreversible Carriers in Drug Design，(1987)Edward B.Roche，ed.，American Pharmaceutical Association and Pergamon Press中提供了前体药物的详述，这两篇文献引用在此作为参考。
“溶剂化物”是本发明化合物和一个或多个溶剂分子的物理的结合。这种物理结合涉及不同程度的离子和共价键合，包括氢键合。在一些的情况下，能够分离溶剂化物，例如，当一个或多个溶剂分子被引入到结晶固体的晶格中时。“溶剂化物”包括溶液-相和可分离的溶剂化物。合适的溶剂化物的非限制性实例包括乙醇化物、甲醇化物等。“水合物”是其中溶剂分子是H2O的溶剂化物。
“有效量”或“治疗有效量”是指有效抑制CDK并因此生产需要的治疗、改善、抑制或预防作用的本发明化合物或组合物的量。
式III化合物可形成盐，其也在本发明的范围内。认为在此提及的式III化合物包括其盐，除非另有陈述。在此使用的术语“盐”表示与无机酸和/或有机酸形成的酸盐以及与无机碱和/或有机碱形成的碱盐。另外，当式III化合物包含碱性部分(例如、但不局限于吡啶或咪唑)和酸性部分(例如、但不局限于羧酸)时，可形成两性离子(“内盐”)，其包括在在此使用的术语“盐”范围内。优选药学可接受的(即、无毒的、生理学可接受的)盐，尽管其它盐也是有用的。式III化合物的盐可以例如通过式I化合物与一定量(例如等量)的酸或碱在介质(诸如盐可在其中沉淀的介质)中反应形成，或在含水介质中反应形成然后冷冻干燥。
典型的酸加成盐包括乙酸盐、抗坏血酸、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、富马酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、草酸盐、磷酸盐、丙酸盐、水杨酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐等。此外，在下述文献中讨论了通常认为适用于从碱性药物化合物形成药学有用的盐的酸，例如S.Berge et al，Journal of Pharmaceutical Sciences(1977)66(1)1-19；P.Gould，International J.of Pharmaceutics(1986)33 201-217；Anderson etal，The Practice of Medicinal Chemistry(1996)，AcademicPress，New York；and in The Orange Book(Food & Drug Administration，Washington，D.C.on their website)。这些文献在此并入作为参考。
典型的碱的盐包括铵盐、碱金属盐比如钠、锂和钾盐、碱土金属盐比如钙和镁盐、与有机碱(例如有机胺)比如二环己胺、叔丁胺形成的盐，以及与氨基酸比如精氨酸、赖氨酸等形成的盐。碱性含氮基团可以用试剂季化，所述试剂诸如低级卤代烃(如甲基、乙基、丙基和丁基氯化物、溴化物和碘化物)、硫酸二烷基酯(如硫酸二甲基酯、硫酸二乙基酯、硫酸二丁基酯和硫酸二戊基酯)、长链卤化物(如癸基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂基氯化物、溴化物和碘化物)、芳烷基卤化物(如苄基溴和苯乙基溴)等。
所有这类酸盐和碱盐确定为在本发明范围内的药学可接受的盐，并且对于本发明来说认为所有的酸盐和碱盐与相应的游离态化合物相当。
式III化合物及其盐、溶剂化物和前体药物可以其互变异构形式(例如作为酰胺或亚氨醚)存在。所有这类互变异构形式在此也认为是本发明的一部分。
本发明化合物(包括化合物的盐、溶剂化物和前体药物以及前体药物的盐和溶剂化物)的所有立体异构体(例如几何异构体、旋光异构体等)，诸如那些由于在各种取代基上的不对称碳原子而可能存在的立体异构体，包括对映异构体(其甚至可以在没有不对称碳的情况下存在)、旋转异构体、阻转异构体和非对映体也被认为是在本发明的范围内。本发明化合物的单独的立体异构体例如可以基本上不含其它异构体，或可以是混合的，例如作为外消旋物或与所有其它立体异构体混合，或与其它选择的立体异构体混合。本发明的手性中心可具有S或R构型，其根据 IUPAC 1974标准定义。术语”盐”、”溶剂化物”、”前体药物”等的使用同样适用于对映异构体、立体异构体、旋转异构体、互变异构体、外消旋物的盐、溶剂化物和前体药物或本发明化合物的前体药物。
根据本发明的化合物具有药理学的特性；特别地，式III化合物可以是蛋白质激酶的抑制剂，例如细胞周期蛋白依赖性激酶、细胞分裂素丝裂原活化蛋白激酶(MAPK/ERK)、糖原合成酶激酶3(GSK3β)等。细胞周期蛋白依赖下激酶CDKs)例如包括CDC2(CDK1)、CDK2、CDK4、CDK4、CDK5、CDK6、CDK7和CDK8。式III的新化合物预期用于治疗增生性疾病比如癌症、自身免疫疾病、病毒疾病、真菌病、神经病/神经变性病症、关节炎、炎症、抗增生(例如眼的视网膜病)、神经元疾病、脱发和心血管疾病。这些疾病和病症的许多列于早先引用的US6,413,974中，该公开在此引用。
更具体地说，式III化合物可用于治疗各种癌症，包括(但不局限于)如下所述的恶性肿瘤，包括膀胱癌、乳腺癌、结肠癌、肾癌、肝癌、肺癌(包括小细胞肺癌)、食管癌、胆囊癌、卵巢癌、胰腺癌、胃癌、子宫颈癌、甲状腺癌、前列腺癌和皮肤癌(包括鳞状细胞癌)；淋巴系统的造血肿瘤，包括白血病、急性淋巴细胞白血病、急性咸淋巴细胞白血病、B细胞淋巴癌、T细胞淋巴癌、霍奇金淋巴癌、非霍奇金淋巴癌、毛细胞淋巴癌和Bufkett氏淋巴癌；骨髓系统的造血肿瘤，包括急性和慢性骨髓白血病、良综合征和早幼粒细胞性白血病；间质成因的肿瘤，包括纤维肉瘤和横纹肌肉瘤；中枢和周围神经系统的肿瘤，包括星形细胞瘤、成纤维神经瘤、神经胶质瘤和神经鞘瘤；及其他肿瘤，包括黑素瘤、精原细胞瘤、畸胎癌、骨肉瘤、外生性色素颈瘤(xenoderoma pigmentosum)、keratoctanthoma、甲状腺滤囊癌和卡波氏肉瘤。
由于CDK通常在细胞增殖的调整中的关键作用，可起可逆的细胞生长抑制剂作用的抑制剂可用于治疗任何特征为异常细胞增殖的疾病过程，例如良性前列腺增生、家族性腺瘤病、息肉病、神经纤维瘤病、动脉粥样硬化、肺纤维化、关节炎、牛皮癣、血管球性肾炎、血管成形术或血管手术后再狭窄、肥厚性瘢痕形成、炎症性肠病、移植排斥反应、内毒素性休克和真菌感染。
式III化合物同时可用于治疗阿尔茨海默氏病，因为CDK5与T蛋白有关的最新发现有所暗示(J.Biochem，(1995)117，741-749)。
式III的化合物可引起或抑制细胞程序死亡。该细胞程序死亡应答在各种人类疾病中是异常的。式III化合物作为细胞程序死亡的调节剂可用于治疗癌症(包括但不局限于那些上文所提及的)、病毒感染(包括但不局限于疱疹病毒、痘病毒、埃-巴二氏病毒、辛德毕斯病毒和腺病毒)、在HIV-感染的个体中预防的AIDS发展、自身免疫疾病(包括但不局限于系统性狼疮、红斑狼疮、自身免疫调节的血管球性肾炎、类风湿性关节炎、牛皮癣、炎症性肠病和自身免疫糖尿病)、神经变性的病症(包括但不局限于阿尔茨海默氏病、与AIDS相关的痴呆、帕金森氏症、肌萎缩性侧索硬化、色素性视网膜炎、脊髓性肌萎缩和小脑衰退)、脊髓发育不良综合征、成形性贫血(μLastic anemia)、与心肌梗死、中风和再灌注损伤有关的缺血性损伤、心律不齐、动脉粥样硬化、毒物引起的或与酒精相关的肝脏疾病、血液学的疾病(包括但不局限于慢性贫血和成形性贫血)、肌与骨骼系统的退行性疾病(包括但不局限于骨质疏松症和关节炎)、乙酰水杨酸-敏感的鼻窦炎、囊性纤维化、多发性硬化、肾疾病和癌症疼痛。
式III化合物作为CDK的抑制剂可调节细胞RNA的水平和DNA合成体系。因此，这些药剂可用于治疗病毒感染(包括但不限于HIV、人乳头状瘤病毒、疱疹病毒、痘病毒、埃-巴二氏病毒、辛德毕斯病毒和腺病毒)。
式III化合物还用于癌症的化学预防。化学预防的定义是通过阻断引发突变的过程或通过阻断已经遭受损伤的前恶性细胞的发展或者抑制肿瘤恶化抑制入侵的癌症的发展。
式III化合物还可以用于抑制肿瘤的血管生成和转移。
式III化合物还可作为其它蛋白质激酶的抑制剂，例如蛋白激酶C、her2、raf1、MEK1、MAP激酶、EGF受体、PDGF受体、IGF受体、P13激酶、wee1激酶、Src、AbI，并且因此在治疗与其它蛋白质激酶有关的疾病中有效。
本发明的另一个方面是治疗具有与CDKs有关的疾病或病症的哺乳动物的方法，通过给所述哺乳动物施加治疗有效量的至少一种式III化合物或所述化合物的药学可接受的盐或溶剂化物。
优选的剂量大约是0.001-500mg式III化合物/kg体重/天。特别优选的剂量大约是0.01-25mg式III化合物或所述化合物的药学可接受的盐或溶剂化物/kg体重/天。
本发明化合物还可用于与一种或多种抗癌治疗(诸如放射治疗)和/或一种或多种抗癌症药剂并用(一起或顺序地给药)，抗癌症药剂选自细胞生长抑制剂、细胞毒素剂(非限制性地例如DNA相互干扰的剂(例如顺氯氨铂或阿霉素))；紫杉烷(例如taxotere、紫杉酚)；拓扑异构酶II抑制剂(比如鬼臼亚乙苷)；局部异构酶I抑制剂(如伊立替康(或CPT-11)、肯托斯塔(camptostar)或托普泰肯(topotecan)；微管蛋白互相影响剂(例如紫杉醇、多塞坦(docetaxel)或艾谱塞酮(epothilones)；激素剂(比如三苯氧胺)；thymidilate合酶抑制剂(比如5-氟尿嘧啶)；抗代谢产物(比如methoxtrexate)；烷基化剂(如替莫唑胺(TEMODARTM，得自SChering-MLough Corporation，Kenilworth，New Jersey)、环磷酰胺)；法呢基蛋白质转移酶抑制剂(例如SARASARTM(4-[2-[4-[(11R)-3，10-二溴-8-氯-6，11-二氢-5H-苯并[5，6]环庚并[1，2-b)吡啶-11-基-]-1-哌啶基]-2-氧基乙基]-哌啶羧酰胺，或SCH66336(得自SChering-MLough Corporation，Kenilworth，NewJersey)、tipifarnib(Zarnestra_或得自Janssen Pharmaceuticals的R115777)、L778，123(法呢基蛋白质转移酶抑制剂，得自Merck&Company，Whitehouse Station，New Jersey)、BMS 214662(法呢基蛋白质转移酶抑制剂，得自Bristol-Myers SquibbPharmaceuticals，Princeton，New Jersey)；信号转导抑制剂(比如如Iressa(得自Astla Zeneca Pharmaceutical，England)、塔希瓦(Tarceva)(EGFR激酶抑制剂)、抗EGFR抗体(例如C225)、GLEEVECTM(C-abl激酶抑制剂，得自Novartis Pharmaceuticals，East Hanover，NewJersey)；干扰素，例如内含子(得自Schering-MLough Corporation)、Peg-内含子(得自Schering-MLough Corporation)；激素疗法组合；afomatase组合；ara-C、阿霉素、环磷酰胺和吉西他滨。
其它抗癌剂(亦称为抗肿瘤剂)非限制性地包括尿嘧啶氮芥、盐酸氮芥、异环磷酰胺、苯丙氨酸氮芥、苯丁酸氮芥、双溴丙酰哌嗪、曲他胺、三亚乙基硫代磷酰胺、白消安、亚硝脲氮芥、环己亚硝脲、链脲霉素、氮烯唑胺、5-氟脱氧尿苷、阿糖胞苷、6-巯基嘌呤、6-硫代鸟嘌呤、磷酸氟耷拉滨、奥沙利铂、雷可瓦宁(leucovirin)、奥沙利铂(ELOXATINTM，得自Sanofi-Synthelabo Pharmaeuticals，France)、喷司他丁、长春花碱、长春新碱、长春碱酰胺、争光霉素、放线菌素、柔红菌素、阿霉素、表阿霉素、伊达比星、光神霉素、脱氧柯福霉素、丝裂霉素-C、左旋天冬酰胺酶、表鬼臼毒噻吩糖苷17α-乙炔雌二醇、己烯雌酚、睾丸激素、泼尼松、氟烃甲基睾丸素、甲雄烷酮丙酸盐、睾内酯、甲地孕酮醋酸酯、甲基强的松龙、甲睾酮、泼尼松龙、曲安西龙、氯烯雌醚、羟孕酮、氨鲁米特、雌氮芥、60-甲-17-羟孕酮醋酸酯、亮丙瑞林、氟他胺、托瑞米芬、戈舍瑞林、顺铂、卡铂、羟基脲、安丫啶、普鲁苄肼、米托坦、米托蒽醌、左旋四咪唑、纳瓦宾(navelbene)、胺斯塔唑(anastrazole)、雷塔唑(1etrazole)、卡配烯塔宾(capecitabine)、雷罗色分(reloxafine)、屈洛昔芬或六甲三聚氰胺。
如果作为固定的剂量配制，这样的组合产品使用在此描述的剂量范围内的本发明化合物和另一种在其剂量范围内的药学的活性剂或治疗剂。例如，已经发现CDC2抑制剂欧乐姆辛(olomucine)与已知的细胞毒素剂在诱导细胞程序死亡中起协同作用(J.Cell Sci.，(1995)108，2897。当组合配方不合宜时，还可将式III化合物与已知的抗癌剂或细胞毒素剂/顺序给药。本发明在给药顺序方面不受限制；式III化合物可在已知抗癌剂或者细胞毒素剂给药之前或之后给药。例如，依赖细胞周期蛋白的蛋白激酶的抑制剂flavoporidol的细胞毒素活性受抗癌剂给药顺序的影响。CanceI.Research，(1997)57，3375。这样的技术在所属技术领域的专业人员和主治医师的技能范围之内。
因此，在一方面，本发明包括组合物，其含有适量的至少一种式III化合物或其药学可接受的盐或溶剂化物和适量的一种或多种上述抗癌治疗剂和抗癌剂，其中化合物/治疗剂的量产生需要的治疗作用。
本发明化合物的药理学的特性可通过许多药理学的分析证实。已经用根据本发明的化合物和它们的盐进行了在下文描述的举例说明的药理学分析。
本发明还涉及药学的组合物，其含有至少一种式III化合物或所述化合物的药学可接受的盐或溶剂化物和至少一种药学可接受的载体。
为了从本发明所述的化合物制备药物组合物，惰性的药学可接受的载体可以是固体或液体。固体形式的制剂包括粉末、片剂、可分散颗粒、胶囊、扁囊剂和栓剂。粉末和片剂可由约5-95％的活性成分组成。合适的固体载体是本领域已知的，例如碳酸镁、硬脂酸镁、滑石、糖或乳糖。片剂、粉末、扁囊剂和胶囊可用作适合口服的固体剂型。药学可接受的载体和各种组合物的制备方法的实例可参见A.Gennaro(ed.)，Remington′s Pharmaceutical Sciences，18thEdition，(1990)，Mack Publishing Co.，Easton，Pennsylvania。
液态制剂包括溶液、悬浮液和乳状液。可提及的例子是水或水-丙二醇溶液，用于胃肠外的注射；或添加甜味剂和乳浊剂，用于口服溶液、悬浮液和乳状液。液态制剂还可包括用于鼻内给药的溶液。
适用于吸入的气雾剂制剂包括溶液和粉末形式的固体，其可与药学可接受的载体结合，如一种惰性压缩气体，例如氮。
还包括固态制剂，其可在使用前不久转化为用于口服和肠胃外给药的液态制剂。这类液体形式包括溶液、悬浮液和乳状液。
本发明的化合物还可透皮给药。透皮组合物可采用霜剂、洗液、气雾剂和/或乳状液，并可包括本领域常规用于这个目的的基片或储器型透皮贴片。
本发明的化合物还可在皮下释放。
优选所述化合物口服或静脉内给药。
优选所述药物制剂是单位剂型。在这种形式中，制剂被再分成适当尺寸的单位剂，其含有合适量的所述活性组分，例如实现所需用途的有效量。
在制剂的单位剂量中，根据特定的应用，活性化合物的量可以在约1mg-约100mg之间变化或调解，优选约1mg-约50mg，更优选从约1mg-约25mg。
实际使用的剂量可根据病人的需求和所治疗的状况的严重程度改变。对于特定的情况，正确的给药方案发确定在本领域技术人员的技能范围之内。为了方便起见，总日剂量可以根据需要在一天种分批给药。
本发明化合物和/或其药学可接受的盐的给药量和频率应根据处理病人的，临床医生的判断调整，考虑的因素诸如是病人的年龄、状况和体重以及被治疗症状的严重程度。一般推荐的口服日给药方案可以是约1mg/天到约500mg/天，优选1mg/天到200mg/天，分为2-4个等分的药量。
本发明的另一个方面是一种试剂盒，其色括治疗有效量的至少一种式III化合物和所述化合物的药学可接受的盐或溶剂化物和药学可接受的载体、赋形剂或稀释剂。
本发明的另一方面是一种试剂盒，其含有适量的至少一种式III化合物或其药学可接受的盐或溶剂化物和适量的至少一种上述抗癌治疗剂和/或抗癌症剂，其中两种或多种成分的量产生需要的治疗作用。
在此公开的本发明通过以下制备和实施例举例说明，其不应该被视为是对公开范围的限制。供选择的机械途径和类似结构对本领域技术人员而言是显而易见的。
当出现核磁共振数据时，1H谱用Varian VXR-200(200MHz，1H)，Varian Gemini-300(300MHz)或XL-400(400MHz)获得，并记录为据Me4Si的ppm值，带有质子数、峰裂数和附带标明赫兹的偶合常数。当出现LC/MS数据时，分析采用下列设备和条件进行ApμLiedBiosystems API-100质谱仪和Shimadzu SCL-10ALC柱AltechμLatinum C18，3微米，33mm×7mm ID；梯度流速0分钟-10％CH3CN、5分钟-95％CH3CN、7分钟-95％CH3CN、7.5分钟-10％CH3CN、9分钟-停止。给出停留时间和观察到的母体离子。
以下溶剂和试剂可通过它们在括号内的缩写表示薄层色谱法TLC二氯甲烷CH2Cl2乙酸乙酯AcOEt或EtOAc甲醇MeOH三氟乙酸盐TFA三乙胺Et3N或TEA叔氧基羰基n-Boc或Boc核磁共振波谱NMR液相色谱质谱LCMS高分辨质谱HRMS毫升mL毫摩尔mmol微升μl克g毫克mg
室温或rt(环境温度)25℃二甲氧基乙烷DME实施例通常，本发明所述化合物可通过下面流程1中所述的通用路线制备。
流程1 使用叔丁醇钾和甲酸乙酯处理起始的腈生成中间体烯醇2，其经肼处理生成所需的取代的3-氨基吡唑。3型化合物与5型适当官能团化的酮酯缩合生成吡啶酮6，如流程3所示。用于该通用路线的酮酯可以购得或可如流程2所示制备。
流程2 使用POCl3处理吡啶酮8可制备9型氯化物。当R2为氢时，该位置的取代基可通过亲电卤代、烷基化以及多种其它亲电芳香取代而引入9型化合物上。
使用适当的胺反应以取代9型化合物的氯可引入N7-氨基官能团，如流程3所示。
流程3
7型化合物与11型适当官能团化的丙二酸酯缩合生成吡啶酮13，如流程4所示。
使用POCl3处理吡啶酮13可制备14型氯化物。当R2为氢时，该位置的取代基可通过亲电卤代、烷基化以及多种其它亲电芳香取代而引入9型化合物上。
区域选择性地取代14型化合物的氯可结合N7-氨基官能团。高温下加入适当的胺可结合N5-氨基官能团。
流程4 可供选择地，7型氨基吡唑与流程5所制备的适当官能团化的酮酯缩合形成13型化合物，如流程4所示。
流程5 使用POCl3处理吡啶酮可制备14型酰氯。当R2为氢时，该位置的取代基可通过亲电卤代、烷基化以及多种其它亲电芳香取代而引入14型化合物上。
取代15型化合物的氯可结合N7-氨基官能团。
制备实施例制备实施例1
步骤A 依据德国专利 DE 19834047 A1，第19页的方法。向KOtBu(6.17g，0.055mol)的无水THF(40mL)溶液中逐滴加入环丙基乙腈(2.0g，0.025mol)和甲酸乙酯(4.07g，0.055mol)的无水THF(4mL)溶液。立刻形成沉淀。搅拌该混合物12hr。真空浓缩并用Et2O(50mL)洗涤残留物。轻倒出残留物并用Et2O(2×50mL)洗涤，真空下除去残留物中的Et2O。将残留物溶解于冷H2O(20mL)中并用12N HCI调节pH至4-5。用CH2Cl2(2×50mL)萃取混合物。合并有机层，经MgSO4干燥，真空浓缩生成醛，为棕褐色液体。
步骤B 将制备实施例1、步骤A的产物(2.12g，0.0195mol)、NH2NH2·H2O(1.95g，0.039mol)和1.8g(0.029mol)冰CH3CO2H(1.8g，0.029mol)溶解于EtOH(10mL)中。回流6hr并真空浓缩。残留物在CH2Cl2(150mL)中形成淤浆并用1N NaOH调节pH至9。有机层经盐水洗涤、MgSO4干燥并真空浓缩生成产物，为蜡状橙色固体。
制备实施例2-4采用与制备实施例1中所述基本相同的方法，只是腈上的取代基为表2的第2列，制备表2第3列中的化合物
表2 制备实施例4 于0-10℃将THF(15ml)中的2-甲氧甲酰基环戊酮(6.6ml，0.05mol)逐滴加入剧烈搅拌的NaH(60％矿油中，4g，0.1mol)的THF(100ml)悬浮液中。当停止冒气时，于相同温度使用THF(15ml)中的CICOOMe(7.8ml，0.1mol)处理反应混合物。室温搅拌所得灰白色悬浮液并回流30分钟。该反应经TLC监测直至起始物消失。反应混合物经水小心猝灭并在漏斗中在乙酸乙酯和饱和氯化铵水溶液之间分配。振动并分离，有机层经盐水洗涤并经无水硫酸钠干燥。除去溶剂，残留物经快速色谱法纯化，用5％然后用10％的乙酸乙酯的己烷溶液洗脱。得到9.4g无色油状物，收率为94％。1H NMR(CDCI3)8 3.90(s，3H)，3.73(s，3H)，2.65(m，4H)，1.98(m，2H)。
制备实施例5
于-65℃，向二异丙基胺化锂的THF溶液(2.0N，0.04mol)中逐滴加入2，2-二甲氧甲酰基环戊酮(4g，0.02mol)的THF(60ml)溶液。所得溶液于相同温度搅拌后加入氯甲酸甲酯(1.54ml，0.02mol)。搅拌反应混合物一小时，倾入含有冰的饱和氯化铵水溶液中。该溶液经乙醚萃取三次，合并乙醚层并经硫酸钠干燥。真空除去溶剂，残留物经快速色谱法纯化，用30％升至50％的乙酸乙酯的己烷溶液洗脱。得到2.3g浅黄色固体，收率为58％。1HNMR(CDCI3)3.77(s，6H)，3.32(t，1H)，3.60-3.10(m，4H)。
制备实施例6 如(K.O.Olsen，J.Org.Chem.，(1987)52，4531-4536)中所示进行反应。由此，于-65至-70℃，向搅拌着的二异丙基胺化锂的THF溶液中逐滴加入新鲜蒸馏的乙酸乙酯。搅拌所得溶液30min并加入酰氯的THF溶液。于-65至-70℃搅拌反应混合物30min然后加入1N HCI溶液终止反应。允许所得两相混合物升至环境温度。反应混合物经EtOAc(100mL)稀释，收集有机层。水层经EtOAc(100mL)萃取。合并有机层，经盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并真空浓缩生成粗β-酮酯，其用于随后的缩合反应中。
制备实施例7-19采用与制备实施例6中所述基本相同的方法，只是替代以表3第2列中所示的酰氯，制备表3第3列中的化合物表3

制备实施例20 于-20至-30℃向酸的THF溶液中加入Et3N，随后加入氯甲酸异丁酯。于-20至-30℃搅拌该混合物30min后，在氩气下滤除三乙胺盐酸盐，于-65至-70℃将滤液加入LDA-EtOAc反应混合物(如方法A所示制备)中。加入1N HCI后，经常规处理反应混合物并蒸发溶剂，分离粗β-酮酯。该粗产物用于随后的缩合反应中。
制备实施例21-28采用与制备实施例20中所述基本相同的方法，只是替代以表4第2列中所示的羧酸，制备表4第3列中的化合物表4
制备实施例29 将3-氨基吡唑(2.0g，24.07mmol)和苯甲酰基乙酸乙酯(4.58mL，1.1当量)的AcOH(15mL)溶液加热回流3小时。将反应混合物冷至室温并真空浓缩。所得固体经EtOAc稀释并过滤生成白色固体(2.04g，40％收率)。
制备实施例30-73采用与制备实施例29中所述基本相同的方法，只是替代以表5第2列中所示的氨基吡唑和表5第3列中所示的酯，制备表5第4列中的化合物
表5




制备实施例74 将苯甲酰乙酸乙酯(1.76mL，1.1当量)和3-氨基-4-氰基吡唑(1.0g，9.25mmol)的AcOH(5.0mL)和H2O(10mL)加热回流72小时。将所得溶液冷至室温，真空浓缩并用EtOAc洗脱。过滤所得沉淀，经EtOAc洗涤并真空干燥(0.47g，21％收率)。
制备实施例75 依照美国专利3,907,799中的方法。将钠逐滴加入EtOH(150mL)中。当钠完全溶解时，加入3-氨基吡唑(4.2g，0.05mol)和丙二酸二乙酯(8.7g，1.1当量)，且将所得溶液加热回流3小时。将所得溶液冷至室温并过滤。滤饼经EtOH(100mL)洗涤并溶解于水(250mL)中。在冰浴中冷却所得溶液并用HCI浓调节pH至1-2。过滤所得悬浮液，用水(100mL)洗涤并真空干燥生成白色固体(4.75g，63％收率)。
制备实施例76-78采用与制备实施例75中所述基本相同的方法，只是替代以表6第2列中所示的化合物，制备表6第3列中的化合物表6 制备实施例79 室温搅拌制备实施例中所制备化合物29(1.0g，4.73mmol)在POCl3(5mL)和吡啶(0.25mL)中的溶液3天。所得淤浆经Et2O稀释，过滤，并用Et2O洗涤固体残留物。于0℃冷却合并的Et2O洗液并用冰处理。当剧烈反应停止后，所得反应物经H2O稀释，分离并用Et2O萃取水层。合并的有机层经H2O和NaCI饱和洗涤，Na2SO4干燥，过滤并浓缩生成浅黄色固体(0.86g，79％收率).LCMSMH+＝230。
制备实施例80-122采用与制备实施例79中所述基本相同的方法，只是替代以表7第2列中所示的化合物，制备表7第3列中的化合物表7




制备实施例123 氮气下将POCl3(62mL)冷却至5℃，以及二甲基苯胺(11.4g，2.8当量)和制备实施例75中所制备的化合物(4.75g，0.032mol)。将反应混合物升温至60℃并搅拌过夜。将反应混合物冷至30℃，减压蒸除POCl3。将残留物溶解于CH2Cl2(300mL)中并倾至冰上。搅拌15分钟后，用固体NaHCO3将反应物的pH调节至7-8。分离各层并用H2O(3×200mL)洗涤有机层，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。粗产物经快速色谱法纯化，使用50∶50 CH2Cl2∶己烷溶液作为洗脱剂以洗脱二甲基苯胺。然后将洗脱剂换为75∶25 CH2Cl2∶己烷以洗脱所需产物(4.58g，77％收率)。MSMH+＝188。
制备实施例124-126采用与制备实施例123中所述基本相同的方法，只是替代以表8第2列中所示的化合物，制备表8第3列中的化合物表8 制备实施例127 使用NBS(0.085g，1.1当量)处理制备实施例79中所制备的化合物(0.10g，0.435mmol)的CH3CN(3mL)溶液。室温搅拌反应混合物1小时，减压浓缩。粗产物通过快速色谱法纯化，使用20％EtOAc的己烷溶液作为洗脱剂(0.13g，100％收率)。LCMSMH+＝308。
制备实施例128-164采用与制备实施例127中所述基本相同的方法，只是替代以表9第2列中所示的化合物，制备表9第3列中的化合物表9




