治疗呼吸疾病的包含苯并嗪的药物组合的制作方法

专利名称：治疗呼吸疾病的包含苯并嗪的药物组合的制作方法
技术领域：
本发明涉及新颖药物组合、其制备方法和其作为药物组合物的用途，其中该新颖药物组合除了一种或多种(优选为一种)通式1的化合物外，还包含至少一种其它活性物质2，所述通式1的化合物为 其中基团R1、R2和R3具有权利要求中和本说明书中所定的含义。

发明内容
本发明涉及药物组合，其除了一种或多种(优选为一种)通式1的化合物，还包含至少一种其它活性物质2，所述通式1的化合物为 其中n表示1或2，优选1；R1表示氢、卤素、C1-C4烷基或-O-C1-C4-烷基；R2表示氢、卤素、C1-C4烷基或-O-C1-C4-烷基；R3表示氢C1-C4-烷基、OH、卤素、-O-C1-C4-烷基、-O-C1-C4-亚烷基-COOH、-O-C1-C4-亚烷基-CO-O-C1-C4烷基，。
优选本发明涉及药物组合，其除了一种或多种(优选为一种)式1的化合物之外，还含有作为另外活性物质2的一种或多种选自抗胆碱能药(2a)、PDEIV抑制剂(2b)、甾类化合物类(2c)、LTD4拮抗剂(2d)和EGFR抑制剂(2e)的化合物。
本发明优选药物组合除了一种或多种(优选一种)通式1的化合物之外，还含有至少一种其它活性物质2，其中通式1中n表示1或2，优选1；R1表示氢、氟、氯、甲基或甲氧基；R2表示氢、氟、氯、甲基或甲氧基；R3表示C1-C4-烷基、OH、氟、氯、溴、-O-C1-C4-烷基、-O-C1-C4-亚烷基-COOH、-O-C1-C4-亚烷基-CO-O-C1-C4-烷基。
本发明另外优选药物组合是除了一种或多种(优选为一种)通式1的化合物之外，还含有至少一种其它活性物质2，其中通式1中n表示1；R1表示氢或C1-C4-烷基；R2表示氢或C1-C4-烷基；R3表示C1-C4-烷基、OH、-O-C1-C4-烷基、-O-C1-C4-亚烷基-COOH或-O-C1-C4-亚烷基-CO-O-C1-C4-烷基。
本发明另外优选药物组合是除了一种或多种(优选一种)通式1的化合物之外，还含有至少一种其它活性物质2，其中通式1中n表示1；R1表示氢、甲基或乙基；R2表示氢、甲基或乙基；R3表示甲基、乙基、OH、甲氧基、乙氧基、-O-CH2-COOH、-O-CH2-COO甲基或-O-CH2-COO乙基。
本发明另外优选药物组合是除了一种或多种(优选一种)通式1的化合物之外，还含有至少一种其它活性物质2，其中通式1中n表示1；R1表示氢或甲基；R2表示氢或甲基；R3表示甲基、OH、甲氧基、-O-CH2-COOH或-O-CH2-COO乙基。
根据本发明的优选药物组合是除了一种或多种(优选一种)通式1的化合物之外，还含有至少一种其它活性物质2，其中通式1中R3表示甲氧基、乙氧基、-O-CH2-COOH、-O-CH2-COO甲基或-O-CH2-COO乙基，且R1、R2和n具有上述所定的含义。
本发明还涉及除了一种或多种(优选一种)通式1的化合物之外，还含有至少一种其它活性物质2的药物组合，其中通式1中n表示1；R1表示卤素、C1-C4-烷基或-O-C1-C4-烷基；R2表示卤素、C1-C4-烷基或-O-C1-C4-烷基；R3表示卤素、C1-C4-烷基或-O-C1-C4-烷基。
本发明还涉及除了一种或多种(优选一种)通式1的化合物之外，还含有至少一种其它活性物质2的药物组合，其中通式1中n表示1；R1表示氟、氯、甲基或甲氧基；R2表示氟、氯、甲基或甲氧基；R3表示氟、氯、甲基或甲氧基。
本发明另外优选的方面涉及除了一种或多种(优选一种)通式1的化合物之外，还含有至少一种其它活性物质2的药物组合，其中通式1中n表示1；R1表示氢；R2表示氢、氟、氯或甲基；R3表示甲基、乙基、异丙基、叔丁基、OH、氟、氯、溴、甲氧基、乙氧基、-O-CH2-COOH、-O-CH2-CH2-COOH、-O-CH2-CH2-CH2-COOH、-O-CH2-COO甲基、-O-CH2-COO乙基、-O-CH2-CH2-COO甲基、-OCH2-CH2-COO乙基、-O-CH2-CH2-CH2-COO甲基、-O-CH2-CH2-CH2-COO乙基。
本发明尤其优选的药物组合物是除了一种或多种(优选一种)通式1的化合物之外，还含有至少一种其它活性物质2，其中通式1中n表示1；R1表示氢；R2表示氢、氟、氯或甲基；R3表示OH、氟、氯、甲基、甲氧基、乙氧基或-O-CH2-COOH。
本发明另外优选药物组合物是除了一种或多种(优选一种)通式1的化合物之外，还含有至少一种其它活性物质2，其中通式1中n表示1；R1表示氢；R2表示卤素、C1-C4-烷基或-O-C1-C4-烷基，优选氟、氯、甲氧基或甲基；R3表示卤素、C1-C4-烷基或-O-C1-C4-烷基，优选氟、氯、甲氧基或甲基。
在另外优选方面中，本发明涉及除了一种或多种(优选一种)通式1的化合物之外，还含有至少一种其它活性物质2的药物组合，其中通式1中n＝1，R1和R2表示氢，且基团R3具有上文给定的含义。
在另外优选方面中，本发明涉及除了一种或多种(优选一种)通式1的化合物之外，还含有至少一种其它活性物质2的药物组合，其中通式1中n表示1；R1和R2表示氢；R3表示甲基、乙基、异丙基、叔丁基、OH、氟、氯、溴、甲氧基、乙氧基、-O-CH2-COOH、-O-CH2-CH2-COOH、-O-CH2-CH2-CH2-COOH、-O-CH2-COO甲基、-O-CH2-COO乙基、-O-CH2-CH2-COO甲基、-O-CH2-CH2-COO乙基、-O-CH2-CH2-CH2-COO甲基、-O-CH2-CH2-CH2-COO乙基。
本发明尤其优选药物组合物是除了一种或多种(优选一种)通式1的化合物之外，还含有至少一种其它活性物质2，其中通式1中n表示1；R1和R2表示氢；R3表示OH、氟、氯、甲氧基、乙氧基、-O-CH2-COOH，优选OH、氟、氯、乙氧基或甲氧基。
本发明尤其优选药物组合物是除了一种或多种(优选一种)通式1的化合物之外，还含有至少一种其它活性物质2，其中通式1中n表示1；R1和R2表示氢；R3表示氟、氯、甲氧基或乙氧基。
本发明还涉及除了一种或多种(优选一种)通式1的化合物之外，还含有至少一种其它活性物质2的药物组合，其中通式1中n表示1；
R1表示氢、卤素、C1-C4-烷基或-O-C1-C4-烷基；R2表示氢、卤素、C1-C4-烷基或-O-C1-C4-烷基；R3表示氢。
本发明优选药物组合是除了一种或多种(优选一种)通式1的化合物之外，还含有至少一种其它活性物质2，其中通式1中n表示1；R1表示氢、氟、氯、甲基或甲氧基；R2表示氢、氟、氯、甲基或甲氧基；R3表示氢。
本发明还涉及除了一种或多种(优选一种)通式1的化合物之外，还含有至少一种其它活性物质2的药物组合，其中通式1中n表示1；R1表示氟、氯、甲基或甲氧基；R2表示氟、氯、甲基或甲氧基；R3表示氢。
在式1的化合物中，若基团R1和R2不为氢，其可各自为相对于苄基“-CH2”-基团的键的邻位或间位。若R1和R2的基团均不为氢，则用于根据本发明的药物组合的优选式1的化合物是其中R1和R2两个基团为邻位构型，或R1和R2基团均呈间位构型的那些，而其中R1和R2基团均呈邻位构型的化合物尤其重要。
在R1和R2基团中之一者不为氢的式1的化合物中，其可相对于苄基的“-CH2”基团的键的邻或间位。在该情况下，用于根据本发明的药物组合的尤其优选式1化合物是那些其中不为氢的基团R1或R2呈邻位构型者。
本发明另外尤其优选的药物组合物除了一种或多种(优选一种)通式1的化合物之外，还含有至少一种其它活性物质2，其中通式1的化合物选自6-羟基-8-{1-羟基-2-[2-(4-甲氧基-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-乙基}-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮(1.1)；6-羟基-8-{1-羟基-2-[2-(4-苯氧基乙基-乙酸酯)-1，1-二甲基-乙氨基]-乙基}-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮(1.2)；6-羟基-8-{1-羟基-2-[2-(4-苯氧基-乙酸)-1，1-二甲基-乙氨基]-乙基}-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮(1.3)；
8-{2-[1，1-二甲基-2-(2，4，6-三甲基苯基)-乙氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮(1.4)；6-羟基-8-{1-羟基-2-[2-(4-羟基-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-乙基}-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮(1.5)；6-羟基-8-{1-羟基-2-[2-(4-异丙基-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-乙基}-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮(1.6)；8-{2-[2-(4-乙基-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮(1.7)；8-{2-[2-(4-氟-3-甲基-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮(1.8)；8-{2-[2-(4-氟-2-甲基-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮(1.9)；8-{2-[2-(2，4-二氟-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮(1.10)；8-{2-[2-(3，5-二氟-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮(1.11)；8-{2-[2-(4-乙氧基-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮(1.12)；8-{2-[2-(3，5-二甲基-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮(1.13)；4-(4-{2-[2-羟基-2-(6-羟基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-8-基)-乙氨基]-2-甲基-丙基}-苯氧基)-丁酸(1.14)；8-{2-[2-(3，4--二氟-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮(1.15)；8-{2-[2-(2-氯-4-氟-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮(1.16)；8-{2-[2-(4-氯-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮(1.17)；8-{2-[2-(4-溴-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮(1.18)；8-{2-[2-(4-氟-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮(1.19)；8-{2-[2-(4-氟-3-甲氧基-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮(1.20)；8-{2-[2-(4-氟-2，6-二甲基-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮(1.21)；8-{2-[2-(4-氯-2-甲基-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮(1.22)；8-{2-[2-(4-氯-3-氟-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮(1.23)；8-{2-[2-(4-氯-2-氟-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮(1.24)；8-{2-[2-(3-氯-4-氟-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮(1.25)；8-{2-[2-(2，6-二氟-4-甲氧基-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮(1.26)；8-{2-[2-(2，5-二氟-4-甲氧基-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮(1.27)；8-{2-[2-(4-氟-3，5-二甲基-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮(1.28)；8-{2-[2-(3，5-二氯-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮(1.29)；8-{2-[2-(4-氯-3-甲基-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮(1.30)；8-{2-[2-(3，4，5-三氟-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮(1.31)；8-{2-[2-(3-甲基-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮(1.32)和8-{2-[2-(3，4-二氯-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮(1.33)。
尤其优选特别是除了一种或多种(优选一种)通式1的化合物之外含有至少一种其他活性物质2的那些药物组合，其中通式1的化合物选自
6-羟基-8-{1-羟基-2-[2-(4-甲氧基-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-乙基}-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮(1.1)；6-羟基-8-{1-羟基-2-[2-(4-苯氧基乙基-乙酸酯)-1，1-二甲基-乙氨基]-乙基}-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮(1.2)；6-羟基-8-{1-羟基-2-[2-(4-苯氧基-乙酸)-1，1-二甲基-乙氨基]-乙基}-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮(1.3)；8-{2-[1，1-二甲基-2-(2，4，6-三甲基苯基)-乙氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮(1.4)；6-羟基-8-{1-羟基-2-[2-(4-羟基-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-乙基}-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮(1.5)；6-羟基-8-{1-羟基-2-[2-(4-异丙基-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-乙基}-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮(1.6)；8-{2-[2-(4-乙基-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮(1.7)；8-{2-[2-(4-乙氧基-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮(1.12)；4-(4-{2-[2-羟基-2-(6-羟基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-8-基)-乙氨基]-2-甲基-丙基}-苯氧基)-丁酸(1.14)；8-{2-[2-(3，4-二氟-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮(1.15)。
在根据本发明的药物组合中，式1的化合物可以单独光学异构体、单独对映异构体或外消旋体的混合物的形式存在。尤其优选是其中一种或多种(优选一种)式1的化合物为对映异构体性纯化合物的形式(尤其为R-对映异构体的形式)的那些药物组合。外消旋体分离成各种对映异构体的方法在本领域中已知且可类似地用于制备式1的化合物的对映异构体性纯R-或S-对映异构体。
在另一方面中，本发明涉及含有上文提及的式1化合物的药物组合，其具有药理上可接受的酸的酸加成盐形式和任选呈溶剂合物和/或水合物形式。
具有药理上可接受的酸的酸加成盐是指例如选自下列的盐盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐(hydrosulphate)、磷酸盐(hydrophosphate)、甲磺酸盐(hydromethanesulphonate)、硝酸盐(hydronitrate)、酸式马来酸盐(hydromaleate)、酸式乙酸盐(hydroacetate)、酸式苯甲酸盐(hydrobenzoate)、酸式柠檬酸盐(hydrocitrate)、酸式富马酸盐(hydrofumarate)、酸式酒石酸盐(hydrotartrate)、酸式草酸盐(hydrooxalate)、酸式琥珀酸盐(hydrosuccinate)、酸式苯甲酸盐(hydrobenzoate)和酸式对甲苯磺酸盐(hydro-p-toluenesulphonate)，优选盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸氢盐、磷酸氢盐、酸式马来酸盐和甲磺酸盐。对于上文提及的酸加成盐，盐酸、甲磺酸、苯甲酸和乙酸的盐根据本发明尤其优选。
优选药物组合除了一种或多种(优选一种)式1的化合物之外含有作为另一活性物质的一种或多种(优选一种)抗胆碱能药2a，任选与可药用的赋形剂组合。