制备实施例165 使用NCS(0.18g，1.1当量)处理制备实施例80中所制备的化合物(0.3g，1.2mmol)的CH3CN(15mL)溶液，然后加热回流所得溶液4小时。加入其它的NCS(0.032g，0.2当量)并回流搅拌所得溶液过夜。冷却反应混合物至室温，真空浓缩并通过快速色谱法纯化残留物，使用20％EtOAc的己烷溶液作为洗脱剂(0.28g，83％收率)。LCMSMH+＝282。
制备实施例166-167采用与制备实施例165中所述基本相同的方法，只是替代以表10第2列中所示的化合物，制备表10第3列中的化合物表10 制备实施例167.10 采用与制备实施例165中所述基本相同的方法，只是替代以N-碘代琥珀酰亚胺，制备上述化合物。
制备实施例168
向制备实施例79所得化合物(1.0g，4.35mmol)的DMF(6mL)溶液中加入POCl3(1.24mL，3.05当量)，室温搅拌所得混合物过夜。将反应物冷至0℃并加入冰猝灭过量的POCl3。所得溶液经1N NaOH中和，H2O洗涤，CH2Cl2萃取。合并的有机相经Na2SO4干燥、过滤并真空浓缩。粗产品经快速色谱法纯化，使用5％MeOH的CH2Cl2溶液作为洗脱剂(0.95g，85％收率)LCMSMH+＝258。
制备实施例169 采用与制备实施例168中所述基本相同的方法，只是替代以制备实施例80中所制备的化合物，制备上述化合物(0.45g，40％收率)。
制备实施例170 向制备实施例169产物(0.25g，0.97mmol)的THF溶液中加入NaBH4(0.041g，1.1当量)，室温搅拌所得溶液过夜。加入H2O猝灭反应混合物并用CH2Cl2萃取。合并的有机相经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。粗产物经快速色谱法纯化，使用60∶40己烷∶EtOAc混合物作为洗脱剂(0.17g，69％收率)。MSMH+＝260。
制备实施例171
室温搅拌制备实施例170中所制备的化合物(0.12g，0.462mmol)、硫酸二甲酯(0.088mL，2.0当量)、50％NaOH(0.26mL)和催化剂Br4NBr的CH2Cl2(4mL)溶液过夜。反应混合物经稀释并用萃取。合并的有机相经Na2SO4干燥、过滤并减压浓缩。粗产品经快速色谱法纯化，使用30％EtOAc的己烷溶液作为洗脱剂(0.062g，48％收率)。
制备实施例172 于0℃，向PPh3(4.07g，4.0当量)和CBr4(2.57g，2.0当量)的CH2Cl2(75mL)溶液中加入制备实施例168中所制备的化合物(1.0g，3.88mmol)。于0℃搅拌所得溶液1小时并减压浓缩。残留物经快速色谱法纯化，使用20％EtOAc的己烷溶液作为洗脱剂(1.07g，67％收率)。
制备实施例173 采用与制备实施例172中所述基本相同的方法，只是替代以制备实施例169中所制备的化合物，制备上述化合物(0.5g，70％收率)。
制备实施例174 于50℃在封闭的压力管中搅拌制备实施例127中所制备的化合物(3.08g，10.0mmol)、2.0M NH3的2-丙醇(50mL，100.0mmol)溶液、以及37％NH3(10.0mL)水溶液1天。蒸发溶剂并通过快色色谱法纯化粗产物，使用3∶1 CH2Cl2∶EtOAc作为洗脱剂。获得浅黄色固体(2.30g，80％)。
LCMSM+＝289。
制备实施例175-180采用与制备实施例174中所述基本相同的方法，只是替代以表11第2列中所示的化合物，制备表11第3列中的化合物表11
制备实施例181 加热制备实施例80中所制备的化合物(0.3g，1.2mmol)、K2CO3(0.33g，2当量)和4-氨基甲基吡啶(0.13mL，1.1当量)回流过夜。将反应混合物冷至室温并减压浓缩。残留物经H2O洗涤并用CH2Cl2萃取。合并的有机相经Na2SO4干燥、过滤并减压浓缩。粗产品经快速色谱法纯化，使用5％(10％NH4OH的MeOH溶液)的CH2Cl2溶液作为洗脱剂(0.051g，40％收率).LCMSMH+＝320。
制备实施例182 采用与制备实施例181中所述基本相同的方法，只是替代以制备实施例92中所述的化合物，制备上述化合物。LCMSMH+＝370。
制备实施例183 向制备实施例123所制备化合物(0.25g，1.3mmol)的二氧六环(5mL)溶液中加入iPr2NEt(0.47mL，2.0当量)和3-氨基甲基吡啶(0.15ml，1.1当量)。室温搅拌所得溶液72小时。反应混合物经所H2O稀释并用EtOAc萃取。合并的有机相经H2O和饱和NaCI洗涤，Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。粗产物经快速色谱法纯化，使用5％MeOH的CH2Cl2溶液作为洗脱剂(0.29g，83％收率)。MSMH+＝260。
制备实施例184-187采用与制备实施例183中所述基本相同的方法，只是替代以表12第2列中所示的化合物，制备表12第3列中的化合物表12
制备实施例188和制备实施例189
于-78℃，向制备实施例185中所制备化合物(1.18g，3.98mmol)的THF(35mL)溶液中逐滴加入LAH(4.78mL，1M的Et2O溶液，1.0当量)。于-78℃搅拌反应混合物3小时，此时逐滴加入其它的LAH(2.0mL，1M的Et2O溶液，0.42当量)。继续搅拌反应混合物1.25小时并加入饱和Na2SO4(8.5mL)猝灭。反应混合物经EtOAC(23mL)、H2O(2mL)和CH3OH(50mL)稀释。所得淤浆通过添塞硅藻土的滤器过滤。硅藻土经CH3OH洗涤，滤液经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。产物经快速色谱法纯化，使用CH2Cl2∶CH3OH(93∶7)溶液作为洗脱剂，得到的第一洗脱产物为醛，第二洗脱产物为醇。
制备实施例188(醛)0.4g，39％收率.MSMH+＝254。
制备实施例189(醇)0.25g，24％收率.MSMH+＝256。
制备实施例190 于0℃，向制备实施例188中所制备化合物(0.075g，0.30mmol)的THF(2.0mL)溶液中逐滴加入CH3MgBr(0.3mL，3.0M的Et2O溶液，3.0当量)。于0℃搅拌所得溶液，1.5小时后，升至室温并搅拌过夜。
加入其它CH3MgBr(0.15mL，3.0M的Et2O溶液，1.当量)并继续搅拌1.5小时。将反应混合物冷至0℃并加入饱和NH4CI猝灭。所得溶液经CH2Cl2和H2O洗涤并用CH2Cl2萃取。合并的有机相经饱和NaCI洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。粗产物经快速色谱法纯化，使用CH2Cl2∶CH3OH(90∶10)溶液作为洗脱剂(0.048g，60％收率)。MSMH+＝270。
制备实施例191 采用与制备实施例190中所述基本相同的方法，只是替代以制备实施例185中所述的化合物并使用过量MeMgBr(5当量)，制备上述化合物。
制备实施例192 室温下在二氧六环(10mL)中搅拌制备实施例181中所制备化合物(0.29g，0.91mmol)、BOC2O(0.22g，1.1当量)和DMAP(0.13g，1.1当量)3天。加入其它的BOC2O(0.10g，0.5当量)并搅拌4小时。真空浓缩反应混合物，经饱和NaHCO3(15mL)稀释，用CH2Cl2(2×100mL)萃取。合并的有机相经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。粗产物经快速色谱法纯化，使用5％(10％NH4OH的MeOH溶液)的CH2Cl2溶液作为洗脱剂(0.35g，91％收率)。LCMSMH+＝420。
制备实施例193 采用与制备实施例192中所述基本相同的方法，只是替代以制备实施例183中所述的化合物，制备上述化合物。MSMH*＝360。
制备实施例193.10 采用与制备实施例192中所述基本相同的方法，只是替代以制备实施例184.1中所述的化合物，制备上述化合物。MSMH+＝454。
制备实施例194 采用与制备实施例192中所述基本相同的方法，只是替代以制备实施例187.11中所述的化合物，制备上述化合物(0.223g，88％收率)。MSMH+＝528。
制备实施例195 采用与制备实施例172中所述基本相同的方法，只是替代以制备实施例192中所述的化合物，制备上述化合物(0.38g，95％收率)。LCMSMH+＝498。
制备实施例196 采用与制备实施例195中所述基本相同的方法，只是替代以制备实施例193中所述的化合物，制备上述化合物(0.38g，83％收率)。MSMH+＝438。
制备实施例197 在DME(16mL)和H2O(4mL)中加热制备实施例195中所制备化合物(0.15g，0.3mmol)、苯基硼酸(0.073g，2.0当量)、K3PO4(0.19g，3.0当量)和Pd(PPh3)4(0.017g，5mol％)回流7小时。将所得溶液冷至室温，用H2O(10mL)稀释并用CH2Cl2(3×50mL)萃取。合并的有机相经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。粗产品经快速色谱法纯化，使用2.5％(10％NH4OH的MeOH溶液)的CH2Cl2溶液作为洗脱剂(0.16g，100％收率)。
制备实施例198 向4-氨基甲基吡啶(1.41mL，13.87mmol)的CH2Cl2(50mL)溶液中加入BOC2O(3.3g，1.1当量)和TEA并室温搅拌所得溶液2小时。反应混合物经H2O(50mL)稀释并用CH2Cl2萃取。合并的有机相经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。粗产物经快速色谱纯化，使用5％(10％NH4OH的MeOH溶液)的CH2Cl2溶液作为洗脱剂，生成黄色固体(2.62g，91％收率)。LCMSMH+＝209。
制备实施例199 采用与制备实施例198中所述基本相同的方法，只是替代以制备3-氨基甲基吡啶，制备上述化合物(2.66g，92％收率)，为黄色油状物。LCMSMH+＝209。
制备实施例200 于0℃，向制备实施例198中所制备化合物(0.20g，0.96mmol)的CH2Cl2(5mL)溶液中加入m-CPBA(0.17g，1.0eq)，于0℃搅拌所得溶液2小时，于4℃储存过夜，此时反应混合物升至室温并搅拌3小时。反应混合物经H2O稀释并用CH2Cl2萃取。合并的有机相经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。粗产品经快速色谱洗脱，使用10％(10％NH4OH的MeOH溶液)溶液作为洗脱剂LCMSMH+＝255。
制备实施例201 将过硫酸氢钾试剂(oxone)(58.6g)的H2O(250mL)溶液逐滴加入制备实施例199中所制备化合物(27g，0.13mol)与NaHCO3(21.8g，2.0当量)的MeOH(200mL)和H2O(250mL)溶液中。室温搅拌所得溶液过夜。该反应混合物经CH2Cl2(500mL)稀释并过滤。分离各层并用CH2Cl2萃取水层。合并的有机相经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩生成白色固体(21.0g，72％收率)。MSMH+＝255。
制备实施例202 在4M HCI的二氧六环(0.97mL)溶液中搅拌制备实施例200中所制备化合物(0.29g，1.29mmol)2小时。真空浓缩反应混合物并无需进一步纯化而使用。LCMSMH+＝125。
制备实施例203 采用与制备实施例202中所述基本相同的方法，只是替代以制备实施例201中所述的化合物，制备上述化合物。LCMSMH+＝125。
制备实施例204 于0℃，向4-N-叔-丁氧羰基氨基哌啶(0.8g，4.0mmol)的CH2Cl2(10mL)溶液中加入TEA(1.40mL，2.5当量)和3-三氟甲基苯甲酰率(1.05g，1.25当量)。搅拌所得溶液15分钟并升至室温搅拌3小时。反应混合物经CH2Cl2稀释并经5％Na2CO3(2×100mL)洗涤。有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩得到浅黄色固体(粗品收率是定量的)。
制备实施例205 于0℃，向制备实施例204中所制备化合物(1.0g，2.76mmol)的CH2Cl2(15mL)溶液中加入TFA(8mL)，于0℃搅拌所得溶液30分钟并于室温搅拌1小时。将反应混合物倾至Na2CO3(40g)上，加入水，所得混合经CH2Cl2萃取。合并的有机相经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。粗产品经快速色谱法纯化，使用20％(7N NH3的MeOH溶液)的CH2Cl2溶液作为洗脱剂(0.6g，82％收率)。
制备实施例206 步骤A室温下，向6-氯烟酰胺(1g，6.39mmol)的异戊醇溶液中加入Na2CO3(0.81g，7.67mmol)，随后加入甲氧基乙胺(0.67mL，7.67mmol)。混合物于130℃搅拌16h，冷至室温，通过中等多孔玻璃滤器过滤。减压浓缩所得滤液并用Et2O(2×10mL)研磨所得固体。将粗固体置于高真空下得到1.2g(96％)浅黄色固体。M+H＝196。
步骤B于0℃，在10分钟内向(1.2g，6.12mmol)from制备实施例206步骤A所得酰胺的THF(5mL)溶液中逐滴加入BH3-THF(43mL；43mmol)溶液。将反应溶液升温至室温并搅拌14h。将该混合物冷至0℃并随后用6M HCI(35mL)、水(30mL)和MeOH(150mL)处理。搅拌该混合物8h并减压浓缩。粗残留物经MeOH研磨，减压浓缩，置于高真空下得到1.6g(82％)白色固体，为二盐酸盐。M+H(游离碱)＝182.0。该粗品物质用于与7-CI加成物偶合。
制备实施例207-211采用与制备实施例206中所述基本相同的方法，只是替代以表13第2列中所示的化合物，制备表13第3列中的化合物表13 制备实施例212 根据WO 91/18904中所述方法制备上述化合物。
制备实施例213 根据US 6,180,627B1中所述方法制备上述化合物。
制备实施例214 该已知的胺如J.Med.Chem.(2001)，44，4505-4508中所述制备。
制备实施例215 该已知的胺如J.Med.Chem.(1997)，40，3726-3733中所述制备。
制备实施例216 步骤A将醛(50g，0.41mol)[WO 0232893]的MeOH(300mL)溶液冷至0℃并小心用NaBH4(20g，0.53mol，共6批)处理20分钟。然后允许反应物升温至20℃并搅拌4小时。再次将混合物冷至0℃，使用饱和NH4CI水溶液小心猝灭并浓缩。快速色谱法提供伯醇(31g，62％)，为浅黄色固体。
步骤B将制备实施例216步骤A所得醇(31g，0.25mol)的CH2Cl2(500mL)淤浆冷至0℃，并使用SOCl2(55mL，0.74mol，超过30分钟)缓慢处理。然后于20℃搅拌反应过夜。浓缩该物质，在丙酮中形成淤浆然后过滤。将所得米色固体真空干燥过夜(38.4g，52％，HCI盐)。
步骤C向装有搅拌棒的15mL压力管中加入制备实施例216步骤B中所得的氯化物(150mg，0.83mmol)，随后加入7M NH3/MeOH(10mL)。室温搅拌所得溶液48h，减压浓缩混合物得到浅黄色固体(0.146g，83％)。M+H(游离碱)＝140。
制备实施例217 根据WO 00/26210中所述方法制备上述化合物。
制备实施例218 根据WO 99/10325中所述方法制备上述化合物。
制备实施例219 该已知的胺的二盐酸盐如WO 02/64211中所述制备。
制备实施例220 根据WO 02/64211中所述方法制备上述化合物。
制备实施例221 该已知的伯醇根据WO 00/37473制备，根据WO 02/064211以类似于制备实施例220的方式转化为所需的胺二盐酸盐。
制备实施例222 步骤A于0℃，向醛(WO 02/32893)(0.46g，2.07mmol)的MeOH/THF(2mL/2mL)溶液中一次加入NaBH4(94mg，2.48mmol)。室温搅拌所得混合物12h并用NH4CI饱和水溶液(3mL)稀释。减压浓缩该混合物并用CH2Cl2(3×5mL)萃取所得的水层。合并有机层，经盐水(1×5mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并过滤。减压浓缩有机层得到417mg(90％收率)白色固体。M+H＝225。
步骤B向制备实施例222步骤A所得粗醇(0.4g，1.78mmol)的CH2Cl2(4mL)溶液加入SOCI2(0.65mL，8.91mmol)，于室温搅拌该混合物2h。减压浓缩该混合物得到407mg(94％)浅黄色固体。M+H＝243。粗产物无需进一步纯化而使用。
步骤C在压力管中，向制备实施例222步骤B所得氯化物(0.33g，1.36mmol)的溶液中注入7M NH3/MeOH(35mL)，搅拌该混合物72h。减压浓缩该混合物得到257mg(85％)黄色半固体。M+H(游离碱)＝224。
制备实施例223 向装有制备实施例222所得胺盐酸盐(0.24g，1.1mmol)和搅拌棒的圆底烧瓶中加入4NHCI/二氧六环(10mL)。室温搅拌所得溶液12h，减压浓缩，用CH2Cl2(3×5mL)研磨。过滤粗产物，用Et2O(2×5mL)洗涤，在高真空下干燥得到0.19g(91％)二盐酸盐。M+H(游离碱)＝124。
制备实施例224 将Pd(PPh3)4(0.404gm，0.35mmol)加入4-氰基苯硼酸(1.029g，7mmol)和2-溴吡啶(1.11g，7mmol)的75mL乙腈的脱气溶液中。向该反应混合物中加入0.4M碳酸钠溶液(35mL)，在氩气中于90℃回流所得溶液24小时(通过TLC监测反应进程)。冷却反应混合物并分离水层。包含产物和所消耗的催化剂的有机层与硅胶混(15g)合并浓缩至干。通过柱色谱分离4-(2-吡啶基)-苯甲腈(0.850g，68％).LCMSMH+＝181；1H NMR(CDCI3)68.85(d，1H)，8.7(dd，1H)，7.9(dd，1H)，7.75(d，2H)，7.7(d，2H)，7.4(dd，1H)。
制备实施例225-228采用与制备实施例224中所述基本相同的方法，只是替代以表14第2列中所示的化合物，制备表14第3列中的化合物表14
制备实施例229 氩气下，将BH3-THF溶液(1M，24mL，5eq)缓慢加入搅拌着的4-(2-吡啶基)-苯甲腈4-(2-吡啶基)-苯甲腈(0.85g，4.72mmol)的无水THF(25mL)溶液中，回流所得溶液约12hr。用冰水将溶液冷至0℃。向冷反应混合物中逐滴加入甲醇(15mL)并搅拌1h以破坏过量的BH3。向反应混合物中缓慢加入HCI-甲醇(1M，10mL)并回流5h。浓缩溶液至干并将残留物溶解于25mL水中，用乙醚萃取除去任何未反应的物质。使用碳酸钾固体中和水溶液至pH 10-11。由此形成的游离胺腈乙醚萃取，碳酸钾干燥(0.45g，50％).LCMSMH+＝185；1HNMR(CDCl3)#8.85(d，1H)，8.7(dd，1H)，7.9(dd，1H)，7.75(d，2H)，7.7(d，2H)，7.4(dd，1H)，3.7(t，2H)，1.7(t，2H)。
制备实施例230-233采用与制备实施例229中所述基本相同的方法，只是替代以表15第2列中所示的化合物，制备表15第3列中的化合物
表15 制备实施例234 步骤A氩气中，于80℃搅拌4-氟苯甲腈(3g，25mmol)和咪唑钠(2.48g，27.5mmol)在DMF(50mL)中的混合物12h。通过TLC监测反应进程。真空浓缩反应混合物，用50mL水稀释残留物并搅拌。含水混合物经EtOAc(2×50mL)萃取。合并的EtOAc萃取液经无水MgSO4干燥，浓缩，通过柱色谱分离4-(1-咪唑基)-苯甲腈(3.6g，78％).LCMSMH+＝170；1H NMR(CDCl3)88.0(s，1H)，7.5(d，2H)，7.4(m，3H)，7.3(d，1H)。
步骤B将4-(1-咪唑基)-苯甲腈(1g，5.92mmol)溶解于无水THF(10mL)中，在室温下逐滴加入搅拌着的LAH-THF(1M的THF溶液，18mL)中。在氩气中回流反应混合物2h，通过TLC监测进程。将该混合物冷至0℃，逐滴加入饱和的Na2SO4-H2O溶液进行猝灭。搅拌该混合物1h并通过过滤除去锂盐。滤液经无水MgSO4干燥并浓缩得到4-(1-咪唑基)-苄胺(0.8g，80％).LCMSMH+＝174。
制备实施例235 将4-(5-_唑基)苯甲酸(1.0g，5.46mmol)和Et3N(552mg，5.46mmol)在25mL THF中的混合物冷至0℃并逐滴加入CICOOi-Bu(745mg，5.46mmol)。滴加完毕后，再搅拌反应混合物5min并加入NH4OH(0.63mL的28％溶液，10.46mmol)水溶液。搅拌过夜后，蒸发溶剂，将残留物置于水中并碱化至pH 9。过滤沉淀的固体，经水洗涤并经P2O5在真空干燥器中干燥得到500mg(48％)4-(5-_唑基)-苯甲酰胺1H NMR(DMSO-d6)88.50(s，1H)，8.20-7.80(m，5H)。
制备实施例236 将4-(5-_唑基)苯甲酰胺(500mg，2.657mmol)在10mL干燥THF中的悬浮液冷至0℃并加入1M BH3.THF(10.00mmol)。回流过夜并通过逐滴加入甲醇破坏过量的硼烷。蒸发溶剂并使用甲醇HCI处理残留物以分解胺-硼烷复合物。蒸发甲醇后，将残留物置于水中，碱化至并pH 10将产物萃取入DCM中。干燥(K2CO3)该DCM层以提供150mg(32％)4-(5-_唑基)苄胺1H NMR(CDCl3)87.90(s，1H)，7.60(d，2H)，7.40(d，2H)，7.30(s，1H)，3.90(s，2H)。
制备实施例237-239采用与上述基本相同的方法，只是替代以表16第2列中所示的化合物，制备表16第3列中的化合物表16 制备实施例240 根据文献方法制备(PCT Int.ApμL，WO 0105783)制备实施例2413-(氨甲基)-哌啶-1-羧酰胺
A.3-(叔-丁氧羰基氨基甲基)哌啶-1-羧酰胺 将3(R/S)-(叔-丁氧羰基氨基甲基)哌啶(3g，14.0毫摩尔)溶解于无水二氯甲烷(50mL)中并加入三甲基甲硅烷基异氰酸酯(9.68g，11.4mL，84.0毫摩尔)。在氩气下于25℃搅拌该混合物68h。加入其它的三甲基甲硅烷基异氰酸酯(4.84g，5.7mL，42.0毫摩尔)并于25℃搅拌该混合物共90h。蒸发反应混合物至干并用2％(10％浓氢氧化铵甲醇溶液)-二氯甲烷作为洗脱剂进行层析，生成3-(叔-丁氧羰基氨基甲基)哌啶-1-羧酰胺(3.05g，85％)FABMSm/z 258.1(MH+)；HRFABMSm/z258.1816(MH+).Calcd.forC12H2403N3m/z 258.1818；aH(CDCI3)1.2291H，m，CH2)，1.42(9H，s，-COOC(CH3)3)，1.48(1H，m，CH2)，1.67(2H，m，CH2)，1.78(1H，m，CH)，2.80(1H，m，CH2)，2.99，3H，m，CH2)，3.59(1H，m，CH2O 3.69(1H，m，CH2)，4.76(2H，bm，CONH2)and4.98ppm(1H，bm，NH)；8c(CDCl3)CH328.5，28.5，28.5；CH224.0，28.3，43.2，45.1，47.8；CH36.5；C79.4，156.3，158.5。
B.3-(氨基甲基)哌啶-1-羧酰胺 将3-(叔-丁氧羰基氨基甲基)哌啶-1-羧酰胺(150mg，0.583毫摩尔)(如上制备实施例241步骤A所述制备)溶解于甲醇中(3mL)。加入10％浓硫酸的1，4-二氧六环(7.9mL)溶液并于25℃搅拌反应混合物1h。该混合物净甲醇稀释并加入BioRad AG1-X8树脂(OH-型)直至pH为碱性。过滤该树脂，经甲醇洗涤，蒸发至干，在硅胶柱(15×2cm)上层析，使用二氯甲烷随后用15％(10％浓氢氧化铵甲醇溶液)-二氯甲烷作为洗脱剂，生成3-(氨基甲基)哌啶-1-羧酰胺(80mg，87％)FABMSm/z158.1(MH+)；HRFABMSm/z158.1294(MH+).Calcd.forC7H16N3Om/z 158.1293；8H(CDCl3+drop CD30D)1.20(1H，m，CH2)，1.48(1H，m，CH2)，1.60(1H，m，CH)，1.68(1H，m，CH2)，1.83(1H，m，CH2)，2.64(bm，2H，-CH2NH2)，2.82(1H，m，CH2)，3.02(1H，m，CH2)，2.98(2H，m，CH2)，3.70(1H，m，-CH2NH2)，3.78(1H，m，-CH2NH2)and 5.24ppm(1H，bs，NH)；bc(CDCl3+drop CD30D)CH224.1，28.6，44.0，44.8，47.9；CH38.3；C159.0。
制备实施例2423-(2-氨基ETHYL)哌啶-1-羧酰胺 A.3-(2-叔-丁氧羰基氨基乙基)哌啶-1-羧酰胺 将3-(2-叔-丁氧羰基氨基乙基)哌啶(500rng，2.19毫摩尔)溶解于无水二氯甲烷(10mL)和三甲基甲硅烷基异氰酸酯(2.96mL，21.9毫摩尔)中。在氩气中于25℃搅拌该混合物3.35h。混合物经二氯甲烷稀释并用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。干燥有机层(MgSO4)，过滤，蒸发至干并在硅胶柱(15×5cm)上层析，使用5％(10％浓氢氧化铵甲醇溶液)-二氯甲烷作为洗脱剂，生成3-(2-叔-丁氧羰基氨基乙基)哌啶-1-羧酰胺(417.7mg，70％)FABMSm/z 272.0(MH+)；HRFABMSm/z272.1979(MH+).Calcd.forC13H2603m/z 272.1974；5H(CDCl3)1.16(1H，m，CH2)，1-30-1.60(5H，m，CH/CH2)，1.46(9H，s，-COOC(CH3)3)，1.68(1H，m，CH2)，184(1H，m，CH2)，2.54(1H，dd，CH2)，2.73(1H，m，CH2)，3.08(1H，m，CH2)，3.42(1H，m，CH2)，4.02(1H，m，CH2)，4.10(1H，m，CH2)，4.84(1H，m，NH)and 4.96ppm(2H，bm，CONH2)；8c(CDCl3)CH328.5，28.5，28.5；CH225.2，31.7，34.9，37.3，44.6，50.3；CH32.9；C79.5，156.4，158.2。
B.3-(2-氨基乙基)哌啶-1-羧酰胺 将3-(2-叔-丁氧羰基氨基乙基)哌啶-1-羧酰胺(392.7mg，1.45毫摩尔)(如上制备实施例242步骤A中所述制备)溶解于甲醇(7.5mL)中并加入10％浓硫酸的1，4-二氧六环(19.5mL)溶液。于25℃搅拌该混合物1.25h。该混合物经甲醇稀释并加入BioRad AG1-X8树脂(OH-型)直至pH为碱性。过滤该树脂，经甲醇洗涤，蒸发至干，在硅胶柱(30×2.5cm)上层析，使用15％(10％浓氢氧化铵甲醇溶液)-二氯甲烷作为洗脱剂，生成3-(2-氨基乙基)哌啶-1-羧酰胺(233mg，94％)FABMSm/z 172.1(MH+)；HRFABMSm/z 172.1444(MH+).CalcdforC8H18N3O requiresm/z 172.1450；8H(CDCl3+3％CD30D)1.14(1H，m，CH2)，1.40(2H，m，CH2)，1.49(1H，m，CH)，1.58(1H，m，CH2)，1.69(1H，m，CH2)，1.85(1H，m，CH2)，2.55(1H，m，CH2)，2.67(5H，m，CH2/NH2)，2.76(1H，bm，CH2)，2.84(1H，m，CH2)and 3.82ppm(2H，m，CONH2)；c(CDCl3+3％CD30D)CH224.8，30.9，36.6，38.9，44.9，50.0；CH33.4。
制备实施例2434-(2-氨基乙基)哌啶-1-羧酰胺 A.4-(2-叔-丁氧羰基氨基乙基)哌啶-1-羧酰胺
将4-(2-叔-丁氧羰基氨基乙基)哌啶(500mg，2.19毫摩尔)溶解于无水二氯甲烷(10mL)中并加入三甲基甲硅烷基异氰酸酯(2.96mL，21.9毫摩尔)。。在氩气中于25℃搅拌该混合物3.35h。混合物经二氯甲烷稀释并用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。干燥有机层(MgSO4)，过滤，蒸发至干并在硅胶柱(15×5cm)上层析，使用5％(10％浓氢氧化铵甲醇溶液)-二氯甲烷作为洗脱剂，生成4-(2-叔-丁氧羰基氨基乙基)哌啶-1-羧酰胺(308.2mg，52％)FABMSm/z 272.0(MH+)；HRFABMSm/z272.1965(MH+).Calcd.forC13H2603N3m/z 272.1974；8H(CDCl3)1.20(2H，m，CH2)，1.47(9H，s，-COOC(CH3)3)，1.45-1.55(3H，m，CH/CH2)，1.75(2H，m，CH2)，2.82(2H，m，CH2)，3.19(2H，m，CH2)，3.96(2H，m，CH2)，4.64(2H，m，CH2)and 4.70ppm(1H，bm，NH)；8c(CDCl3)CH328.5，28.5，28.5；CH231.8，31.8，36.7，38.0，44.5，44.5；CH33.4；C79.2，156.7，158.1。
A.3-(2-氨基乙基)PIPERIDI NE-1-羧酰胺 将4-(2-叔-丁氧羰基氨基乙基)哌啶-1-羧酰胺(283.3mg，1.04毫摩尔)(如上制备实施例243步骤A所述制备)溶解于甲醇(5.4mL)中并加入中并加入10％浓硫酸的1，4-二氧六环(14.2mL)溶液，于25℃搅拌该混合物1.25h。该混合物经甲醇稀释并加入BioRad AG1-X8树脂(OH-型)直至pH为碱性。过滤该树脂，经甲醇洗涤，蒸发至干，在硅胶柱(30×2.5cm)上层析，使用15％(10％浓氢氧化铵甲醇溶液)-二氯甲烷作为洗脱剂，生成3-(2-氨基乙基)哌啶-1-羧酰胺(170mg，95％)FABMSm/z 172.1(MH+)；HRFABMSm/z 172.1442.CalcdforC8H18N3O requiresm/z 172.1450；8H(CDCl3+3％CD30D)1.16(2H，m，CH2)，1.43(2H，m，CH2)，1.52(1H，m，CH)，1.70(2H，m，CH2)，2.70-2.85(8H，m，CH2)and 3.92ppm(2H，m，CONH2)；8c(CDCl3+3％CD30D)CH231.9，31.9，39.0，39.7，44.4，44.4；CH33.5；C158.7。
制备实施例2443-(氨基甲基)-1-甲基哌啶 A.3-(溴甲基)-1-甲基哌啶 将3-(羟甲基)-1-甲基哌啶(2g，15.5毫摩尔)溶解于无水乙腈(32mL)中，加入无水吡啶(2.02mL，24.8毫摩尔)，将溶液冷至0℃。于0℃加入二溴三苯基正膦(8.49g，20.2毫摩尔)，允许该混合物升温至25℃并搅拌94h。蒸发该混合物至干且残留物在硅胶柱(30×5cm)上层析，使用二氯甲烷、35％乙醚的二氯甲烷溶液和5-10％甲醇的二氯甲烷溶液作为洗脱剂，生成3-(溴甲基)-1-甲基哌啶(3.13g，100％)FABMSm/z 192.1(MH+)；8H(CDCl3)1.52(1H，m，CH2)，1.99(2H，m，CH2)，2.43(1H，m，CH2)，2.75(2H，m，CH2)，2.82(1H，m，CH)，2.86/2.88(3H，s，NCH3)，3.42/3.49(2H，dd，-CH2Br)and 3.56ppm(2H，m，CH2)；bc(CDCI3)CH344.3；CH222.1，26.6，35.4，54.8，58.2；CH34.6。
A.3-(二-叔-丁氧羰基氨基甲基)-1-甲基哌啶 将3-(溴甲基)-1-甲基哌啶(1.5g，7.81毫摩尔)(有上面制备实施例244步骤Step A制备)和二-叔-丁基亚胺二羧酸酯(1.697g，7.81毫摩尔)溶解于无水乙腈(25mL)中。加入碳酸铯(5.1g，15.6毫摩尔)和碘化锂(52mg，0.391毫摩尔)，于70℃搅拌该混合物20h。将该混合物蒸发至干，残留物在二氯甲烷和饱和碳酸氢钠之间分配。有机层经干燥(MgSO4)，过滤并蒸发至干。残留物在硅胶柱(30×5cm)上层析，使用3％甲醇的二氯甲烷溶液作为洗脱剂，生成3-(二-叔-丁氧羰基氨基)-1-甲基哌啶(1.331g，52％)FABMSm/z 329.2(MH+)；HRFABMSm/z329.2438(MH+).Calcd.forC17H33N204m/z 329.2440；zu(CDCl3)1.10(1H，m，CH2)，1.54(18H，s，-COOC(CH3)3)，1.86(2H，m，CH2)，2.01(1H，m，CH2)，2.19(1H m，CH)，2.34(2H，bm，CH2)，2.59(3H，-NCH3)，3.19(2H，m，CH2)and3.52/3.52ppm(2H，-CH2N-)；8c(CDCI3)CH328.5，28.5，28.5，28.5，28.5，28.5，47.2；CH225.4，28.3，50.4，56.8，60.8；CH37.2；C83.0，83.0，153.5，153.5。
A.3-(氨基甲基)-1-甲基哌啶 将3-(二-叔-丁氧羰基氨基)-1-甲基哌啶(500mg，1.52毫摩尔)(来自上面制备实施例244步骤B)溶解于甲醇(7.5mL)中，加入10％(v/v)浓硫酸的1，4-二氧六环(19.75mL)溶液中。于25℃搅拌该溶液0.5h。加入甲醇(300mL)，并加入BioRad AG1-X8树脂(OH-型)直至pH为～10。过滤该树脂，经甲醇(2×200mL)洗涤。蒸发合并的洗脱剂至干，在硅胶柱(30×2.5cm)上层析，使用10％(10％浓氢氧化铵甲醇溶液)-二氯甲烷作为洗脱剂，生成3-(氨基甲基)-1-甲基哌啶(69.2mg，35％)FABMSm/z 129.1(MH+)；HRFABMSm/z 129.1392(MH+).Calcd.forC7H17N2m/z 129.1392；5H(CDCl3)0.90(2H，m，CH2)，1.65(2H，m，CH2)，1.72(1H，m，CH)，1.79(1H，m，CH2)，1.91(1H，m，CH2)，2.30(3H，s，-NCH3)，2.64(2H，m，CH2)，2.82(1H，m，-CH2NH2)and 2.92ppm(1H，m，-CH2NH2)；8c(CDCl3)CH346.7；CH225.2，28.0，46.3，56.4，60.3；CH39.9。
制备实施例2454-(氨基甲基)-1-甲基哌啶 A.1-甲基异哌啶甲酸
将异哌啶甲酸(10g，78.0毫摩尔)溶解于蒸馏水(100mL)中并加入37％甲醛水溶液(7.6mL，相当于2.81gHCHO，93.6毫摩尔)。在氩气下加入湿10％Pd-C(8药匙)并于25℃和50psi氢化混合物43h。催化剂经硅酸盐滤除，使用水和甲醇洗涤后者。蒸发合并的滤液至干，残留物在硅胶柱(60×5cm)上层析，使用8％-10％-20％(10％浓氢氧化铵的甲醇溶液)-二氯甲烷作为洗脱剂，生成1-甲基异哌啶甲酸(7.15g，64％)FABMSm/z 143.1(MH+)；HRFABMSm/z 143.1184(MH+).Calcd.forC7H1sN2Om/z 143.1184；8H(d6-DMSO)1.50/1.57(4H，m，CH2)，1.76/1.94(4H，m，CH2)，2.10(3H，s，-NCH3)，2.72(1H，m，CH)and6.68/7.18ppm(2H，m，CONH2)；5c(d6-DMSO)CH341.2；CH228.5，28.5，54.9，54.9；CH46.2；C176.7。
B.4-(氨基甲基)-1-甲基哌啶 将1-甲基异哌啶甲酸(6.75g，47.5毫摩尔)(如上面制备实施例245步骤A所述制备)溶解于无水THF(350mL)中，于0下氮气中，向搅拌着的氢化铝锂(1.8g，47.5毫摩尔)在无水THF(100mL)的淤浆中按份加入所得混合物。在氮气下，于0℃搅拌该混合物30min然后于66℃加热25h。于0℃向搅拌着的混合物中逐滴加入蒸馏水(1.88mL)，随后加入20％氢氧化钠水溶液(1.42mL)然后加入蒸馏水(6.75mL)并搅拌该混合物15min。过滤混合物并用THF和二氯甲烷洗涤固体。蒸发合并的滤液至干，在硅胶柱(30×5cm)上层析，使用15％-20％(10％浓氢氧化铵的甲醇溶液)-二氯甲烷作为洗脱剂，生成4-(氨基甲基)-1-甲基哌啶(0.678g，11％)FABMSm/z 129.1(MH+)；HRFABMSm/z129.1389(MH+).Calcd.forC7H17N2m/z 129.1392；Sn(d6-DMSO)2.08ppm(3H，s，-NCH3)；bc(d6-DMSO)CH3under DMSO peaks；CH229.6，29.6，46.7，55.2，55.2；CH46.2。
制备实施例2463-(氨基甲基)苯甲腈
A.3-UT氧基羰基氨基)苯甲腈 将3-(溴甲基)苯甲腈(5g，25.5毫摩尔)和亚胺二羧酸二-叔-丁基酯(5.54g，25.5毫摩尔)溶解于无水THF(50mL)中，加入碳酸铯(16.62g，25.5毫摩尔)和碘化锂(170.5mg，1.275毫摩尔)。于70℃搅拌该混合物22h，然后如上面制备实施例89步骤B中所述进行反应。残留物在硅胶柱(60×5cm)上层析，使用5％乙酸乙酯的己烷溶液作为洗脱剂，生成3-(二-叔-丁氧羰基氨基)苯甲腈(7.39g，87％)FABMSm/z 333.2(MH+)；HRFABMSm/z 333.1815(MH+)；Calcd.forC18H25N204m/z333.1814；#H(CDCl3)1.52(18H，s，-COOC(CH3)3)，4.84(2H，s，CH2)，7.48(1H，m，Ar-H)，7.60(2H，m，Ar-H)and 7.65ppm(1H，m，Ar-H)；8c(CDCl3)CH328.1，28.1，28.1，28.1，28.1，28.1；CH248.4；CH129.2，131.0，131.0，131.9；C83.2，83.2，112.5，118.8，140.1，152.5，152.5。
B.3-(氨基甲基)苯甲腈 将3-(二-叔-丁氧羰基氨基)苯甲腈(2g，6.0毫摩尔)(如上面制备实施例246步骤A所述制备)溶解于甲醇(30mL)中，加入10％(v/v)(10％浓硫酸的1，4-二氧六环溶液)(79mL)。于25℃搅拌该溶液0.25h并如上面制备实施例89步骤C所述进行反应。残留物在硅胶柱(15×5cm)上层析，使用3％(10％浓氢氧化铵的甲醇溶液)-二氯甲烷作为洗脱剂，生成标题化合物(651.4mg，82％)FABMSm/z 133.1(MH+)；HRFABMSm/z133.0762(MH+).Calcd.forC8H9N2m/z133.0766；8H(CDCl3)2.57(2H，s，-CH2NH2)，3.92(2H，s，-CH2NH2)，7.46(1H，m，Ar-H)，7.57(2H，m，Ar-H)and7.64ppm(1H，m，Ar-H)；8c(CDCl3)CH245.2；CH129.4，130.7，130.7，131.8；C112.4，118.8，143.8。
制备实施例2474-(氨基甲基)苯甲腈 A.3-(二-叔-丁氧羰基氨基甲基)苯甲腈 将4-(溴甲基)苯甲腈(5g，25.5毫摩尔)和亚胺二羧酸二-叔-丁酯(5.54g，25.5毫摩尔)溶解于无水THF(50mL)中，加入碳酸铯(16.62g，25.5毫摩尔)和碘化锂(170.5mg，1.275毫摩尔)。于70℃搅拌该混合物23h并如上面制备实施例244步骤B所述进行反应。残留物在硅胶柱(50×5cm)上层析，使用5％乙酸乙酯的己烷溶液作为洗脱剂，生成4-(二-叔-丁氧羰基氨基甲基)苯甲腈(7.07g，83％)FABMSm/z333.2(MH+)；HRFABMSm/z 333.1816(MH+).Calcd.forC18H25N204m/z 333.1814；aH(CDCl3)1.45(18H，s，-COOC(CH3)3)，4.81(2H，s，CH2)，7.37(2H，d，Ar-H)and 7.62ppm(2H，d，Ar-H)；8c(CDCl3)CH328.1，28.1，28.1，28.1，28.1，28.1；CH249.2；CH127.8，127.8，132.3，132.3；C83.2，83.2，111.1，118.9，144.1，152.4，152.4。
B.4-(氨基甲基)苯甲腈
将4-(二-叔-丁氧羰基氨基甲基)苯甲腈(2g，6.0毫摩尔)(如上面制备实施例247步骤A所述制备)溶解于TFA(4mL)中，并于25℃搅拌该溶液0.25h。该反应混合物经二氯甲烷稀释并使用1N氯化钠萃取。有机层经干燥(MgSO4)，过滤并蒸发至干。残留物在硅胶柱(15×5cm)上层析，使用3％(10％浓氢氧化铵的甲醇溶液)-二氯甲烷作为洗脱剂，生成4-(氨基甲基)苯甲腈(108mg，68％)FABMSm/z 133.1(MH+)；HRFABMSm/z133.0764(MH+).Calcd.for C8HgN2m/z 133.0766；8H(CDCI3)2.04(2H，s，-CH2NH2)，3.89(2H，s，-CH2NH2)，7.40(2H，d，Ar-H)and 7.59ppm(2H，d，Ar-H)；bc(CDCl3)CH245.7；CH127.8，127.8，132.4，132.4；C110.6，118.9，148.0。
制备实施例248 室温下，向(1S，2S)-2-苄氧基环戊胺(1.5g，7.84mmol)的MeOH(50mL)溶液中加入10％Pd/C(50％湿气，1.0g)，随后逐滴加入浓HCI(0.7mL)。在H2气球下搅拌该混合物14h，通过硅酸盐滤饼滤除催化剂。该硅酸盐滤饼经MeOH(2×10mL)洗涤，减压浓缩所得滤液得到0.97g(90％)黄色半固体；M+H(游离碱)＝102。
制备实施例249-251以类似于制备实施例248的方式，将苄基饱和的环烷基胺(第2列)转化为如表17中所列的所需的氨基环烷醇盐酸盐衍生物(第3列)。
表17 制备实施例252 于0℃向酯(根据J.Org.Chem.(1999)，64，330)(0.5g，2.43mmol制备)的THF(8mL)溶液中一次性加入LiAIH4(0.37g，9.74mmol)。将所得混合物加热回流12h，冷至0℃。该混合物相继用H2O(1mL)、1MNaOH(1mL)和H2O(3mL)处理，向该混合物中加入CH2Cl2并剧烈搅拌30min。混合物通过硅酸盐垫过滤并用CH2Cl2(3×5mL)轻轻洗涤。减压浓缩所得滤液得到0.41g(85％)黄色/橙色固体。M+H＝142。
制备实施例253
步骤A于0℃，向L-脯氨酸甲酯盐酸盐(0.50g，3.0mmol)的CH2Cl2(15mL)溶液中加入Et3N(1.1mL，7.55mmol)，随后加入TFAA(0.56mL，3.92mmol)。室温搅拌混合物12h并加入1N HCI(25mL)。分离各层，有机层相继经饱和NaHCO3水溶液(1×25mL)和盐水(1×25mL)洗涤。有机层经干燥(Na2SO4)，过滤并减压浓缩得到0.72g(100％)黄色油状物。M+H＝226。粗产物无需进一步纯化用于步骤B。
步骤B于0℃，在10min内向制备实施例253步骤A所制备化合物(0.68g，3.0mmol)的THF(20mL)溶液中逐滴加入MeMgl(5.1mL，3.0M的Et2O溶液)。室温搅拌所得溶液16h，此时加入饱和NH4CI水溶液猝灭该混合物。浓缩混合物至干，所得残留物与EtOAc(100mL)一起搅拌45min并过滤。减压浓缩滤液得到0.68g(100％)黄色/橙色油状物。M+H＝226.粗产物无需进一步纯化用于步骤C。
步骤C向制备实施例253步骤B所制备化合物(0.68g，3.0mmol)的MeOH(5mL)溶液中加入KOH(0.68g，12.1mmol)的MeOH(5mL)溶液。回流搅拌该混合物12h且室温搅拌72h，此时浓缩混合物至干。将粗残留物悬浮于EtOAc(50mL)中，剧烈搅拌30min，过滤。再次重复该过程2X，所得滤液减压浓缩得到128mg(33％)栗色/橙色油状物。M+H＝130。该物质无需纯化用于后续偶合步骤中。
制备实施例254 根据Gupton(J.杂cyclic Chem.(1991)，28，1281)的方法制备醛。
制备实施例255
使用制备实施例254所得的醛，应用Gupton(J.杂cyclicChem.(1991)，28，1281)的方法制备标题醛。
制备实施例256 根据Ragan et.Al Synlett(2000)，8，1172-1174的方法制备标题醛。
制备实施例257 已知的环戊基胍盐酸盐(Org.Lett.(2003)，5，1369-1372)在Ragan条件下(Synleit(2000)，8，1172-1174)进行反应得到标题醛。
制备实施例258 根据已知文献Monatshefte fur Chemie(1973)，104，1372-1382制备标题化合物。
实施例实施例1
室温搅拌制备实施例127(0.27g，0.875mmol)所制备产物、4-氨基甲基吡啶(0.12g，1.3当量)和K2CO3(0.24g，2当量)的CH3CN(5mL)溶液48小时。反应混合物经H2O稀释并用CH2Cl2萃取。合并的有机相经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。粗产物经快速色谱法纯化，使用4％MeOH的CH2Cl2溶液作为洗脱剂(0.28g，93％收率).LCMSMH+＝380；mp＝＞205℃(分解)。
实施例2-210采用与实施例1中所述基本相同的方法，只是替换为表18第2列所示的氯化物和表18第3列所示的胺，制备表18第4列中的化合物
表18
















































下面给出了所选实施例的其它数据。
实施例231H NMR(CD3OD)δ8.63(d，J＝5.7Hz，2H)，8.18(s，1H)，7.81(dd，J＝8.1Hz，2.1Hz，1H)，7.58(d，J＝6.0Hz，2H)，7.48(m，1H)，7.15-7.10(m，2H)，6.50(s，1H)，4.86(s，2H)，3.70(s，3H)实施例241H NMR(CDCl3)δ8.82(s，1H)，8.73(d，J＝4.2Hz，1H)，8.11(s，1H)，8.06(dd，J＝7.8Hz，1.8Hz，1H)，7.91(d，J＝8.1Hz，1H)，7.53-7.47(m，2H)，7.20(m，1H)，7.08(d，J＝8.1Hz，1H)，6.75(s，1H)，4.81(d，J＝4.5Hz，2H)，3.86(s，3H)实施例251H NMR(CDCl3)δ8.75(d，J＝5.7Hz，2H)，8.12(s，1H)，7.81(d，J＝2.1Hz，1H)，7.53(dd，J＝8.4，2.1Hz，1H)，7.45(d，J＝6.0Hz，2H)，6.96(t，J＝6.0Hz，2H)，6.33(s，1H)，4.85(d，J＝6.0Hz，2H)，4.09(s，3H)，4.03(s，3H)实施例261H NMR(CDCl3)δ8.82(s，1H)，8.72(s，1H)，8.09(m，1H)，7.87-7.83(m，2H)，7.60(m，1H)，7.45(m，1H)，7.03(d，J＝8.4Hz，1H)，6.87(s，1H)，6.43(s，1H)，4.83(d，J＝4.5Hz，2H)，4.11(s，3H)，4.04(s，3H)实施例271H NMR(CDCl3)δ8.75(d，J＝4.5Hz，2H)，8.19(s，1H)，7.63(d，J＝7.8Hz，2H)，7.44-7.40(m，3H)，7.07(m，1H)，6.26(s，1H)，4.83(d，J＝5.1Hz，2H)
实施例281H NMR(CDCl3)δ8.86(s，1H)，8.74(m，1H)，8.17(s，1H)，7.97(m，1H)，7.66-7.63(m，2H)，7.62(m，1H)，7.41(m，1H)，7.07(m，1H)，6.35(s，1H)，4.87(d，J＝6.0Hz，2H)实施例301H NMR(CDCl3)δ8.16(s，1H)，7.66-7.62(m，2H)，7.41(m，1H)，7.33-7.22(m，3H)，6.96(t，J＝6.0Hz，1H)，6.33(s，1H)，4.73(d，J＝6.0Hz，2H)实施例311H NMR(CDCl3)δ8.13(s，1H)，7.66(d，J＝7.8Hz，2H)，7.45-7.40(m，2H)，7.10-7.04(m，2H)，6.93(t，J＝6.6Hz，1H)，6.60(s，1H)，4.84(d，J＝6.6Hz，2H)实施例321H NMR(CDCl3)δ8.16(s，1H)，7.66-7.62(m，2H)，7.57-7.55(m，2H)，7.41(t，J＝7.8Hz，1H)，7.31(dd，J＝7.8，1.8Hz，1H)，6.99(t，J＝6.0Hz，1H)，6.32(s，1H)，4.73(d，J＝6.0Hz，2H)实施例401H NMR(CDCl3)δ8.01(s，1H)，7.31-7.24(d，J＝8.2Hz，1H)，6.72-6.64(br t，J＝5.4Hz，1H)，6.62-6.52(m，2H)，6.05-6.01(s，1H)，5.56-4.64(d，J＝6.0Hz，2H)，4.03-3.93(s，3H)，3.94-3.86(s，3H)，2.79-2.70(d，J＝8.1Hz，2H)，2.02-1.66(m，6H)，1.43-1.22(m，3H)，1.20-1.02(m，2H)实施例451H NMR(CDCl3)δ8.73(d，2H)，8.54(s，1H)，7.41(d，2H)，7.02(br，1H)，5.90(s，1H)，4.80(s，2H)，4.48(q，2H)，2.75(s，2H)，1.50(t，2H)，1.06(s，9H)；实施例461H NMR(CDCl3)δ8.79(s，1H)，8.72(d，1H)，8.14(s，1H)，7.84(d，1H)，7.54-7.33(m，4H)，6.97(t，1H)，6.18(s，1H)，4.79(d，2H)，2.47(s，3H)实施例1081H NMR(CDCl3)δ8.79(s，1H)，8.72(d，J＝3.0Hz，1H)，8.16(s，1H)，7.84(d，J＝7.8Hz，1H)，7.74(d，J＝7.5Hz，2H)，7.55-7.35(m，3H)，6.92(t，J＝6.3Hz，1H)，6.42(s，1H)，4.81(d，J＝6.3Hz，2H)实施例1101H NMR(CDCl3)δ8.18(t，1H)，8.03(s，1H)，7.44(m，1H)，7.30(t，1H)，7.17(q，1H)，6.66(s，1H)，6.56(br，1H)，4.28(d，2H)，2.38(s，1H)实施例1111H NMR(CDCl3)δ8.72(br，1H)，8.59(d，1H)，8.11(t，1H)，8.06(s，1H)，7.73(d，1H)，7.44(d，1H)，7.42-7.21(m，3H)，7.07(q，1H)，6.39(d，1H)，5.21(q，1H)，4.16(q，2H)，3.08(d，2H)，1.22(t，3H)实施例1121H NMR(CDCl3)δ8.22(t，1H)，8.15(s，1H)，7.51-7.33(m，7H)，7.21(q，1H)，6.82(d，1H)，6.51(s，1H)，4.68(q，1H)，2.18(m，2H)，1.17(t，3H)实施例1131H NMR(CDCl3)δ8.22(t，1H)，8.14(s，1H)，7.51-7.33(m，7H)，7.21(q，1H)，6.82(d，1H)，6.51(s，1H)，4.68(q，1H)，2.18(m，2H)，1.17(t，3H)
实施例1141H NMR(CDCl3)δ8.81(s，1H)，8.75(d，1H)，8.21(s，1H)，7.84(d，1H)，7.47(q，1H)，6.96(s，1H)，6.94(t，1H)，4.85(d，2H)，4.60(q，2H)，1.58(t，3H)实施例1151H NMR(CDCl3)δ8.77(s，1H)，8.72(d，1H)，8.14(s，1H)，7.83(d，1H)，7.65(d，1H)，7.44(q，1H)，7.80(t，1H)，7.6(d，1H)，6.18(s，1H)，4.75(d，2H)，3.91(s，3H)，3.81(s，3H)实施例1161H NMR(CDCl3)δ8.67(s，1H)，8.55(d，1H)，8.50(s，1H)，7.92(d，1H)，7.90(d，1H)，7.78(t，1H)，7.10(d，1H)，6.97(s，1H)，5.11(s，2H)，3.77(s，6H)实施例1171H NMR(CDCl3)δ8.38(s，1H)，8.30(d，1H)，8.17(s，1H)，7.52-7.37(m，6H)，6.97(t，1H)，6.13(s，1H)，4.77(d，2H)，2.50(s，3H)实施例1181H NMR(CDCl3)δ8.18(t，1H)，8.03(s，1H)，7.44(m，1H)，7.30(t，1H)，7.17(q，1H)，6.66(s，1H)，6.56(b r，1H)，4.28(d，2H)，2.38(s，1H)；实施例1211H NMR(CDCl3)δ8.6(S，1H)，8.15(dt，1H)，8.1(s，1H)，8.0(d，2H)，7.5(d，2H)，7.4(dd，1H)，7.2(d，1H)，7.15(dd，1H)，6.8(t，1H)，6.6(s，1H)，4.75(d，2H).
实施例1261H NMR(CDCl3)δ8.15(dt，1H)，8.0(s，1H)，7.5(d，1H)，7.42-7.35(m，2H)，7.3-7.2(m，2H)，7.15(dd，1H)，7.1(dd，1H)，7.0(t，1H)，6.6(s，1H)，4.8(d，2H).
实施例1271H NMR(CDCl3)δ8.2(dt，1H)，8.0(s，1H)，7.4(dd，1H)，7.3-7.25(m，3H)，7.1(dd，1H)，6.9-6.85(m，2H)，6.7(t，1H)，6.6(s，1H)，4.6(d，2H)，3.2(m，4H)，2.6(m，4H)，2.3(s，3H)实施例1281H NMR(CDCl3)δ8.15(dt，1H)，8.1(s，1H)，8.0(d，2H)，7.5(d，2H)，7.4(m，2H)，7.25(d，1H)，7.2(s，1H)，7.15(dd，1H)，7.0(s，1H)，6.8(t，1H)，6.6(s，1H)，4.75(d，2H).
实施例1291H NMR(CDCl3)δ8.15(dt，1H)，8.05(s，1H)，8.0(d，2H)，7.5(d，2H)，7.4(m，1H)，7.3(dd，1H)，7.15(dd，1H)，6.9(t，1H)，6.5(s，1H)，4.75(d，2H)，3.85(s，3H)实施例1301H NMR(CDCl3)δ8.2(dt，1H)，8.0(s，1H)，7.4(dd，1H)，7.3(dd，1H)，7.15(dd，1H)，6.8(t，1H)，6.4(s，1H)，4.2(d，2H)，3.8(s，3H).
实施例1311H NMR(CDCl3)δ8.2(dt，1H)，8.0(s，1H)，7.4-7.15(m，3H)，6.7(t，1H)，4.2(q，2H)，3.8(dt，2H)，2.8(t，2H)，1.2(t，3H)
实施例1321H NMR(CDCl3)δ8.2(dt，1H)，8.0(s，1H)，7.4-7.15(m，3H)，6.7(t，1H)，4.2(q，2H)，3.8(dt，2H)，2.8(t，2H)，2.05(m，2H)1.2(t，3H)实施例1331H NMR(CDCl3)δ8.15(dt，1H)，8.0(s，1H)，7.4(m，1H)，7.3(dd1H)，7.2(dd，1H)，6.5(s，1H)，6.4(t，1H)，3.7(s，3H)，3.5(dd，2H)，2.4(t，2H)，1.8(m，4H)实施例1341H NMR(CDCl3)δ8.15(dt，1H)，8.0(s，1H)，7.95(d，2H)，7.6(d，2H)，7.4(m，1H)，7.25(dd，1H)，7.1(dd，1H)，6.9(t，1H)，6.5(s，1H)，4.8(d，2H)，3.0(s，3H)实施例1351H NMR(DMSO d6)δ9.1(bs，2H)，8.4(s，1H)，8.0(t，1H)，7.85(d，2H)，7.7(d，2H)，7.6(m，1H)，7.4(m，2H)，6.6(s，1H)，4.8(bs，2H)实施例1361H NMR(CDCl3)δ8.2(dt，1H)，8.0(s，1H)，7.4(m，1H)，7.25(dd，1H)，7.15(dd，1H)，6.9(m，3H)，6.7(t，1H)，6.5(s，1H)，4.5(d，2H)，4.2(s，4H)实施例1371H NMR(CDCl3)δ8.2(dt，1H)，8.0(s，1H)，7.4(m，1H)，7.3(dd，1H)，7.2(dd，1H)，6.9(dd，1H)，6.8(t，1H)，6.7(m，1H)，6.6(s，1H)，5.3(s，2H)，4.85(s，2H)，4.6(d，2H).
实施例1381H NMR(CDCl3)δ8.2(dt，1H)，8.0(s，1H)，7.9(d，1H)，7.8(d，1H)，7.4(m，2H)，7.3(dd，1H)，7.1(dd，1H)，6.9(t，1H)，6.6(s，1H)，4.8(d，2H)实施例1391H NMR(CDCl3)δ8.2(dt，1H)，8.0(s，1H)，7.4(m，1H)，7.3(m，2H)，7.2(dd，1H)，7.1(dd，1H)，6.8(d，1H)，6.7(t，1H)，6.6(s，1H)，4.6(m，4H)，3.2(t，2H)实施例1401H NMR(CDCl3)δ8.45(s，1H)，8.2(dt，1H)，8.0(s，1H)，7.7(dd，1H)，7.4-7.3(m，3H)，7.15(dd，1H)，6.8(t，1H)，6.6(s，1H)，4.7(d，2H)实施例1411H NMR(CDCl3)δ8.2(dt，1H)，8.0(s，1H)，7.45-7.1(m，7H)，6.6(s，1H)，4.4(dt，2H)，2.6(t，2H)，1.8(m，2H)，1.4(m，2H)实施例1711H NMR(CD3OD)δ8.41(s，1H)，8.25(d，J＝6.3Hz，1H)，8.15(s，1H)，7.67(d，J＝7.8Hz，2H)，7.55-7.48(m，2H)，7.45(dd，J＝7.5，1.2Hz，1H)，7.34(dd，J＝7.5，1.8Hz，1H)，6.28(s，1H)，4.79(s，2H).
实施例1721H NMR(CDCl3)δ8.64(s，1H)，7.68-7.64(m，2H)，7.52(m，1H)，7.43(t，J＝7.8Hz，1H)，6.89(t，J＝6.0Hz，1H)，6.51(s，1H)，6.48(m，2H)，4.74(d，J＝6.0Hz，2H).
实施例1731H NMR(DMSO-d6δ8.86(s，1H)，8.46(s，1H)，8.32-8.28(m，2H)，7.97(m，1H)，7.87(m，1H)，7.52(m，1H)，7.35-7.24(m，2H)，6.57(s，1H)，6.46(m，1H)，3.65(m，4H).
实施例1741H NMR(CDCl3)d 8.37(s，1H)，8.16(t，J＝7.5Hz，1H)，7.45-7.35(m，1H)，7.32-7.20(m，3H)，7.17-7.07(m，1H)，6.92(t，J＝6Hz，1H)，6.48(s，1H)，4.65(d，2H)，2.50(s，3H).
实施例1751H NMR(CDCl3)d 8.16(t，J＝9Hz，1H)，8.00(s，1H)，7.49(d，J＝9Hz，1H)，7.46-7.36(m，1H)，7.18-7.08(m，1H)，7.00(d，J＝9Hz，1H)，6.62-6.50(m，2H)，2.60(s，3H)，2.55(s，3H).
实施例1761H NMR(CDCl3)d 8.15(t，J＝9Hz，1H)，8.00(s，1H)，7.45-7.35(m，1H)，7.32-7.20(m，1H)，7.20-7.05(m，3H)，6.80(t，1H)，6.50(s，1H)，4.65(d，2H)，2.65(s，3H)，2.50(s，3H).
实施例1771H NMR(CDCl3)d 8.20(t，1H)，7.90(s，1H)，7.50-7.05(m，8H)，6.80(s，1H)，5.054.90(m，2H)，3.80(d，1H)，3.45(d，1H)，3.00(dd，1H)，2.90(dd，1H)，2.50(s，3H).
实施例1811H NMR(300MHz，CDCl3)□8.41(s，1H)，8.28-8.23(d，1H)，8.15(s，1H)，7.69-7.60(d，1H)，7.62-7.50(m，3H)，7.50-7.47(dd，1H)，6.35(s，1H)，5.36(s，1H)，4.80(s，2H).
实施例1841H NMR(300MHz，CDCl3)□□8.96-8.90(s，1H)，8.08(s，1H)，8.04(d，1H)，7.72(d，1H)，7.70-7.61(dd，1H)，7.24-7.20(dd，1H)，6.92-6.84(t，1H)，6.36(s，1H)，4.96-4.89(d，2H).
实施例1861H NMR(300MHz，CDCl3)□□8.96-8.90(s，1H)，8.08(s，1H)，8.44(s，1H)，8.27-8.24(d，1H)，8.02(s，1H)，7.78-7.76(d，1H)，7.73-7.70(d，1H)，7.58-7.51(m，2H)，7.13-7.08(dd，1H)，5.51(s，2H).
实施例1951H NMR(CD3OD)δ8.40(s，1H)，8.27(d，1H)，8.03(s，1H)，7.75-7.50(m，2H)，6.10(s，1H)，4.76(s，2H)，4.05(m，2H)，3.88(m，2H)，3.52(m，1H)，2.33(m，1H)，2.20(m，1H).
实施例1961H NMR(CD3OD)δ8.73(d，1H)，8.58(q，1H)，8.12(s，1H)，8.00(d，1H)，7.54(q，1H)，6.19(s，1H)，4.86(s，2H)，4.22-4.08(m，2H)，4.03-3.93(m，2H)，3.63(m，1H)，2.50-2.39(m，1H)，2.32-2.21(m，1H).
实施例1971H NMR(CD3OD)δ8.73(d，1H)，8.58(q，1H)，8.12(s，1H)，8.00(d，1H)，7.54(q，1H)，6.19(s，1H)，4.86(s，2H)，4.224.08(m，2H)，4.03-3.93(m，2H)，3.63(m，1H)，2.50-2.39(m，1H)，2.32-2.21(m，1H).
实施例1991H NMR(300MHz，CDCl3)□□8.29(s，1H)，8.15(br s，1H)，7.95(s，1H)，7.28(d，1H)，7.05-6.95(appt t，1H)，5.70(s，1H)，4.62(d，2H)，2.90(m，1H)，2.30(m，1H)，1.9-1.2(m，8H)，0.65(d，3H).
实施例2001H NMR(300MHz，CDCl3)□□8.71(s，2H)，8.00(s，1H)，6.13(s，1H)，3.59(s，2H)，3.01-2.58(m，1H)，2.51-2.45(m，1H)，2.44-2.30(m，1H)，2.20(s，3H)，2.09-1.95(m，2H)，1.85-1.70(m，2H)，0.80-0.76(d，3H).
实施例2031H NMR(300MHz，CDCl3)□□8.10(s，1H)，8.08(s，1H)，6.27(s，2H)，4.95(s，2H)，3.00-2.90(dd，2H)，2.60(m，2H)，2.48(br s，1H)，2.39(s，3h)，2.25m，1H)，1.95-1.70(m，3H).
实施例211 于0℃，在氮气下向实施例156所制备化合物(100mg，0.23mmol)的干燥THF(4mL)溶液中加入LiAIH4(1.0M的THF溶液，0.110mL，0.110mmol)。于0℃搅拌该混合物1hr，升温至25℃，然后加入其它的LiAIH4(1.0M的THF溶液，0.400mL)，搅拌该混合物20min然后用MeOH(2.0mL)猝灭。蒸发溶剂并通过快色色谱法纯化粗产物，使用10∶1CH2Cl2∶MeOH作为洗脱剂。得到白色固体(46mg，49％)。LCMSM+＝416.Mp＝71-72℃。
实施例212
氮气下，向实施例156(70mg，0.16mmol)所制备化合物的干燥THF(3mL)溶液中加入MeMgBr(3.0M in Et2O，1.10mL，3.20mmol)。于25℃搅拌该混合物45min然后用饱和NH4Cl(5.0mL)水溶液猝灭。将该混合物倾入饱和NH4CI(30mL)水溶液中并用CH2Cl2(3×20mL)萃取。萃取物经Na2SO4干燥，过滤。蒸发溶剂，通过快速色谱法纯化粗产物，使用20∶1CH2Cl2∶MeOH作为洗脱剂。得到白色固体(25mg，36％)。LCMSM+＝444.Mp＝76-80℃。
实施例213 氮气下将无水DMF(40mL)加入制备实施例174所制备的化合物(2.50g，8.65mmol)中并加入60％NaH的矿油(346mg，8.65mmol)。于25℃搅拌混合物1hr，然后缓慢加入2-氯-5-氯甲基吡啶N-氧化物(1.54g，8.65mmol)地无水DMF(20mL)溶液。于25℃搅拌该混合物18hr，蒸发溶剂，粗产物经快色色谱法纯化，使用30∶1CH2Cl2∶MeOH作为洗脱剂。所得到的固体经50mL的1∶1 EtOAc∶己烷研磨。得到浅黄色固体(1.25g，34％)。LCMSMH+＝432。Mp＝224-226℃。
实施例214-217采用与实施例213中所述基本相同的方法，组合表19第2列所示的化合物与表19第3列所示的化合物，制备表19第3列中的化合物表19
实施例218 氮气下，将CF3CH2OH(3.0mL)加入60％NaH的矿油(40mg，1.0mmol)中，搅拌该混合物20min，然后加入实施例213中制备的产物(50mg，0.12mmol)。回流该反应物20hr，蒸发溶剂，残留物经快色色谱法纯化，使用20∶1CH2Cl2∶MeOH作为洗脱剂，得到浅黄色固体(35mg，61％).LCMSM2H+＝496.Mp＝208-210℃。
实施例219-225采用与实施例218中所述基本相同的方法，组合表20第1列所示的化合物与适当的醇，制备表20第2列中的化合物
表20
实施例226
氮气下回流实施例213中所制备产物(100mg，0.23mmol)与KOH(95mg，1.70mmol)在1，2-二甲氧乙烷(3mL)和H2O(1.5mL)中的混合物20hr，使用乙酸(0.30mL)猝灭，蒸发溶剂。将残留物悬浮于H2O(15mL)中，过滤并用H2O(15mL)和Et2O(10mL)洗涤固体。然后与CH2Cl2(2mL)和Et2O(2mL)混合并过滤。将Et2O(5mL)加入滤液中并允许混合物静置过夜。经过滤除去固体，用Et2O洗涤然后溶解于MeOH(5mL)中。过滤溶液并蒸发滤液中的溶剂。得到灰白色固体(5mg，5％)。LCMSM+＝412.Mp＝206-208℃。
实施例227 于100℃搅拌实施例213所制备产物(129mg，0.30mmol)、N，N-二甲基乙基二胺(0.165mL，1.50mmol)和二异丙基乙胺(0.10mL)的无水N-甲基吡啶酮(1.0mL)的混合物24hr。蒸发溶剂，残留物经快速色谱法纯化，使用20∶1CHCl2∶7NNH3的甲醇溶液作为洗脱剂，得到浅黄色固体(110mg，76％).LCMSM+＝482.Mp＝76-78℃。
实施例228-233采用与实施例227中所述基本相同的方法，组合表21第1列所示的化合物与适当的胺，制备表21第2列中的化合物表21