在根据本发明的药物组合中，抗胆碱能药2a是优选是选自噻托铵(tiotropium)盐(2a.1)、氧托铵(oxitropium)盐(2a.2)、氟托铵(flutropium)盐(2a.3)、异丙托铵(ipratropium)盐(2a.4)、甘罗铵(glycopyrronium)盐(2a.5)、曲司铵(trospium)盐(2a.6)和式2a.7至2a.13的化合物。
在上文提及的盐2a.1至2a.6中，阳离子噻托铵、氧托铵(oxitropium)、氟托铵、异丙托铵、甘罗铵和曲司铵为药理活性组份。上文提及的阳离子的显著引用通过数字2a.1’至2a.6’指示。上文提及的盐2a.1至2a.6的各引用自然包括对应阳离子噻托铵(2a.1’)、氧托铵(2a.2’)、氟托铵(2a.3’)、异丙托铵(2a.4’)、甘罗铵(2a.5’)和曲司铵(2a.6’)的引用。
盐2a.1至2a.6是指根据本发明含有除了阳离子噻托铵(2a.1’)、氧托铵(2a.2’)、氟托铵(2a.3’)、异丙托铵(2a.4’)、甘罗铵(2a.5’)和曲司铵(2a.6’)之外含有作为抗衡离子(阴离子)的氯根、溴根、碘根、硫酸根、磷酸根、甲磺酸根、硝酸根、马来酸根、乙酸根、柠檬酸根、富马酸根、酒石酸根、草酸根、琥珀酸根、苯甲酸根或对甲苯磺酸根的那些化合物，而氯根、溴根、碘根、硫酸根、甲磺酸根或对甲苯磺酸根优选作为抗衡离子。对于所有盐，氯化物、溴化物、碘化物和甲磺酸盐尤其优选。
在曲司铵盐(2a.6)的情况下，氯化物尤其优选。对于2a.1至2a.5的其它盐，甲磺酸盐和溴化物尤其重要。尤其重要者是含有噻托铵盐(2a.1)、氧托铵盐(2a.2)或异丙托铵盐(2a.4)的药物组合，而各自溴化物根据本发明尤其重要。尤其重要者是噻托溴铵(2a.1)。上文提及的盐可任选以其溶剂合物或水合物形式(尤其以其水合物形式)存在于根据本发明的药物组合中。在噻托溴铵的情况下，根据本发明的药物组合优选含有自WO 02/30928已知的结晶噻托溴铵单水合物形式的此噻托溴铵。若噻托溴铵以无水形式用于根据本发明的药物组合中，优选使用自WO 03/000265已知的无水结晶噻托溴铵。
根据本发明的具有上文提及的抗胆碱能药2a.1至2a.6的优选式1的化合物的优选药物组合的实例为含有化合物1.1和2a.1；1.1和2a.2；1.1和2a.3；1.1和2a.4；1.1和2a.5；1.1和2a.6；1.2和2a.1；1.2和2a.2；1.2和2a.3；1.2和2a.4；1.2和2a.5；1.2和2a.6；1.3和2a.1；1.3和2a.2；1.3和2a.3；1.3和2a.4；1.3和2a.5；1.3和2a.6；1.4和2a.1；1.4和2a.2；1.4和2a.3；1.4和2a.4；1.4和2a.5；1.4和2a.6；1.5和2a.1；1.5和2a.2；1.5和2a.3；1.5和2a.4；1.5和2a.5；1.5和2a.6；1.6和2a.1；1.6和2a.2；1.6和2a.2；1.6和2a.3；1.6和2a.4；1.6和2a.5；1.6和2a.6；1.7-和2a.1；1.7和2a.2；1.7和2a.3；1.7和2a.4；1.7和2a.5；1.7和2a.6；1.12和2a.1；1.12和2a.2；1.12和2a.3；1.12和2a.4；1.12和2a.5；1.12和2a.6；1.14和2a.1；1.14和2a.2；1.14和2a.3；1.14和2a.4；1.14和2a.5；1.14和2a.6；1.15和2a.1；1.15和2a.2；1.15和2a.3；1.15和2a.4；1.15和2a.5或1.15和2a.6的组合，在各情况下任选为其外消旋体、对映异构体或非对映异构体的形式和任选为其药理上可接受的酸加成盐、溶剂合物和/或水合物的形式。
对于上文提及的组合，根据本发明优选者是含有作为式1的化合物的化合物1.1、1.5、1.6或1.12之一的那些，而含有化合物1.1或1.2之一的那些组合根据本发明尤其重要。根据本发明还优选的上文提及的组合是含有作为化合物2a的化合物2a.1、2a.2或2a.4之一的那些，而含有化合物2a.1的那些组合根据本发明尤其重要。
上文提及的抗胆碱能药任选具有手性碳中心。在该情况下，根据本发明的药物组合可含有以其对映异构体、对映异构体或外消旋体的混合物形式的抗胆碱能药，而优选使用对映异构体性纯抗胆碱能药。
在本发明的另一优选实施方案中，包含于根据本发明的药物组合中的抗胆碱能药2a选自式2a.7的盐
其中X-表示具有单一负电荷的阴离子，优选是选自氟根、氯根、溴根、碘根、硫酸根、磷酸根、甲磺酸根、硝酸根、马来酸根、乙酸根、柠檬酸根、富马酸根、酒石酸根、草酸根、琥珀酸根、苯甲酸根和对甲苯磺酸根的阴离子，任选为其外消旋体、对映异构体或水合物的形式。
优选药物组合含有式2a.7的盐，其中X-表示具有单一负电荷的阴离子，优选为选自氟根、氯根、溴根、甲磺酸根和对甲苯磺酸根(优选溴根)的阴离子，任选为其外消旋体、对映异构体或水合物的形式。
优选药物组合含有式2a.7的盐，其中X-表示具有单一负电荷的阴离子，优选为选自氯根、溴根和甲磺酸根(优选溴根)中的阴离子，任选为其外消旋体、对映异构体或水合物的形式。
尤其优选药物组合含有溴化物形式的式2a.7的化合物。
尤其重要者是含有式2a.7-en的对映异构体的那些药物组合 其中X-可具有上文提及的含义。
具有上文提及的抗胆碱能药2a.7的优选式1的化合物的新颖药物组合的实例是含有下列化合物的组合1.1和2a.7；1.1和2a.7-en；1.2和2a.7；1.2和2a.7-en；1.3和2a.7；1.3和2a.7-en；1.4和2a.7；1.4和2a.7-en；1.5和2a.7；1.5和2a.7-en；1.6和2a.7；1.6和2a.7-en；1.7和2a.7；1.7和2a.7-en；1.12和2a.7；1.12和2a.7-en；1.14和2a.7；1.14和2a.7-en；1.15和2a.7；1.15和2a.7-en，在各情况下任选为其外消旋体、对映异构体或非对映异构体的形式和任选为其药理上可接受的酸加成盐、溶剂合物和/或水合物的形式。
对于上文提及的组合，根据本发明优选者是含有作为式1化合物的化合物1.1、1.5、1.6或1.12之一的那些，而含有化合物1.1或1.12之一的那些组合根据本发明尤其重要。根据本发明还优选的上文提及的组合是含有化合物2a.7-en作为化合物2a的那些。
在本发明的另一优选实施方案中，包含于根据本发明的药物组合中的抗胆碱能药2a选自式2a.8的盐 其中R表示甲基(2a.8.1)或乙基(2a.8.2)且其中X-可具有上文提及的含义。在另一实施方案中，式2a.8的化合物以游离碱2a.8.-碱的形式存在
根据本发明的药物组合可含有以其对映异构体、对映异构体或外消旋体的混合物形式的式2a.8(或2a.8-碱)的抗胆碱能药。优选式2a.8(或2a.8-碱)的抗胆碱能药以其R-对映异构体的形式存在。
具有上文提及的抗胆碱能药2a.8的优选式1的化合物的新颖药物组合的实例是含有下列化合物的组合1.1和2a.8.1；1.1和2a.8.2；1.2和2a.8.1；1.2和2a.8.2；1.3和2a.8.1；1.3和2a.8.2；1.4和2a.8.1；1.4和2a.8.2；1.5和2a.8.1；1.5和2a.8.2；1.6和2a.8.1；1.6和2a.8.2；1.7和2a.8.1；1.7和2a.8.2；1.12和2a.8.1；1.12和2a.8.2；1.14和2a.8.1；1.14和2a.8.2；1.15和2a.8.1；1.15和2a.8.2，在各情况下任选为其外消旋体、对映异构体或非对映异构体的形式和任选为其药理上可接受的酸加成盐、溶剂合物和/或水合物的形式。
对于上文提及的组合，根据本发明优选者是含有作为式1化合物的化合物1.1、1.5、1.6或1.12之一的那些，而含有化合物1.1或1.12之一的那些组合根据本发明尤其重要。
在本发明的另一优选实施方案中，包含于根据本发明的药物组合中的抗胆碱能药2a选自式2a.9的化合物 其中A表示选自基团 的双键基团；X-表示上文提及的具有单一负电荷的阴离子中之一，优选氯根、溴根或甲磺酸根；
R1和R2可相同或不同，其表示选自可任选被羟基或氟取代的甲基、乙基、正丙基和异丙基的基团，优选未取代的甲基；R3、R4、R5和R6可相同或不同，其表示氢、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、羟基、氟、氯、溴、CN、CF3或NO2；R7表示氢、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、-CH2-F、-CH2-CH2-F、-O-CH2-F、-O-CH2-F、-O-CH2-CH2-F、-CH2-OH、-CH2-CH2-OH、CF3、-CH2-OMe、-CH2-CH2-OMe、-CH2-OEt、-CH2-CH2-OEt、-O-COMe、-O-COEt、-O-COCF3、-O-COCF3、氟、氯或溴。
式2a.9的化合物在本领域中(WO 02/32899)已知。
在根据本发明的药物组合的范围内，优选式2a.9的化合物为下列的该，其中X-表示溴根；R1和R2可相同或不同，其表示甲基或乙基，优选甲基；R3、R4、R5和R6可相同或不同，其表示氢、甲基、甲氧基、氯或氟；R7表示氢、甲基或氟。
尤其重要者是含有式2a.9的化合物的药物组合，其中A表示选自 的双键基团。
尤其重要者是除了式1的化合物之外含有下列式2a.9的化合物中之一的那些药物组合-莨菪烯醇(tropenol)2，2-二苯基丙酸酯甲溴化物(2a.9.1)、-东莨菪醇(scopine)2，2-二苯基丙酸酯甲溴化物(2a.9.2)、-东莨菪醇2-氟-2，2-二苯基乙酸酯甲溴化物(2a.9.3)、-莨菪烯醇2-氟-2，2-二苯基乙酸酯甲溴化物(2a.9.4)。
式2a.9的化合物可任选为对映异构体、其对映异构体或外消旋体的混合物的形式且任选为其水合物和/或溶剂合物的形式。
具有上文提及的抗胆碱能药2a.9的优选式1的化合物的新颖药物组合的实例为含有下列化合物的组合1.1和2a.9.1；1.1和2a.9.2；1.1和2a.9.3；1.1和2a.9.4；1.2和2a.9.1；1.2和2a.9.2；1.2和2a.9.3；1.2和2a.9.4；1.3和2a.9.1；1.3和2a.9.2；1.3和2a.9.3；1.3和2a.9.4；1.4和2a.9.1；1.4和2a.9.2；1.4和2a.9.3；1.4和2a.9.4；1.5和2a.9.1；1.5和2a.9.2；1.5和2a.9.3；1.5和2a.9.4；1.6和2a.9.1；1.6和2a.9.2；1.6和2a.9.3；1.6和2a.9.4；1.7和2a.9.1；1.7和2a.9.2；1.7和2a.9.3；1.7和2a.9.4；1.12和2a.9.1；1.12和2a.9.2；1.12和2a.9.3；1.12和2a.9.4；1.14和2a.9.1；1.14和2a.9.2；1.14和2a.9.3；1.14和2a.9.4；1.15和2a.9.1；1.15和2a.9.2；1.15和2a.9.3；1.15和2a.9.4，在各情况下任选为其外消旋体、对映异构体或非对映异构体的形式和任选为其药理上可接受的酸加成盐、溶剂合物和/或水合物的形式。
对于上文提及的组合，根据本发明优选者是含有作为式1化合物的化合物1.1、1.5、1.6或1.12之一的那些，而含有化合物1.1或1.12之一的那些组合根据本发明尤其重要。根据本发明还优选的上文提及的组合是含有作为化合物2a.9的化合物2a.9.1或2a.9.2之一的那些，而含有化合物2a.9.2的那些组合根据本发明尤其重要。
在本发明的另一优选实施方案中，包含于根据本发明的药物组合中的抗胆碱能药2a选自式2a.10的化合物 其中A、X-、R1和R2可具有上文给定的含义且其中R7、R8、R9、R10、R11和R12可相同或不同，其表示氢、甲基、甲氧基、乙氧基、羟基、氟、氯、溴、CN、CF3或NO2，而基团R7、R8、R9、R10、R11和R12至少一个可不为氢。
式2a.10的化合物在本领域中(WO 02/32898)已知。
在根据本发明的药物组合的范围内，优选式2a.10的化合物为下列的那些，其中
A表示选自 的双键基团；X-表示溴根；R1和R2可相同或不同，其表示甲基或乙基，优选甲基；R7、R8、R9、R10、R11和R12可相同或不同，其表示氢、氟、氯或溴，优选氟，而基团R7、R8、R9、R10、R11和R12至少一个不为氢。
尤其重要者是除了式1的化合物之外含有下列式2a.10的化合物中之一的那些药物组合-莨菪烯醇3，3’，4，4’-四氟二苯乙醇酸酯甲溴化物(2a.10.1)、-东莨菪醇3，3’，4，4’-四氟二苯乙醇酸酯甲溴化物(2a.10.2)、-莨菪烯醇4，4’-二氟二苯乙醇酸酯甲溴化物(2a.10.3)、-东莨菪醇4，4’-二氟二苯乙醇酸酯甲溴化物(2a.10.4)、-莨菪烯醇3，3’-二氟二苯乙醇酸酯甲溴化物(2a.10.5)、-东莨菪醇3，3’-二氟二苯乙醇酸酯甲溴化物(2a.10.6)。
式2a.10的化合物可任选以对映异构体、其对映异构体或外消旋体的混合物的形式以及任选以其水合物和/或溶剂合物的形式。
具有上文提及的抗胆碱能药2a.10的优选式1的化合物的新颖药物组合的实例为含有下列化合物的组合1.1和2a.10.1；1.1和2a.10.2；1.1和2a.10.3；1.1和2a.10.4；1.1和2a.10.5；1.1和2a.10.6；1.2和2a.10.1；1.2和2a.10.2；1.2和2a.10.3；1.2和2a.10.4；1.2和2a.10.5；1.2和2a.10.6；1.3和2a.10.1；1.3和2a.10.2；1.3和2a.10.3；1.3和2a.10.4；1.3和2a.10.5；1.3和2a.10.6；1.4和2a.10.1；1.4和2a.10.2；1.4和2a.10.3；1.4和2a.10.4；1.4和2a.10.5；14和2a.10.6；1.5和2a.10.1；1.5和2a.10.2；1.5和2a.10.3；1.5和2a.10.4；1.5和2a.10.5；1.5和2a.10.6；1.6和2a.10.1；1.6和2a.10.2；1.6和2a.10.3；1.6和2a.10.4；1.6和2a.10.5；1.6和2a.10.6；1.7和2a.10.1；1.7和2a.10.2；1.7和2a.10.3；1.7和2a.10.4；1.7和2a.10.5；1.7和2a.10.6；1.12和2a.10.1；1.12和2a.10.2；1.12和2a.10.3；1.12和2a.10.4；1.12和2a.105；1.12和2a.10.6；1.14和2a.10.1；1.14和2a.10.2；1.14和2a.10.3；1.14和2a.10.4；1.14和2a.10.5；1.14和2a.10.6；1.15和2a.10.1；1.15和2a.10.2；1.15和2a.10.3；1.15和2a.10.4；1.15和2a.10.5；1.15和2a.10.6，在各情况下任选为其外消旋体、对映异构体或非对映异构体的形式和任选为其药理上可接受的酸加成盐、溶剂合物和/或水合物的形式。
对于上文提及的组合，根据本发明优选者是含有作为式1化合物的化合物1.1、1.5、1.6或1.12之一的那些，而含有化合物1.1或1.12之一的那些组合根据本发明尤其重要。根据本发明还优选的上文提及的组合是含有作为化合物2a.10的化合物2a.10.1、2a.10.2、2a.10.3或2a.10.4之一的那些，而含有化合物2a.10.1或2a.10.2的那些组合根据本发明尤其重要。
在本发明的另一优选实施方案中，包含于根据本发明的药物组合中的抗胆碱能药2a选自式2a.11的化合物 其中A和X-可具有上文给定的含义且其中R15表示氢、羟基、甲基、乙基、-CF3、CHF2或氟；R1’和R2’可相同或不同，其表示C1-C5-烷基，其可任选被C3-C6-环烷基、羟基或卤素取代或R1’和R2’一起表示-C3-C5-亚烷基桥；R13、R14、R13’和R14’可相同或不同，其表示氢、-C1-C4-烷基、-C1-C4-烷氧基、羟基、-CF3、-CHF2、CN、NO2或卤素。
式2a.11的化合物在本领域中(WO 03/064419)已知。
在根据本发明的药物组合的范围内，优选的式2a.11的化合物为下列的那些，其中A表示选自 的双键基团；X-表示选自氯根、溴根和甲磺酸根(优选溴根)的阴离子；R15表示羟基、甲基或氟，优选甲基或羟基；
R1’和R2’可相同或不同，其表示甲基或乙基，优选甲基；R13、R14、R13’和R14’可相同或不同，其表示氢、-CF3、-CHF2、或氟，优选氢或氟。
在根据本发明的药物组合的范围内，尤其优选式2a.11的化合物为下列的该，其中A表示选自 的双键基团；X-表示溴根；R15表示羟基或甲基，优选甲基；R1’和R2’可相同或不同，其表示甲基或乙基，优选甲基；R13、R14、R13’和R14’可相同或不同，其表示氢或氟。
尤其重要者是除了式1的化合物之外含有式2a.11的下列化合物中之一的那些药物组合-莨菪烯醇9-羟基-芴-9-羧酸酯甲溴化物(2a.11.1)、-莨菪烯醇9-氟-芴-9-羧酸酯甲溴化物(2a.11.2)、-东莨菪醇9-羟基-芴-9-羧酸酯甲溴化物(2a.11.3)、-东莨菪醇9-氟-芴-9-羧酸酯甲溴化物(2a.11.4)、-莨菪烯醇9-甲基-芴-9-羧酸酯甲溴化物(2a.11.5)、-东莨菪醇9-甲基-芴-9-羧酸酯甲溴化物(2a.11.6)。
式2a.11的化合物可任选以对映异构体、其对映异构体或外消旋体的混合物的形式以及任选为其水合物和/或溶剂合物的形式存在。
具有上文提及的抗胆碱能药2a.11的优选式1的化合物的新颖药物组合的实例为含有下列化合物的组合1.1和2a.11.1；1.1和2a.11.2；1.1和2a.11.3；1.1和2a.11.4；1.1和2a.11.5；1.1和2a.11.6；1.2和2a.11.1；1.2和2a.11.2；1.2和2a.11.3；1.2和2a.11.4；1.2和2a.11.5；1.2和2a.11.6；1.3和2a.11.1；1.3和2a.11.2；1.3和2a.11.3；1.3和2a.11.4；1.3和2a.11.5；1.3和2a.11.6；1.4和2a.11.1；1.4和2a.11.2；1.4和2a.11.3；1.4和2a.11.4；1.4和2a.11.5；1.4和2a.11.6；1.5和2a.11.1；1.5和2a.11.2；1.5和2a.11.3；1.5和2a.11.4；1.5和2a.11.5；1.5和2a.11.6；1.6和2a.11.1；1.6和2a.11.2；1.6和2a.11.3；1.6和2a.11.4；1.6和2a.11.5；1.6和2a.11.6；1.7和2a.11.1；1.7和2a.11.2；1.7和2a.11.3；1.7和2a.11.4；1.7和2a.11.5；1.7和2a.11.6；1.12和2a.11.1；1.12和2a.11.2；1.12和2a.11.3；1.12和2a.11.4；1.12和2a.11.5；1.12和2a.11.6；1.14和2a.11.1；1.14和2a.11.2；1.14和2a.11.3；1.14和2a.11.4；1.14和2a.11.5；1.14和2a.11.6；1.15和2a.11.1；1.15和2a.11.2；1.15和2a.11.3；1.15和2a.11.4；1.15和2a.11.5；1.15和2a.11.6，在各情况下任选为其外消旋体、对映异构体或非对映异构体的形式和任选为其药理上可接受的酸加成盐、溶剂合物和/或水合物的形式。