实施例234 在密封的压力管内于50℃搅拌实施例213中所制备产物(80mg，0.19mmol)和2.0M甲胺在THF中的混合物72hr。蒸发溶剂，残留物经快速色谱法纯化，使用10∶1CH2Cl2∶MeOH作为洗脱剂，得到浅黄色固体(40mg，51％).LCMSM2H+＝427.Mp＝217-219℃。
实施例235 采用与实施例234所述基本相同的方法，制备上示化合物。LCMSM2H+＝441.Mp＝98-101℃。
实施例236 氮气下于25℃在THF(4mL)水溶液中搅拌制备实施例174所制备化合物(140mg，0.48mmol)和醛(71mg，0.58mmol。加入Ti(OiPr)4(0.574mL，1.92mmol)，于50℃搅拌该混合物3hr，冷至25℃。加入NaBH3CN(181mg，2.88mmol)，搅拌该混合物2小时或更久，然后倾入10％Na2CO3水溶液中(100mL)，用CH2Cl2萃取(3×50mL)。合并的萃取物经Na2SO4干燥，过滤并蒸发溶剂。残留物经快速色谱法纯化，使用15∶1CH2Cl2∶MeOH作为洗脱剂，得到浅黄色固体(40mg，21％).LCMSMH+＝398.Mp＞230℃。
实施例237-256采用与实施例236中所述基本相同的方法，组合表22第2列和第3列所示的化合物，制备表22第4列中的化合物
表22




实施例257 氮气下，于100℃搅拌实施例242所制备化合物242(100mg，0.24mmol)、浓HCI水溶液(1.0mL)和乙酸(2.0mL)的混合物2hr，然后倾入Na2CO3(15g)上，用1∶1丙酮∶CH2Cl2(3×30mL)萃取。过滤合并的萃取液，蒸发溶剂。残留物经快色色谱法纯化，使用10∶1CH2Cl2∶MeOH作为洗脱剂，得到浅黄色固体(36mg，37％).LCMSM2H+＝398。
实施例258-260采用与实施例257中所述基本相同的方法，以表23第1列所示化合物起始，制备表23第2列中的化合物表23
实施例261 于-78℃，向实施例239所制备化合物(41mg，0.10mmol)的CH2Cl2溶液中加入1.0MBBr3(0.30mL，0.30mmol)的CH2Cl2溶液。该混合物于-78℃搅拌3hr，然后加入MeOH(2.0mL)并搅拌该混合物10min。蒸发溶剂，残留物经快色色谱法纯化，使用5∶1∶0.1CH2Cl2∶MeOH∶浓NH4OH作为洗脱剂，得到白色固体(39mg，99％)。LCMSM+＝397.Mp＞230℃。
实施例262 氮气下，回流实施例217所制备混合物(40mg，0.077mmol)和5.0MNaOH(0.8mL)水溶液在MeOH(3.0mL)中的混合物1hr。加入NaHCO3(700mg)，蒸发溶剂，残留物经快速色谱法纯化，使用10∶1∶0.1CH2Cl2∶MeOH∶浓NH4OH作为洗脱剂，得到白色固体(10mg，35％)。LCMSM2H+＝371.Mp＝237-239℃。
实施例263-264采用与实施例262中所述基本相同的方法，以表24第1列所示化合物起始，制备表24第2列中的化合物表24
实施例265 于0℃将TFA(0.5mL)加入制备实施例197所制备化合物(0.08g，0.16mmol)的CH2Cl2(2.0mL)溶液中，搅拌所得溶液2.5小时并于4℃储存过夜，此时加入其它的(0.5mL)。搅拌所得溶液4小时并真空浓缩。残留物经1NNaOH中和并经CH2Cl2萃取。合并的有机液经Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩。粗产物经快速色谱法纯化纯化，使用2.5％(10％NH4OH的甲醇溶液)的CH2Cl2溶液作为洗脱剂(0.009g，15％收率)。LCMSMH+＝396；mp＝53-54℃。
实施例266 在冷水浴中冷却制备实施例182中所制备化合物(26mg，0.070mmol)与硫氰酸钾(13mg，0.14mmol)的甲醇(1mL)溶液。向其逐滴加入溴(22mg，014mmol)的甲醇(0.7mL)溶液。室温搅拌所得反应混合物4h并减压除去挥发物。将所得残留物悬浮于少量CH2Cl2中。滤除溴化钾，加入氨水调节滤液pH至约7。减压浓缩，残留的油状物经制备级薄层色谱法纯化，使用15％甲醇的CH2Cl2溶液作为洗脱液(26mg，87％收率)。
1H NMR(CDCl3)88.75(d，J＝4.2Hz，2H)，8.38(s，1H)，7.68-7.64(m，2H)，7.46-7.39(m，3H)，7.22(t，J＝6.3Hz，1H)，6.43(s，1H)，4.84(d，J＝6.3Hz，2H)；LCMSMH+＝427。
实施例267 氩气下，将三溴化硼(1M的CH2Cl2溶液，0.60mL，0.60mmol)逐滴加入冰冷的搅拌着的实施例24所制备化合物(50mg，0.12mmol)的CH2Cl2(1.5mL)溶液中。于0℃搅拌所得反应混合物30分钟，允许升至室温，搅拌过夜。加入少量水猝灭该混合物，用CH2Cl2萃取。有机层经硫酸镁干燥并真空浓缩(45mg上方，94％收率)。1HNMR(CD30D)89.16(s，1H)，8.95(s，1H)，8.88(d，J＝8.1Hz，1H)，8.24(t，J＝6.9Hz，1H)，8.18(s，1H)，7.95(d，J＝7.8Hz，1H)，7.40(t，J＝7.8Hz，1H)，7.00-6.96(m，2H)，6.86(s，1H)，5.28(s，2H)；LCMSMH+＝396。
实施例268 将制备实施例184所得化合物(0.05g，0.15mmol)、N-甲基哌嗪(20L，1.2当量)和iPr2Et(52μL，2.0当量)的二氧六环(1mL)溶液加热至70℃过夜。将反应混合物是冷至室温，用H2O和饱和NaHCO3稀释。所得混合物经CH2Cl2萃取，合并的有机液经Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩。粗产物通过制备级TLC纯化，使用5％(10％NH4OH的甲醇溶液)的CH2Cl2溶液作为洗脱剂(0.028g，47％收率)。MSMH+＝402.mp＝210℃(分解)。
实施例269-275采用与实施例268中所述基本相同的方法，仅取代表25第2列的胺和表25第3列的氯化物，制备表25第4列中的化合物
表25
实施例276步骤A 将4-氟苯基溴化镁(0.68mL，1.2当量)加入制备实施例193中所制备化合物(0.20g，0.55mmol)和PdCl2(dppf)2(0.037g，10mol％)的THF中，室温搅拌所得溶液72小时。该反应混合物经饱和NH4CI稀释，并经EtOAc萃取。合并的有机液经饱和NaCl洗涤，Na2SO4干燥，过滤并浓缩。粗产物经快速色谱法纯化，使用纯EtOAc作为洗脱剂(0.15g，65％收率).MSMH+＝420。
步骤B 采用与制备实施例127中所述基本相同的方法，只是替代以实施例276步骤A中所制备的化合物，制备上述化合物(0.17g，94％收率)。
步骤C 采用与制备实施例200中所述基本相同的方法，只是替代以实施例276步骤B中所制备的化合物，制备上述化合物(0.1g，100％收率)。
步骤D
采用与制备实施例265中所述基本相同的方法，只是替代以实施例276步骤C中所制备的化合物，制备上述化合物(0.049g，62％收率)。MSMH+＝414；mp＝110-115℃。
实施例277步骤A 将Pd(PPh3)4(0.065g，10mol％)加入3-氰基苯基碘化锌(2.2mL，0.5M的THF溶液，2当量)和制备实施例193中所制备化合物(0.2g，0.56mmol)的DMF(2.0mL)溶液中，加热所得溶液至80℃持续144小时。将反应混合物冷至室温，经饱和NH4CI稀释并经EtOAc萃取。合并的有机相经H2O和水洗涤，Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩。粗产物经快速色谱法纯化，使用纯EtOAC溶液作为洗脱剂(0.07g，29％收率)。
MSMu′＝427.
步骤B至步骤D 采用与实施例276步骤B至步骤D中所述基本相同的方法，制备上述化合物(0.023g，53％收率).MSMH＝421；mp＝230C(分解)。
实施例278 采用与实施例276中所述基本相同的方法，只是在步骤A中替代以适当的环丙基溴化镁，制备该化合物。MSMH+＝372；m.p.＝96-98℃。
实施例279 以类似于J.Org.Chem.(1999)，453中所述的方法进行钯-催化的锌交叉偶合反应。于100℃(油浴温度)回流氯吡唑并嘧啶(200mg，0.458mmol)、Pd(PPh3)4(53mg，0.046mmol)和外-2-降莰烷基溴化锌(0.5M in THF 0.95mL，0.47mmol)的DMF(2mL)溶液过夜。反应混合物经半饱和的NH4CI猝灭并经CH2Cl2萃取。有机相经MgSO4干燥，减压浓缩。残留物通过快速色谱法纯化，使用50％EtOAc的己烷溶液作为洗脱剂。室温搅拌所得的N-Boc-保护的产物(121mg，53％收率，LCMSMH+＝498)与TFA(1mL)的CH2Cl2(2mL)溶液2hr。减压除去挥发物。将残留物溶解于CH2Cl2中，用饱和NaHCO3中和，用CH2Cl2萃取。有机相经MgSO4干燥，真空浓缩(96mg，99％收率)。LCMSMH+＝398；H NMR(CDCI3)88.78(s，1H)，8.71(d，J＝4.2Hz，1H)，8.04(d，J＝3.9Hz，1H)，7.80(d，J＝7.8Hz，1H)，7.44(m，1H)，6.73(m，1H)，5.98(d，J＝7.5Hz，1H)，4.74(d，J＝5.4Hz，2H)，3.40-1.00(m，11H)。
实施例280-294采用与实施例279中所述基本相同的方法，只是替代以表26第2列中所示的氯化物和表26第3列中所示的氧化试剂，制备表26第4列中所示的化合物。
表26



下面表示了所选化合物的其它数据。
实施例2801H NMR(CDCl3)δ8.65(s，1H)，8.57(d，J＝4.2Hz，1H)，8.50(d，J＝4.5Hz，1H)，8.01(s，1H)，7.69(d，J＝7.5Hz，1H)，7.61(d，J＝7.8Hz，1H)，7.31-7.22(m，2H)，6.77(m，2H)，4.71(d，J＝5.4Hz，2H)，2.68(s，3H).
实施例2811H NMR(CDCl3)δ8.80(s，1H)，8.72(d，J＝4.8Hz，1H)，8.08(s，1H)，7.85-7.40(m，3H)，7.02(d，J＝5.1Hz，1H)，6.90(t，J＝6.0Hz，1H)，6.29(s，1H)，4.79(d，J＝6.0Hz，2H)，2.61(s，3H).
实施例2821H NMR(CDCl3)δ8.67(s，1H)，8.61(d，J＝3.9Hz，1H)，8.03(s，1H)，7.72-7.31(m，3H)，7.22-7.00(m，2H)，6.81(t，J＝6.0Hz，1H)，6.03(s，1H)，4.68(d，J＝6.0Hz，2H)，2.28(s，3H).
实施例2831H NMR(CDCl3)δ8.68(s，1H)，8.63(d，J＝4.0Hz，1H)，8.00(s，1H)，7.80-7.72(m，2H)，7.54-7.47(m，3H)，7.35(m，1H)，6.74(t，J＝6.0Hz，1H)，6.19(s，1H)，4.67(d，J＝6.0Hz，2H)，4.21(q，J＝7.2Hz，2H)，1.13(t，J＝7.2Hz，3H).
实施例2841H NMR(CDCl3)δ7.97(s，1H)，7.65(d，J＝7.2Hz，1H)，7.33-7.15(m，5H)，6.73(t，J＝5.4Hz，1H)，5.99(s，1H)，4.61(d，J＝5.4Hz，2H)，3.09(sept，J＝6.9Hz，1H)，1.11(d，J＝6.9Hz，6H).
实施例2851H NMR(CDCl3)δ8.56-8.55(m，2H)，7.94(s，1H)，7.54(m，1H)，7.30-7.22(m，6H)，6.59(t，J＝5.7Hz，1H)，5.66(s，1H)，4.47(d，J＝5.7Hz，2H)，4.26(q，J＝7.2Hz，1H)，1.68(d，J＝7.2Hz，3H).
实施例2861H NMR(CDCl3)δ8.67(m，2H)，7.94(s，1H)，7.69(d，J＝7.8Hz，1H)，7.34(m，1H)，6.63(t，J＝5.7Hz，1H)，5.87(s，1H)，4.62(d，J＝5.7Hz，2H)，3.64(s，3H)，3.13(m，2H)，2.82(m，1H)，1.22(m，3H).
实施例2871H NMR(CDCl3)δ8.66(m，2H)，7.94(s，1H)，7.68(d，J＝7.8Hz，1H)，7.34(m，1H)，6.62(t，J＝6.0Hz，1H)，5.87(s，1H)，4.62(d，J＝6.0Hz，2H)，3.64(s，3H)，3.13(m，2H)，2.81(m，1H)，1.22(m，3H).
实施例2881H NMR(CDCl3)δ8.64(s，1H)，8.60(d，J＝3.6Hz，1H)，8.04(s，1H)，7.68(m，1H)，7.31(m，1H)，7.16(m，1H)，7.07-7.05(m，2H)，6.80(t，J＝6.3Hz，1H)，5.93(s，1H)，4.64(d，J＝6.3Hz，2H)，2.08(s，6H).
实施例2891H NMR(CDCl3)δ8.72(s，1H)，8.62(d，J＝4.8Hz，1H)，7.99-7.97(m，2H)，7.73-7.69(m，2H)，7.40-7.33(m，2H)，6.67(t，J＝6.0Hz，1H)，6.29(s，1H)，4.71(d，J＝6.0Hz，2H).
实施例2901H NMR(CDCl3)δ8.73(s，1H)，8.62(d，J＝4.5Hz，1H)，8.01(s，1H)，7.76(m，1H)，7.41(d，J＝5.1Hz，1H)，7.34(dd，J＝8.1，5.1Hz，1H)，7.05(d，J＝5.1Hz，1H)，7.01(s，1H)，6.79(t，J＝6.0Hz，1H)，4.74(d，J＝6.0Hz，2H).
实施例2911H NMR(DMSO-d6)δ9.12(s，1H)，8.40(s，1H)，8.33(s，1H)，8.13(m，1H)，7.82(d，J＝5.1Hz，1H)，7.40-7.39(m，2H)，7.22(d，J＝5.1Hz，1H)，6.86(s，1H)，4.86(s，2H).
实施例2921H NMR(CDCl3)δ8.23(s，1H)，8.16(d，J＝6.0Hz，1H)，8.06(s，1H)，7.31-7.05(m，5H)，6.86(m，1H)，5.87(s，1H)，4.62(d，J＝6.3Hz，2H)，2.09(s，6H).
实施例2931H NMR(CDCl3)δ8.14(s，1H)，8.12(d，J＝6.3Hz，1H)，7.94(s，1H)，7.29-7.16(m，6H)，7.07(m，1H)，6.78(t，J＝6.0Hz，1H)，5.54(s，1H)，4.44(d，J＝6.0Hz，2H)，4.24(t，J＝7.2Hz，1H)，1.68(d，J＝7.2Hz，3H).
实施例2941H NMR(CDCl3)δ8.67(s，1H)，8.59(d，J＝4.8Hz，1H)，8.01(s，1H)，7.71(m，1H)，7.52(dd，J＝7.8，1.8Hz，1H)，7.40-7.19(m，4H)，6.78(t，J＝6.0Hz，1H)，6.32(s，1H)，4.67(d，J＝6.0Hz，2H)，2.38(s，3H).
实施例295 于0℃向氢化铝锂(10mg，0.26mmol)的无水THF(2mL)中逐滴加入实施例283中所制备化合物(20mg，0.044mmol)的无水THF(2mL)溶液。回流所得反应混合物1hr并室温搅拌过夜，使用稀硫酸中和，并用EtOAc萃取。有机相经MgSO4干燥，减压浓缩。粗产物经制备薄层色谱法纯化，使用5％MeOH的EtOAc溶液作为洗脱剂(15mg，83％收率).LCMSMH+＝410；H NMR(CDCI3)88.69(s，1H)，8.61(d，J＝3.9Hz，1H)，8.05(d，J＝2.1Hz，1H)，7.74(d，J＝7.8Hz，1H)，7.52-7.31(m，5H)，6.97(t，J＝6.3Hz，1H)，6.55(d，J＝2.7Hz，1H)，6.20(s，1H)，4.71(d，J＝6.3Hz，2H)，4.52(s，2H)。
实施例296 于-50℃向实施例294中制备的N-Boc-保护的化合物(45mg，0.085mmol)的CH2Cl2溶液(4mL)中加入m-CPBA(18mg，0.10mmol)。于-50℃搅拌1hr后，再加入的m-CPBA(4mg，0.02mmol)。继续搅拌该混合物2hr后，用CH2Cl2(20mL)稀释，经饱和NaHCO3(20mL)洗涤。有机相经MgSO4干燥并减压浓缩。残留物经制备薄层色谱法纯化，使用2.5％MeOH的CH2Cl2溶液作为洗脱剂。在CH2Cl2(2mL)中室温搅拌所得N-Boc-保护的产物(37mg，80％收率，LCMSMH+＝542)与TFA(1mL)2hr。减压除去挥发物，将残留物溶解于CH2Cl2中，用饱和NaHCO3中和，经CH2Cl2萃取。有机相经MgSO4干燥并减压浓缩。粗产物经制备薄层色谱法纯化，使用5％MeOH的EtOAc溶液作为洗脱剂(26mg，89％收率)。LCMSMH+＝442；H NMR(CDC！s)88.71(s，1H)，8.64(d，J＝3.9Hz，1H)，8.41(m，1H)，8.03(s，1H)，7.75-7.54(m，4H)，7.36(dd，J＝8.1，5.1Hz，1H)，6.81(t，J＝6.0Hz，1H)，6.34(s，1H)，4.74(d，J＝6.0Hz，2H)，3.25(s，3H)。
实施例297 于0℃向实施例294中制备的N-Boc-保护的化合物(56mg，0.11mmol)的CH2Cl2溶液(4mL)中加入m-CPBA(42mg，0.24mmol)。室温搅拌2hr后，再加入的m-CPBA(13mg，0.075mmol)。室温搅拌该混合物过夜，经CH2Cl2(20mL)稀释，经饱和NaHCO3(20mL)洗涤。有机相经MgSO4干燥并减压浓缩。残留物经制备薄层色谱纯化，使用2.5％MeOH的EtOAc溶液作为洗脱剂。在CH2Cl2(2mL)中室温搅拌所得N-Boc-保护的产物(29mg，49％收率，LCMSMH+＝558)与TFA(1mL)2hr。减压除去挥发物，将残留物溶解于CH2Cl2中，用饱和NaHCO3中和，经CH2Cl2萃取。有机相经MgSO4干燥并减压浓缩。粗产物经制备薄层色谱法纯化，使用2.5％MeOH的EtOAc溶液作为洗脱剂(21mg，90％收率).LCMSMH+＝458；H NMR(CDCI3)88.64(s，2H)，8.20(m，1H)，8.01(s，1H)，7.73-7.60(m，3H)，7.46(m，1H)，7.35(s，1H)，6.82(t，J＝5.9Hz，1H)，6.17(s，1H)，4.65(d，J＝5.7Hz，2H)，3.60(s，3H)。
实施例298 采用与制备实施例127中所述基本相同的方法，只是替代以制备实施例189中所制备的化合物，制备上述化合物。MSMH+＝334；mp＝170-173℃。
实施例299-300采用与实施例298中所述基本相同的方法，只是替代以表27第2列中所示的化合物，制备表27第3列中所示的化合物。
表27 实施例301 于-78℃向制备实施例186中所制备化合物(0.1g，0.21mmol)的THF(4.0mL)溶液加入nBuLi(0.57mL，2.16M的己烷溶液，5.0当量)。于-78℃搅拌反应混合物2小时，用水猝灭，升至室温并用EtOAc萃取。合并的有机相经Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩。粗产物经制备TLC纯化，使用2.5％(10％NH4OH的CH3OH溶液)的CH2Cl2溶液作为洗脱剂(0.013g，20％收率)。MSMu′＝326；mp＝71-72℃。
实施例302 采用与实施例301中所述基本相同的方法，只是替代以制备实施例187所得的化合物，制备上述化合物(0.049g，68％收率).MSMu+＝344；mp＝69-71℃。
实施例303 于0℃向制备实施例187.1所得的3-H加成物(0.70g，2.32mmol)的DMF(4.2mL)溶液中逐滴加入POCl3(0.67mL，7.2mmol)。室温搅拌该混合物14h，冷至0℃，加入冰猝灭。小心加入1NNaOH调节pH至8，混合物经CH2Cl2(3×25mL)萃取。合并有机相，干燥(Na2SO4)，过滤，减压浓缩。粗产物从EtOAc中重结晶得到0.43g(56％)黄色固体。mp 181-183℃；M+H＝330。
实施例304 步骤A于0℃，在5min内向实施例303所得醛(100mg，0.30mmoi)的THF(1mL)溶液中加入环己基溴化镁(0.46mL，2.0M的Et2O溶液)。于0℃搅拌所得混合物2h并于室温搅拌12h。将该混合物冷至0℃，使用饱和NH4CI(3mL)水溶液和CH2Cl2(5mL)处理。分离各层，水层经CH2Cl2(2×5mL)萃取。合并有机层，经盐水(1×5mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并减压浓缩得到110mg(89％)浅黄色半固体。该物质以粗品形式无需进一步纯化用于步骤B。
步骤B于，向醇(53mg，0.13mmol)的CH2Cl2(0.5mL)溶液中加入Et3SiH(24μL，0.15mmol)，随后加入TFA(24μL，0.30mmol)。于0℃搅拌该混合物2h并于室温搅拌2h，此时加入其它份Et3SiH(24μL，0.15mmol)和TFA(24μL，0.30mmol)，室温搅拌该混合物3h(直至经TLC检测反应完全)。减压浓缩混合物，在CH2Cl2(5mL)和饱和NaHCO3(2.5mL)水溶液之间分配粗残留物。分离各层并用CH2Cl2(2×5mL)萃取水溶液。合并有机层，经盐水(1×5mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并减压浓缩。粗产物经制备TLC(8×1000mM)纯化，使用CH2Cl2/MeOH(22∶1)洗脱得到29mg(56％)黄色半固体。M+H＝398。
实施例305-312采用与实施例304中所述基本相同的方法，利用实施例303所得的醛并替代以表28第2列所示的格氏试剂或有机锂试剂，制备表28第3列中所示的化合物。
表28

实施例313 向实施例303所得醛(81mg，0.25mmol)的苯(2.5mL)溶液中一次加入碳乙氧基亚甲基三苯基正磷(0.12g，0.33mmol)。加热该混合物回流24h，冷至室温，减压浓缩。混合物经CH2Cl2(5mL)稀释，加入盐水(2mL)，分离各层。水层经CH2Cl2(2×4mL)萃取。合并有机层，干燥(Na2SO4)，过滤并减压浓缩。粗产物经制备TLC(8×1000M)纯化，使用CH2Cl2/MeOH(20∶1)得到98mg(100％)白色固体。mp151-153℃；M+H＝400。
实施例314 向苄基三苯基溴化磷(0.59g，1.37mmol)在THF(3mL)的混合物中加入NaH(55mg，1.37mmol)并搅拌该混合物30min。以单份加入实施例303所得的醛(0.15g，0.46mmol)并加热该混合物回流36h。将混合物冷至室温，并减压浓缩。混合物经CH2Cl2(5mL)洗涤，加入盐水(2mL)，分离各层。水层经CH2Cl2(2×4mL)萃取。合并有机层，干燥(Na2SO4)，过滤并减压浓缩。粗产物经制备TLC(8×1000μM)纯化，使用CH2Cl2/MeOH(20∶1)洗脱得到58mg(32％)黄色固体。mp 138-141℃；M+H＝404。
实施例315 向实施例303所得醛(0.20g，0.60mmol)的THF(3mL)中逐滴加入Ti(i-OPr)4(0.36mL，1.21mmol)，随后加入(S)-(-)-2-甲基-2-丙烷亚磺酰胺(74mg，0.61mmol)。回流搅拌所得混合物18h，冷至室温，用盐水猝灭(2mL)。混合物通过硅酸盐垫过滤，该滤垫经EtOAc(2×2mL)洗涤。分离各层，水层经EtOAc(2×4mL)洗涤。合并有机层，干燥(Na2SO4)，过滤并减压浓缩。粗产物经制备TLC(8×1000μM)纯化，使用CH2Cl2/MeOH(20∶1)洗脱得到0.21g(80％)黄色固体。mp108-110℃；M+H＝433。
实施例316 以与实施例315相同的方式，除了替代以(R)-(-)-2-甲基-2-丙烷亚磺酰胺得到0.25g(94％)，为黄色固体。mp 107-109℃；M+H＝433。
实施例317 步骤A于-40℃，向实施例316所得硫亚胺的CH2Cl2(2.5mL)溶液中逐滴加入MgBr(96mL，0.29mmol)。于-40℃搅拌该混合物5h，室温搅拌12h。加入另一份MeMgBr(96mL，0.29mmol)并搅拌该混合物12h。加入饱和NH4CI(2mL)水溶液，混合物经EtOAc(3×4mL)萃取。合并有机层，干燥(Na2SO4)，过滤并减压浓缩得到30mg(58％)粗残留物。该物质无需纯化用于下一步骤中。
步骤B将步骤A(30mg，0.067mmol)所得粗物质的MeOH(2mL)溶液加入浓HCI(2mL)中。室温搅拌该混合物12h，浓缩该混合物至干。粗品在CH2Cl2(3mL)和饱和NaHCO3水溶液(2mL)之间分配，分离各层。水层经CH2Cl2(2×3mL)萃取，合并有机层。有机层经干燥(Na2SO4)，过滤，减压浓缩得到6mg(24％)标题化合物，为浅黄色固体。mp100-102℃；M+H＝345。
实施例318 室温下向实施例300所得醛(75mg，0.23mmol)的THF/CH2Cl2(5mL/1mL)溶液中加入MeONHHC)(38mg，0.46mmol)，随后逐滴加入吡啶(46μl，0.57mmol)。室温搅拌该混合物72h，此时浓缩混合物至干。粗品CH2Cl2(3mL)和饱和NaHCO3水溶液(2mL)之间分配，分离各层。水层经CH2Cl2(2×3mL)萃取，合并有机层。有机层经干燥(Na2SO4)，过滤并减压浓缩。粗产物经制备TLC(3×1000μM)纯化，使用CH2Cl2/MeOH(22∶1)洗脱，得到90mg(100％)浅黄色固体。mp 173-175℃；M+H＝359。
实施例319
向实施例303所得醛的EtOH(2.5mL)溶液中加入羟吲哚(48mg，0.37mmol)随后加入哌啶(3滴)。加热回流该混合物14h，然后将混合物冷至室温。过滤所得沉淀，用冷EtOH(2×2mL)洗涤。产物经高真空干燥得到81mg(100％)标题化合物，为橙色/棕色固体。mp 182-185℃；M+H＝445。
实施例320 向制备实施例187.10所得3-H类似物(106mg，0.35mmol)的AcOH(2mL)溶液中加入37％甲醛的水溶液(1.5ml；1.40mmol)随后加入哌啶(100μL；0.37mmol)。室温搅拌所得混合物24h，减压除去AcOH。该混合物经水(2mL)稀释并经2MNaOH中和至pH＝8。水层经CH2Cl2(3×7mL)萃取，合并有机层。有机层经盐水(1×4mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，减压浓缩得到96mg(69％)灰白色固体。mp88-90℃；M+H 399。
实施例321-322采用与实施例320中所述基本相同的方法，只是替代以表29第2列中的胺和应用制备实施例187.10所得3-H加成物，制备表29第3列中的化合物。
表29 实施例323 室温下向制备实施例187.10所得3-H类似物(113mg，0.38mmol)的CH2Cl2(5mL)溶液中加入Aids(215mg，1.61mmol)随后加入AcCl(100mL，1.40mmol)。加热回流该混合物12h然后冷至室温。随后用3MHCI(3mL)处理该混合物，接着用饱和NaHCO3水溶液(直至pH＝8)。分离水层，水层经CH2Cl2(2×5mL)萃取，合并有机层，干燥(Na2SO4)，过滤并减压浓缩。粗产物经制备TLC(8×1000μM)纯化，用CH2Cl2/MeOH(20∶1)洗脱得到68mg(52％)白色固体。mp220-221℃；M+H＝344。
实施例324 利用实施例323中所述方法，除了利用苯甲酰氯，制备标题化合物，收率为61％收率，为白色固体。mp172-175℃；M+H＝406。
实施例325 于0℃向实施例323所得酮(100mg，0.29mmol)的CH2Cl2(2.5mL)溶液中逐滴加入MeMgBr(0.35mL，3.0M inEt2O)。室温搅拌所得混合物18h，加入饱和NH4CI(2mL)水溶液小心猝灭并加入CH2Cl2(2mL)。分离各层，水层经CH2Cl2(2×4mL)萃取，合并有机层，干燥(Na2SO4)，过滤并减压浓缩。粗产物经制备TLC(8×1000μM)纯化，用CH2Cl2/MeOH(10∶1)洗脱得到68mg(52％)黄色固体。mp 160-162℃；M+H＝360。
实施例326
于0℃向实施例323所得酮(84mg，0.24mmol)的MeOH/THF(1∶1；共2mL)溶液中一次加入NaBH4(12mg，0.30mmol)。室温搅拌所得混合物18h，加入另一份NaBH4(12mg，0.30mmol)。搅拌该混合物12h，该混合物经冰猝灭，随后加入1M NaOH以调节pH＝9。该混合物经CH2Cl2(5mL)稀释。分离各层，水层经CH2Cl2(2×4mL)萃取。合并有机层，干燥(Na2SO4)，过滤并减压浓缩。粗产物经制备TLC(8×1000μM)纯化，用CH2Cl2/MeOH(10∶1)洗脱得到25mg(30％)黄色固体。mp 148-150℃；M+H＝346。
实施例327 使用实施例326中所示的相同方法，将酮(84mg，0.21mmol)转化为53mg(62％)浅黄色固体。mp 78-80℃；M+H＝408。
实施例328
向制备实施例187.10所得3-H加成物(1.3g，4.31mmol)的CH2Cl2(50mL)溶液中加入Eschenmoser′s salt(0.79g，4.31mmol)，随后逐滴加入TFA(0.56mL，7.33mmol)。室温搅拌该混合物48h并用CH2Cl2(250mL)稀释。有机层经饱和NaHCO3(2×125mL)水溶液洗涤得到1.41h(92％)黄色固体。mp231-233℃；M+H＝359。
实施例329 在压力管内，向实施例328所得叔胺加成物的(100mg，0.28mmol)50％DMF水溶液(5mL)中加入KCN(0.15g，2.32mmol)。将该管封口并于100℃加热96h。该混合物冷至室温并用EtOAc(25mL)稀释。有机层经盐水(1×5mL)和水(1×5mL)洗涤。干燥(Na2SO4)有机层，过滤并减压浓缩。粗产物经制备TLC(4×1000μM)纯化，使用EtOAc洗脱得到21mg(30％)棕色固体。mp 152-155℃；M+H＝341。
实施例330 于0℃向实施例17.10所得醇(45mg，0.14mmol)的CH2Cl2(0.7mL)溶液中加入Et3SiH(26L，0.16mmol)，随后加入TFA(25L，0.33mmol)。于0℃搅拌该混合物2h，室温搅拌2h，此时加入其它部分的Et3SiH(26μL，0.16mmol)和TFA(25L，0.33mmol)，并于室温搅拌该混合物4h(直至经TLC检测反应完全)。减压浓缩该混合物，粗残留物在CH2Cl2(3mL)和饱和NaHCO3水溶液(1.5mL)之间分配。分离各层，水层经CH2Cl2(2×4mL)萃取。合并有机层，经盐水(1×5mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并减压浓缩。粗产物经制备TLC(4×1000mM)纯化，使用CH2Cl2/MeOH(20∶1)洗脱得到21mg(48％)黄色固体。mp 146-148℃；M+H＝316。
实施例331 于0℃向制备实施例187.10所得3-H加成物(90mg，0.30mmol)的浓H2SO4(2mL)溶液中逐滴加入发烟HNO3(30L，0.72mmol)。于0℃搅拌所得混合物1h，此时向混合物中加入冰(～1g)。收集所得沉淀并用水(2×2mL)和CH2Cl2(2×2mL)洗涤。高真空干燥粗产物得到67mg(60％)单硫酸盐，为黄色/橙色固体。mp250℃；M+H(游离碱)＝392。
实施例332步骤A 于0℃向制备实施例168所得醛(0.10g，0.39mmol)的THF(2.5mL)溶液中加入CF3TMS(64mL，0.43mmol)，随后加入CsF(10mg)。于0℃搅拌所得混合物2h，室温搅拌2h。加入1M HCI(5mL)并用稀释该CH2Cl2(10mL)混合物。分离各层，水层经CH2Cl2(2×10mL)萃取，合并有机层。有机层经盐水(1×10mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，减压浓缩得到127mg(99％)黄色半固体。M+H＝328。粗产物无需进一步纯化而使用。
步骤B
利用实施例1所示的一般方法，由实施例332步骤A所得加7-CI成物(127mg，0.39mmol)与3-(氨基甲基)吡啶(73μL，0.43mmol)反应得到80mg(51％)标题化合物，为浅黄色固体。mp 68-72℃；M+H＝400。
实施例333 室温下向制备实施例174所得苯胺(200mg，0.69mmol)的THF(6mL)溶液中加入制备实施例256所得醛(114mg，0.83mmol)，随后逐滴加入Ti(i-OPr)4(0.82mL，2.77mmol)。回流搅拌该混合物4h并冷至室温。加入NaCNBH3(347mg，5.53mmol)，室温搅拌该混合物2h。将该混合物冷至0℃，使用1M NaOH(4mL)和(1mL)处理，搅拌30min。该混合物经CH2Cl2(3×10mL)萃取，合并有机层。有机层经盐水(1×7mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并减压浓缩。粗产物经制备薄层色谱(8×1000uM板)纯化，使用CH2Cl2/MeOH(25∶1)洗脱得到89mg(31％)标题化合物，为黄色固体。mp210-213℃；M+H＝411。
实施例334-337采用与实施例333中所述基本相同的方法，只是替代以表30第2列中的苯胺和表30第3列所示的醛，制备表30第4列中的化合物。
表30
实施例338 步骤A苯胺(0.20g，0.69mmol)与醛(0.13g，0.83mmol)在实施例333所述的反应条件下进行反应得到硫甲基衍生物，为黄色固体。M+H＝428。
步骤B向实施例338步骤A所得硫甲基衍生物(60mg，0.14mmol)的二氧六环(2mL)溶液中加入BOC2O(61mg，0.28mmol)，随后加入DMAP(21mg，0.17mmol)。室温搅拌该混合物14h，减压浓缩。粗产物经制备薄层色谱(6×1000μM板)纯化，使用己烷/EtOAc(4∶1)得到61mg(83％)标题化合物，为黄色固体。M+H＝528。
步骤C向实施例338步骤B所得硫甲基衍生物(41mg，0.078mmol)的CH2Cl2(2mL)溶液中一次加入MCPBA(33mg，0.19mmol)。室温搅拌所得混合物3h，该混合物经CH2Cl2(5mL)和饱和NaHCO3水溶液(2.5mL)稀释。分离各层，水层经CH2Cl2(2×5mL)萃取，合并有机层。干燥(Na2SO4)有机层，过滤，减压浓缩得到40mg(92％)砜加成物，为浅黄色固体。M+H＝560。
步骤D向装有实施例338步骤C所得砜(75mg，0.13mmol)和搅拌棒的烧瓶中加入吗啉(2ml；22mmol)。加热回流该混合物12h，冷至室温，高真空浓缩至干。粗产物经制备薄层色谱(6×1000μM板)纯化，使用CH2Cl2/MeOH(40∶1)洗脱得到标题化合物，为黄色固体。mp209-210℃；M+H＝466。
实施例339 根据实施例338，除了使用苄胺，制备标题化合物，得到12mg(70％)白色固体。mp 194-196；M+H＝487。
实施例340
步骤A室温下向5-氯加成物(0.15g，0.34mmol)的二氧六环/DIPEA(2.5mL/1.0mL)溶液中逐滴加入环戊胺(0.041μL，0.41mmol)。回流搅拌所得溶液16h，冷至室温并减压浓缩。粗产物经制备薄层色谱(8×1000μM)纯化，使用CH2Cl2/MeOH(25∶1)洗脱得到148mg(89％)黄色油状物。M+H＝489。
步骤B使用TFA除去叔-丁氧羰基保护基室温下向实施例340步骤A所制备化合物(135mg，0.28mmol)的CH2Cl2(2mL)溶液中逐滴加入TFA(0.54mL，7.0mmol)。室温搅拌所得溶液18h并减压浓缩。将粗产物溶解于CH2Cl2(5mL)中，有机层相继经饱和NaHCO3(2×2mL)水溶液和盐水(1×2mL)洗涤。干燥(Na2SO4)有机层，过滤并减压浓缩。粗产物经制备薄层色谱(8×1000μM)纯化，使用CH2Cl2/MeOH(20∶1)洗脱得到105mg(97％)白色固体。mp120-122℃；M+H＝389。
实施例341 步骤A采用与实施例340中所述基本相同的方法，只是替代以适当的胺，制备上述化合物。MSMH+＝431。
步骤B使用KOH除去叔-丁氧羰基保护基 向实施例341步骤A中所制备化合物(0.14g，0.26mmol)氮杂的EtOH∶H2O(3mL，2∶1)混合物中一次加入KOH(0.29g，20当量)。回流搅拌所得溶液14小时，冷至室温并减压浓缩。将残留物置于CH2Cl2(5mL)中并用饱和NaHCO3(2mL)洗脱。分离各层，水层经CH2Cl2(2×4mL)萃取。合并的有机相经盐水洗涤，Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。粗产物经制备TLC(8×1000M)纯化，使用5％MeOH的CH2Cl2溶液洗脱(0.066g，59％收率).MSMH+＝432；mp＝219-221℃。
实施例342-397采用与实施例340中所述基本相同的方法，只是替代以表31第2列的氯化物并如表31第3列所示方法除去叔-丁氧羰基保护基，制备表31第4列中所示的化合物。
表31











下面表示了所选实施例的其它数据。
实施例3921H NMR(DMSO-d6)δ8.65(s，1H)，8.46(d，J＝3.3Hz，1H)，8.21(t，J＝6.6Hz，1H)，7.90(s，1H)，7.80(d，J＝7.8Hz，1H)，7.35(dd，J＝7.8，4.8Hz，1H)，5.46(s，1H)，4.61(d，J＝6.9Hz，2H)，3.01(s，6H).
实施例3931H NMR(CDCl3)δ8.65(s，1H)，8.60(d，J＝4.8Hz，1H)，7.76(s，1H)，7.70(m，1H)，7.32(dd，J＝8.1，4.8Hz，1H)，6.43(t，J＝6.0Hz，1H)，5.08(s，1H)，4.80(m，1H)，4.56(d，J＝6.0Hz，2H)，2.96(d，J＝5.1Hz，3H).
实施例3941H NMR(CDCl3)δ8.68(s，1H)，8.60(d，J＝4.8Hz，1H)，7.76(s，1H)，7.72(m，1H)，7.32(dd，J＝7.8，5.4Hz，1H)，6.55(t，J＝5.7Hz，1H)，5.53(s，1H)，5.35(s，1H)，4.62(d，J＝5.7Hz，2H)，2.49(m，1H)，0.75(m，2H)，0.51(m，2H).
实施例3951H NMR(CDCl3)δ8.65(s，1H)，8.60(d，J＝4.0Hz，1H)，7.75(s，1H)，7.69(m，1H)，7.33(dd，J＝8.1，5.1Hz，1H)，6.45(t， J＝6.0Hz，1H)，5.07(s，1H)，4.69(m，1H)，4.54(d，J＝6.0Hz，2H)，3.98(m，1H)，3.79(dd，J＝10.8，2.4Hz，1H)，3.59(dd，J＝11.1，7.2Hz，1H)，1.59-1.36(m，4H)，0.94(t，J＝6.9Hz，3H).
实施例3961H NMR(CDCl3)δ8.60(s，1H)，8.56(d，J＝4.2Hz，1H)，7.73(s，1H)，7.66(m，1H)，7.31(dd，J＝7.8，4.8Hz，1H)，6.51(t，J＝6.0Hz，1H)，5.05(s，1H)，4.86(d，J＝6.6Hz，1H)，4.50(d，J＝6.0Hz，2H)，3.94(m，1H)，3.78(dd，J＝11.1，2.4Hz，1H)，3.57(dd，J＝11.1，7.2Hz，1H)，1.57-1.34(m，4H)，0.91(t，J＝7.2Hz，3H).
实施例3971H NMR(CDCl3)δ8.65(s，1H)，8.59(d，J＝4.5Hz，1H)，7.75(s，1H)，7.69(m，1H)，7.31(m，1H)，6.43(t，J＝6.0Hz，1H)，5.06(s，1H)，4.88(m，1H)，4.55(d，J＝6.0Hz，2H)，3.70(m，2H)，3.38(m，2H)，1.79-1.61(m，4H).
实施例398-416采用与实施例341中所述基本相同的方法，步骤A和B仅替代在制备193，10中的化合物，这些化合物在表32第4栏中已制备。
表32


加入的数据选如下实施例实施例4141H NMR(DMSO-d6)δ8.26(s，1H)，8.23(m，1H)，8.13(m，1H)，7.90(s，1H)，7.40-7.27(m，3H)，5.34(s，1H)，4.49(d，J＝6.3Hz，2H)，2.56(m，1H)，0.67(m，2H)，0.35(m，2H).
实施例4031H NMR(DMSO-d6+CDCl3)δ8.08(s，1H)，7.90(d，J＝6.3Hz，1H)，7.49(s，1H)，7.34(t，J＝6.3Hz，1H)，7.16-7.09(m，2H)，5.65(d，J＝6.6Hz，1H)，4.97(s，1H)，4.90(s，1H)，4.29(d，J＝6.3Hz，2H)，3.70(m，1H)，3.46(m，1H)，3.34(m，1H)，1.35-1.17(m，4H)，0.71(t，J＝7.2Hz，3H).
实施例4041H NMR(DMSO-d6)δ8.21(s，1H)，8.12(d，J＝6.6Hz，1H)，8.06(m，1H)，7.86(s，1H)，7.38(t，J＝7.8Hz，1H)，7.30(d，J＝7.5Hz，1H)，6.73(d，J＝8.7Hz，1H)，5.28(s，1H)，4.70(t，J＝5.1Hz，1H)，4.41(d，J＝6.6Hz，2H)，4.00(s，1H)，3.39(m，1H)，1.53(m，1H)，1.36-1.25(m，3H)，0.86(t，J＝7.0Hz，3H).
实施例417-421根据Chem.Pharm.Bull.1999，47，928-938所示的方法，利用表33第2列所示的氧或硫亲核试剂并通过应用表33第3列所示的裂解方法，制备表33第4列所示的化合物。
表33
实施例422 于0℃向实施例373所得氨基化合物(18mg，0.043mmol)的CH2Cl2(1mL)溶液中加入DIPEA(10μL，0.056mmol)，随后加入MeSO2CI(4mL，0.052mmol)。室温搅拌该混合物12h，用CH2Cl2(2mL)和饱和NaHCO3溶液(2mL)洗涤。分离各层，有机相经盐水(1×2mL)萃取。有机层经干燥(Na2SO4)，过滤并减压浓缩。粗产物经制备薄层色谱(4×1000μM)纯化，使用CH2Cl2/MeOH(20∶1)溶液洗脱得16mg(75％)白色固体。mp 152-154℃；M+H＝495。
实施例423-424采用实施例422中所示方法，将氨基化合物(第2列)转化为相应的表24中的甲基磺酰胺化合物(第3列)。
表34 实施例425步骤A 氮气下回流制备实施例194中所制备化合物(132mg，0.25mmol)，tributylvinyltin(95mg，0.30mmol)和四(三苯基膦)钯(29mg，0.025mmol)在无水二氧六环(5mL)中的混合物24小时。蒸发溶剂，残留物经快速色谱纯化，使用2∶1CH2Cl2∶EtOAc作为洗脱剂得到黄色蜡状固体(53mg，50％).LCMSMH+＝428。
步骤B
氮气下，于70℃搅拌实施例425步骤A中所制备化合物(50mg，0.12mmol)和KOH(100mg，1.80mmol)在乙醇(3mL)和H2O(0.6mL)中的混合物24小时。加入NaHCO3(1.0g)、Na2SO4(2.0g)和CH2Cl2(20mL)，振动该混合物然后过滤。蒸发溶剂，残留物经快速色谱纯化，使用20∶1∶0.1CH2Cl2∶MeOH∶浓NH4OH作为洗脱剂得到黄色蜡状固体(17mg，45％).LCMSMH+＝328.Mp＝48-51℃。
实施例426步骤A 采用与实施例425步骤A中所述基本相同的方法，只是使用三定机甲基乙炔基锡，制备上述化合物。MSMH+＝431。
步骤B 在1个大气压的氢氛中，搅拌实施例426步骤A中所制备化合物(150mg，0.34mmol)和PtO2(30mg，0.13mmol)在冰乙酸(5mL)中的混合物20小时。过滤该混合物，加入新鲜的PtO2(30mg，0.13mmol)，于1个大气压的氢氛中搅拌该混合物2.5小时。将该混合物倾至Na2CO3(20g)和H2O(200mL)上并用CH2Cl2(4×20mL)萃取。合并的萃取液经Na2SO4干燥并过滤。减压蒸发溶剂，残留物经快速色谱纯化，使用1∶1CH2Cl2∶EtOAc作为洗脱剂得到黄色蜡状固体(68mg，45％)。
步骤C 采用与实施例425步骤B中所述基本相同的方法，只是替代以实施例426步骤B中所制备的化合物，制备上述化合物。MSMH+＝344.Mp＝110-112℃。
实施例427步骤A 在封闭的压力管中，于80℃搅拌制备实施例194中所制备化合物(527mg，1.00mmol)、三乙基(三氟甲基)甲硅烷(666mg，3.60mmol)、氟化钾(210mg，3.60mmol)和Cul(850mg，4.46mmol)在无水DMF(4mL)中的混合物72小时。加入CH2Cl2(80mL)并经硅酸盐过滤混合物。挥发溶剂，残留物经快速色谱纯化，使用2∶1CH2Cl2∶EtOAc作为洗脱剂，得到浅黄色蜡状固体(70mg，15％).LCMSM+＝470。
步骤B 氮气下，于0℃将TFA(0.70mL)加入实施例427步骤A中所制备化合物(70mg，0.15mmol)的无水CH2Cl2(3mL)溶液中。于0℃搅拌该混合物10min，然后于25℃搅拌2hr。将其倾如10％Na2CO3水溶液(50mL)中，经CH2Cl2(3×15mL)萃取，Na2SO4干燥并过滤。蒸发溶剂，残留物经快速色谱纯化，使用EtOAc作为洗脱剂，得到灰白色固体(40mg，73％).LCMSM+＝370.Mp＝156-158℃。
实施例428步骤A 氮气下，搅拌制备实施例193中所制备化合物(100mg，0.28mmol)、四环丙基锡(91mg，0.32mmol)、Pd2dba3，(8.0mg，0.009mmol)和Pd(Pt-Bu3)2(9.0mg，0.017mmol)在无水二氧六环(3mL)中的混合物72小时。蒸发溶剂，残留物经快速色谱纯化，使用1∶1CH2Cl2∶EtOAc作为洗脱剂，得到无色蜡状固体(38mg，38％).LCMSMH+＝366。
步骤B 氮气下，搅拌实施例428步骤A中所制备化合物(36mg，0.10mmol)和KOH(300mg，5.40mmol)在(3mL)、1，2-二甲氧基乙烷(3.0mLO和H2O(0.8mL)中的混合物4小时。将其倾入NaHCO3水溶液(100mL中，经CH2Cl2(5×10mL)萃取，Na2SO4干燥并过滤。蒸发溶剂，残留物经快速色谱纯化，使用30∶1EtOAc∶MeOH作为洗脱剂得到无色蜡状物(18mg，69％).LCMSMH+＝266。
步骤C 氮气下，将N-溴代琥珀酰亚胺(12mg，0.068mmol)的无水CH3CN(2mL)溶液加入搅拌着的实施例428步骤B中所制备化合物(18mg，0.068mmol)的无水CH3CN(2mL)溶液中。于25℃搅拌该混合物2小时。蒸发溶剂，残留物经快速色谱纯化，使用EtOAc作为洗脱剂得到5mg(17％)二溴化合物(白色固体，LCMSMH+＝370，mp＝150-152C)和8mg(34％)单溴化合物(无色固体，LCMSM+＝344，mp＝196-198C)。
实施例429步骤A 氮气下，将1，3-丙磺内酰胺(72mg，0.60mmol)的无水DMF(3mL)溶液加入60％NaH矿油(36mg，0.90mmol)中。搅拌该混合物20min，然后加入制备实施例196中所制备的化合物(200mg，0.46mmol)。于100℃搅拌该混合物30min，蒸发溶剂，残留物经快速色谱纯化，使用EtOAc作为洗脱剂得到无色固体(150mg，63％)。
LCMSM+＝523。
步骤B 氮气下，于0℃将TFA(1.5mL)加入搅拌着的制备实施例196中所制备化合物(140mg，0.27mmol)的无水CH2Cl2(5m，L)溶液中。于0℃搅拌该混合物10min，然后于25℃搅拌2小时。将其倾至Na2CO3(10g)上，用CH2Cl2(3×50mL)萃取并过滤。蒸发溶剂，残留物经快速色谱纯化，使用40∶1EtOAc∶MeOH作为洗脱剂得到白色固体(32mg，28％).LCMSM+＝423.Mp＝218-220℃。
实施例430 其中R2＝H或Cl将3-溴-7-氯-5-(2-氯苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶(1当量)(如制备实施例129所述制备)或3-溴-7-氯-5-苯基吡唑并[1，5-a]嘧啶(1当量)(如制备实施例127所述制备)、R1NH2(1.2当量)和二异丙基乙胺(2当量)溶解于无水1，4-二氧六环中，并按照表97中所给出的时间于75℃加热该混合物。蒸发溶液至干，残留物在如表97所述的硅胶柱上经层析生成标题化合物。
使用适当的反应物和与上述基本相同的方法，制备实施例431-438的产物。各反应条件示于表35中。
表35
下面给出了化合物的其它物理参数实施例431反应物3-溴-7-氯-5-(2-氯苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶(110mg，0.318毫摩尔)(如上制备实施例129所述制备)；3-(氨基甲基)哌啶-1-羧酰胺(60mg，0.382毫摩尔)(如上制备实施例241所述制备)；二异丙基乙胺(0.111mL，0.636毫摩尔)；无水1，4-二氧六环(2.5mL).物理性质HRFABMSm/z463.0628(MH+).Calcd.forC19H21N60BrCIm/z463.06495H(CDCI3)1.38(1H，m，CH2)，1.52(1H，m，CH2)，1.73(1H，m，CH)，1.93(1H，m，CH2)，2.02(1H，m，CH2)，2.98(1H，m，CH2)，3.06(1H，m，CH2)，3.37(2H，m，CH2)，3.58(1H，m，CH2)，3.82(1H，m，CH2)，4.87(2H，bm，CONH2)，6.28(1H，s，H6)，7.02(1H，m，NH)，7.36(2H，m，Ar-H)，7.45(1H，m，Ar-H)，7.68(1H，m，Ar-H)and 8.00ppm(1H，s，H2)；8c(CDCl3)CH223.7，28.1，44.6，45.5，47.2；CH35.2，87.4，127.2，130.1，130.3，131.6，143.9C83.1，132.1，138.6，145.5，146.5，158.0，158.4。
实施例432反应物3-溴-7-氯-5-苯基吡唑并[1，5-a]嘧啶(500mg，1.62毫摩尔)(如制备实施例127所述制备)；3-(氨基甲基)哌啶-1-羧酰胺(306mg，1.944毫摩尔)(如上制备实施例241所述制备)；二异丙基乙胺(0.566mL，3.24毫摩尔)；无水1，4-二氧六环(13mL).物理性质HRFABMSm/z429.1031(MH+).Calcd.forC19H22N60Brm/z429.1038；8H(CDCl3)1.44(1H，m，CH2)，1.59(1H，m，CH2)，1.79(1H，m，CH)，2.01(1H，m，CH2)，2.08(1H，m，CH2)，3.03(1H，m，CH2)，3.13(1H，m，CH2)，3.39(1H，m，CH2)，3.47(1H，m，CH2)，3.63(1H，m，CH2)，3.90(1H，m，CH2)，4.88(2H，bm，CONH2)，6.40(1H，s，H6)，6.90(1H，m，NH)，7.53(2H，m，Ar-H)，8.02(1H，s，H2)and8.12(1H，m，Ar-H)；8c(CDCl3)CH223.7，28.2，44.7，45.5，47.3；CH35.2，82.9，127.5，127.5，128.7，128.7，130.0，143.9；C83.0，138.5，145.8，147.1，158.3，158.5。
实施例433反应物3-溴-7-氯-5-(2-氯苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶(347mg，1.01毫摩尔)(如制备实施例129所述制备)；3-(氨基乙基)哌啶-1-羧酰胺(208mg，1.21毫摩尔)(如上制备实施例242所述制备)；二异丙基乙胺(0.393mL，2.02毫摩尔)；无水1，4-二氧六环(9mL).物理性质8n(CDCl3)1.24(1H，m，C.H2)，1.55(1H，m，CH)，1.72(4H，m，CH2)，1.67(2H，m，CH2)，2.60(2H，m，CH2)，3.48(2H，m，CH2)，3.70(2H，m，CH2)，5.84(2H，bs，CONH2)，6.43(1H，s，H6)，7.50(2H，m，Ar-H)，7.62(2H，m，Ar-H)，8.30(1H，s，H2)and 8.36ppm(1H，m，NH)；8c(d6-DMSO)CH231.5，31.5，34.8，43.5，43.5，43.5；CH32.8，86.8，127.1，129.7，130.3，131.0，143.3；CH81.3，131.0，138.7，145.1，146.4，157.3，157.8。
实施例435反应物3-溴-7-氯-5-苯基吡唑并[1，5-a]嘧啶(174mg，0.507毫摩尔)(如制备实施例129所述制备)和3-(氨基甲基)-1-甲基哌啶(65mg，0.507毫摩尔)(如上制备实施例244所述制备)；二异丙基乙胺(0.178mL，1.014毫摩尔)；无水1，4-二氧六环(2.5mL).物理性质HRFABMSm/z434.0742(MH+).Calcd.forC19H22N5BrCIm/z434.0747；8H(CDCI3)1.18(1H，m，CH2)，1.68(1H，m，CH2)，1.80(1H，m，CH2)，1.87(1H，m，CH2)，1.96(1H，m，CH)，2.14(2H，m，CH2)，2.32(3H，s，NCH3)，2.75(1H，m，CH2)，2.29(1H，m，CH2)，3.42(2H，m，-NHCH2CH)，6.36(1H，s，H6)，6.64(1H，bm，NH)，7.41(2H，m，Ar-H)，7.51(1H，m，Ar-H)，7.74(1H，m，Ar-H)and 8.06ppm(1H，s，H2)；8c(CDC13)CH346.6；CH224.4，27.9，46.1，56.1，59.6；CH36.0，87.4，127.1，130.1，130.2，131.6，143.8；C83.2，132.1，138.9，145.6，146.4，158.2。
实施例436反应物3-溴-7-氯-5-苯基吡唑并[1，5-a]嘧啶(111.4mg，0.325毫摩尔)(如制备实施例129所述制备)；4-(氨基甲基)-1-甲基哌啶(50mg，0.39毫摩尔)(如上制备实施例245所述制备)；二异丙基乙胺(0.1135mL，0.65毫摩尔)；无水1，4-二氧六环(1.5mL).物理数据HRFABMSm/z434.0735(MH+).Calcd.forC19H22N5BrCIm/z434.0747；8H(CDCl3)1.42(2H，m，CH2)，1.72(1H，m，CH)，1.82(2H，m，CH2)，1.93(2H，m，CH2)，2.20(3H，s，NCH3)，2.89(2H，m，CH2)，3.34(2H，m，-NHCH2CH)，6.31(1H，s，H6)，6.46(1H，m，NH)，7.36(2H，m，Ar-H)，7.46(1H，m，Ar-H)，7.70(1H，m，Ar-H)and8.00ppm(1H，s，H2)；8c(CDCl3)CH346.4；CH230.2，30.2，48.0，55.3，55.3；CH35.4，87.5，127.2，130.2，130.2，131.6，143.8；C83.3，132.2，138.9，145.7，146.4，158.1。
实施例437反应物3-溴-7-氯-5-苯基吡唑并[1，5-a]嘧啶(191mg，0.557毫摩尔)(如制备实施例129所述制备)；3-(氨基甲基)苯甲腈(88.3mg，0.668毫摩尔)(如上制备实施例246所述制备)；二异丙基乙胺(0.192mL，1.114毫摩尔)；无水1，4-二氧六环(4.5mL).物理数据HRFABMSm/z438.0125(MH+).Calcd.for C19H12N5BrClm/z438.0121；8H(CDCl3)4.76(2H，d，-CH2NH-)，6.32(1H，s，H6)，7.00(1H，m，-CH2NH-)，7.40(2H，m，Ar-H)，7.46(1H，m，Ar-H)，7.55(1H，m，Ar-H)，7.67(2H，m，Ar-H)，7.71(1H，m，Ar-H)，7.75(1H，m Ar-H)and8.10ppm(1H，s，H2)；8c(CDCl3)CH245.5；CH88.2，127.2，130.0，130.2，130.4，130.6，131.4，131.6，131.9，144.1；C83.8，113.4，118.3，132.0，137.8，138.3，145.6，145.9，158.0。
实施例438反应物3-溴-7-氯-5-苯基吡唑并[1，5-a]嘧啶(233.5mg，0.681毫摩尔)(如制备实施例129所述制备)；4-(氨基甲基)苯甲腈(108mg，0.817毫摩尔)(如上制备实施例247所述制备)；二异丙基乙胺(0.235mL，1.362毫摩尔)；无水1，4-二氧六环(5.3mL).物理数据HRFABMSm/z438.0117(MH+)Calcd.for C20H14N5BrCIm/z438.0121；aH(CDCl3)4.80(2H，d，CH2)，6.30(1H，s，H6)，7.01(1H，m，NH)，7.40(2H，m，Ar-H)，7.47(1H，m，Ar-H)，7.70(2H，m，Ar-H)，7.72(2H，m，Ar-H)，7.80(1H，m，Ar-H)and8.10ppm(1H，s，H2)；8c(CDCl3)CH245.8；CH88.2，127.2，127.7，127.7，130.2，130.4，131.6，132.9，132.9，144.1；C83.8，112.2，118.4，132.0，138.2，141.5，145.5，146.0，158.0。
实施例439 在GeneVac Technologies转盘式反应管中，将3-溴-7-氯-5-(2-氯苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶(50mg，0.146毫摩尔)(如制备实施例129所述制备)溶解于无水1，4-二氧六环(5mL)。向各管内加入PS-二异丙基乙胺树脂(161mg，0.5828毫摩尔)。向各管内加入新鲜制备的1M适当胺R1NH2的无水1，4-二氧六环(0.2185mL，0.2185毫摩尔)溶液，密封各管，在反应器中经磁力搅拌于70℃加热78h。过滤各管，树脂经无水1，4-二氧六环然后经二氯甲烷洗涤。分别合并各管的滤液，蒸发至干，将残留物分别再溶解于无水1，4-二氧六环(5mL)并置于GeneVac反应管中。向各管内加入PS-异氰酸酯树脂(594mg，0.8742毫摩尔)和PS-三胺树脂(129mg，0.4371毫摩尔)，在反应器中于25℃搅拌各管20h。蒸发各管的滤液至干，残留物分别经硅胶柱层析，使用表36中所示的柱大小和洗脱剂，得到标题化合物。
表36