对于上文提及的组合，根据本发明优选者是含有作为式1化合物的化合物1.1、1.5、1.6或1.12之一的那些，而含有化合物1.1或1.12之一的那些组合根据本发明尤其重要。根据本发明还优选的上文提及的组合是含有作为化合物2a.11的化合物2a.11.2、2a.11.4、2a.11.5或2a.11.6之一的那些，而含有化合物2a.11.5或2a.11.6的那些组合根据本发明尤其重要。
在本发明的另一优选实施方案中，包含于根据本发明的药物组合中的抗胆碱能药2a选自式2a.12的化合物 其中X-可具有上文给定的含义且其中D和B可相同或不同，其优选相同且表示O、S、NH、CH2、CH＝CH或N(C1-C4-烷基)；R16表示氢、羟基、-C1-C4-烷基、-C1-C4-烷氧基、-C1-C4-亚烷基-卤素、-O-C1-C4-亚烷基-卤素、-C1-C4-亚烷基-OH、-CF3、CHF2、-C1-C4-亚烷基-C1-C4-烷氧基、-O-COC1-C4-烷基、-O-COC1-C4-亚烷基-卤素、-C1-C4-亚烷基-C3-C6-环烷基、-O-COCF3或卤素；R1”和R2”可相同或不同，其表示-C1-C5-烷基，其可任选被-C3-C6-环烷基、羟基或卤素取代，或
R1”和R2”一起表示-C3-C5-亚烷基桥；R17、R18、R17’和R18’可相同或不同，其表示氢、-C1-C4-烷基、-C1-C4-烷氧基、羟基、-CF3、-CHF2、CN、NO2或卤素；RX和RX’可相同或不同，其表示氢、-C1-C4-烷基、-C1-C4-烷氧基、羟基、-CF3、-CHF2、CN、NO2或卤素，或RX和RX’一起表示单键或双键基团O、S、NH、CH2、CH2-CH2、N(C1-C4-烷基)、CH(C1-C4-烷基)和-C(C1-C4-烷基)2之一。
式2a.12的化合物在本领域中(WO 03/064418)已知。
在根据本发明的药物组合的范围内，优选式2a.12的化合物为下列的那些，其中X-表示氯根、溴根或甲磺酸根，优选溴根；D和B可相同或不同，其优选相同且表示O、S、NH或CH＝CH；R16表示氢、羟基、-C1-C4-烷基、-C1-C4-烷氧基、-CF3、CHF2、氟、氯或溴；R1”和R2”可相同或不同，其表示-C1-C4-烷基，其可任选被羟基、氟、氯或溴取代，或R1”和R2”一起表示-C3-C4-亚烷基桥；R17、R18、R17’和R18’可相同或不同，其表示氢、-C1-C4-烷基、-C1-C4-烷氧基、羟基、-CF3、-CHF2、CN、NO2、氟、氯或溴；RX和RX’可相同或不同，其表示氢、-C1-C4-烷基、-C1-C4-烷氧基、羟基、-CF3、-CHF2、CN、NO2、氟、氯或溴，或RX和RX’一起表示单键或选自O、S、NH-和CH2的双键基团。
在根据本发明的药物组合的范围内，尤其优选的式2a.12的化合物为下列的那些，其中X-表示氯根、溴根或甲磺酸根，优选溴根；D和B可相同或不同(优选相同)，其表示S或CH＝CH；R16表示氢、羟基或甲基；R1”和R2”可相同或不同，其表示甲基或乙基；R17、R18、R17’和R18’可相同或不同，其表示氢、-CF3或氟、优选氢；RX和RX’可相同或不同，其表示氢、-CF3或氟，优选氢，或RX和RX’一起表示单键或-O。
在根据本发明的药物组合的范围内，其它尤其优选的式2a.12的化合物为下列的那些，其中X-表示溴根；D和B表示-CH＝CH-；R16表示氢、羟基或甲基；R1”和R2”表示甲基；R17、R18、R17’和R18’可相同或不同，其表示氢或氟，优选氢；RX和RX’可相同或不同，其表示氢或氟，优选氢，或RX和RX’一起表示单键或基团-O。
尤其重要者是除了式1的化合物之外含有下列式2a.12的化合物中之一的那些药物组合-环丙基托品碱二苯乙醇酸酯甲溴化物(2a.12.1)；-环丙基托品碱2，2-二苯基丙酸酯甲溴化物(2a.12.2)；-环丙基托品碱9-羟基-夹氧杂蒽-9-羧酸酯甲溴化物(2a.12.3)；-环丙基托品碱9-甲基-芴-9-羧酸酯甲溴化物(2a.12.4)；-环丙基托品碱9-甲基-夹氧杂蒽-9-羧酸酯甲溴化物(2a.12.5)；-环丙基托品碱9-羟基-芴-9-羧酸酯甲溴化物(2a.12.6)；-环丙基托品碱甲基4，4’-二氟二苯乙醇酸酯甲溴化物(2a.12.7)。
式2a.12的化合物可任选以对映异构体、其对映异构体或外消旋体的混合物的形式且任选以其水合物和/或溶剂合物的形式。
具有上文提及的抗胆碱能药2a.12的优选式1的化合物的新颖药物组合的实例为含有下列化合物的组合1.1和2a.12.1；1.1和2a.12.2；1.1和2a.12.3；1.1和2a.12.4；1.1和2a.12.5；1.1和2a.12.6；1.1和2a.12.7；1.2和2a.12.1；1.2和2a.12.2；1.2和2a.12.3；1.2和2a.12.4；1.2和2a.12.5；1.2和2a.12.6；1.2和2a.12.7；1.3和2a.12.1；1.3和2a.12.2；1.3和2a.12.3；1.3和2a.12.4；1.3和2a.12.5；1.3和2a.12.6；1.3和2a.12.7；1.4和2a.12.1；1.4和2a.12.2；1.4和2a.12.3；1.4和2a.12.4；1.4和2a.12.5；1.4和2a.12.6；1.4和2a.12.7；1.5和2a.12.1；1.5和2a.12.2；1.5和2a.12.3；1.5和2a.12.4；1.5和2a.12.5；1.5和2a.12.6；1.5和2a.12.7；1.6和2a.12.1；1.6和2a.12.2；1.6和2a.12.3；1.6和2a.12.4；1.6和2a.12.5；1.6和2a.12.6；1.6和2a.12.7；1.7和2a.12.1；1.7和2a.12.2；1.7和2a.12.3；1.7和2a.12.4；1.7和2a.12.5；1.7和2a.12.6；1.7和2a.12.7；1.12和12.12.1；1.12和2a.12.2；1.12和2a.12.3；1.12和2a.12.4；1.12和2a.12.5；1.12和2a.12.6；1.12和2a.12.7；1.14和2a.12.1；1.14和2a.12.2；1.14和2a.12.3；1.14和2a.12.4；1.14和2a.12.5；1.14和2a.12.6；1.14和2a.12.7；1.15和2a.12.1；1.15和2a.12.2；1.15和2a.12.3；1.15和2a.12.4；1.15和2a.12.5；1.15和2a.12.6；1.15和2a.12.7，在各情况下任选为其外消旋体、对映异构体或非对映异构体的形式和任选为其药理上可接受的酸加成盐、溶剂合物和/或水合物的形式。
对于上文提及的组合，根据本发明优选者是含有作为式1化合物的化合物1.1、1.5、1.6或1.12之一的那些，而含有化合物1.1或1.12之一的那些组合根据本发明尤其重要。根据本发明还优选的上文提及的组合是含有作为化合物2a.11的化合物2a.12.1、2a.12.2、2a.12.5或2a.12.7之一的那些，而含有化合物2a.12.1或2a.12.2的那些组合根据本发明尤其重要。
在本发明的另一优选实施方案中，包含于根据本发明的药物组合中的抗胆碱能药2a选自式2a.13的化合物 其中X-可具有上文给定的含义且其中A’表示选自 的双键基团；R19表示羟基、甲基、羟甲基、乙基、-CF3、CHF2或氟；R1和R2可相同或不同，其表示C1-C5-烷基，其可任选经C3-C6环烷基、羟基或卤素取代，或R1和R2一起表示-C3-C5-亚烷基桥；
R20、R21、R20’和R21’可相同或不同，其表示氢、-C1-C4-烷基、-C1-C4-烷氧基、羟基、-CF3、-CHF2、CN、NO2或卤素。
式2a.13的化合物在本领域中(WO 03/064417)已知。
在根据本发明的药物组合的范围内，式2a.13的优选化合物为下列的那些，其中A’表示选自 的双键基团；X-表示氯根、溴根或甲磺酸根，优选溴根；R19表示羟基或甲基；R1和R2可相同或不同，其表示甲基或乙基，优选甲基；R20、R21、R20’和R21’可相同或不同，其表示氢、-CF3、-CHF2或氟，优选氢或氟。
在根据本发明的药物组合的范围内，尤其优选的式2a.13的化合物为下列的那些，其中A’表示选自 的双键基团；X-表示溴根；R19表示羟基或甲基，优选甲基；R1和R2可相同或不同，其表示甲基或乙基，优选甲基；R3、R4、R3’和R4’可相同或不同，其表示氢或氟。
尤其重要者是除了式1的化合物之外含有式2a.13的下列化合物中之一的那些药物组合；-莨菪烯醇9-羟基-夹氧杂蒽-9-羧酸酯甲溴化物(2a.13.1)；-东莨菪醇9-羟基-夹氧杂蒽-9-羧酸酯甲溴化物(2a.13.2)；-莨菪烯醇9-甲基-夹氧杂蒽-9-羧酸酯甲溴化物(2a.13.3)；-东莨菪醇9-甲基-夹氧杂蒽-9-羧酸酯甲溴化物(2a.13.4)；-莨菪烯醇9-乙基-夹氧杂蒽-9-羧酸酯甲溴化物(2a.13.5)；-莨菪烯醇9-二氟甲基-夹氧杂蒽-9-羧酸酯甲溴化物(2a.13.6)；-莨菪烯醇9-羟基甲基-夹氧杂蒽-9-羧酸酯甲溴化物(2a.13.7)。
式2a.13的化合物可任选以对映异构体、其对映异构体或外消旋体的混合物的形式以及任选为其水合物和/或溶剂合物的形式存在。
具有上文提及的抗胆碱能药2a.13的优选式1的化合物的新颖药物组合的实例为含有下列化合物的组合1.1和2a.13.1；1.1和2a.13.2；1.1和2a.13.3；1.1和2a.13.4；1.1和2a.13.5；1.1和2a.13.6；1.1和2a.13.7；1.2和2a.13.1；1.2和2a.13.2；1.2和2a.13.3；1.2和2a.13.4；1.2和2a.13.5；1.2和2a.13.6；1.2和2a.13.7；1.3和2a.13.1；1.3和2a.13.2；1.3和2a.13.3；1.3和2a.13.4；1.3和2a.13.5；1.3和2a.13.6；1.3和2a.13.7；1.4和2a.13.1；1.4和2a.13.2；1.4和2a.13.3；1.4和2a.13.4；1.4和2a.13.5；1.4和2a.13.6；1.4和2a.13.7；1.5和2a.13.1；1.5和2a.13.2；1.5和2a.13.3；1.5和2a.13.4；1.5和2a.13.5；1.5和2a.13.6；1.5和2a.13.7；1.6和2a.13.1；1.6和2a.13.2；1.6和2a.13.3；1.6和2a.13.4；1.6和2a.13.5；1.6和2a.13.6；1.6和2a.13.7；1.7和2a.13.1；1.7和2a.13.2；1.7和2a.13.3；1.7和2a.13.4；1.7和2a.13.5；1.7和2a.13.6；1.7和2a.13.7；1.12和2a.13.1；1.12和2a.13.2；1.12和2a.13.3；1.12和2a.13.4；1.12和2a.13.5；1.12和2a.13.6；1.12和2a.13.7；1.14和2a.13.1；1.14和2a.13.2；1.14和2a.13.3；1.14和2a.13.4；1.14和2a.13.5；1.14和2a.13.6；1.14和2a.13.7；1.15和2a.13.1；1.15和2a.13.2；1.15和2a.13.3；1.15和2a.13.4；1.15和2a.13.5；1.15和2a.13.6；1.15和2a.13.7，在各情况下任选为其外消旋体、对映异构体或非对映异构体的形式和任选为其药理上可接受的酸加成盐、溶剂合物和/或水合物的形式。
对于上文提及的组合，根据本发明优选者是含有作为式1化合物的化合物1.1、1.5、1.6或1.12之一的那些，而含有化合物1.1或1.12的之一那些组合根据本发明尤其重要。根据本发明还优选的上文提及的组合是含有作为化合物2a.11的化合物2a.13.2、2a.13.3、2a.13.4或2a.13.5之一的那些，而含有化合物2a.13.3或2a.13.4的那些组合根据本发明尤其重要。
在本发明的范围内，抗胆碱能药1’的任何引用将被视为引用各种盐的药理活性阳离子。这些阳离子为噻托铵(2a.1’)、氧托铵(2a.2’)、氟托铵(2a.3’)、异丙托铵(2a.4’)、甘罗铵(2a.5’)和曲司铵(2a.6’)且阳离子显示如下

根据本发明的其它优选药物组合除了一种或多种(优选一种)式1的化合物之外含有作为另外活性物质的一种或多种(优选一种)PDE IV抑制剂2b，任选与可药用的赋形剂组合。
在这些药物组合中，PDE IV抑制剂2b优选选自恩丙茶碱、茶碱、罗氟司特、ariflo(西洛司特)、CP-325，366、BY343、D-4396(Sch-351591)、AWD-12-281(GW-842470)、N-(3，5-二氯-1-氧代-吡啶-4-基)-4-二氟甲氧基-3-环丙基甲氧基苯甲酰胺、NCS-613、普马芬群(pumafentine)、(-)p-[(4aR*，10bS*)-9-乙氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-8-甲氧基-2-甲基苯并[s][1，6]奈啶-6-基]-N，N-二异丙基苯甲酰胺、(R)-(+)-1-(4-溴苄基)-4-[(3-环戊氧基)-4-甲氧基苯基]-2-吡咯烷酮、3-(环戊氧基-4-甲氧基苯基)-1-(4-N’-[N-2-氰基-S-甲基-异硫脲基]苄基)-2-吡咯烷酮、顺[4-氰基-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)环己烷-1-羧酸]、2-甲氧羰基-4-氰基-4-(3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯基)环己-1-酮、顺[4-氰基-4-(3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯基)环己-1-醇]、(R)-(+)-[4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)吡咯烷-2-亚基]乙酸乙酯、(S)-(-)-[4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)吡咯烷-2-亚基]乙酸乙酯、CDP840、Bay-198004、D-4418、PD-168787、T-440、T-2585、阿罗茶碱、阿替唑拉、V-11294A、C1-1018、CDC-801、CDC-3052、D-22888、YM-58997、Z-15370、9-环戊基-5，6-二氢-7-乙基-3-(2-噻吩基)-9H-吡唑并[3，4-c]-1，2，4-三唑并[4，3-a]吡啶和9-环戊基-5，6-二氢-7-乙基-3-(叔丁基)-9H-吡唑并[3，4-c]-1，2，4-三唑并[4，3-a]吡啶，任选为其外消旋体、对映异构体或非对映异构体的形式和任选为其药理上可接受的酸加成盐、溶剂合物和/或水合物的形式。
在尤其优选的药物组合中，PDE IV抑制剂2b选自恩丙茶碱(2b.1)、罗氟司特(2b.2)、ariflo(西洛司特)(2b.3)、AWD-12-281(GW-842470)(2b.4)、N-(3，5-二氯-1-氧代-吡啶-4-基)-4-二氟甲氧基-3-环丙基甲氧基苯甲酰胺(2b.5)、T-440(2b.6)、T-2585(2b.7)、阿罗茶碱(2b.8)、顺[4-氰基-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)环己烷-1-羧酸](2b.9)、2-甲氧羰基-4-氰基-4-(3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯基)环己-1-酮(2b.10)、顺[4-氰基-4-(3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯基)环己-1-醇](2b.11)、PD-168787(2b.12)、阿替唑拉(atizoram)(2b.13)、V-11294A(2b.14)、C1-1018(2b.15)、CDC-801(2b.16)、D-22888(2b.17)、YM-58997(2b.18)、Z-15370(2b.19)、9-环戊基-5，6-二氢-7-乙基-3-(2-噻吩基)-9H-吡唑并[3，4-c]-1，2，4-三唑并[4，3-a]吡啶(2b.20)和9-环戊基-5，6-二氢-7-乙基-3-(叔丁基)-9H-吡唑并[3，4-c]-1，2，4-三唑并[4，3-a]吡啶(2b.21)，任选为其外消旋体、对映异构体或非对映异构体的形式和任选为其药理上可接受的酸加成盐、溶剂合物和/或水合物的形式。
在尤其优选的药物组合中，PDE IV抑制剂2b选自罗氟司特(2b.2)、ariflo(西洛司特)(2b.3)、AWD-12-281(GW-842470)(2b.4)、阿罗茶碱(2b.8)、2-甲氧羰基-4-氰基-4-(3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯基)环己-1-酮(2b.10)、顺[4-氰基-4-(3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯基)环己-1-醇](2b.11)、阿替唑拉(2b.13)、Z-15370(2b.19)、9-环戊基-5，6-二氢-7-乙基-3-(2-噻吩基)-9H-吡唑并[3，4-c]-1，2，4-三唑并[4，3-a]吡啶(2b.20)和9-环戊基-5，6-二氢-7-乙基-3-(叔丁基)-9H-吡唑并[3，4-c]-1，2，4-三唑并[4，3-a]吡啶(2b.21)，而罗氟司特(2b.2)、Z-15370(2b.19)和AWD-12-281(2b.4)尤其重要，任选为其外消旋体、对映异构体或非对映异构体的形式和任选为其药理上可接受的酸加成盐、溶剂合物和/或水合物的形式。