下面给出的化合物的其它物理数据实施例440物理性质HRFABMSm/z 428.0272(MH+).Calcd.forClgHq6N5BrCIm/z428.0278；8H(CDCl3)3.28(2H，dd，C5H4NCH2CH2NH-)，3.94(2H，ddd，C5H4NCH2CH2NH-)，6.40(1H，s，H6)，7.22-7.29(3H，m，Ar-H)，7.38-7.44(2H，m，Ar-H)，7.51(1H，m，Ar-H)，7.68(1H，ddd，Ar-H)，7.73(1H，Ar-H)，8.18(1H，s，H2)and8.68ppm(1H，NH)；8c(CDCI3)CH236.4，41.5；CH87.3，122.1，123.6，127.1，130.1，130.1，131.6，137.0，143.8，149.5；C83.1，132.1，138.9，145.7，146.3，158.0，158.1。
实施例441物理性质HRFABMSm/z 428.0272(MH+).Calcd.forC19H16N5BrClm/z428.0278；Sn(CDCI3)3.12(2H，dd，C5H4NCH2CH2NH-)，3.77(2H，ddd，C5H4NCH2CH2NH-)，6.40(1H，s，H6)，6.59(1H，m，Ar-H)，7.34(1H，bm，Ar-H)，7.39-7.45(2H，m，Ar-H)，7.52(1H，m，Ar-H)，7.62(1H，m，Ar-H)，7.75(1H，m，Ar-H)，8.05(1H，s，H2)and8.63ppm(1H，m，NH)；8c(CDCl3)CH232.7，43.1；CH87.5，127.2，130.2，130.3，131.6，136.4，142.9，148.3，149.8；C83.5，132.0，138.6，145.6，145.9，158.1。
实施例442物理性质HRFABMSm/z 428.0275(MH+).Calcd.forC19H16N5BrCIm/z428.0278；8H(CDCl3)3.13(2H，dd，C5H4NCH2CH2NH-)，3.80(2H，ddd，C5H4NCH2CH2NH-)，6.42(1H，s，H6)，6.53(1H，m，Ar-H)，7.23(2H，m，Ar-H)，7.40-7.46(2H，m，Ar-H)，7.62(1H，m，Ar-H)，7.76(1H，m，Ar-H)，8.07(1H，s，H2)and8.63ppm(1H，m，NH)；8c(CDCl3)CH234.7，42.5；CH87.4，124.5，124.5，127.2，130.2，130.3，131.6，144.0，150.2，150.2；C83.5，132.0，138.6，145.6，145.9，146.6，158.1。
实施例443物理性质HRFABMSm/z 463.1003(MH+).Calcd.forC20H25N6BrCIm/z463.1013；#H(CDCl3)1.98(2H，m，＝NCH2CH2CH2NH-)，2.43(3H，s，NCH3)，2.67(2H，m，＝NCH2CH2CH2NH-)，2.70(8H，piperazineCH2)，3.58(2H，m，＝NCH2CH2CH2NH-)，6.32(1H，s，H6)，7.37-7.43(2H，m，Ar-H)，7.50(1H，m，Ar-H)，7.73(1H，m，Ar-H)，8.06(1H，s，H2)and8.60ppm(1H，m，NH)；8c(CDCl3)CH346.1；CH224.1，42.8，53.3，54.6，54.6，57.5，57.5；CH87.1，127.0，130.0，130.1，131.5，143.4；C82.7，132.1，139.2，145.7，146.7，158.0。
实施例444物理性质HRFABMSm/z 434.0742(MH+).Calcd.forC19H22N5BrCIm/z 434.0747；8H(CDCl3)1.72(1H，m，CH/CH2)，1.78-1.90(2H，m，CH/CH2)，2.02(3H，m，CH/CH2)，2.50(1H，m，CH/CH2)，2.45(3H，s，NCH3)，2.51(1H，m，CH/CH2)，3.23(1H，m，CH/CH2)，3.54(1H，m，CH/CH2)，3.60(1H，m，CH/CH2)，6.32(1H，s，H6)，7.38-7.44(2H，m，Ar-H)，7.51(1H，m，Ar-H)，7.75(1H，m，Ar-H)，7.96(1H，bm，NH)and8.05ppm(1H，s，H2)；#C(CDCI3)CH340.7；CH222.7，29.3，30.1，39.4，57.0；CH64.2，87.1，127.1，130.0，130.1，131.6，143.8；C82.8，132.1，139.1，145.7，146.4，158.0。
实施例445物理性质HRFABMSm/z 448.0910(MH+).Calcd.forC2oH24N5BrClm/z 448.0904；8H(CDCl3)1.90(4H，m，CH2)，2.00(4H，m，CH2)，2.84(2H，m，CH2)，2.95(4H，m，CH2)，3.51(2H，m，CH2)，6.32(1H，s，H6)，7.05(1H，bm，NH)，7.37-7.43(2H，m，Ar-H)，7.50(1H，m，Ar-H)，7.73(1H，m，Ar-H)and 8.04ppm(1H，s，H2)；8c(CDCl3)CH223.4，23.4，24.8，26.4，41.8，53.9，53.9，55.2；CH87.3，127.1，130.1，130.2，131.6，143.7；C83.0，132.0，138.9，145.7，146.3，158.1。
实施例446物理性质HRFABMSm/z 448.0548(MH+).Calcd.forC19H2ON5OBrClm/z 448.0540；8H(CDCl3)1.94(2H，m，CH2)，2.09(2H，m，CH2)，2.49(2H，m，CH2)，3.45(2H，m，CH2)，3.51(4H，m，CH2)，6.32(1H，s，H6)，7.37-7.44(3H，m，Ar-H/NH)，7.51(1H，m，Ar-H)，7.75(1H，m，Ar-H)and8.10ppm(1H，s，H2)；8c(CDCI3)CH218.0，26.3，30.8，39.2，39.9，47.5；CH87.0，127.1，130.1，130.1，131.6，144.1；C82.9，132.1，138.9，145.6，146.2，157.9，176.2。
实施例447物理性质HRFABMSm/z 436.0532(MH+).Calcd.forC18H2ON5OBrClm/z436.0540；8H(CDCl3)2.60(4H，bm，-N(CH2CH2)20)，2.83(2H，m，＝NCH2CH2NH-)，3.57(2H，m，＝NCH2CH2NH-)，3.83(4H，m，-N(CH2CH2)20)，6.37(1H，s，H6)，6.99(1H，bm，NH)，7.38-7.45(2H，m，Ar-H)，7.51(1H，m，Ar-H)，7.75(1H，m，Ar-H)and8.09ppm(1H，s，H2)；8c(CDCl3)CH238.2，53.3，53.3，56.2，66.9，66.9；CH87.6，127.1，130.1，130.2，131.6，143.9；C；83.1，132.1，138.9，145.7，146.2，158.1。
实施例448物理性质HRFABMSm/z 450.0688(MH+).Calcd.forC19H22N50BrCIm/z450.0696；aH(CDCl3)1.98(2H，m，＝NCH2CH2CH2NH-)，2.58(4H，m，-N(CH2CH2)20)，2.67(2H，m，＝NCH2CH2CH2NH-)，3.59(2H，m，＝NCH2CH2CH2NH-)，3.94(4H，m，-N(CH2CH2)20)，6.31(1H，s，H6)，7.37-7.44(2H，Ar-H)，7.51(1H，m，Ar-H)，7，78(1H，m，Ar-H)，8.08(1H，s，H2)and8.60ppm(1H，bm，NH)；8c(CDCl3)CH223.7，42.7，52.9，52.9，58.0，66.6，66.6；CH87.0，127.1，130.0，130.1，131.5，143.6；C82.8，132.1，139.1，145.7，146.7，158.0。
实施例449物理性质HRFABMSm/z 381.0114(MH+).Calcd.forC15H15N40BrCIm/z 381.0118；#H(CDCl3)1.39(3H，d，CHCH3)，2.76(1H，bm，-OH)，3.71(1H，m，＝CHCH2OH)，3.81(1H，m，＝CHCH2OH)，3.88(1H，m，＝CHCH2OH)，6.38(1H，s，H6)，7.38(2H，m，Ar-H)，7.48(1H，m，Ar-H)，7.68(1H，m，Ar-H)and8.02ppm(1H，s，H2)；bC(CDCI3)CH316.9；CH265.0；CH50.0，88.0，127.1，130.1，130.3，131.4，143.8；C83.0，132.0，138.5，145.6，146.0，158.2。
实施例450 在GeneVac Technologies转盘式反应管中，将3-溴-7-氯-5-(2-氯苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶(50mg，0.146毫摩尔)(如制备实施例129所述制备)溶解于无水1，4-二氧六环(5mL)。向各管内加入PS-二异丙基乙胺树脂(161mg，0.5828毫摩尔)。向各管内加入新鲜制备的1M适当胺R1NH2(0.219毫摩尔)的无水1，4-二氧六环(0.3mL)溶液，除了实施例99-5中将胺溶解于10％MeOH的1，4-二氧六环(0.3mL)溶液中，密封各管，在反应器中经磁力搅拌于70℃加热74h。过滤各管，树脂经无水1，4-二氧六环然后经二氯甲烷洗涤。分别合并各管的滤液，蒸发至干，将残留物分别再溶解于无水1，4-二氧六环(5mL)并置于GeneVac反应管中。向各管内加入PS-异氰酸酯树脂(594mg，0.8742毫摩尔)和PS-三胺树脂(129mg，0.4371毫摩尔)，在反应器中于25℃搅拌各管20h。滤除树脂并用无水1，4-二氧六环和二氯甲烷洗涤。蒸发各管的滤液至干，残留物分别经硅胶柱层析，使用表37中所示的柱大小和洗脱剂，得到标题化合物。
表37

下面给出了其它化合物的物理数据实施例451物理性质HRFABMSm/z 381.0115(MH+).Calcd.forC15H15N40BrCIm/z381.0118；[α]D25C+1.4(c＝0.25，MeOH)；5H(CDCl3)1.44(3H，d，-CHCH3)，3.773.89(1H，dd，CHCH2OH)，(1H，dd，CHCH2OH)，3.94(1H，m，CHCH2OH)，6.41(1H，s，H6)，6.58(1H，d，NH)，7.41(2H，m，Ar-H)，7.51(1H，m，Ar-H)，7.74(1H，m，Ar-H)and8.04ppm(1H，s，H2)；8c(CDCl3)CH317.1；CH265.5；CH49.9，88.0，127.1，130.1，130.2，131.6，143.8；C83.2，132.1，138.7，145.6，145.8，158.1。
实施例452物理性质HRFABMSm/z 381.0115(MH+).Calcd.forC15H15N40BrCIm/z381.0118；[α]D25C+6.5(c＝0.32，MeOH)；8H(CDCl3)1.44(3H，d，-CHCH3)，3.78(1H，dd，CHCH2OH)，3.89(1H，dd，CHCH2OH)，3.96(1H，m，CHCH2OH)，6.41(1H，s，H6)，6.58(1H，d，NH)，7.41(2H，m，Ar-H)，7.51(1H，m，Ar-H)，7.75(1H，m，Ar-H)and 8.04ppm(1H，s，H2)；8c(CDCI3)CH317.1；CH265.5；CH49.9，88.0，127.1，130.1，130.3，131.6，143.8；C83.2，132.1，138.6，145.6，145.8，158.1。
实施例453物理性质HRFABMSm/z 381.0115(MH+).Calcd.forC15H15N4OBrClm/z 381.0118；(a]p25c+9.4(c＝0.27，MeOH)；8H(CDCI3)1.33(3H，d，CH3)，2.25(1H，bs，OH)，3.37(1H，dd，CH2)，3.51(1H，m，CH2)，4.16(1H，m，CHOH)，6.35(1H，s，H6)，6.93(1H，m，NH)，7.40(2H，m，Ar-H)，7.50(1H，m，Ar-H)，7.70(1H，m，Ar-H)and8.04ppm(1H，s，H2)；8c(CDCl3)CH320.8；CH249.2；CH65.7，87.8，127.1，130.1，130.2，131.2，143.9；C83.1，132.1，138.5，145.6，146.6，158.3。
实施例454物理性质HRFABMSm/z 381.0112(MH+).Calcd.forC15H15N40BrCIm/z 381.0118；[α]D25C-3.2(c＝0.29，MeOH)；8H(CDCl3)1.32(3H，d，CH3)，2.48(1H，bs，OH)，3.35(1H，dd，CH2)，3.49(1H，m，CH2)，4.15(1H，m，CHOH)，6.34(1H，s，H6)，6.93(1H，m，NH)，7.39(2H，m，Ar-H)，7.49(1H，m，Ar-H)，7.68(1H，m，Ar-H)and8.03ppm(1H，s，H2)；5c(CDCl3)CH320.8；CH249.2；CH65.7，87.7，127.1，130.1，130.3，131.4，143.9；C83.0，132.0，138.6，145.6，146.6，158.3。
实施例455物理性质HRFABMSm/z 397.0054(MH+).Calcd.forC15H15N402BrCIm/z 397.0067；[α]D25C-9.5(c＝0.28，MeOH)；aH(CDCl3)3.18(2H，bs，OH)，3.47(1H，dd，CH2)，3.58(1H，dd，CH2)，3.63(1H，dd，CH2OH)，3.70(1H，dd，CH2OH)，3.98(1H，m，CH)，6.35(1H，s，H6)，7.10(1H，m，NH)，7.37(2H，m，Ar-H)，7.46(1H，m，Ar-H)，7.64(1H，m，Ar-H)and8.01ppm(1H，s，H2)；8c(CDCl3)CH244.7，64.0；CH69.7，87.7，127.0，130.1，130.3，131.3，143.9；C82.9，132.0，138.4，145.4，146.7，158.3。
实施例456根据如上述基本相同的方法制备对映体。
实施例457物理性质HRFABMSm/z 395.0260(MH+).Calcd.for C16H17N4OBrClm/z 395.0274；[α]D25C-34.3(c＝0.28，MeOH)；8H(CDCl3)1.08(3H，dd，CH3)，1.78(1H，m，CH2)，1.86(1H，m，CH2)，2.35(1H，bs，CH2OH)，3.71(1H，m，CHNH)，3.81(1H，dd，CH2OH)，3.90(1H，dd，CH2OH)，6.42(1H，s，H6)，6.53(1H，m，NH)，7.41(2H，m，Ar-H)，7.51(1H，Ar-H)，7.75(1H，m，Ar-H)and8.04ppm(1H，s，H2)；8c(CDCl3)CH310.5；CH224.5，63.7；CH55.9，88.0，127.1，130.1，130.2，131.6，143.8；C83.2，132.1，138.6，145.6，146.3，158.1。
实施例458物理性质HRFABMSm/z 395.0274(MH+).Calcd.forC16H17N40BrCIm/z395.0274；[α]D25C+27.5(c＝0.25，MeOH)；Sn(CDCl3)1.05(3H，dd，CH3)，1.76(1H，m，CH2)，1.85(1H，m，CH2)，2.28(1H，bs，CH2OH)，3.67(1H，m，CHNH)，3.77(1H，dd，CH2OH)，3.84(1H，dd，CH2OH)，6.49(1H，s，H6)，6.66(1H，m，NH)，7.39(2H，m，Ar-H)，7.49(1H，Ar-H)，7.71(1H，m，Ar-H)and8.04ppm(1H，s，H2)；8c(CDCl3)CH310.5；CH224.3，63.3；CH56.1，88.0，127.1，130.1，130.3，131.5，143.8；C83.0，132.1，138.6，145.6，146.3，158.2。
实施例459物理性质HRFABMSm/z 395.0264(MH+).Calcd.for C16H17N4OBrClm/z 395.0274；8H(CDCl3)1.77(2H，m，-NHCH2CH2CH2CH2OH)，1.90(1H，bm，-NHCH2CH2CH2CH2OH)，1.93(2H，m，-NHCH2CH2CH2CH2OH)，3.54(2H，m，-NHCH2CH2CH2CH2OH)，3.77(2H，m，-NHCH2CH2CH2CH2OH)，6.37(1H，s，H6)，6.72(1H，m，-NHCH2CH2CH2CH2OH)，7.41(2H，m，Ar-H)，7.51(1H，m，Ar-H)，7.75(1H，m，Ar-H)and8.06ppm(1H，s，H2)；8c(CDCl3)CH225.7，29.7，42.2，62.2；CH87.4，127.1，130.1，130.2，131.6，143.8；C83.1，132.1，138.8，145.6，146.3，158.1。
实施例4604-{[3-溴-5-(2-氯苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基氨基]甲基}哌啶-1-羧酰胺
A.4-{[3-溴-5-(2-氯苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基氨基]甲基}哌啶-1-羧酸叔-丁酯 将3-溴-7-氯-5-(2-氯苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶(300mg，0.875毫摩尔)(如制备实施例129所述制备)溶解于无水1，4-二氧六环(6.8mL)中。加入4-(氨基甲基)哌啶-1-羧酸叔-丁酯(225mg，1.05毫摩尔)和二异丙基乙胺(0.3055mL，1.75毫摩尔)并于75℃搅拌该混合物24h。蒸发溶液至干，残留物经硅胶柱(15×5cm)层析，使用二氯甲烷作为洗脱剂得到4-{[3-溴-5-(2-氯苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基氨基]甲基}哌啶-1-羧酸叔-丁酯(461.2mg，100％)FABMSm/z520.1(MH+)；HRFABMSm/z520.1111(MH+).Calcd.forC23H28N502BrClm/z 520.1115；8H(CDCl3)1.30(2H，m，CH2)，1.51(9H，s，-COOC(CH3)3)，1.85(2H，d，CH2)，1.95(1H，m，CH)，2.76(2H，m，CH2)，3.40(2H，m，CH2)，6.37(1H，s，H6)，6.55(1H，m，NH)，7.42(2H，m，Ar-H)，7.52(1H，m，Ar-H)，7.76(1H，m，Ar-H)and8.07ppm(1H，s，H2)；6c(CDCI3)CH328.5，28.5，28.5；CH229.1，29.1，43.5，43.5，47.9；CH36.3，87.5，127.2，130.2，130.3，131.6，143.9；C79.7，83.3，132.1，138.6，145.4，146.3，154.7，158.1。
B.[3-溴-5-(2-氯苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]哌啶-4-基甲胺 向4-{[3-溴-5-(2-氯苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基氨基]甲基}哌啶-1-羧酸叔丁酯(441mg，0.847毫摩尔)(如上实施例460步骤A所述制备)溶解于甲醇(4.5mL)中并加入10％(v/v)浓硫酸的1，4-二氧六环(11.46mL)溶液。于25℃搅拌该混合物0.5h。如制备实施例241步骤B中所述操作产物，在硅胶柱(15×5cm)上层析，使用8％(10％浓氢氧化铵的甲醇溶液)-二氯甲烷作为洗脱剂，得到[3-溴-5-(2-氯苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]哌啶-4-基甲胺(314.4mg，88％)FABMSm/z 420.0(MH+)；HRFABMSm/z 420.0585(MH+)。
Calcd.for C18H2ON5BrClm/z 420.0591；8H(CDCl3)1.34(2H，m，CH2)s 1.86(2H，m，CH2)s 1.91(1H，m，CH)，2.10(1H，bm，哌啶-NH)，2.67(2H，m，CH2)，3.18(2H，m，CH2)，3.38(2H，m，CH2)，6.37(1H，s，H6)，6.53(1H，m，NH)，7.42(2H，m，Ar-H)，7.52(1H，m，Ar-H)，7.76(1H，m，Ar-H)and 8.06ppm(1H，s Ar-H)；bc(CDCl3)CH231.2，31.2，46.2，46.2，48.4；CH36.4，89.5，127.1，130.1，130.5，131.6，143.8；C83.2，132.1，138.9，145.6，146.4，158.1。
C.4-{[3-溴-5-(2-氯苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基氨基]甲基}哌啶-1-羧酰胺
将[3-溴-5-(2-氯苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]哌啶-4-基甲胺(57mg，0.136毫摩尔)(如上实施例460步骤B中所述制备)溶解于无水二氯甲烷(1.2mL)中并加入三甲基甲硅烷基异氰酸酯(0.091mL，0.679毫摩尔)。混合物经二氯甲烷稀释，经饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。干燥(MgSO4)有机层，过滤并蒸发至干。残留物在硅胶柱(30×2.5cm)上层析，使用3％(10％浓氢氧化铵的甲醇溶液)-二氯甲烷作为洗脱剂，得到4-{[3-溴-5-(2-氯苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基氨基]甲基}哌啶-1-羧酰胺(53.7mg，86％)FABMSm/z 463.1(MH+)；HRFABMSm/z 463.0647(MH+).Calcd.forC19H21N60BrCIm/z463.0649；8H(d6-DMSO)1.09(2H，m，CH2)，1.63(2H，m，CH2)，1.87(1H，m，CH)，2.60(2H，m，CH2)，3.53(2H，bm，CONH2)，3.91(2H，d，CH2)，6.52(1H，s，H6)，7.50(2H，m，Ar-H)，7.62(2H，m，Ar-H)，8.33(1H，s，H2)and 8.52ppm(1H，m，NH)；8c(d6-DMSo)CH230.1，30.1，44.2，44.2，47.7；CH36.4，88.2，128.1，130.7，131.4，132.1，147.9；C82.1，132.1，139.4，145.7，147.9，158.1，158.8。
实施例4612-{2-[3-溴-5-(2-氯苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基氨基]乙基}哌啶-1-羧酰胺
A.2-{2-[3-溴-5-(2-氯苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-YL氨基]乙基}哌啶-1-羧酸叔-丁酯 将3-溴-7-氯-5-(2-氯苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶(400mg，1.166毫摩尔)(如制备实施例129所述制备)溶解于无水1，4-二氧六环(5.7mL)中。加入2-氨基乙基哌啶-1-羧酸叔丁酯(266mg，1.166毫摩尔)和二异丙基乙胺(0.409mL，2.33毫摩尔)并于75℃加热该混合物48h。加入其它的二异丙基乙胺(0.204mL，1.166毫摩尔)，持续加热共58h。蒸发溶液至干，残留物在硅胶柱(15×5cm)上层析，使用二氯甲烷随后使用0.3％(10％浓氢氧化铵的甲醇溶液)-二氯甲烷作为洗脱剂，得到2-{[3-溴-5-(2-氯苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基氨基]乙基}哌啶-1-羧酸叔-丁酯(491.1mg，79％)FABMSm/z534.1(MH+)；HRESIMSm/z534.12797(MH+).Calcd.forC24H30N502BrCIm/z 534.12714；8H(CDCl3)1.50(1H，m，CH2)，1.51(9H，s，COOC(CH3)3)，1.57(2H，m，CH2)，1.68(2H，m，CH2)，1.76(2H，m，CH2)，2.24(1H，bm，CH2)，2.82/3.40/3.54/4.08/4.51(5H，m，CH/CH2)，6.34(1H，s，H6)，7.41(2H，m，Ar-H)，7.51(1H，m，Ar-H)，7.76(1H，m，Ar-H)and 8.08ppm(1H，s，H2)；8c(CDCI3)CH328.5，28.5，28.5；CH219.2，25.5，29.2，29.2，39.2，67.1；CH-47.4，87.1，127.1，130.1，130.1，131.6，143.9；C80.0，83.0，132.1，138.9，145.7，146.2，158.0。
B.[3-溴-5-(2-氯苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-(2-哌啶-2-基乙基)胺
将2-{[3-溴-5-(2-氯苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基氨基]乙基}哌啶-1-羧酸叔-丁酯(465mg，0.869毫摩尔)(如上实施例461步骤A所述制备)溶解于甲醇(4.5mL)中并加入10％(v/v)浓硫酸的1，4-二氧六环(11.76mL)溶液。该混合物于25℃搅拌1.5h。如制备实施例241步骤B所述操作产物并在硅胶柱(15×5cm)上层析，使用3.5％(10％浓氢氧化铵的甲醇溶液)-二氯甲烷作为洗脱剂得到[3-溴-5-(2-氯苯基)吡唑[1，5-a]嘧啶-7-基]哌啶-2-基乙基)胺(365.6mg，97％)FABMSm/z 434.1(MH+)；HRFABMSm/z 434.0726(MH+).Calcd.forC19H22N5BrCIm/z 434.0747；8H(CDCl3)1.24(1H，m，CH2)，1.41(1H，m，CH2)1.49(1H，m，CH2)，1.66(1H，m，CH2)，1.73(1H，m，CH2)，1.81(1H，m，CH2)，1.88(2H，m，CH2)，2.68(1H，m，CH2)，2.78(1H，m，CH2)，3.20(1H，m，CH)，3.55(1H，m，CH2)，3.60(1H，m，CH2)，6.32(1H，s，H6)，7.41(2H，m，Ar-H)，7.51(1H，m，Ar-H)，7.74(1H，m，Ar-H)，7.78(1H，m，NH)and8.05ppm(1H，s，H2)；8c(CDCl3)CH224.7，26.8，33.1，35.2，40.3，47.0；CH55.7，87.2，127.1，130.0，130.1，131.5，143.8；C82.9，132.1，139.0，145.7，146.5，158.1。
C.2-{2-[3-溴-5-(2-氯苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基氨基]乙基}哌啶-1-羧酰胺
将[3-溴-5-(2-氯苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]哌啶-2-基乙基)胺(200mg，0.46毫摩尔)(如上实施例461步骤B制备)溶解于无水二氯甲烷(2mL)中并加入三甲基甲硅烷基异氰酸酯(0.31mL，2.3毫摩尔)。于25℃搅拌该混合物1.25h。加入其它的三甲基甲硅烷基异氰酸酯(0.155mL，1.15i毫摩尔)，持续搅拌共3h。混合物经二氯甲烷稀释，经饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。干燥(MgSO4)有机层，过滤并蒸发至干。残留物在硅胶柱(30×2.5cm)上层析，使用2％(10％浓氢氧化铵的甲醇溶液)-二氯甲烷作为洗脱剂，得到2-{2-[3-溴-5-(2-氯苯基)吡唑[1，5-a]嘧啶-7-基氨基]乙基}哌啶-1-羧酸amide(106.3mg，48％)FABMSm/z 477.0(MH+)；HRFABMSm/z 477.0804(MH+).Calcd.for C20H23N60BrCIm/z 477.0805；8H(d6-DMSO)1.29(1H，m，CH2)，1.52(5H，m，CH2)，1.72(1H，m，CH2)，2.05(1H，m，CH2)，2.51(2H，s，CONH2)，2.79(1H，dd，CH)，3.31(1H，m，CH2)，3.34(1H，m，CH2)，3.76(1H，m，CH2)，4.30(1H，bm，CH2)，6.42(1H，s，H6)，7.50(2H，m，Ar-H)，7.60(1H，m，Ar-H)，7.63(1H，m，Ar-H)，8.29(1H，s，H2)and 8.38ppm(1H，dd，NH)；8c(d6-DMSO)CH218.6，25.2，28.2，38.4，38.6，54.8；CH46.7，86.6，127.1，129.7，130.3，131.0，143.4；C81.2，131.0，138.7，145.1，146.4，158.2。
实施例462 环境温度下，向实施例204(1.11g，2.12mmol)的无水乙腈(20mL)溶液中逐滴加入TMSI(1.70g，8.52mmol)。10分钟后，真空除去乙腈。所得黄色泡沫经2N HCI溶液(7mL)处理，然后立即经Et2O(5X)洗涤。水溶液的pH用50％NaOH(aq)调节至10，通过饱和NaCI溶液分离产物，随后用CH2Cl2(5X)萃取得到结晶产物(733mg，89％收率).MH+＝387；m.p.＝207.5C。
实施例463-472采用与实施例462所述基本相同的方法，仅替代以表38第2列所示化合物，制备表38第3列所示化合物。
表38


实施例473步骤A 将硫酸(560mg，1.17mmol)的5mL干燥DMF溶液冷至0℃并加入SOCI2(278mg，2.34mmol)。该反应化合物升至室温并搅拌过夜。第二天，将反应物倾至冰上并小心调节pH至8。产物在EtOAc中萃取，干燥(Na2SO4)后除去溶剂得到240mg(41％)粗氯磺酰物，其无需进一步纯化用于下一步骤中。1H NMR(CDCl3)68.20-8.10(m，1H)，8.10-7.95(m，3H)，7.65(d，2H)，7.45-7.35(m，1H)，7.35-7.20(m，1H)，7.15-7.05(m，1H)，6.95(t，1H)，4.85(d，2H)。
步骤B 室温下，实施例473步骤A中所制备化合物(120mg，0.24mmol)的10mL THF溶液经2mL 1M MeNH2(2.00mmol)的THF溶液处理过夜。除去溶剂，残留物经色谱(硅胶，己烷∶EtOAc(4∶1#1∶1))纯化得到56mg(48％)磺酰胺。1H NMR(DMSO-d6)59.05(t，J＝9Hz，1H)，8.35(s，1H)，7.90(t，J＝7.5Hz，1H)，7.75(d，J＝9Hz，2H)，7.62(d，J＝9Hz，2H)，7.55-7.46(m，1H)，7.45-7.38(m，1H)，7.38-7.25(m，1H)，6.50(s，1H)，4.80(d，2H)，3.30(s，3H)LCMSMH+＝492.1。
实施例474 采用实施例473中所述的基本相同方法，仅替代以二甲基胺，制备上述化合物。1H NMR(CDCl3)88.14(t，J＝9Hz，1H)，8.00(s，1H)，7.76(d，J＝9Hz，2H)，7.54(d，J＝9Hz，2H)，7.34-7.44(m，1H)，7.26(t，J＝9Hz，1H)，7.14-7.04(m，1H)，6.93(t，J＝6Hz，1H)，6.45(s，1H)，4.75(d，2H)，2.70(s，6H)LCMSMu+＝504.2。
实施例475 于25℃，搅拌实施例129中所制备化合物(300mg，0.66mmol)、NaOH(5g)、CH3OH-H2O(100mL，90∶10)的混合物约15h。水解过程将TLC校验。浓缩反应混合物以除去甲醇。浓缩液经50mL水洗涤，用乙醚萃取以除去任何未反应的酯。由此获得的水溶液经3N HCI中和至pH 4以得到游离酸，过滤并用水重复洗涤。酸经真空干燥(270mg，93％)且无需进一步纯化而使用。
实施例476-479采用实施例473中所述的基本相同方法，仅替代以表39第2列中的化合物，制备表39第3列的化合物。
表39
下面表示了所选实施例的其它数据实施例4761H NMR(CDCl3)#8.15(m，2H)，8.0(m，1H)，7.6(m，1H)，7.3(m，2H)，6.6(s，1H)，4.2(d，2H)。
实施例4771H NMR(CDCl3)#8.15(dt，1H)，8.0(s，1H)，7.4(m，1H)，7.25(dd，1H)，7.15(dd，1H)，7.0(t，1H)，6.5(s，1H)，3.8(dt，2H)，2.6(t，2H)。
实施例4791H NMR(CDCI3)88.15(dt，1H)，8.0(s，1H)，7.4(m，1H)，7.25(dd，1H)，7.15(dd，1H)，6.8(t，1H)，3.5(dt，2H)，2.4(t，2H)，1.8(m，4H)。
实施例480 于25℃搅拌实施例475所得的酸(85mg，0.193mmol)与Et3N(20mg，0.193mmol)在THF(20mL)中的混合物15min。将氯甲酸异丁酯(28mg，0.205mmol)加入反应混合物中并搅拌10min，随后加入NH4OH溶液(0.5mL)。搅拌反应混合物1hr并浓缩至干。干物质经柱色谱纯化。
实施例481-509采用实施例480中所述的基本相同方法，仅替代以表40第2列中所示的羧酸和表40第3列中所示的胺，制备表40第4列的化合物。
表40