化合物2b可形成的具有药理上可接受的酸的酸加成盐是指例如选自下列的盐盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸氢盐、磷酸氢盐、甲磺酸氢盐、硝酸氢盐、酸式马来酸盐、酸式乙酸盐、酸式苯甲酸盐、酸式柠檬酸盐、酸式富马酸盐、酸式酒石酸盐、酸式草酸盐、酸式琥珀酸盐、酸式苯甲酸盐和酸式对甲苯磺酸盐，优选盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸氢盐、磷酸氢盐、酸式富马酸盐和甲磺酸氢盐。
具有上文提及的PDE IV抑制剂2b的优选式1的化合物的新颖优选药物组合的实例为含有下列化合物的组合1.1和2b.1；1.1和2b.2；1.1和2b.3；1.1和2b.4；1.1和2b.5；1.1和2b.6；1.1和2b.7；1.1和2b.8；1.1和2b.9；1.1和2b.10；1.1和2b.11；1.1和2b.12；1.1和2b.13；1.1和2b.14；1.1和2b.15；1.1和2b.16；1.1和2b.17；1.1和2b.18；1.1和2b.19；1.1和2b.20；1.1和2b.21；1.2和2b.1；1.2和2b.2；1.2和2b.3；1.2和2b.4；1.2和2b.5；1.2和2b.6；1.2和2b.7；1.2和2b.8；1.2和2b.9；1.2和2b.10；1.2和2b.11；1.2和2b.12；1.2和2b.13；1.2和2b.14；1.2和2b.15；1.2和2b.16；1.2和2b.17；1.2和2b.18；1.2和2b.19；1.2和2b.20；1.2和2b.21；1.3和2b.1；1.3和2b.2；1.3和2b.3；1.3和2b.4；1.3和2b.5；1.3和2b.6；1.3和2b.7；1.3和2b.8；1.3和2b.9；1.3和2b.10；1.3和2b.11；1.3和2b.12；1.3和2b.13；1.3和2b.14；1.3和2b.15；1.3和2b.16；1.3和2b.17；1.3和2b.18；1.3和2b.19；1.3和2b.20；1.3和2b.21；1.4和2b.1；1.4和2b.2；1.4和2b.3；1.4和2b.4；1.4和2b.5；1.4和2b.6；1.4和2b.7；1.4和2b.8；1.4和2b.9；1.4和2b.10；1.4和2b.11；1.4和2b.12；1.4和2b.13；1.4和2b.14；1.4和2b.15；1.4和2b.16；1.4和2b.17；1.4和2b.18；1.4和2b.19；1.4和2b.20；1.4和2b.21；1.5和2b.1；1.5和2b.2；1.5和2b.3；1.5和2b.4；1.5和2b.5；1.5和2b.6；1.5和2b.7；1.5和2b.8；1.5和2b.9；1.5和2b.10；1.5和2b.11；1.5和2b.12；1.5和2b.13；1.5和2b.14；1.5和2b.15；1.5和2b.16；1.5和2b.17；1.5和2b.18；1.5和2b.19；1.5和2b.20；1.5和2b.21；1.6和2b.1；1.6和2b.2；1.6和2b.3；1.6和2b.4；1.6和2b.5；1.6和2b.6；1.6和2b.7；1.6和2b.8；1.6和2b.9；1.6和2b.10；1.6和2b.11；1.6和2b.12；1.6和2b.13；1.6和2b.14；1.6和2b.15；1.6和2b.16；1.6和2b.17；1.6和2b.18；1.6和2b.19；1.6和2b.20；1.6和2b.21；1.7和2b.1；1.7和2b.2；1.7和2b.3；1.7和2b.4；1.7和2b.5；1.7和2b.6；1.7和2b.7；1.7和2b.8；1.7和2b.9；1.7和2b.10)；1.7和2b.11；1.7和2b.12；1.7和2b.13；1.7和2b.14；1.7和2b.15；1.7和2b.16；1.7和2b.17；1.7和2b.18；1.7和2b.19；1.7和2b.20；1.7和2b.21；1.12和2b.1；1.12和2b.2；1.12和2b.3；1.12和2b.4；1.12和2b.5；1.12和2b.6；1.12和2b.7；1.12和2b.8；1.12和2b.9；1.12和2b.10；1.12和2b.11；1.12和2b.12；1.12和2b.13；1.12和2b.14；1.12和2b.15；1.12和2b.16；1.12和2b.17；1.12和2b.18；1.12和2b.19；1.12和2b.20；1.12和2b.21；1.14和2b.1；1.14和2b.2；1.14和2b.3；1.14和2b.4；1.14和2b.5；1.14和2b.6；1.14和2b.7；1.14和2b.8；1.14和2b.9；1.14和2b.10；1.14和2b.11；1.14和2b.12；1.14和2b.13；1.14和2b.14；1.14和2b.15；1.14和2b.16；1.14和2b.17；1.14和2b.18；1.14和2b.19；1.14和2b.20；1.14和2b.21；1.15和2b.1；1.15和2b.2；1.15和2b.3；1.15和2b.4；1.15和2b.5；1.15和2b.6；1.15和2b.7；1.15和2b.8；1.15和2b.9；1.15和2b.10；1.15和2b.11；1.15和2b.12；1.15和2b.13；1.15和2b.14；1.15和2b.15；1.15和2b.16；1.15和2b.17；1.15和2b.18；1.15和2b.19；1.15和2b.20；1.15和2b.21，在各情况下任选为其外消旋体、对映异构体或非对映异构体的形式和任选为其药理上可接受的酸加成盐、溶剂合物和/或水合物的形式。
对于上文提及的组合，根据本发明优选者是含有作为式1化合物的化合物1.1、1.5、1.6或1.12之一的那些，而含有化合物1.1或1.12之一的那些组合根据本发明尤其重要。根据本发明还优选的上文提及的组合是含有作为化合物2b的化合物2b.2、2b.3、2b.4、2b.8、2b.10、2b.11、2b.13、2b.19、2b.20或2b.21之一的那些，而含有化合物2b.2、2b.4或2b.19之一的那些组合根据本发明尤其重要。
根据本发明的其它优选药物组合除了一种或多种(优选一种)式1的化合物之外含有作为另一活性物质的一种或多种(优选一种)甾类化合物2c，任选与可药用的赋形剂组合。
在这些药物组合中，甾类化合物2c优选是选自泼尼松龙(prednisolone)(2c.1)、泼尼松(prednisone)(2c.2)、丙酸布替可特(butixocortpropionate)(2c.3)、RPR-106541(2c.4)、氟尼缩松(flunisolide)(2c.5)、倍氯米松(beclomethasone)(2c.6)、曲安西龙(triamcinolone)(2c.7)、布地奈德(budesonide)(2c.8)、氟替卡松(fluticasone)(2c.9)、莫米松(mometasone)(2c.10)、环索奈德(ciclesonide)(2c.11)、罗氟奈德(rofleponide)(2c.12)、ST-126(2c.13)、地塞米松(dexamethasone)(2c.14)、(S)-6α，9α-二氟-17α-[(2-呋喃基羰基)氧基]-11β-羟基-16α-甲基-3-氧代-雄甾-1，4-二烯-17β-硫羰酸氟甲酯(2c.15)、(S)-6α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-3-氧代-17α-丙酰基氧基-雄甾-1，4-二烯-17β-硫羰酸(2-氧代-四氢-呋喃-3S-基)酯(2c.16)和依替泼醇(etiprednol)-二氯乙酸酯(BNP-166，2c.17)，任选为其外消旋体、对映异构体或非对映异构体的形式和任选为其盐和衍生物、其溶剂合物和/或水合物的形式。
在尤其优选的药物组合中，甾类化合物2c选自氟尼缩松(2c.5)、倍氯米松(2c.6)、曲安西龙(2c.7)、布地奈德(2c.8)、氟替卡松(2c.9)、莫米松(2c.10)、环索奈德(2c.11)、罗氟奈德(2c.12)、ST-126(2c.13)、地塞米松(2c.14)、(S)-6α，9α-二氟-17α-[(2-呋喃基羰基)氧基]-11β-羟基-16α-甲基-3-氧代-雄甾-1，4-二烯-17β-硫羰酸氟甲酯(2c.15)、(S)-6α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-3-氧代-17α-丙酰基氧基-雄甾-1，4-二烯-17β-硫羰酸(2-氧代-四氢-呋喃-3S-基)酯(2c.16)和依替泼醇-二氯乙酸酯(2c.17)，任选为其外消旋体、对映异构体或非对映异构体的形式和任选为其盐和衍生物、其溶剂合物和/或水合物的形式。
在尤其优选的药物组合中，甾类化合物2c选自布地奈德(2c.8)、氟替卡松(2c.9)、莫米松(2c.10)、环索奈德(2c.11)、(S)-6α，9α-二氟-17α-[(2-呋喃基羰基)氧基]-11β-羟基-16α-甲基-3-氧代-雄甾-1，4-二烯-17β-硫羰酸氟甲酯(2c.15)和依替泼醇-二氯乙酸酯(2c.17)，任选为其外消旋体、对映异构体或非对映异构体的形式和任选为其盐和衍生物、其溶剂合物和/或水合物的形式。
甾类化合物2c的任何引用包括引用其可存在的任何盐或衍生物、水合物或溶剂合物。甾类化合物2c的可能的盐和衍生物的实例为例如钠或钾盐的碱金属盐、磺基苯甲酸盐、磷酸盐、异烟酸盐、乙酸盐、丙酸盐、磷酸二氢盐、棕榈酸盐、特戊酸盐或糠酸盐。
具有上文提及的甾类化合物2c的优选式1的化合物的新颖药优选物组合的实例为含有下列化合物的组合1.1和2c.1；1.1和2c.2；1.1和2c.3；1.1和2c.4；1.1和2c.5；1.1和2c.6；1.1和2c.7；1.1和2c.8；1.1和2c.9；1.1和2c.10；1.1和2c.11；1.1和2c.12；1.1和2c.13；1.1和2c.14；1.1和2c.15；1.1和2c.16；1.1和2c.17；1.2和2c.1；1.2和2c.2；1.2和2c.3；1.2和2c.4；1.2和2c.5；1.2和2c.6；1.2和2c.7；1.2和2c.8；1.2和2c.9；1.2和2c.10；1.2和2c.11；1.2和2c.12；1.2和2c.13；1.2和2c.14；1.2和2c.15；1.2和2c.16；1.2和2c.17；1.3和2c.1；1.3和2c.2；1.3和2c.3；1.3和2c.4；1.3和2c.5；1.3和2c.6；1.3和2c.7；1.3和2c.8；1.3和2c.9；1.3和2c.10；1.3和2c.11；1.3和2c.12；1.3和2c.13；1.3和2c.14；1.3和2c.15；1.3和2c.16；1.3和2c.17；1.4和2c.1；1.4和2c.2；1.4和2c.3；1.4和2c.4；1.4和2c.5；1.4和2c.6；1.4和2c.7；1.4和2c.8；1.4和2c.9；1.4和2c.10；1.4和2c.11；1.4和2c.12；1.4和2c.13；1.4和2c.14；1.4和2c.15；1.4和2c.16；1.4和2c.17；1.5和2c.1；1.5和2c.2；1.5和2c.3；1.5和2c.4；1.5和2c.5；1.5和2c.6；1.5和2c.7；1.5和2c.8；1.5和2c.9；1.5和2c.10；1.5和2c.11；1.5和2c.12；1.5和2c.13；1.5和2c.14；1.5和2c.15；1.5和2c.16；1.5和2c.17；1.6和2c.1；1.6和2c.2；1.6和2c.3；1.6和2c.4；1.6和2c.5；1.6和2c.6；1.6和2c.7；1.6和2c.8；1.6和2c.9；1.6和2c.10；1.6和2c.11；1.6和2c.12；1.6和2c.13；1.6和2c.14；1.6和2c.15；1.6和2c.16；1.6和2c.17；1.7和2c.1；1.7和2c.2；1.7和2c.3；1.7和2c.4；1.7和2c.5；1.7和2c.6；1.7和2c.7；1.7和2c.8；1.7和2c.9；1.7和2c.10；1.7和2c.11；1.7和2c.12；1.7和2c.13；1.7和2c.14；1.7和2c.15；1.7和2c.16；1.7和2c.17；1.12和2c.1；1.12和2c.2；1.12和2c.3；1.12和2c.4；1.12和2c.5；1.12和2c.6；1.12和2c.7；1.12和2c.8；1.12和2c.9；1.12和2c.10；1.12和2c.11；1.12和2c.12；1.12和2c.13；1.12和2c.14；1.12和2c.15；1.12和2c.16；1.12和2c.17；1.14和2c.1；1.14和2c.2；1.14和2c.3；1.14和2c.4；1.14和2c.5；1.14和2c.6；1.14和2c.7；1.14和2c.8；1.14和2c.9；1.14和2c.10；1.14和2c.11；1.14和2c.12；1.14和2c.13；1.14和2c.14；1.14和2c.15；1.14和2c.16；1.14和2c.17；1.15和2c.1；1.15和2c.2；1.15和2c.3；1.15和2c.4；1.15和2c.5；1.15和2c.6；1.15和2c.7；1.15和2c.8；1.15和2c.9；1.15和2c.10；1.15和2c.11；1.15和2c.12；1.15和2c.13；1.15和2c.14；1.15和2c.15；1.15和2c.16；1.15和2c.17，在各情况下任选为其外消旋体、对映异构体或非对映异构体的形式和任选为其药理上可接受的酸加成盐、溶剂合物和/或水合物的形式。
对于上文提及的组合，根据本发明优选者是含有作为式1化合物的化合物1.1.、1.5、1.6或1.12之一的那些，而含有化合物1.1或1.12之一的那些组合根据本发明尤其重要。根据本发明还优选的上文提及的组合是含有作为化合物2c的化合物2c.5、2c.6、2c.7、2c.8、2c.9、2c.10、2c.11、2c.12、2c.13、2c.14、2c.15、2c.16或2c.17之一的那些，而含有化合物2c.8、2c.9、2c.10、2c.11、2c.15或2c.17之一的那些组合根据本发明尤其重要。
根据本发明的其它优选药物组合除了一种或多种(优选一种)式1的化合物之外含有作为另一活性物质的一种或多种(优选一种)LTD4拮抗剂2d，任选与可药用的赋形剂组合。
在这些药物组合中，LTD4拮抗剂2d优选选自孟鲁司特(montelukast)(2d.1)、1-(((R)-(3-(2-(6，7-二氟-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-3-(2-(2-羟基-2-丙基)苯基)硫基)甲基环丙烷-乙酸(2d.2)、1-(((1(R)-3(3-(2-(2，3-二氯噻吩并[3，2-b]吡啶-5基)-(E)-乙烯基)苯基)-3-(2-(1-羟基-1-甲基乙基)苯基)丙基)硫基)甲基)环丙基乙酸(2d.3)、普仑司特(pranlukast)(2d.4)、扎鲁斯特(zafirlukast)(2d.5)、[2-[[2-(4-叔丁基-2-噻唑基)-5-苯并呋喃基]氧基甲基]-苯基]乙酸(2d.6)、MCC-847(ZD-3523)(2d.7)、MN-001(2d.8)、MEN-91507(LM-1507)(2d.9)、VUF-5078(2d.10)、VUF-K-8707(2d.11)和L-733321(2d.12)，任选为其外消旋体、对映异构体或非对映异构体的形式，任选为其药理上可接受的酸加成盐和任选为其盐和衍生物、其溶剂合物和/或水合物的形式。
在优选药物组合中，LTD4拮抗剂2d选自孟鲁司特(2d.1)、普仑司特(2d.4)、扎鲁斯特(2d.5)、MCC-847(ZD-3523)(2d.7)、MN-001(2d.8)、MEN-91507(LM-1507)(2d.9)、VUF-5078(2d.10)、VUF-K-8707(2d.11)和L-733321(2d.12)，任选为其外消旋体、对映异构体或非对映异构体的形式，任选为其药理上可接受的酸加成盐和任选为其盐和衍生物、其溶剂合物和/或水合物的形式。
在尤其优选药物组合中，LTD4拮抗剂2d选自孟鲁司特(2d.1)、普仑司特(2d.4)、扎鲁斯特(2d.5)、MCC-847(ZD-3523)(2d.7)、MN-001(2d.8)和MEN-91507(LM-1507)(2d.9)，而孟鲁司特(2d.1)、普仑司特(2d.4)和扎鲁斯特(2d.5)尤其优选，任选为其外消旋体、对映异构体或非对映异构体的形式，任选为其药理上可接受的酸加成盐和任选为其盐和衍生物、其溶剂合物和/或水合物的形式。
化合物2d可形成的具有药理上可接受的酸的酸加成盐是指例如选自包含盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸氢盐、磷酸氢盐、甲磺酸氢盐、硝酸氢盐、酸式马来酸盐、酸式乙酸盐、酸式苯甲酸盐、酸式柠檬酸盐、酸式富马酸盐、酸式酒石酸盐、酸式草酸盐、酸式琥珀酸盐、酸式苯甲酸盐和酸式对甲苯磺酸盐，优选盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸氢盐、磷酸氢盐、酸式富马酸盐和甲磺酸氢盐的盐。
化合物2d可形成的可能的盐和衍生物的实例包括例如例如钠或钾盐的碱金属盐、碱土金属盐、磺基苯甲酸盐、磷酸盐、异烟酸盐、乙酸盐、丙酸盐、磷酸二氢盐、棕榈酸盐、特戊酸盐或糠酸盐。
具有上文提及的LTD4拮抗剂2d的优选式1的化合物的新颖优选药物组合的实例为含有下列化合物的组合1.1和2d.1；1.1和2d.2；1.1和2d.3；1.1和2d.4；1.1和2d.5；1.1和2d.6；1.1和2d.7；1.1和2d.8；1.1和2d.9；1.1和2d.10；1.1和2d.11；1.1和2d.12；1.2和2d.1；1.2和2d.2；1.2和2d.3；1.2和2d.4；1.2和2d.5；1.2和2d.6；1.2和2d.7；1.2和2d.8；1.2和2d.9；1.2和2d.10；1.2和2d.11；1.2和2d.12；1.3和2d.1；1.3和2d.2；1.3和2d.3；1.3和2d.4；1.3和2d.5；1.3和2d.6；1.3和2d.7；1.3和2d.8；1.3和2d.9；1.3和2d.10；1.3和2d.11；1.3和2d.12；1.4和2d.1；1.4和2d.2；1.4和2d.3；1.4和2d.4；1.4和2d.5；1.4和2d.6；1.4和2d.7；1.4和2d.8；1.4和2d.9；1.4和2d.10；1.4和2d.11；1.4和2d.12；1.5和2d.1；1.5和2d.2；1.5和2d.3；1.5和2d.4；1.5和2d.5；1.5和2d.6；1.5和2d.7；1.5和2d.8；1.5和2d.9；1.5和2d.10；1.5和2d.11；1.5和2d.12；1.6和2d.1；1.6和2d.2；1.6和2d.3；1.6和2d.4；1.6和2d.5；1.6和2d.6；1.6和2d.7；1.6和2d.8；1.6和2d.9；1.6和2d.10；1.6和2d.11；1.6和2d.12；1.7和2d.1；1.7和2d.2；1.7和2d.3；1.7和2d.4；1.7和2d.5；1.7和2d.6；1.7和2d.7；1.7和2d.8；1.7和2d.9；1.7和2d.10；1.7和2d.11；1.7和2d.12；1.12和2d.1；1.12和2d.2；1.12和2d.3；1.12和2d.4；1.12和2d.5；1.12和2d.6；1.12和2d.7；1.12和2d.8；1.12和2d.9；1.12和2d.10；1.12和2d.11；1.12和2d.12；1.14和2d.1；1.14和2d.2；1.14和2d.3；1.14和2d.4；1.14和2d.5；1.14和2d.6；1.14和2d.7；1.14和2d.8；1.14和2d.9；1.14和2d.10；1.14和2d.11；1.14和2d.12；1.15和2d.1；1.15和2d.2；1.15和2d.3；1.15和2d.4；1.15和2d.5；1.15和2d.6；1.15和2d.7；1.15和2d.8；1.15和2d.9；1.15和2d.10；1.15和2d.11或1.15和2d.12，在各情况下任选为其外消旋体、对映异构体或非对映异构体的形式和任选为其药理上可接受的酸加成盐、溶剂合物和/或水合物的形式。
对于上文提及的组合，根据本发明优选者是含有作为式1化合物的化合物1.1、1.5、1.6或1.12之一的那些，而含有化合物1.1或1.12之一的那些组合根据本发明尤其重要。根据本发明还优选的上文提及的组合是含有作为化合物2d的化合物2d.1、2d.4、2d.5、2d.7、2d.8、2d.9、2d.10、2d.11或2d.12之一的那些，而含有化合物2d.1、2d.4、2d.5、2d.7、2d.8或2d.9之一的那些组合根据本发明尤其重要，且含有化合物2d.1、2d.4或2d.5的之一那些组合根据本发明异常重要。
根据本发明的其它优选药物组合除了一种或多种(优选一种)式1的化合物之外含有作为另一活性物质的一种或多种(优选一种)EGFR抑制剂2e，任选与可药用的赋形剂组合。
在这些药物组合中，EGFR抑制剂2e选自例如
4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二乙氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-{[4-(吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环戊基氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{[4-((R)-6-甲基-2-氧代-吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{[4-((R)-6-甲基-2-氧代-吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-[(S)-(四氢呋喃-3-基)氧基]-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{[4-((R)-2-甲氧基甲基-6-氧代-吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[2-((S)-6-甲基-2-氧代-吗啉-4-基)-乙氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-({4-[N-(2-甲氧基-乙基)-N-甲基-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}氨基)-7-环丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环戊氧基-喹唑啉、4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-{[4-(N，N-二-(2-甲氧基-乙基)-氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-({4-[N-(2-甲氧基-乙基)-N-乙基-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}氨基)-7-环丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-({4-[N-(2-甲氧基-乙基)-N-甲基-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}氨基)-7-环丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-({4-[N-(四氢吡喃-4-基)-N-甲基-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}氨基)-7-环丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-((R)-四氢呋喃-3-基氧基)-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-((S)-四氢呋喃-3-基氧基)-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-({4-[N-(2-甲氧基-乙基)-N-甲基-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}氨基)-7-环戊氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N-环丙基-N-甲基-氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环戊氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-[(R)-(四氢呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-[(S)-(四氢呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6，7-二-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-[3-(吗啉-4-基)-丙氧基]-6-[(乙烯基羰基)氨基]-喹唑啉、4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-(4-羟基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶、3-氰基-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-{N，N-二甲基氨基}-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-乙氧基-喹唑啉、4-{[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基]氨基}-6-(5-{[(2-甲磺酰基-乙基)氨基]甲基}-呋喃-2-基)喹唑啉、4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-{[4-((R)-6-甲基-2-氧代-吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-[(四氢呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二-(2-甲氧基-乙基)-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}氨基)-7-[(四氢呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-{[4-(5，5-二甲基-2-氧代-吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[2-(2，2-二甲基-6-氧代-吗啉-4-基)-乙氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[2-(2，2-二甲基-6-氧代-吗啉-4-基)-乙氧基]-7-[(R)-(四氢呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-7-[2-(2，2-二甲基-6-氧代-吗啉-4-基)-乙氧基]-6-[(S)-(四氢呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{2-[4-(2-氧代-吗啉-4-基)-哌啶-1-基]-乙氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[1-(叔丁氧基羰基)-哌啶-4-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(反-4-氨基-环己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(反-4-甲磺酰基氨基-环己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(四氢吡喃-3-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(吗啉-4-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(甲氧基甲基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(哌啶-3-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[1-(2-乙酰基氨基-乙基)-哌啶-4-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(四氢吡喃-4-基氧基)-7-乙氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-((S)-四氢呋喃-3-基氧基)-7-羟基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(四氢吡喃-4-基氧基)-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{反-4-[(二甲基氨基)磺酰基氨基]-环己-1-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{反-4-[(吗啉-4-基)羰基氨基]-环己-1-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{反-4-[(吗啉-4-基)磺酰基氨基]-环己-1-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(四氢吡喃-4-基氧基)-7-(2-乙酰基氨基-乙氧基)-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(四氢吡喃-4-基氧基)-7-(2-甲磺酰基氨基-乙氧基)-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(哌啶-1-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-氨基羰基甲基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(顺-4-{N-[(四氢吡喃-4-基)羰基]-N-甲基-氨基}-环己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(顺-4-{N-[(吗啉-4-基)羰基]-N-甲基-氨基}-环己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(顺-4-{N-[(吗啉-4-基)磺酰基]-N-甲基-氨基}-环己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(反-4-乙磺酰基氨基-环己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氧基)-7-乙氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氧基)-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[1-(2-甲氧基-乙酰基)-哌啶-4-基氧基]-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(顺-4-乙酰基氨基-环己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-[1-(叔丁氧基羰基)-哌啶-4-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-(四氢吡喃-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(顺-4-{N-[(哌啶-1-基)羰基]-N-甲基-氨基}-环己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(顺-4-{N-[(4-甲基-哌嗪-1-基)羰基]-N-甲基-氨基}-环己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{顺-4-[(吗啉-4-基)羰基氨基]-环己-1-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(吗啉-4-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-(1-乙酰基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-异丙氧基羰基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(顺-4-甲基氨基-环己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{顺-4-[N-(2-甲氧基-乙酰基)-N-甲基-氨基]-环己-1-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-(哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-[1-(2-甲氧基-乙酰基)-哌啶-4-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-{1-[(吗啉-4-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(顺-2，6-二甲基-吗啉-4-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(2-甲基-吗啉-4-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(S，S)-(2-氧杂-5-氮杂-双环[2.2.1]庚-5-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(N-甲基-N-2-甲氧基乙基-氨基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-乙基-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(2-甲氧基乙基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(3-甲氧基丙基-氨基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、
4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[顺-4-(N-甲磺酰基-N-甲基-氨基)-环己-1-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[顺-4-(N-乙酰基-N-甲基-氨基)-环己-1-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(反-4-甲基氨基-环己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[反-4-(N-甲磺酰基-N-甲基-氨基)-环己-1-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(反-4-二甲基氨基-环己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(反-4-{N-[(吗啉-4-基)羰基]-N-甲基-氨基}-环己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[2-(2，2-二甲基-6-氧代-吗啉-4-基)-乙氧基]-7-[(S)-(四氢呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-氰基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、西妥昔单抗(cetuximab)、曲妥珠单抗(trastuzumab)、ABX-EGF和Mab ICR-62，任选为其外消旋体、对映异构体或非对映异构体的形式，任选为其药理上可接受的酸加成盐、其溶剂合物和/或水合物的形式。