下面给出了所选化合物的其它数据实施例4811H NMR(CDCl3)δ8.15(dt，1H)，8.0(s，1H)，7.7(d，2H)，7.4(s，1H)，7.35(d，2H)，7.25(dd，1H)，7.1(dd，1H)，6.95(t，1H)，6.5(s，1H)，6.25(bs，1H)，4.7(d，2H)，3.0(d，3H).
实施例4821H NMR(CDCl3)δ8.15(dt，1H)，8.0(s，1H)，7.45-7.35(m，4H)，7.25(d，2H)，7.15(dd，1H)，6.7(t，1H)，6.5(s，1H)，4.7(d，2H)，3.1(s，3H)，3.0(s，3H).
实施例4831H NMR(CDCl3)δ8.15(dt，1H)，8.0(s，1H)，7.8(bs，1H)，7.7(d，1H)，7.5-7.3(m，3H)，7.25(d，1H)，7.15(dd，1H)，6.75(t，1H)，6.5(s，1H)，6.2(bs，1H)，4.7(d，2H)，3.0(d，3H).
实施例4841H NMR(CDCl3)δ8.15(dt，1H)，8.0(s，1H)，7.7(d，2H)，7.4(d，2H)，7.35(m，1H)，7.25(dd，1H)，7.15(dd，1H)，6.8(t，1H)，6.5(s，1H)，6.0bs，1H)，4.7(d，2H)，4.25(m，1H)，1.2(d，6H).
实施例4851H NMR(CDCl3)δ8.15(dt，1H)，8.0(s，1H)，7.7(d，2H)，7.4(d，2H)，7.35(s，1H)，7.25(dd，1H)，7.1(dd，1H)，6.9(t，1H)，6.5(s，1H)，6.3(t，1H)，4.7(d，2H)，2.9(m，1H)，0.8(bt，2H)，0.6(bt，2H).
实施例4861H NMR(CDCl3)δ8.15(dt，1H)，8.0(s，1H)，7.8(d，2H)，7.4(d，2H)，7.35(d，1H)，7.25(dd，1H)，7.1(dd，1H)，6.9(t，1H)，6.5(s，1H)，6.2(t，1H)，4.7(d，2H)，3.3(dd，2H)，1.05(m，1H)，0.5(m，2H)，0.25(m，2H).
实施例4871H NMR(CDCl3)δ8.15(dt，1H)，8.0(s，1H)，7.7(d，2H)，7.4(d，2H)，7.35(m，1H)，7.25(dd，1H)，7.15(dd，1H)，6.85(t，1H)，6.5(s，1H)，6.2(bs，1H)，4.7(d，2H)，4.6(m，1H)，2.4(m，2H)，1.95(m，1H)，1.75(m，2H).
实施例4881H NMR(CDCl3)δ8.5(t，1H)，8.15(dt，1H)，8.0(s，1H)，7.7(d，2H)，7.4(d，2H)，7.35(m，1H)，7.25(dd，1H)，7.15(dd，1H)，6.8(t，1H)，6.5(s，1H)，5.9(bs，1H)，4.7(d，2H)，1.4(s，9H).
实施例4891H NMR(CDCl3)δ8.15(dt，1H)，8.0(s，1H)，7.7(d，2H)，7.4(d，2H)，7.35(m，1H)，7.25(dd，1H)，7.15(dd，1H)，6.8(t，1H)，6.5(s，1H)，6.0bs，1H)，4.7(d，2H)，4.4(m，1H)，2.05(m，2H)，1.7(m，4H)，1.4(m，2H).
实施例4901H NMR(CDCl3)δ8.15(dt，1H)，8.0(s，1H)，7.7(d，2H)，7.4(d，2H)，7.35(m，1H)，7.25(dd，1H)，7.15(dd，1H)，6.8(t，1H)，6.5(s，1H)，6.5(bs，2H)，4.7(d，2H)，4.1(m，1H)，3.9-3.7(m，3H)，3.3(m，1H)，2.0-1.9(m，4H).
实施例4911H NMR(CDCl3)δ8.15(dt，1H)，8.0(s，1H)，7.45-7.35(m，5H)，7.25(dd，1H)，7.1(dd，1H)，6.8(t，1H)，6.5(s，1H)，4.7(d，2H)，3.7(bs，2H)，3.3(bs，2H)，1.7(bs，4H)，1.5(bs，2H).
实施例4921H NMR(CDCl3)δ8.15(dt，1H)，8.0(s，1H)，7.45-7.35(m，5H)，7.25(dd，1H)，7.1(dd，1H)，6.85(t，1H)，6.5(s，1H)，4.7(d，2H)，3.8-3.4(bm，8H).
实施例4931H NMR(CDCl3)δ8.15(dt，1H)，8.0(s，1H)，7.45-7.35(m，5H)，7.25(dd，1H)，7.1(dd，1H)，6.80(t，1H)，6.5(s，1H)，4.7(d，2H)，4.0(m，2H)，3.6(m，2H)，2.8-2.45(m，4H).
实施例4941H NMR(CH3OD)δ8.15(s，1H)，8.0(dt，1H)，7.45-7.35(m，5H)，7.25(dd，1H)，7.1(dd，1H)，6.80(t，1H)，6.5(s，1H)，4.7(d，2H)，3.7(bs，2H)，3.4(bs，2H)，2.5-2.4(m，4H)，2.2(s，3H).
实施例4951H NMR(CDCl3)δ8.15(dt，1H)，8.0(s，1H)，7.45-7.35(m，5H)，7.25(dd，1H)，7.1(dd，1H)，6.80(t，1H)，6.5(s，1H)，4.7(d，2H)，3，75(bs，2H)，3.35(bs，2H)，2.4(bs，2H)，2.3(s，3H)，2.2(bs，2H).
实施例4961H NMR(CDCl3)δ7.95(s，1H)，7.9(dt，1H)，7.8(t，1H)，7.7(d，2H)，7.15(m，4H)，7.05(dd，1H)，6.9(dd，1H)，6.2(s，1H)，4.5(d，2H)，3.6(t，2H)，3.3(dt，2H).
实施例4971H NMR(CH3OD)δ8.1(s，1H)，7.9(dt，1H)，7.8(d，2H)，7.5(d，2H)，7.4(m，1H)，7.3(dd，1H)，7.2(dd，1H)，6.4(s，1H)，4.7(d，2H)，3.5(t，2H)，2.7(m，2H)，2.6(bs，4H)，1.8(bs，4H).
实施例4981H NMR(CDCl3)δ8.5(t，1H)，8.15(dt，1H)，8.0(s，1H)，7.8(d，2H)，7.4(d，2H)，7.35(m，1H)，7.25(dd，1H)，7.15(dd，1H)，6.8(t，1H)，6.5(s，1H)，4.7(d，2H)，3.7-2.5(m，4H)，2.35(s，3H)，2.2(m，1H)，1.9-1.6(m，6H).
实施例4991H NMR(CDCl3)δ8.15(dt，1H)，8.0(s，1H)，7.8(d，2H)，7.4(d，2H)，7.35(m，1H)，7.25(dd，1H)，7.15(dd，1H)，6.8(t，1H)，6.5(s，1H)，4.7(d，2H)，3.7(m，4H)，3.5(dt，2H)，2.6(t，2H)，2.5(m，4H).
实施例5001H NMR(CH3OD)δ8.15(s，1H)，7.9(dt，1H)，7.8(d，2H)，7.45(d，2H)，7.4(m，1H)，7.25(dd，1H)，7.15(dd，1H)，6.4(s，1H)，4.75(d，2H)，4.2(m，1H)，3.4-2.8(m，7H)，1.9-1.6(m，4H).
实施例5011H NMR(CDCl3)δ8.05(dt，1H)，8.0(s，1H)，7.6(d，2H)，7.4(s，1H)，7.35(d，2H)，7.25(dd，1H)，7.1(dd，1H)，6.9(t，1H)，6.5(s，1H)，6.4(t，1H)，4.7(d，2H)，4.2(d，2H)，2.3(bs，1H).
实施例5021H NMR(CDCl3)δ8.15(dt，1H)，8.0(s，1H)，7.75(d，2H)，7.45(s，1H)，7.4(d，2H)，7.3(dd，1H)，7.1(dd，1H)，6.8(t，1H)，6.5(s，1H)，6.1(bs，1H)，4.7(d，2H)，3.5(dq，2H)，1.2(t，3H).
实施例5031H NMR(CDCl3)δ8.15(dt，1H)，8.0(s，1H)，7.8(d，2H)，7.4(d，2H)，7.35(m，1H)，7.25(dd，1H)，7.15(dd，1H)，6.9(t，1H)，6.5(s，1H)，6.4(t，1H)，4.75(d，2H)，4.1(m，2H).
实施例5041H NMR(CDCl3)δ8.15(dt，1H)，8.0(s，1H)，7.8(d，2H)，7.45(d，2H)，7.4(m，1H)，7.25(dd，1H)，7.1(dd，1H)，6.8(t，1H)，6.6(t，1H)，6.5(s，1H)，4.7(d，1H)，3.6(m，2H)，2.8(t，2H)，2.6(q，2H)，1.3(t，3H).
实施例5051H NMR(CDCl3)δ8.15(dt，1H)，8.0(s，1H)，7.4(m，1H)，7.25(dd，1H)，7.15(dd，1H)，7.0(t，1H)，6.5(s，1H)，3.8(m，2H)，2.7(t，2H)，3.0(d，3H).
实施例5061H NMR(CDCl3)δ8.15(dt，1H)，8.0(s，1H)，7.4(m，1H)，7.25(dd，H)，7.15(dd，1H)，7.0(t，1H)，6.5(s，1H)，3.8(m，2H)，3.6(m，6H)，3.4(m，2H)，2.7(t，2H).
实施例5071H NMR(CDCl3)δ8.15(dt，1H)，8.0(s，1H)，7.4(m，1H)，7.25(dd，1H)，7.15(dd，1H)，7.0(t，1H)，6.5(s，1H)，3.9(t，2H)，3.8(dt，2H)，3.7(t，2H)，2.7(t，2H)，2.6(m，4H).
实施例5081H NMR(CH3OD)δ8.1(s，1H)，7.95(dt，1H)，7.5(m，1H)，7.35-7.2(m，2H)，6.5(s，1H)，3.6(m，4H)，3.25(m，4H)，2.4(t，2H)，2.05(dt，2H).
实施例509 于0℃将NaOH(59mg，1.47mmol)的1mL水溶液加入NH2OH.HCI(102mg，1.47mmol)在10mL甲醇中的悬浮液。5min后，加入实施例210.10中所制备的化合物(208mg，0.49mmol)，回流反应混合物过夜。真空除去溶剂，残留物在水和EtOAc之间分配。干燥(Na2SO4)EtOAc层，挥发溶剂。将所得粗偕胺肟悬浮于含催化量PTS酸的原甲酸三甲酯中并回流过夜。除去溶剂，将残留物置于EtOAc中。EtOAc层经NaHCO3水溶液随后经水和盐水洗涤。蒸发溶剂，残留物经色谱(硅胶，己烷∶EtOAc(1∶1))纯化得到80mg(35％)_二唑。1H NMR(CDCI3)8 8.75(s，1H)，8.20-8.10(m，3H)，8.03(s，1H)，7.53(d，J＝9Hz，2H)，7.45-7.36(m，1H)，7.30-7.22(m，2H)，7.16-7.08(m，1H)，6.80(t，J＝5Hz，1H)，6.56(s，1H).LCMSMH+＝465.2。
实施例510 采用实施例509中所述的基本相同方法，仅替代以制备实施例192中所制备的化合物，制备上述化合物。收率＝75；MH+＝453；m.p.＝79.3℃。
实施例511 氩气下，回流腈(235mg，0.56mmol)和Me3SnN3(343mg，1.67mmol)在20mL干燥甲苯中的混合物2天。真空除去溶剂，将残留物溶解于干燥甲醇中。向该溶液中吹入HCl气体15min，室温下允许反应混合物静置过夜。第二天，除去溶剂，将残留物置于水中，将pH调节至5。将沉淀的产物萃取入EtOAc。干燥(Na2SO4)后蒸发EtOAc层得到残留物，其经色谱纯化(硅胶，DCM∶MeOH(98∶2#95∶5))得到50mg(19％)纯四唑。1H NMR(CD30D)88.10(s，1H)，8.00(d，J＝9Hz，2H)，7.90(t，J＝7Hz，1H)，7.65(d，J＝9Hz，2H)，7.50-7.40(m，1H)，7.30-7.10(m，2H)，6.45(s，1H)，4.80(s，2H)；LCMSMH+＝465.0。
实施例512 采用实施例511中所述的基本相同方法，仅替代以制备实施例192中所制备的化合物，制备上述化合物。收率＝64；MH+＝453；m.p.＝238.9℃。
实施例513 将实施例157中所得化合物溶解于二氧六环(30mL)中并加入HCI-二氧六环溶液(4M，30mL)。室温搅拌反应混合物4h。减压蒸发反应混合物并加入乙酸乙酯(200mL)有机溶液经1N氢氧化钠随后经饱和盐水洗涤。有机层经无水硫酸钠干燥并减压蒸发。Mu+＝442.1。
实施例514-526采用实施例513中所述的基本相同方法，仅替代以表41第2列中所示的化合物，制备表41第3列所示的化合物。
表41


实施例528-564平行库模式制备5-哌啶的一般方法向表42第2列所示的起始物质(80mg，0.21mmol)混合物中加入DIPEA(75μL，0.42mmol)和适当的封口剂(capping reagent)(1.1当量，0.23mmol)。1-2h后，将反应混合物施用于1000微米制备TLC板上并随后使用8-10％EtOH-CH2Cl2作为洗脱剂进行展开得到表42第3列所示化合物。
表42








下面给出了所选化合物的其它数据。
实施例5341H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.66-8.62(s，1H)，8.62-8.58(d，1H)，7.95(s，1H)，7.72-7.68(d，1H)，7.36-7.31(dd，1H)，6.66-6.62(t，1H)，5.93(s，1H)，4.65-4.62(d，2H)，3.86-3.82(d，1H)，3.65-3.58(m，1H)，3.26-3.12(dd，4H)，3.02-2.80(m，3H)，2.10-2.00(m，1H)，1.67-1.57(m，3H).
实施例5351H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.66-8.62(s，1H)，8.62-8.58(d，1H)，7.95(s，1H)，7.72-7.67(d，1H)，7.36-7.30(dd，1H)，6.70-6.64(t，1H)，5.90(s，1H)，4.63-4.61(d，2H)，3.93-3.86(m，1H)，3.69-3.61(m，4H)，3.27-3.23(m，4H)，3.10-3.01(dd，1H)，2.93-2.84(m，2H)，2.08-2.03(m，1H)，1.90-1.57(m，4H).
实施例5361H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.67(s，1H)，8.62-8.58(d，1H)，7.96(s，1H)，7.72-7.68(d，1H)，7.36-7.30(dd，1H)，6.79-6.72(t，1H)，5.96(s，1H)，4.86(br s，2H)，4.66-4.63(d，2H)，3.89-3.73(m，2H)，3.55-3.32(m，2H)，3.00-2.89(m，1H)，2.10-1.97(m，2H)，1.70-1.53(m，2H).
实施例5371H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.66(s，1H)，8.62-8.58(d，1H)，7.98(s，1H)，7.77-7.76(t，1H)，7.72-7.69(d，1H)，7.63-7.59(m，1H)，7.56(s，1H)，7.36-7.29(dd，1H)，6.83-6.79(t，1H)，5.96(s，1H)，4.67-4.64(d，2H)，3.98-3.93(dd，1H)，3.79-3.68(m，2H)，3.37-3.28(m，1H)，3.03-2.94(m，1H)，2.12-1.99(m，1H)，1.76-1.56(m，3H).
实施例5441H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.66-8.62(d，1H)，8.61-8.58(dd，1H)，7.95(s，1H)，7.72-7.67(d，1H)，7.36-7.30(dd，1H)，6.80-6.62(br s，1H)，5.88(s，1H)，4.63(s，2H)，3.08-2.95(m，2H)，2.87-2.80(m，2H)，2.04(m，1H)，1.85-1.78(m，4H)，1.52-1.44(m，1H)，0.87-0.82(m，2H)，0.72-0.66(m，2H).
实施例5451H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.66(s，1H)，8.62-8.58(br t，1H)，7.97(s，1H)，7.73-7.68(d，1H)，7.36-7.30(br t，1H)，6.79-6.72(br t，1H)，5.96(s，1H)，4.64(br s，2H)，4.59-4.46(br d，1H)，3.95-3.74(br m，1H)，3.57-3.49(dd，1H)，3.10-3.01(dd，1H)，2.86-2.70(m，2H)，2.13(s，3H)，2.06-2.00(m，2H)，1.65-1.48(m，2H).
实施例5511H NMR(300MHz，CDCl3)68.67(s，1H)，8.63-8.59(d，1H)，7.96(s，1H)，7.74-7.69(d，1H)，7.36-7.30(dd，1H)，6.69-6.64(t，1H)，5.95(s，1H)，4.67-4.63(d，2H)，3.853.65(m，1H)，3.75-3.65(m，1H)，3.25-3.18(dd，1H)，3.03-2.90(m，2H)，2.81(s，6H)，2.03-1.95(m，1H)，1.89-1.68(m，3H).
实施例5521H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.67(s，1H)，8.62-8.59(d，1H)，7.95(s，1H)，7.74-7.69(d，1H)，7.36-7.31(dd，1H)，6.67-6.60(t，1H)，5.98(s，1H)，4.67-4.63(d，2H)，3.92-3.86(m，1H)，3.85-3.75(m，1H)，3.40-3.30(dd，1H)，3.27-3.16(m，1H)，3.10-2.86(m，2H)，2.10-1.78(m，3H)，1.40-1.30(d，6H).
实施例5531H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.67(s，1H)，8.62(br s，1H)，7.96(s，1H)，7.74-7.69(d，1H)，7.36-7.31(dd，1H)，6.70-6.66(t，1H)，5.98(s，1H)，4.67-4.63(d，2H)，3.88-3.81(m，1H)，3.71-3.65(m，1H)，3.20-3.11(dd，1H)，3.02-2.91(m，1H)，2.90-2.80(m，4H)，2.01-1.80(m，3H).
实施例5591H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.66-8.60(d，1H)，8.50-8.44(dd，1H)，8.01(s，1H)，7.93(m，1H)，7.48-7.40(dd，1H)，6.08(s，1H)，4.80-7.74(s，2H)，4.32-4.19(br d，2H)，3.10-2.86(m，2H)，1.95-1.68(m，4H).
实施例5631H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.66(s，1H)，8.62-8.58(d，1H)，7.96(s，1H)，7.73-7.68(d，1H)，7.36-7.30(dd，1H)，6.96-6.86(br s，1H)，6.79-6.74(t，1H)，6.00(s，1H)，4.67-4.64(d，2H)，4.37-4.30(dd，1H)，4.22-4.13(m，1H)，3.97-3.86(dd，1H)，3.73-3.64(m，1H)，3.17-3.14(d，3H)，3.07-2.99(m，1H)，2.20-1.97(m，2H)，1.68-1.48(m，2H).
一般方法1平行合成酰胺类的方法
在具有可除去的顶封和固定的底封的聚丙烯96孔反应块中进行平行合成。各反应井装有20微米聚丙烯底料且最大容积为3mL。收集块没有装有底料。向各反应井中加入溶解于DMF-THF-MeCN混合物(4∶3∶3v/v，0.95mL)中的胺(0.021mmol)、EDC树脂(P-EDC，PolymerLaboratories Ltd.，43mg，0.063mmol)、1-羟基苯并三唑(HOBt，5.67mg，0.042mmol)和羧酸的二甲基甲酰胺溶液(1M，0.0315mL，0.0315mmol)。室温搅拌该反应混合物16h。将粗产物溶液过滤入装有三胺树脂(P-NH2，Argonaut Tech.Inc.，30mg，0.126mmol)和异氰酸树脂(P-NCO，Argonaut Tech.Inc.，35mg，0.063mmol)的反应井中。室温搅拌反应混合物16h并过滤入收集块中。减压蒸发产物溶液得到所需磺酰胺产物。
一般方法2平行合成磺酰胺类的方法 在具有可除去的顶封和固定的底封的聚丙烯96孔反应块中进行平行合成。各反应井装有20微米聚丙烯底料且最大容积为3mL。收集块没有装有底料。向各反应井中加入溶解于DMF-THF-MeCN混合物(3∶2∶2v/v，0.95mL)中的胺(0.021mmol)、EDC树脂(P-EDC，PolymerLaboratories Ltd.，43mg，0.063mmol)、1-羟基苯并三唑(HOBt，5.67mg，0.042mmol)和磺酰氯的二甲基甲酰胺溶液(1M，0.0315mL，0.0315mmol)。室温搅拌该反应混合物16h。将粗产物溶液过滤入装有三胺树脂(P-NH2，Argonaut Tech.Inc.，30mg，0.126mmol)和异氰酸树脂(P-NCO，Argonaut Tech.Inc.，35mg，0.063mmol)的反应井中。室温搅拌反应混合物16h并过滤入收集块中。减压蒸发产物溶液得到所需酰胺产物。
一般方法3平行合成脲类的方法 在具有可除去的顶封和固定的底封的聚丙烯96孔反应块中进行平行合成。各反应井装有20微米聚丙烯底料且最大容积为3mL。收集块没有装有底料。向各反应井中加入溶解于DMF-MeCN混合物(1∶1v/v，0.95mL)中的胺(0.021mmol)异氰酸酯的二氯甲烷溶液(0.33M，0.126mL，0.042mmol)。室温搅拌该反应混合物16h。将粗产物溶液过滤入装有三胺树脂(P-NH2，Argonaut Tech.Inc.，30mg，0.126mmol)和异氰酸树脂(P-NCO，Argonaut Tech.Inc.，35mg，0.063mmol)的反应井中。室温搅拌反应混合物16h并过滤入收集块中。减压蒸发产物溶液得到所需脲产物。
一般方法4平行合成还原烷基化的方法
在具有可除去的顶封和固定的底封的聚丙烯96孔反应块中进行平行合成。各反应井装有20微米聚丙烯底料且最大容积为3mL。收集块没有装有底料。向各反应井中加入溶解于AcOH-DCE混合物(1∶99v/v，0.5mL)中的胺(0.021mmol)、醛或酮的二氯乙烷溶液(1M，0.147mL，0.147mmol)、和溶解于AeOH-DCE混合物(1∶99v/v，0.5mL)中的四甲基铵三乙酰氧基氢化硼(11mg，0.042mmol)溶液。室温搅拌该反应混合物3天。将粗产物溶液过滤入装有磺酸树脂Lanterns(P-SO3H，MimotopesPty Ltd.，0.3mmol)的反应井中。室温搅拌反应混合物2h并倾析。产物树脂经甲醇(1mL)洗涤三次。加入氨的甲醇溶液(2M，1.2mL)。室温搅拌反应混合物30min并滤入收集块中。减压蒸发产物溶液得到所需季铵产物。
一般方法5平行合成7，N-取代吡唑[1，5a]嘧啶类的方法 向3-溴-7-氯-5-(2-氯-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶(9.0mg，0.03mmol)的四氢呋喃中加入二异丙基乙胺(12p.L，0.07)，随后加入环丙基甲胺(70μl，.07mmol；1M的DMF溶液)。该反应混合物于70℃加热36h然后冷至室温。反应混合物经(P-NCO，Argonaut Tech.Inc70mg，0.12mmol)和P-CO3(Argonaut Tech.Inc 70mg，0.24mmol)处理并室温振动12-18h。过滤溶液并蒸发至干得到产物。观察到m/z375.21。
一般方法6平行合成5，N-取代吡唑并[1，5a]嘧啶类的方法在如其它地方所述的96孔聚丙烯块中进行平行合成。此时需要加热，在各自用聚丙烯垫密封的2.5mL玻璃管中进行反应并通过96井热转移块进行加热。
步骤A向3-溴-5-氯-7-N-Boc-烷基氨基-吡唑并[1，5-a]嘧啶(17mg，0.04mmol)的对-二氧六环中加入DIEA(9μL，0.05)，随后加入环丙基甲胺(80μL，.08mmol；1M异丙醇溶液)。于96℃加热反应混合物36h然后冷至室温。该混合物经P-NCO(Argonaut Tech.Inc.70mg，0.12mmol)和P-CO3-(Argonaut Tech.Inc.70mg，0.24mmol)处理并室温振动12-18h。过滤溶液并蒸发至干得到产物。
步骤B(酸性)将步骤A所得产物至于35％TFA/DCM中并搅拌4h，随后高真空浓缩。残留物经10％HCI(aq)的MeOH溶液处理，搅拌2h然后浓缩得到所需产物。观察到m/z 375.21。
步骤B(碱性)将步骤A所得产物至于EtOH中并用Ambersep_900-OH离子交换树脂(Acros，100mg)处理，轻微搅拌下加热回流48h。将反应混合物冷至室温，过滤并浓缩得到所需产物。
实施例565通过利用一般方法1中所述的方法和下示实施例462所得化合物，制备了表43中具有所观察到m/z的化合物。

实施例566通过利用一般方法1中所述的方法和下示实施例417所得化合物，制备了表44中具有所观察到m/z的化合物。
实施例567通过利用一般方法1中所述的方法和下示实施例515所得化合物，制备了表45中具有所观察到m/z的化合物。
实施例568通过利用一般方法1中所述的方法和下示实施例513所得化合物，制备了表46中具有所观察到m/z的化合物。
实施例569通过利用一般方法1中所述的方法和下示实施例526所得化合物，制备了表47中具有所观察到m/z的化合物。
实施例570通过利用一般方法1中所述的方法和下示实施例524所得化合物，制备了表48中具有所观察到m/z的化合物。
实施例571通过利用一般方法1中所述的方法和下示实施例525所得化合物，制备了表49中具有所观察到m/z的化合物。
实施例572通过利用一般方法1中所述的方法和下示实施例526.10所得化合物，制备了表50中具有所观察到m/z的化合物。
实施例573通过利用一般方法1中所述的方法和下示实施例518所得化合物，制备了表51中具有所观察到m/z的化合物。
实施例574通过利用一般方法1中所述的方法和下示实施例519所得化合物，制备了表52中具有所观察到m/z的化合物。
实施例575通过利用一般方法1中所述的方法和下示实施例520所得化合物，制备了表53中具有所观察到m/z的化合物。

实施例576通过利用一般方法1中所述的方法和下示实施例522所得化合物，制备了表54中具有所观察到m/z的化合物。
实施例577通过利用一般方法1中所述的方法和下示实施例523所得化合物，制备了表55中具有所观察到m/z的化合物。
实施例578通过利用一般方法2中所述的方法和下示实施例462所得化合物，制备了表56中具有所观察到m/z的化合物。
实施例579通过利用一般方法2中所述的方法和下示实施例471所得化合物，制备了表57中具有所观察到m/z的化合物。
实施例580通过利用一般方法2中所述的方法和下示实施例515所得化合物，制备了表58中具有所观察到m/z的化合物。
实施例581通过利用一般方法2中所述的方法和下示实施例513所得化合物，制备了表59中具有所观察到m/z的化合物。
实施例582通过利用一般方法2中所述的方法和下示实施例513所得化合物，制备了表60中具有所观察到m/z的化合物。
实施例583通过利用一般方法2中所述的方法和下示实施例524所得化合物，制备了表61中具有所观察到m/z的化合物。
实施例584通过利用一般方法2中所述的方法和下示实施例525所得化合物，制备了表62中具有所观察到m/z的化合物。
实施例585通过利用一般方法2中所述的方法和下示实施例526.10所得化合物，制备了表63中具有所观察到m/z的化合物。
实施例586通过利用一般方法2中所述的方法和下示实施例518所得化合物，制备了表64中具有所观察到m/z的化合物。
实施例587通过利用一般方法2中所述的方法和下示实施例519所得化合物，制备了表65中具有所观察到m/z的化合物。
实施例588通过利用一般方法2中所述的方法和下示实施例520所得化合物，制备了表67中具有所观察到m/z的化合物。