在这些药物组合中，EGFR-抑制剂2e优选选自4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二乙氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-{[4-(吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环戊基氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{[4-((R)-6-甲基-2-氧代-吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环丙基甲氧基-喹唑啉、
4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{[4-((R)-6-甲基-2-氧代-吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-[(S)-(四氢呋喃-3-基)氧基]-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{[4-((R)-2-甲氧基甲基-6-氧代-吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[2-((S)-6-甲基-2-氧代-吗啉-4-基)-乙氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-({4-[N-(2-甲氧基-乙基)-N-甲基-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}氨基)-7-环丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环戊氧基-喹唑啉、4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-{[4-(N，N-二-(2-甲氧基-乙基)-氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-({4-[N-(2-甲氧基-乙基)-N-乙基-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}氨基)-7-环丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-({4-[N-(2-甲氧基-乙基)-N-甲基-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}氨基)-7-环丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-({4-[N-(四氢吡喃-4-基)-N-甲基-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}氨基)-7-环丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-((R)-四氢呋喃-3-基氧基)-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-((S)-四氢呋喃-3-基氧基)-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-({4-[N-(2-甲氧基-乙基)-N-甲基-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}氨基)-7-环戊氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N-环丙基-N-甲基-氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环戊氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-[(R)-(四氢呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-[(S)-(四氢呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6，7-二-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉、
4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-[3-(吗啉-4-基)-丙氧基]-6-[(乙烯基羰基)氨基]-喹唑啉、4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-(4-羟基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶、3-氰基-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-{N，N-二甲基氨基}-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-乙氧基-喹唑啉、4-{[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基]氨基}-6-(5-{[(2-甲磺酰基-乙基)氨基]甲基}-呋喃-2-基)喹唑啉、4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-{[4-((R)-6-甲基-2-氧代-吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-[(四氢呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二-(2-甲氧基-乙基)-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}氨基)-7-[(四氢呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-{[4-(5，5-二甲基-2-氧代-吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[2-(2，2-二甲基-6-氧代-吗啉-4-基)-乙氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[2-(2，2-二甲基-6-氧代-吗啉-4-基)-乙氧基]-7-[(R)-(四氢呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-7-[2-(2，2-二甲基-6-氧代-吗啉-4-基)-乙氧基]-6-[(S)-(四氢呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{2-[4-(2-氧代-吗啉-4-基)-哌啶-1-基]-乙氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[1-(叔丁氧基羰基)-哌啶-4-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(反-4-氨基-环己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(反-4-甲磺酰基氨基-环己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(四氢吡喃-3-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、
4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(吗啉-4-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(甲氧基甲基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(哌啶-3-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[1-(2-乙酰基氨基-乙基)-哌啶-4-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(四氢吡喃-4-基氧基)-7-乙氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-((S)-四氢呋喃-3-基氧基)-7-羟基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(四氢吡喃-4-基氧基)-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{反-4-[(二甲基氨基)磺酰基氨基]-环己-1-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{反-4-[(吗啉-4-基)羰基氨基]-环己-1-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{反-4-[(吗啉-4-基)磺酰基氨基]-环己-1-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(四氢吡喃-4-基氧基)-7-(2-乙酰基氨基-乙氧基)-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(四氢呋喃-4-基氧基)-7-(2-甲磺酰基氨基-乙氧基)-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(哌啶-1-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-氨基羰基甲基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(顺-4-{N-[(四氢吡喃-4-基)羰基]-N-甲基-氨基}-环己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(顺-4-{N-[(吗啉-4-基)羰基]-N-甲基-氨基}-环己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(顺-4-{N-[(吗啉-4-基)磺酰基]-N-甲基-氨基}-环己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、
4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(反-4-乙磺酰基氨基-环己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氧基)-7-乙氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氧基)-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[1-(2-甲氧基-乙酰基)-哌啶-4-基氧基]-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(顺-4-乙酰基氨基-环己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-[1-(叔丁氧基羰基)-哌啶-4-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-(四氢吡喃-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(顺-4-{N-[(哌啶-1-基)羰基]-N-甲基-氨基}-环己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(顺-4-{N-[(4-甲基-哌嗪-1-基)羰基]-N-甲基-氨基}-环己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{顺-4-[(吗啉-4-基)羰基氨基]-环己-1-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(吗啉-4-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-(1-乙酰基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-异丙氧基羰基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、
4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(顺-4-甲基氨基-环己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{顺-4-[N-(2-甲氧基-乙酰基)-N-甲基-氨基]-环己-1-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-(哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-[1-(2-甲氧基-乙酰基)-哌啶-4-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-{1-[(吗啉-4-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(顺-2，6-二甲基-吗啉-4-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(2-甲基-吗啉-4-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(S，S)-(2-氧杂-5-氮杂-双环[2.2.1]庚-5-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(N-甲基-N-2-甲氧基乙基-氨基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-乙基-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(2-甲氧基乙基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(3-甲氧基丙基-氨基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[顺-4-(N-甲磺酰基-N-甲基-氨基)-环己-1-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[顺-4-(N-乙酰基-N-甲基-氨基)-环己-1-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(反-4-甲基氨基-环己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[反-4-(N-甲磺酰基-N-甲基-氨基)-环己-1-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(反-4-二甲基氨基-环己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(反-4-{N-[(吗啉-4-基)羰基]-N-甲基-氨基}-环己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[2-(2，2-二甲基-6-氧代-吗啉-4-基)-乙氧基]-7-[(S)-(四氢呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-氰基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉和西妥昔单抗(cetuximab)、任选为其外消旋体，对映异构体或非对映异构体的形式，任选为其药理上可接受的酸加成盐、其溶剂合物和/或水合物的形式。
尤其优选，根据本发明的药物组合范围内所用的EGFR抑制剂2a选自4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-{[4-(吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环戊氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{[4-((R)-6-甲基-2-氧代-吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-[(S)-(四氢呋喃-3-基)氧基]-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[2-((S)-6-甲基-2-氧代-吗啉-4-基)-乙氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-({4-[N-(2-甲氧基-乙基)-N-甲基-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}氨基)-7-环丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-{[4-[N-(四氢吡喃-4-基)-N-甲基-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-({4-[N-(2-甲氧基-乙基)-N-甲基-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}氨基)-7-环戊氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-[(R)-(四氢呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6，7-二-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉、4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-(4-羟基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶、3-氰基-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-{N，N-二甲基氨基}-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-乙氧基-喹唑啉、4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-{[4-((R)-6-甲基-2-氧代-吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-[(四氢呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-{[4-(5，5-二甲基-2-氧代-吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{2-[4-(2-氧代-吗啉-4-基)-哌啶-1-基]-乙氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(反-4-氨基-环己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(反-4-甲磺酰基氨基-环己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(四氢吡喃-3-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(吗啉-4-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(哌啶-3-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[1-(2-乙酰基氨基-乙基)-哌啶-4-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(四氢吡喃-4-基氧基)-7-乙氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{反-4-[(吗啉-4-基)羰基氨基]-环己-1-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(哌啶-1-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(顺-4-{N-[(吗啉-4-基)羰基]-N-甲基-氨基}-环己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(反-4-乙磺酰基氨基-环己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氧基)-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[1-(2-甲氧基-乙酰基)-哌啶-4-基氧基]-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-(四氢吡喃-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(顺-4-{N-[(哌啶-1-基)羰基]-N-甲基-氨基}-环己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{顺-4-[(吗啉-4-基)羰基氨基]-环己-1-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-(1-乙酰基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-{1-[(吗啉-4-基)羰基]-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(N-甲基-N-2-甲氧基乙基-氨基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-乙基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[顺-4-(N-甲磺酰基-N-甲基-氨基)-环己-1-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[顺-4-(N-乙酰基-N-甲基-氨基)-环己-1-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(反-4-甲基氨基-环己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[反-4-(N-甲磺酰基-N-甲基-氨基)-环己-1-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(反-4-二甲基氨基-环己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(反-4-{N-[(吗啉-4-基)羰基]-N-甲基-氨基}-环己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、
4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[2-(2，2-二甲基-6-氧代-吗啉-4-基)-乙氧基]-7-[(S)-(四氢呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-氰基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉和4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(2-甲氧基乙基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉，任选为其外消旋体、对映异构体或非对映异构体的形式，任选为其药理上可接受的酸加成盐、其溶剂合物和/或水合物的形式。
根据本发明的尤其优选的药物组合含有作为EGFR抑制剂2e的那些化合物，其选自包含下列4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]-氨基}-7-环丙基甲氧基-喹唑啉(2e.1)、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{[4-((R)-6-甲基-2-氧代-吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-[(S)-(四氢呋喃-3-基)氧基]-喹唑啉(2e.2)、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[2-((S)-6-甲基-2-氧代-吗啉-4-基)-乙氧基]-7-甲氧基-喹唑啉(2e.3)、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-({4-[N-(2-甲氧基-乙基)-N-甲基-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}氨基)-7-环丙基甲氧基-喹唑啉(2e.4)、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6，7-二-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉(2e.5)、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-[(四氢呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉(2e.6)、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6{[4-(5，5-二甲基-2-氧代-吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-喹唑啉(2e.7)、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(反-4-甲磺酰基氨基-环己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉(2e.8)、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(四氢吡喃-3-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉(2e.9)、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(吗啉-4-基)羰基]-哌啶-4-基-氧基}-7-甲氧基-喹唑啉(2e.10)、
4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉(2e.11)、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-(1-乙酰基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉(2e.12)、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉(2e.13)、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉(2e.14)、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-{1-[(吗啉-4-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉(2e.15)、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(2-甲氧基乙基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉(2e.16)、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[顺-4-(N-甲磺酰基-N-甲基-氨基)-环己-1-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉(2e.17)、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[顺-4-(N-乙酰基-N-甲基-氨基)-环己-1-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉(2e.18)、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(反-4-甲基氨基-环己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉(2e.19)、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[反-4-(N-甲磺酰基-N-甲基-氨基)-环己-1-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉(2e.20)、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(反-4-二甲基氨基-环己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉(2e.21)、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(反-4-{N-[(吗啉-4-基)羰基]-N-甲基-氨基}-环己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉(2e.22)、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[2-(2，2-二甲基-6-氧代-吗啉-4-基)-乙氧基]-7-[(S)-(四氢呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉(2e.23)、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉(2e.24)和4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-氰基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉(2e.25)，任选为其外消旋体、对映异构体或非对映异构体的形式，任选为其药理上可接受的酸加成盐、其溶剂合物和/或水合物的形式。
化合物2e可形成的具有药理上可接受的酸的酸加成盐是指例如选自下列的盐盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸氢盐、磷酸氢盐、甲磺酸氢盐、硝酸氢盐、酸式马来酸盐、酸式乙酸盐、酸式苯甲酸盐、酸式柠檬酸盐、酸式富马酸盐、酸式酒石酸盐、酸式乙二酸盐、酸式琥珀酸盐、酸式苯甲酸盐和酸式对甲苯磺酸盐，优选盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸氢盐、磷酸氢盐、酸式富马酸盐和甲磺酸盐。
具有上文提及的EGFR拮抗剂2e的优选式1的化合物的新颖优选药物组合的实例为含有下列化合物的组合1.1和2e.1；1.1和2e.2；1.1和2e.3；1.1和2e.4；1.1和2e.5；1.1和2e.6；1.1和2e.7；1.1和2e.8；1.1和2e.9；1.1和2e.10；1.1和2e.11；1.1和2e.12；1.1和2e.13；1.1和2e.14；1.1和2e.15；1.1和2e.16；1.1和2e.17；1.1和2e.18；1.1和2e.19；1.1和2e.20；1.1和2e.21；1.1和2e.22；1.1和2e.23；1.1和2e.24；1.1和2e.25；1.2和2e.1；1.2和2e.2；1.2和2e.3；1.2和2e.4；1.2和2e.5；1.2和2e.6；1.2和2e.7；1.2和2e.8；1.2和2e.9；1.2和2e.10；1.2和2e.11；1.2和2e.12；1.2和2e.13；1.2和2e.14；1.2和2e.15；1.2和2e.16；1.2和2e.17；1.2和2e.18；1.2和2e.19；1.2和2e.20；1.2和2e.21；1.2和2e.22；1.2和2e.23；1.2和2e.24；1.2和2e.25；1.3和2e.1；1.3和2e.2；1.3和2e.3；1.3和2e.4；1.3和2e.5；1.3和2e.6；1.3和2e.7；1.3和2e.8；1.3和2e.9；1.3和2e.10；1.3和2e.11；1.3和2e.12；1.3和2e.13；1.3和2e.14；1.3和2e.15；1.3和2e.16；1.3和2e.17；1.3和2e.18；1.3和2e.19；1.3和2e.20；1.3和2e.21；1.3和2e.22；1.3和2e.23；1.3和2e.24；1.3和2e.25；1.4和2e.1；1.4和2e.2；1.4和2e.3；1.4和2e.4；1.4和2e.5；1.4和2e.6；1.4和2e.7；1.4和2e.8；1.4和2e.9；1.4和2e.10；1.4和2e.11；1.4和2e.12；1.4和2e.13；1.4和2e.14；1.4和2e.15；1.4和2e.16；1.4和2e.17；1.4和2e.18；1.4和2e.19；1.4和2e.20；1.4和2e.21；1.4和2e.22；1.4和2e.23；1.4和2e.24；1.4和2e.25；1.5和2e.1；1.5和2e.2；1.5和2e.3；1.5和2e.4；1.5和2e.5；1.5和2e.6；1.5和2e.7；1.5和2e.8；1.5和2e.9；1.5和2e.10；1.5和2e.11；1.5和2e.12；1.5和2e.13；1.5和2e.14；1.5和2e.15；1.5和2e.16；1.5和2e.17；1.5和2e.18；1.5和2e.19；1.5和2e.20；1.5和2e.21；1.5和2e.22；1.5和2e.23；1.5和2e.24；1.5和2e.25；1.6和2e.1；1.6和2e.2；1.6和2e.3；1.6和2e.4；1.6和2e.5；1.6和2e.6；1.6和2e.7；1.6和2e.8；1.6和2e.9；1.6和2e.10；1.6和2e.11；1.6和2e.12；1.6和2e.13；1.6和2e.14；1.6和2e.15；1.6和2e.16；1.6和2e.17；1.6和2e.18；1.6和2e.19；1.6和2e.20；1.6和2e.21；1.6和2e.22；1.6和2e.23；1.6和2e.24；1.6和2e.25；1.7和2e.1；1.7和2e.2；1.7和2e.3；1.7和2e.4；1.7和2e.5；1.7和2e.6；1.7和2e.7；1.7和2e.8；1.7和2e.9；1.7和2e.10；1.7和2e.11；1.7和2e.12；1.7和2e.13；1.7和2e.14；1.7和2e.15；1.7和2e.16；1.7和2e.17；1.7和2e.18；1.7和2e.19；1.7和2e.20；1.7和2e.21；1.7和2e.22；1.7和2e.23；1.7和2e.24；1.7和2e.25；1.12和2e.1；1.12和2e.2；1.12和2e.3；1.12和2e.4；1.12和2e.5；1.12和2e.6；1.12和2e.7；1.12和2e.8；1.12和2e.9；1.12和2e.10；1.12和2e.11；1.12和2e.12；1.12和2e.13；1.12和2e.14；1.12和2e.15；1.12和2e.16；1.12和2e.17；1.12和2e.18；1.12和2e.19；1.12和2e.20；1.12和2e.21；1.12和2e.22；1.12和2e.23；1.12和2e.24；1.12和2e.25；1.14和2e.1；1.14和2e.2；1.14和2e.3；1.14和2e.4；1.14和2e.5；1.14和2e.6；1.14和2e.7；1.14和2e.8；1.14和2e.9；1.14和2e.10；1.14和2e.11；1.14和2e.12；1.14和2e.13；1.14和2e.14；1.14和2e.15；1.14和2e.16；1.14和2e.17；1.14和2e.18；1.14和2e.19；1.14和2e.20；1.14和2e.21；1.14和2e.22；1.14和2e.23；1.14和2e.24；1.14和2e.25；1.15和2e.1；1.15和2e.2；1.15和2e.3；1.15和2e.4；1.15和2e.5；1.15和2e.6；1.15和2e.7；1.15和2e.8；1.15和2e.9；1.15和2e.10；1.15和2e.11；1.15和2e.12；1.15和2e.13；1.15和2e.14；1.15和2e.15；1.15和2e.16；1.15和2e.17；1.15和2e.18；1.15和2e.19；1.15和2e.20；1.15和2e.21；1.15和2e.22；1.15和2e.23；1.15和2e.24；1.15和2e.25，在各情况下任选为其外消旋体、对映异构体或非对映异构体的形式和任选为其药理上可接受的酸加成盐、溶剂合物和/或水合物的形式。