实施例589通过利用一般方法2中所述的方法和下示实施例521所得化合物，制备了表68中具有所观察到m/z的化合物。
实施例590通过利用一般方法2中所述的方法和下示实施例523所得化合物，制备了表69中具有所观察到m/z的化合物。
实施例591通过利用一般方法3中所述的方法和下示实施例462所得化合物，制备了表70中具有所观察到m/z的化合物。
实施例592通过利用一般方法3中所述的方法和下示实施例417所得化合物，制备了表71中具有所观察到m/z的化合物。
实施例593通过利用一般方法3中所述的方法和下示实施例513所得化合物，制备了表72中具有所观察到m/z的化合物。
实施例594通过利用一般方法3中所述的方法和下示实施例524所得化合物，制备了表73中具有所观察到m/z的化合物。
实施例595通过利用一般方法3中所述的方法和下示实施例524所得化合物，制备了表74中具有所观察到m/z的化合物。
实施例596通过利用一般方法3中所述的方法和下示实施例519所得化合物，制备了表75中具有所观察到m/z的化合物。
实施例597通过利用一般方法3中所述的方法和下示实施例520所得化合物，制备了表76中具有所观察到m/z的化合物。
实施例598通过利用一般方法3中所述的方法和下示实施例521所得化合物，制备了表77中具有所观察到m/z的化合物。
实施例599通过利用一般方法3中所述的方法和下示实施例523所得化合物，制备了表78中具有所观察到m/z的化合物。
实施例600通过利用一般方法4中所述的方法和下示实施例462所得化合物，制备了表79中具有所观察到m/z的化合物。
实施例601通过利用一般方法4中所述的方法和下示实施例471所得化合物，制备了表80中具有所观察到m/z的化合物。
实施例602通过利用一般方法4中所述的方法和下示实施例525所得化合物，制备了表81中具有所观察到m/z的化合物。
实施例603通过利用一般方法4中所述的方法和下示实施例526.10所得化合物，制备了表82中具有所观察到m/z的化合物。
实施例604通过利用一般方法4中所述的方法和下示实施例521所得化合物，制备了表83中具有所观察到m/z的化合物。
实施例605通过利用一般方法4中所述的方法和下示实施例523所得化合物，制备了表84中具有所观察到m/z的化合物。
实施例606通过利用一般方法5中所述的方法和制备实施例81所得化合物，制备了表85中具有所观察到m/z的化合物。
实施例607通过利用一般方法6中所述的方法和制备实施例196所得化合物，制备了表86中具有所观察到m/z的化合物。
制备实施例500 将哌啶-2-乙醇(127g，980mmol)的95％EtOH(260mL)溶液加入(S)-(+)-樟脑磺酸(228.7g，1.0当量)的95％EtOH(150mL)中，所得溶液升温至回流。向该热溶液中加入Et2O(600mL)，将溶液冷至室温并静置3天。过滤所得结晶并真空干燥(25g)mp 173-173℃(文献168℃)。过滤所得结晶并真空干燥。将盐溶解于NaOH(3M，100mL)中并搅拌2小时，所得溶液经CH2Cl2(5×100mL)萃取。合并的有机液经Na2SO4干燥、过滤并减压浓缩得到(S)-哌啶-2-乙醇(7.8g)，其一部分通过Et2O重结晶mp＝69-70C(lit.68-69℃；[α]D＝14.09(CHCl3，c＝0.2)。
制备实施例501 根据制备实施例500中所述基本相同的方法，除了替代以(R)-(-)-樟脑磺酸，制备(R)-哌啶-2-乙醇。(1.27g)[α]D＝11.3(CHCI3，c＝0.2)。
制备实施例502
向装有顺式-(1R，2S)-(+)-2-(苄氨基)环己烷甲醇(1g，4.57mmol)的MeOH(35mL)溶液中一次加入20％wt Pd(OH)2(0.3g，＞50％湿度)。在Parr产氢仪器中于50psi的H2下振动该混合物12h。该混合物经氮气净化并经硅酸盐垫过滤。该垫经MeOH(2×25mL)充分洗涤并减压浓缩所得滤液得到0.57g(97％)白色固体。M+H＝130。
制备实施例503 步骤A于0℃制备实施例142所得3-Br加成物(1.1g，4.1mmol)的THF(40mL)溶液中一次加入CH3SNa(0.32g，4.53mmol)。室温搅拌不同质的混合物72h，减压浓缩该混合物。粗产物在水(10mL)和EtOAc(30mL)之间分配，分离各层。有机层经盐水(1×10mL)洗涤并干燥(Na2SO4)。过滤有机层并减压浓缩得到1.0g(88％)黄色固体。mp150-152℃；M+H＝280。该物质无需进一步纯化而用于步骤B。
步骤B室温下，向步骤A所得硫代甲基衍生物(1.5g，5.37mmol)的二氧六环/DIPEA(15mL/4mL)溶液中加入制备实施例10所得的氨基醇(1.3g，8.06mmol)。加热回流该混合物48h，冷至室温，减压浓缩。粗产物经快速色谱法纯化，使用作为CH2Cl2/MeOH(30∶1)洗脱剂得到1.8g产物(90％)，为黄色结晶。mp 167-169℃；M+H＝373。
步骤C
于0℃，向步骤B所得硫代甲基衍生物(2.2g，5.92mmol)的CH2Cl2(20mL)溶液中一次加入MCPBA(1.53g，8.9mmol)。于0℃搅拌所得混合物2h，此时该混合物经CH2Cl2(20mL)和饱和NaHCO3水溶液(15mL)稀释。分离各层，有机层经饱和NaHCO3水溶液(15mL)和盐水(1×15mL)洗涤。干燥(Na2SO4)有机层，过滤，减压浓缩得到2.0g棕色固体(87％)。mp181-183℃；M+H＝388。
制备实施例504 根据制备实施例503所述方法，除了在步骤B中替代商业可得的顺式-羟甲基-1-环己胺盐酸盐，制备标题化合物(外消旋体)。
制备实施例505 步骤A在与制备实施例503步骤B所述相同的条件下，使用制备实施例500所得的(S)-哌啶-2-乙醇(1.2g，9.3mmol)处理制备实施例503步骤A所得的硫代甲基衍生物(2.0g，7.2mmol)，制得0.90g(34％)标题化合物，为半固体。mp 173-175℃。M+H＝372。
步骤B
根据制备实施例503中的步骤C，使用MCPBA(0.21g，1.2mmol)处理硫代甲基衍生物(0.30g，0.81mmol)得到0.31g(99％)标题化合物，为黄色粘性油状物。M+H＝388。
制备实施例506 根据制备实施例505所述方法，除了替代以商业可得的哌啶-2-乙醇，制备标题化合物(外消旋体)。M+H＝388。
制备实施例507 在装有加液漏斗的5L烧瓶中，在氮气下于干燥Et2O(3.0L)中搅拌t-BuOK(112.0g，1.00mol)。在3小时内，逐滴加入butyronitrile(69.0g，1.00mol)和甲酸乙酯(77.7g，1.05mol)，然后室温搅拌反应混合物过夜。将混合物冷至0℃，加入AcOH(57mL)，过滤该混合物，固体经Et2O(500mL)洗涤。在rotovap上于室温下挥发合并的滤液得到浅黄色油状物(95.1g)。将该油溶解于干燥EtOH(100mL)中，加入99％肼单水合物(48mL)，然后加入AcOH(14mL)，该混合物于氮气下回流过夜。蒸发溶剂，所得油状物经硅胶层析，使用CH2Cl2∶7NNH3的MeOH溶液。得到22.4g(20％)3-氨基-4-乙基吡唑，为澄清油，静置固化。
制备实施例508
步骤A氮气下，搅拌并回流制备实施例507所得吡唑(9.80g)和丙二酸二甲酯(45mL)3小时。真空蒸发过量的丙二酸二甲酯，残留物用15∶1CH2Cl2∶MeOH层析得到浅黄色固体(10.6g，57％).LCMSMH+＝212。
步骤B 氮气下，向干燥MeOH(200mL)中加入步骤所得酰胺(11.9g，56.4mmol)和甲醇钠(4.57g，84.6mmol)。在氮气下搅拌并回流该混合物5小时，冷至室温，加入浓HCI(20mL)。蒸发溶剂，将残留物悬浮于H2O(300mL)中。过滤固体，在滤器上经2×300mL的H2O洗涤，于100℃真空干燥。得到7.40g(73％)乳色固体。LCMSMH+＝180。
步骤C 氮气下将POCl3(100mL)和N，N-二甲基苯胺(20mL)加入步骤B所得二酮(7.70g)中，在氮气下搅拌并回流该混合物20小时。然后将其冷至室温，小心倾至1L碎冰上，用EtOAc(2×500mL)萃取。萃取液经H2O(500mL)洗涤，Na2SO4干燥，过滤，蒸发溶剂。残留物经CH2Cl2层析得到浅黄色固体(8.20g，90％).LCMSMH+＝216。
制备实施例508.10 采用与制备实施例508中所述基本相同的方法，仅替代以制备实施例1所得化合物，制备上述化合物。LCMSMH+＝228。
制备实施例509 氮气下，于60℃搅拌制备实施例508所得二氯化物(3.13g，14.5mmol)、制备实施例(3.00g，18.9mmol)所得胺.HCl、DIPEA(7.5mL)和干燥NMP(40mL)加干燥二氧六环(40mL)4天。然后真空蒸除溶剂，残留物经6∶1EtOAc∶MeOH层析，然后经12∶1CH2Cl2∶MeOH再层析。将所得固体悬浮于H2O(100mL)中，过滤，在滤器上用H2O(2×100mL)洗涤并真空干燥。得到浅玫瑰色固体(2.37g，54％)。M+H＝304。
制备实施例510-516采用与制备实施例509中所述基本相同的方法，仅替代以表500第2列的胺和表500第3列的氯化物，制备表500第4列所示化合物。
表500
制备实施例517采用与制备实施例184中所述基本相同的方法，仅替代以表501第2列的胺，制备表501第3列所示化合物。
采用与制备实施例184中所述基本相同的方法，仅替代以表501第2列的胺，制备表501第3列所示化合物。
表501
制备实施例520-521采用与制备实施例192中所述基本相同的方法，仅替代以表502第2列的化合物，制备表502第3列所示化合物。
表502
实施例1000 氮气下，于160℃在干燥NMP(3mL)中搅拌制备实施例509所制备化合物(1.50g，4.94mmol)与制备实施例500所得氨基醇(1.91g，14.8mmol)48小时。真空蒸除NMP，残留物首先经5∶1EtOAc∶MeOH层析，然后粗产物经10∶1CH2Cl2∶MeOH再层析。得到白色固体(460mg，24％)。LCSMMH+＝397；mp＝113-115℃。
实施例1001所分离的主要副产物(540mg，29％)是去氧化的产物(LCMSMH＝381；mp＝49-52℃ 实施例1002-1014采用与实施例1000中所述基本相同的方法，仅替代以表1000第2列的胺和表1000第3列中的氯化物，制备表1000第4列所示化合物。
表1000


实施例1015 在封管中，向制备实施例505所得砜(0.10g，0.28mmol)的n-BuOH溶液中加入Et3N(0.13mL，1.0mmol)，随后加入制备实施例216所得的胺二盐酸盐(0.13g，0.65mmol)。密封试管并加热至100℃，冷至室温，减压浓缩。粗产物经制备TLC(6×1000tM)纯化，使用洗脱得到50mg(40％)浅白色固体。mp182-185℃；M+H＝446。
实施例1016-1026采用与实施例1015中所述基本相同的方法，仅替代以表1001第2列的砜和表1001第3列中的胺，制备表1001第4列所示化合物。
表1001

实施例1027-1038采用与实施例341步骤A和B中所述基本相同的方法，仅替代以表1002第2列的胺和制备实施例193.10中所制备的化合物，制备表1002第4列所示化合物。
表1002


实施例1039-1041采用与实施例340中所述基本相同的方法，仅替代以表1003第2列的胺，制备表1003第4列所示化合物。
表1003
实施例1042-1057采用与实施例340中所述基本相同的方法，仅替代以适当的5-氯衍生物并替代以表1004第2列的胺，制备表1004第4列所示化合物。
表1004




测试杆状病毒的建构将细胞周期蛋白A和E经PCR克隆到pFASTBAC(Invitrogen)中，在氨基-末端增加GIuTAG序列(EYMPME)从而允许在抗-GluTAG亲和树脂上纯化。表达的蛋白质大约是46kDa(细胞周期蛋白E)和50kDa(细胞周期蛋白A)大小。经PCR将CDK2也克隆到pFASTBAC中，在羧基-末端增加凝血素抗原决定基标记(YDVPDYAS)。表达蛋白质大约为34kDa大小。
酶的产生将表达细胞周期蛋白A、E和CDK2的重组体杆状病毒以5复合感染(MOI)同时感染到SF9细胞中48小时。通过离心法在1000RPM采收细胞10分钟。合并含细胞周期蛋白(E或A)的团块和含CDK2的细胞团块，并在冰上以5倍于团块体积的溶胞缓冲剂溶胞30分钟，溶胞缓冲剂含有50mM Tris pH 8.0、0.5％NP40、1mM DTT和蛋白酶抑制剂(Roche Diagnostics GmbH，Mannheim，Germany)。搅拌混合物30-60分钟以促进细胞周期蛋白-CDK2复合物的形成。然后，以15000RPM离心沉降溶胞混合物10分钟，保留上层清液。使用5ml抗-GluTAG珠(用于1升SF9细胞)俘获细胞周期蛋白-CDK2复合物。在溶胞缓冲液中洗涤结合的小珠3次。用含有100-200μg/mLGIuTAG肽的溶胞缓冲液竞争性地洗脱蛋白。在2升激酶缓冲液中透析洗脱液过夜，激酶缓冲液包含50mM Tris pH 8.0、1mM DTT、10mMMgCl2、100μM原钒酸钠和20％甘油。在-70℃储存等分的酶。
体内激酶测定在低蛋白结合的96孔板(Corning Inc.Corning.NewYork)中进行CDK2(细胞周期蛋白A或E)激酶测定。在激酶缓冲液中将酶稀释至50μg/ml的最终浓度，所述激酶缓冲剂含有50mM TrispH8.0、10mM MgCl2、1mM DTT和0.1mM原钒酸钠。用于这些反应的底物是来源于组蛋白H1(来自Amersham，UK)的生物素酰化的肽。所述底物在冰上解冻，在激酶缓冲剂中稀释至2μM。将化合物在10％二甲亚砜中稀释至需要的浓度。对于各个激酶反应，将20μl的50μg/ml酶溶液(1μg的酶)和20μl的1μM底物溶液混合，然后与各测试孔中的10μl稀释的化合物合并。通过加入50μl的4μM ATP和1μCi的33P-ATP(来自Amersham，UK)使得激酶反应开始进行。通过加入200μl终止缓冲液15分钟以终止该反应，终止缓冲液中包含0.1％Triton X-100、1mM ATP、5mM EDTA和5mg/ml涂覆StreptaVidine的SPA小珠(来自Amersham，UK)。然后用Filtermate通用的采集装置(Packard/Perkin Elmer Life Sciences)将SPA小珠捕获到96孔GF/B滤板(Packard/Perkin Elmer Life Sciences)上。用2M NaCl洗涤所述小珠两次，然后用含有1％磷酸的2M NaCl洗涤微球两次，消除非特异性的信号。然后用TopCount 96孔液体闪烁计数器(来自Packard/PerkinElmer Life Sciences)测量放射性信号。
IC50的测定根据抑制化合物的8点系列稀释液产生的抑制数据(一式两份)绘制剂量反应曲线。化合物的浓度相对于％激酶活性标在图上，用处理样品的CPM除以未处理样品的CPM计算。为了得到IC50值，所述剂量反应曲线然后被拟合到标准样品S形曲线，用非线性回归分析得出IC50值。由此获得的本发明化合物的IC50值示于表87中。使用上述测定并使用细胞周期蛋白A或细胞周期蛋白E得到这些激酶的活性。
表87

如上测定值所示，本发明化合物显示了出色的CDK抑制性质。
虽然本发明结合前述具体实施方案进行了描述，但是本发明的许多备选方案、改进和其它变化对于本领域普通技术人员而言是显而易见的。所有这样的备选方案、改进和变化也被认为落入本发明的精神和范围中。
表43








表44








表45






表46









表47




表48







表49






表50









表51



表52







表53





表54





表55



表56






表57




表58



表59

表60



表61

表62




表63




表64



表65



表67


表68





表69





表70



表71



表72




表73


表74



表75


表76


表77
表78




表79





表80







表81


表82






表83




表84






表85




表86






权利要求
1.由结构式 表示的化合物或所述化合物的药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R是H、烷基、链烯基、链炔基、芳烷基、芳基链烯基、环烷基、环烷基烷基、链烯基烷基、链炔基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳烷基(包括所述杂芳基的N-氧化物杂芳基)、-(CHR5)n-芳基、-(CHR5)n-、杂芳基、 其中所述的烷基、链烯基、链炔基、芳基、环烷基、杂环基和杂芳基各自可以未取代或任选被一个或多个可相同或不同的部分取代，这些部分各自独立选自卤原子、烷基、芳基、环烷基、杂环基烷基、CF3、OCF3、CN、-OR5、-NR5R10、-C(R4R5)p-R9、-N(R5)Boc、-(CR4R5)pOR5、-C(O2)R5、-C(O)R5、-C(O)NR5R10、-SO3H、-SR10、-S(O2)R7、-S(O2)NR5R10、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)R7和-N(R5)C(O)NR5R10；R2选自R9、烷基、链烯基、链炔基、CF3、杂环基、杂环基烷基、卤原子、卤烷基、芳基、芳烷基、杂芳烷基、链炔基烷基、环烷基、杂芳基、被1-6个可相同或不同且独立选自下示的R9的基团取代的烷基、被1-3个可相同或不同独立选自苯基、吡啶基、噻吩基、呋喃基和噻唑基的芳基或杂芳基取代的芳基、与芳基或杂芳基稠合的芳基、被1-3个可相同或不同独立选自苯基、吡啶基、噻吩基、呋喃基和噻唑基的芳基或杂芳基取代的杂芳基、与芳基或杂芳基稠合的杂芳基、 上述R2的定义中的一个或多个芳基和/或一个或多个杂芳基可以未取代或任选被一个或多个可相同或不同的部分取代，各部分独立选自卤原子、-CN、-OR5、-SR5、-S(O2)R6、-S(O2)NR5R6、-NR5R6、-C(O)NR5R6、CF3、烷基、芳基和OCF3；R3选自H、卤原子、-NR5R6、-OR6、SR6、-C(O)N(R5R6)、烷基、链炔基、环烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环烷基、杂芳基和杂芳烷基， 其中所述的R3的各烷基、环烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳烷基以及上面所示R3的杂环基部分可以未取代或任选独立被一个或多个可相同或不同的部分取代，各部分独立选自卤原子、烷基、芳基、环烷基、CF3、CN、-OCF3、-(CR4R5)pOR5、-OR5、-NR5R6、-(CR4R5)pNR5R6、-C(O2)R5、-C(O)R5、-C(O)NR5R6、-SR6、-S(O2)R6、-S(O2)NR5R6、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)R7和-N(R5)C(O)NR5R6，条件是在杂环上与氮原子相邻的碳原子不含-OR5部分；R4是H、卤素或烷基；R5是H、烷基、芳基或环烷基；R6选自H、烷基、链烯基、芳基、芳烷基、芳基链烯基、环烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳烷基，其中所述烷基、芳基、芳烷基、环烷基、杂环基、杂环基烷基，杂芳基和杂芳烷基各自可以未取代或任选独立被一个或多个可相同或不同的部分取代，各部分独立选自卤原子、烷基、芳基、环烷基、杂环基烷基、CF3、OCF3、CN、-OR5、-NRSR10、-C(R4R5)p-R9、-N(R5)Boc、-(CR4R5)pOR5、-C(O2)R5、-C(O)R5、-C(O)NR5R10、-SO3H、-SR10、-S(O2)R7、-S(O2)NR5R10、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)R7和-N(R5)C(O)NR5R10；R10选自H、烷基、芳基、芳烷基、环烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳基烷基，其中所述烷基、芳基、芳烷基、环烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳烷基各自可以未取代或任选独立被一个或多个可相同或不同的部分取代，各部分独立选自卤原子、烷基、芳基、环烷基、杂环基烷基、CF3、OCF3、CN、-OR5、-NR4R5、-C(R4R5)p-R9、-N(R5)Boc、-(CR4R5)pOR5、-C(O2)R5、-C(O)NR4R5、-C(O)R5、-SO3H、-SR5、-S(O2)R7、-S(O2)NR4R5、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)R7和-N(R5)C(O)NR4R5；或任选地，(i)-NR5R10部分中的R5和R10，或(ii)-NR5R6部分中的R5和R6可以连接在一起形成环烷基或杂环烷基部分，所述环烷基或杂环基部分各自未取代或任选独立被一个或多个R9基团取代；R7选自烷基、环烷基、芳基、芳链烯基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、杂芳链烯基和杂环基，其中所述烷基、环烷基、芳基、芳链烯基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、杂芳链烯基和杂环基各自可以未取代或任选独立被一个或多个可相同或不同的部分取代，各部分独立选自卤原子、烷基、芳基、环烷基、杂环基烷基、CF3、OCF3、CN、-OR5、-NR5R10、-CH2OR5、-C(O2)R5、-C(O)NR5R10、-C(O)R5、-SR10、-S(O2)R10、-S(O2)NR5R10、-N(R5)S(O2)R10、-N(R5)C(O)R10和-N(R5)C(O)NR5R10；R8选自R6、-OR6、-C(O)NR5R10、-S(O2)NR5R10、-C(O)R7、-C(＝N-CN)NH2、-C(＝NH)-NHR5、杂环基和-S(O2)R7；R9选自卤原子、-CN、NR5R10、-C(O2)R6、-C(O)NR5R10、-OR6、-SR6、-S(O2)R7、-S(O2)NR5R10、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)R7和-N(R5)C(O)NR5R10；m是0-4；n是1-4；以及p是1-4，条件是，当R2是苯基时，R3不是烷基、链炔基或卤原子，以及当R2时芳基时，R不是 以及进一步的条件是当R时芳烷基时，所述芳烷基的芳基上的任一杂芳基取代基包含至少三个杂原子。
2.根据权利要求1的化合物，其中R是-(CHR5)n-芳基、-(CHR5)n-、杂芳基、烷基、环烷基、杂环基、或杂芳烷基(包括所述杂芳基的N-氧化物)，其中所述的烷基、芳基、环烷基、杂环基和杂芳基各自可以未取代或任选被一个或多个可相同或不同的如权利要求1中所述的部分取代，；R2是卤原子、烷基、卤代烷基、CN、环烷基、杂环基或链炔基；R3选自H、低级烷基、芳基、杂芳基、环烷基、-NR5R6 其中所述烷基、芳基、杂芳基以及上面所示R3的杂环基部分各自可以未取代或任选独立被一个或多个可相同或不同的部分取代，各部分独立选自卤原子、CF3、-OCF3、低级烷基、CN、-C(O)R5、-S(O2)R5、-C(＝NH)-NH2、-C(＝CN)-NH2、羟基烷基、烷氧羰基、-SR5和OR5，条件是在杂环上与氮原子相邻的碳原子不含-OR5部分；R4是H或低级烷基；R5是H、低级烷基或环烷基；n是1-2；以及p是1-2。
3.根据权利要求2的化合物，其中R是羟基烷基、-(CHR5)n-芳基或-(CHR5)n-杂芳基，其中所述芳基和杂芳基各自未取代或被一个或多个可相同或不同的基团取代，各基团独立选自杂芳基、胺、杂环基、-C(O)N(R5R6)、-S(O2)R5、-S(O2)N(R5R6)、烷氧基和卤素。
4.根据权利要求2的化合物，其中R2是Br、Cl、CF3、CN、低级烷基、环丙基、链炔基、被-OR6取代的烷基或四氢呋喃基。
5.根据权利要求2的化合物，其中R3是H、低级烷基、芳基、杂芳基、环烷基、 其中所述烷基、芳基、杂芳基、环烷基以及上面所示R3的杂环基部分各自可以未取代或任选独立被一个或多个可相同或不同的部分取代，各部分独立选自卤原子、CF3、-OCF3、低级烷基、CN和OR5，条件是在杂环上与氮原子相邻的碳原子不含-OR5部分。
6.根据权利要求2的化合物，其中R4是H或低级烷基。
7.根据权利要求2的化合物，其中R5是H。
8.根据权利要求2的化合物，其中n是1。
9.根据权利要求1的化合物，其中p是1。
10.根据权利要求2的化合物，其中R是苄基或羟基烷基。
11.根据权利要求2的化合物，其中R是吡啶-3-基甲基，其中所述吡啶基可以未取代或任选被一个或多个如权利要求1中所述的部分取代。
12.根据权利要求2的化合物，其中R是吡啶-4-基甲基，其中所述吡啶基可以未取代或任选被一个或多个如权利要求1中所述的部分取代。
13.化合物2，其中R是吡啶-2-基甲基、吡啶-3-基甲基或吡啶-4-基甲基的N-氧化物，其中所述吡啶基各自可以未取代或任选被一个或多个如权利要求1中所述的部分取代。
14.根据权利要求4的化合物，其中所述R2是Br。
15.根据权利要求4的化合物，其中所述R2是Cl。
16.根据权利要求4的化合物，其中R2是乙基。
17.根据权利要求4的化合物，其中R2是环丙基。
18.根据权利要求4的化合物，其中R2是乙炔基。
19.根据权利要求4的化合物，其中R3是低级烷基、环烷基、杂环基、芳基或-N(R5R6)。
20.根据权利要求19的化合物，其中R5是异丙基。
21.根据权利要求19的化合物，其中R3是环己基或降冰片基，其中所述环己基或降冰片基各自可以未取代或被一个或多个可相同或不同的部分取代，各部分可独立选自烷基和羟基烷基。
22.根据权利要求19的化合物，其中R3是未取代的苯基。
23.根据权利要求19的化合物，其中R3是被一个或多个可相同或不同的部分取代的苯基，各部分独立选自F、Br、Cl和CF3。
24.根据权利要求19的化合物，其中所述-N(R5R6)的R5是H或羟基烷基，以及所述-N(R5R6)的R6选自烷基、羟基烷基、环烷基和亚甲基二氧基，其中所述烷基和环烷基各自可以未取代或被一个或多个相同或不同的部分取代，各部分独立选自胺、乙氧羰基、酰胺、羟基烷基、羟基。
25.根据权利要求19的化合物，其中所述-N(R5R6)的R5和R6连接在一起形成杂环基部分，其中所述杂环基部分可以未取代或任选独立被一个或多个可相同或不同的基团取代，各基团选自羟基烷基、酰胺、-C(O)R5、＞C(CH3)2、-S(O2)R5、-S(O2)N(R5R6)、-C(＝NH)N(R5R6)和-C(＝CN)N(R5R6)。
26.根据权利要求25的化合物，其中由R5和R6形成的所述由杂环基部分是吡咯烷或哌啶环。
27.下式化合物 或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
28.下式化合物 或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
29.下式化合物 或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
30.下式化合物 或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
31.下式化合物 或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
32.一种抑制一种或多种细胞周期蛋白依赖激酶的方法，包括给予需要该抑制的患者治疗有效量的至少一种权利要求1的化合物。
33.一种治疗与细胞周期蛋白依赖激酶相关疾病的方法，包括给予需要该治疗的患者治疗有效量的至少一种权利要求1的化合物。
34.根据权利要求33的方法，其中所述细胞周期蛋白依赖激酶是CDK2。
35.根据权利要求33的方法，其中所述细胞周期蛋白依赖激酶是细胞分裂素丝裂原活化蛋白激酶(MAPK/ERK)。
36.根据权利要求33的方法，其中所述细胞周期蛋白依赖激酶是糖原合成酶激酶3(GSK3β)。
37.根据权利要求33的方法，其中所述疾病选自膀胱癌、乳腺癌、结肠癌、肾癌、肝癌、肺癌、小细胞肺癌、食管癌、胆囊癌、卵巢癌、胰腺癌、胃癌、子宫颈癌、甲状腺癌、前列腺癌和皮肤癌，包括鳞状细胞癌；白血病、急性淋巴细胞白血病、急性成淋巴细胞白血病、B细胞淋巴癌、T细胞淋巴癌、霍奇金淋巴癌、非霍奇金淋巴癌、毛细胞淋巴癌和Bufkett氏淋巴癌；急性和慢性骨髓白血病、良综合征和早幼粒细胞性白血病；纤维肉瘤和横纹肌肉瘤；星形细胞瘤、成纤维神经瘤、神经胶质瘤和神经鞘瘤；黑素瘤、精原细胞瘤、畸胎癌、骨肉瘤、外生性色素颈瘤、keratoctanthoma、甲状腺滤囊癌和卡波氏肉瘤。
38.一种治疗一种或多种与细胞周期蛋白依赖激酶相关疾病的方法，包括给予需要该治疗的哺乳动物适量的第一化合物，其是权利要求1的化合物，或其药学上可接受的盐或其溶剂化物；以及适量的至少一种第二化合物，所述第二化合物是抗癌药；其中第一化合物的和所述第二化合物的量产生疗效。
39.根据权利要求38的方法，进一步包括放疗。
40.根据权利要求38的方法，其中所述抗癌药选自细胞生长抑制剂、顺铂、阿霉素、泰素帝、紫杉酚、鬼臼亚乙苷、CPT-11、伊立替康、肯托斯塔(camptostar)、托普泰肯(topotecan)、紫杉醇、多塞坦(docetaxel)、艾谱塞酮(epothilones)、三苯氧胺、5-氟尿嘧啶、胺甲喋呤(methoxtrexate)、5FU、替莫唑胺、环磷酰胺、SCH 66336、R115777、L778，123、BMS 214662、爱利沙(Iressa)、塔希瓦(Tarceva)、抗EGFR抗体、Gleevec、内含子、ara-C、亚德利亚霉素、环磷酰胺、吉西他滨、乌拉莫司汀、氮芥、异环磷酰胺、美法仑、苯丁酸氮芥、哌泊溴烷、三亚胺嗪、三乙撑基硫代磷酰胺(Triethylenethiophosphoramine)、白消安、卡莫司汀、洛莫司汀、链佐星、达卡巴嗪、氟尿苷、阿糖胞苷、6-巯基嘌呤、磷酸氟达拉滨、奥沙利铂、leucovirin、ELOXATIN_、Pentostatine、长春碱、长春新碱、长春地辛、博来霉素、更生霉素、柔红霉素、多柔比星、表柔比星、伊达比星、光神霉素、脱氧柯福霉素、丝裂霉素-C、左旋天冬酰胺酶、表鬼臼毒噻吩糖苷17α-乙炔雌二醇、己烯雌酚、睾丸激素、泼尼松、氟烃甲基睾丸素、丙酸甲雄烷酮、睾内酯、甲地孕酮乙酸盐、甲基强的松龙、甲基睾甾酮、泼尼松龙、曲安西龙、氯烯雌醚、羟孕酮、氨鲁米特、雌莫司汀、醋酸甲羟孕酮、醋酸亮丙瑞林、氟他胺、托瑞米芬、戈舍瑞林、顺铂、卡铂、羟基脲、安吖啶、普鲁苄肼、米托坦、米托蒽醌、左旋四咪唑、纳瓦宾(Navelbene)、CPT-11、胺斯塔唑(Anastrazole)、雷塔唑(Letrazole)、卡配烯塔宾(Capecitabine)、雷罗色分(Reloxafine)、屈洛昔芬或六甲三聚氰胺。
41.一种药物组合物，其含有与至少一种药学可接受的载体结合的治疗有效量的至少一种权利要求1的化合物。
42.根据权利要求39的药物组合物，还含有一种或多种选自下述的抗癌药细胞生长抑制剂、顺铂、阿霉素、泰素帝、紫杉酚、鬼臼亚乙苷、CPT-11、伊立替康、肯托斯塔(camptostar)、托普泰肯(topotecan)、紫杉醇、多塞坦(docetaxel)、艾谱塞酮(epothilones)、三苯氧胺、5-氟尿嘧啶、胺甲喋呤(methoxtrexate)、5FU、替莫唑胺、环磷酰胺、SCH 66336、R115777、L778，123、BMS 214662、爱利沙(Iressa)、塔希瓦(Tarceva)、抗EGFR抗体、Gleevec、内含子、ara-C、亚德利亚霉素、环磷酰胺、吉西他滨、乌拉莫司汀、氮芥、异环磷酰胺、美法仑、苯丁酸氮芥、哌泊溴烷、三亚胺嗪、三乙撑基硫代磷酰胺(Triethylenethiophosphoramine)、白消安、卡莫司汀、洛莫司汀、链佐星、达卡巴嗪、氟尿苷、阿糖胞苷、6-巯基嘌呤、磷酸氟达拉滨、Pentostatine、长春碱、长春新碱、长春地辛、博来霉素、更生霉素、柔红霉素、多柔比星、表柔比星、伊达比星、光神霉素、脱氧柯福霉素、丝裂霉素-C、左旋天冬酰胺酶、表鬼臼毒噻吩糖苷17α-乙炔雌二醇、己烯雌酚、睾丸激素、泼尼松、氟烃甲基睾丸素、丙酸甲雄烷酮、睾内酯、甲地孕酮乙酸盐、甲基强的松龙、甲基睾甾酮、泼尼松龙、曲安西龙、氯烯雌醚、羟孕酮、氨鲁米特、雌莫司汀、醋酸甲羟孕酮、醋酸亮丙瑞林、氟他胺、托瑞米芬、戈舍瑞林、顺铂、卡铂、羟基脲、安吖啶、普鲁苄肼、米托坦、米托蒽醌、左旋四咪唑、纳瓦宾(Navelbene)、CPT-11、胺斯塔唑(Anastrazole)、雷塔唑(Letrazole)、卡配烯塔宾(Capecitabine)、雷罗色分(Reloxafine)、屈洛昔芬或六甲三聚氰胺。
43.纯化形式的权利要求1的化合物。
44.下式化合物 或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
45.下式化合物 或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
46.下式化合物 或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
47.下式化合物 或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
48.下式化合物 或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
49.下式化合物 或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
50.下式化合物 或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
51.下式化合物 或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
52.下式化合物 或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
53.下式化合物 或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
全文摘要
在其许多实施方案中，本发明提供了作为细胞周期蛋白依赖激酶抑制剂的吡唑并[1，5－a]嘧啶化合物，这些化合物的制备方法，包含一种或多种这些化合物的药物组合物，包含一种或多种这些化合物的药物制剂的制备方法，以及使用这些化合物或药物组合物治疗、预防、抑制或缓解一种或多种与CDKs相关疾病的方法。
文档编号A61K31/495GK1946725SQ200580012293
公开日2007年4月11日 申请日期2005年2月8日 优先权日2004年2月11日
发明者T·J·古奇, K·普拉奇, M·P·德怀尔, R·J·朵尔, V·M·吉瑞贾瓦拉汉, A·玛兰斯, C·S·欧法里斯, K·M·基尔提卡, J·里维拉, 詹亭月, V·马迪森, T·O·费希曼, L·W·迪拉, V·D·特兰, Z·M·何, R·A·詹姆士, 朴韩森, V·M·帕拉卡, D·W·霍布斯 申请人:先灵公司, 法马科皮亚药物研发公司