对于上文提及的组合，根据本发明优选者是含有作为式1的化合物化合物1.1、1.5、1.6或1.12之一的那些，而含有化合物1.1或1.12之一的那些组合根据本发明尤其重要。根据本发明还优选的上文提及的组合是含有作为化合物2e的化合物2e.1、2e.2、2e.3、2e.4、2e.10、2e.11、2e.14、2e.16、2e.17、2e.18、2e.19、2e.20、2e.21、2e.22、2e.23、2e.24或2e.25的之一那些，而含有化合物2e.2、2e.3或2e.4之一的那些组合根据本发明尤其重要。
包含式1的化合物与至少一种其它活性物质2的新颖药物组合不限制于活性物质的二元组合。上文部分以实例方式提及的除了式1的化合物之外含有一种其它活性物质2的组合还可含有第三或第四(优选第三)种活性物质，那些物质还选自上文提及的抗胆碱能药(2a)、PDE-IV抑制剂(2b)、甾类化合物(2c)、LTD4拮抗剂(2d)和EGFR抑制剂(2e)。
除了式1的化合物之外含有两种其它活性物质的尤其优选组合选自下文列出的活性物质组合。这些是可含有例如下列的药物组合；A)式1的化合物、抗胆碱能药(2a)、PDE IV抑制剂(2b)；B)式1的化合物、抗胆碱能药(2a)、甾类化合物(2c)；C)式1的化合物、抗胆碱能药(2a)、LTD4拮抗剂(2d)；D)式1的化合物、抗胆碱能药(2a)、EGFR抑制剂(2e)；E)式1的化合物、PDE IV抑制剂(2b)、甾类化合物类(2c)；F)式1的化合物、PDE IV抑制剂(2b)、LTD4拮抗剂(2d)；G)式1的化合物、PDE IV抑制剂(2b)、EGFR抑制剂(2e)；H)式1的化合物、甾类化合物(2c)、LTD4拮抗剂(2d)；I)式1的化合物、甾类化合物(2c)、EGFR抑制剂(2e)；J)式1的化合物、LTD4拮抗剂(2d)、EGFR抑制剂(2e)。
上文提及的A组的药物组合的尤其优选实例选自下列组合化合物1.1和2a.1和2b.2；1.1和2a.1和2b.4；1.1和2a.1和2b.11；1.1和2a.1和2b.19；1.1和2a.9.1和2b.2；1.1和2a.9.1和2b.4；1.1和2a.9.1和2b.11；1.1和2a.9.1和2b.19；1.1和2a.9.2和2b.2；1.1和2a.9.2和2b.4；1.1和2a.9.2和2b.11；1.1和2a.9.2和2b.19；1.1和2a.10.1和2b.2；1.1和2a.10.1和2b.4；1.1和2a.10.1和2b.11；1.1和2a.10.1和2b.19；1.1和2a.10.2和2b.2；1.1和2a.10.2和2b.4；1.1和2a.10.2和2b.11；1.1和2a.10.2和2b.19；1.1和2a.11.1和2b.2；1.1和2a.11.1和2b.4；1.1和2a.11.1和2b.11；1.1和2a.11.1和2b.19；1.1和2a.11.6和2b.2；1.1和2a.11.6和2b.4；1.1和2a.11.6和2b.11；1.1和2a.11.6和2b.19；1.12和2a.1和2b.2；1.12和2a.1和2b.4；1.12和2a.1和2b.11；1.12和2a.1和2b.19；1.12和2a.9.1和2b.2；1.12和2a.9.1和2b.4；1.12和2a.9.1和2b.11；1.12和2a.9.1和2b.19；1.12和2a.9.2和2b.2；1.12和2a.9.2和2b.4；1.12和2a.9.2和2b.11；1.12和2a.9.2和2b.19；1.12和2a.10.1和2b.2；1.12和2a.10.1和2b.4；1.12和2a.10.1和2b.11；1.12和2a.10.1和2b.19；1.12和2a.10.2和2b.2；1.12和2a.10.2和2b.4；1.12和2a.10.2和2b.11；1.12和2a.10.2和2b.19；1.12和2a.11.12和2b.2；1.12和2a.11.12和2b.4；1.12和2a.11.12和2b.11；1.12和2a.11.12和2b.19；1.12和2a.11.6和2b.2；1.12和2a.11.6和2b.4；1.12和2a.11.6和2b.11；1.12和2a.11.6和2b.19，在各情况下任选为其外消旋体、对映异构体或非对映异构体的形式和任选为其药理上可接受的酸加成盐、溶剂合物和/或水合物的形式。
根据本发明的上文提及的B组的尤其优选药物组合的尤其优选实例选自下列组合化合物1.1和2a.1和2c.8；1.1和2a.1和2c.9；1.1和2a.1和2c.10；1.1和2a.1和2c.11；1.1和2a.1和2c.17；1.1和2a.9.1和2c.8；1.1和2a.9.1和2c.9；1.1和2a.9.1和2c.10；1.1和2a.9.1和2c.11；1.1和2a.9.1和2c.17；1.1和2a.9.2和2c.8；1.1和2a.9.2和2c.9；1.1和2a.9.2和2c.10；1.1和2a.9.2和2c.11；1.1和2a.9.2和2c.17；1.1和2a.10.1和2c.8；1.1和2a.10.1和2c.9；1.1和2a.10.1和2c.10；1.1和2a.10.1和2c.11；1.1和2a.10.1和2c.17；1.1和2a.10.2和2c.8；1.1和2a.10.2和2c.9；1.1和2a.10.2和2c.10；1.1和2a.10.2和2c.11；1.1和2a.10.2和2c.17；1.1和2a.11.1和2c.8；1.1和2a.11.1和2c.9；1.1和2a.11.1和2c.10；1.1和2a.11.1和2c.11；1.1和2a.11.1和2c.17；1.1和2a.11.6和2c.8；1.1和2a.11.6和2c.9；1.1和2a.11.6和2c.10；1.1和2a.11.6和2c.11；1.1和2a.11.6和2c.17；1.12和2a.1和2c.8；1.12和2a.1和2c.9；1.12和2a.1和2c.10；1.12和2a.1和2c.11；1.12和2a.1和2c.17；1.12和2a.9.1和2c.8；1.12和2a.9.1和2c.9；1.12和2a.9.1和2c.10；1.12和2a.9.1和2c.11；1.12和2a.9.1和2c.17；1.12和2a.9.2和2c.8；1.12和2a.9.2和2c.9；1.12和2a.9.2和2c.10；1.12和2a.9.2和2c.11；1.12和2a.9.2和2c.17；1.12和2a.10.1和2c.8；1.12和2a.10.1和2c.9；1.12和2a.10.1和2c.10；1.12和2a.10.1和2c.11；1.12和2a.10.1和2c.17；1.12和2a.10.2和2c.8；1.12和2a.10.2和2c.9；1.12和2a.10.2和2c.10；1.12和2a.10.2和2c.11；1.12和2a.10.2和2c.17；1.12和2a.11.12和2c.8；1.12和2a.11.12和2c.9；1.12和2a.11.12和2c.10；1.12和2a.11.12和2c.11；1.12和2a.11.12和2c.17；1.12和2a.11.6和2c.8；1.12和2a.11.6和2c.9；1.12和2a.11.6和2c.10；1.12和2a.11.6和2c.11；1.12和2a.11.6和2c.17，在各情况下任选为其外消旋体、对映异构体或非对映异构体的形式和任选为其药理上可接受的酸加成盐、溶剂合物和/或水合物的形式。
上文提及的C组的药物组合的尤其优选实例选自下列组合化合物1.1和2a.1和2d.1；1.1和2a.1和2d.4；1.1和2a.1和2d.5；1.1和2a.1和2d.8；1.1和2a.9.1和2d.1；1.1和2a.9.1和2d.4；1.1和2a.9.1和2d.5；1.1和2a.9.1和2d.8；1.1和2a.9.2和2d.1；1.1和2a.9.2和2d.4；1.1和2a.9.2和2d.5；1.1和2a.9.2和2d.8；1.1和2a.10.1和2d.1；1.1和2a.10.1和2d.4；1.1和2a.10.1和2d.5；1.1和2a.10.1和2d.8；1.1和2a.10.2和2d.1；1.1和2a.10.2和2d.4；1.1和2a.10.2和2d.5；1.1和2a.10.2和2d.8；1.1和2a.11.1和2d.1；1.1和2a.11.1和2d.4；1.1和2a.11.1和2d.5；1.1和2a.11.1和2d.8；1.1和2a.11.6和2d.1；1.1和2a.11.6和2d.4；1.1和2a.11.6和2d.5；1.1和2a.11.6和2d.8；1.12和2a.1和2d.1；1.12和2a.1和2d.4；1.12和2a.1和2d.5；1.12和2a.1和2d.8；1.12和2a.9.1和2d.1；1.12和2a.9.1和2d.4；1.12和2a.9.1和2d.5；1.12和2a.9.1和2d.8；1.12和2a.9.2和2d.1；1.12和2a.9.2和2d.4；1.12和2a.9.2和2d.5；1.12和2a.9.2和2d.8；1.12和2a.10.1和2d.1；1.12和2a.10.1和2d.4；1.12和2a.10.1和2d.5；1.12和2a.10.1和2d.8；1.12和2a.10.2和2d.1；1.12和2a.10.2和2d.4；1.12和2a.10.2和2d.5；1.12和2a.10.2和2d.8；1.12和2a.11.12和2d.1；1.12和2a.11.12和2d.4；1.12和2a.11.12和2d.5；1.12和2a.11.12和2d.8；1.12和2a.11.6和2d.1；1.12和2a.11.6和2d.4；1.12和2a.11.6和2d.5；1.12和2a.11.6和2d.8，在各情况下任选为其外消旋体、对映异构体或非对映异构体的形式和任选为其药理上可接受的酸加成盐、溶剂合物和/或水合物的形式。
上文提及的D组的药物组合的尤其优选实例选自下列组合化合物1.1和2a.1和2e.2；1.1和2a.1和2e.3；1.1和2a.1和2e.4；1.1和2a.1和2e.10；1.1和2a.9.1和2e.2；1.1和2a.9.1和2e.3；1.1和2a.9.1和2e.4；1.1和2a.9.1和2e.10；1.1和2a.9.2和2e.2；1.1和2a.9.2和2e.3；1.1和2a.9.2和2e.4；1.1和2a.9.2和2e.10；1.1和2a.10.1和2e.2；1.1和2a.10.1和2e.3；1.1和2a.10.1和2e.4；1.1和2a.10.1和2e.10；1.1和2a.10.2和2e.2；1.1和2a.10.2和2e.3；1.1和2a.10.2和2e.4；1.1和2a.10.2和2e.10；1.1和2a.11.1和2e.2；1.1和2a.11.1和2e.3；1.1和2a.11.1和2e.4；1.1和2a.11.1和2e.10；1.1和2a.11.6和2e.2；1.1和2a.11.6和2e.3；1.1和2a.11.6和2e.4；1.1和2a.11.6和2e.10；1.12和2a.1和2e.2；1.12和2a.1和2e.3；1.12和2a.1和2e.4；1.12和2a.1和2e.10；1.12和2a.9.1和2e.2；1.12和2a.9.1和2e.3；1.12和2a.9.1和2e.4；1.12和2a.9.1和2e.10；1.12和2a.9.2和2e.2；1.12和2a.9.2和2e.3；1.12和2a.9.2和2e.4；1.12和2a.9.2和2e.10；1.12和2a.10.1和2e.2；1.12和2a.10.1和2e.3；1.12和2a.10.1和2e.4；1.12和2a.10.1和2e.10；1.12和2a.10.2和2e.2；1.12和2a.10.2和2e.3；1.12和2a.10.2和2e.4；1.12和2a.10.2和2e.10；1.12和2a.11.12和2e.2；1.12和2a.11.12和2e.3；1.12和2a.11.12和2e.4；1.12和2a.11.12和2e.10；1.12和2a.11.6和2e.2；1.12和2a.11.6和2e.3；1.12和2a.11.6和2e.4；1.12和2a.11.6和2e.10，在各情况下任选为其外消旋体、对映异构体或非对映异构体的形式和任选为其药理上可接受的酸加成盐、溶剂合物和/或水合物的形式。
上文提及的E组的药物组合的尤其优选实例选自下列组合化合物1.1和2c.8和2b.2；1.1和2c.8和2b.4；1.1和2c.8和2b.11；1.1和2c.8和2b.19；1.1和2c.9和2b.2；1.1和2c.9和2b.4；1.1和2c.9和2b.11；1.1和2c.9和2b.19；1.1和2c.10和2b.2；1.1和2c.10和2b.4；1.1和2c.10和2b.11；1.1和2c.10和2b.19；1.1和2c.11和2b.2；1.1和2c.11和2b.4；1.1和2c.11和2b.11；1.1和2c.11和2b.19；1.1和2c.17和2b.2；1.1和2c.17和2b.4；1.1和2c.17和2b.11；1.1和2c.17和2b.19；1.12和2c.8和2b.2；1.12和2c.8和2b.4；1.12和2c.8和2b.11；1.12和2c.8和2b.19；1.12和2c.9和2b.2；1.12和2c.9和2b.4；1.12和2c.9和2b.11；1.12和2c.9和2b.19；1.12和2c.10和2b.2；1.12和2c.10和2b.4；1.12和2c.10和2b.11；1.12和2c.10和2b.19；1.12和2c.11和2b.2；1.12和2c.11和2b.4；1.12和2c.11和2b.11；1.12和2c.11和2b.19；1.12和2c.17和2b.2；1.12和2c.17和2b.4；1.12和2c.17和2b.11；1.12和2c.17和2b.19，在各情况下任选为其外消旋体、对映异构体或非对映异构体的形式和任选为其药理上可接受的酸加成盐、溶剂合物和/或水合物的形式。
上文提及的F组的药物组合的尤其优选实例选自下列组合化合物1.1和2d.1和2b.2；1.1和2d.1和2b.4；1.1和2d.1和2b.11；1.1和2d.1和2b.19；1.1和2d.4和2b.2；1.1和2d.4和2b.4；1.1和2d.4和2b.11；1.1和2d.4和2b.19；1.1和2d.5和2b.2；1.1和2d.5和2b.4；1.1和2d.5和2b.11；1.1和2d.5和2b.19；1.1和2d.8和2b.2；1.1和2d.8和2b.4；1.1和2d.8和2b.11；1.1和2d.8和2b.19；1.12和2d.1和2b.2；1.12和2d.1和2b.4；1.12和2d.1和2b.11；1.12和2d.1和2b.19；1.12和2d.4和2b.2；1.12和2d.4和2b.4；1.12和2d.4和2b.11；1.12和2d.4和2b.19；1.12和2d.5和2b.2；1.12和2d.5和2b.4；1.12和2d.5和2b.11；1.12和2d.5和2b.19；1.12和2d.8和2b.2；1.12和2d.8和2b.4；1.12和2d.8和2b.11；1.12和2d.8和2b.19，在各情况下任选为其外消旋体、对映异构体或非对映异构体的形式和任选为其药理上可接受的酸加成盐、溶剂合物和/或水合物的形式。
上文提及的G组的药物组合的尤其优选实例选自包含下列组合化合物1.1和2e.2和2b.2；1.1和2e.2和2b.4；1.1和2e.2和2b.11；1.1和2e.2和2b.19；1.1和2e.3和2b.2；1.1和2e.3和2b.4；1.1和2e.3和2b.11；1.1和2e.3和2b.19；1.1和2e.4和2b.2；1.1和2e.4和2b.4；1.1和2e.4和2b.11；1.1和2e.4和2b.19；1.1和2e.10和2b.2；1.1和2e.10和2b.4；1.1和2e.10和2b.11；1.1和2e.10和2b.19；1.12和2e.2和2b.2；1.12和2e.2和2b.4；1.12和2e.2和2b.11；1.12和2e.2和2b.19；1.12和2e.3和2b.2；1.12和2e.3和2b.4；1.12和2e.3和2b.11；1.12和2e.3和2b.19；1.12和2e.4和2b.2；1.12和2e.4和2b.4；1.12和2e.4和2b.11；1.12和2e.4和2b.19；1.12和2e.10和2b.2；1.12和2e.10和2b.4；1.12和2e.10和2b.11；1.12和2e.10和2b.19，在各情况下任选为其外消旋体、对映异构体或非对映异构体的形式和任选为其药理上可接受的酸加成盐、溶剂合物和/或水合物的形式。
上文提及的H组的药物组合的尤其优选实例选自下列组合化合物1.1和2c.8和2d.1；1.1和2c.8和2d.4；1.1和2c.8和2d.5；1.1和2c.8和2d.8；1.1和2c.9和2d.1；1.1和2c.9和2d.4；1.1和2c.9和2d.5；1.1和2c.9和2d.8；1.1和2c.10和2d.1；1.1和2c.10和2d.4；1.1和2c.10和2d.5；1.1和2c.10和2d.8；1.1和2c.11和2d.1；1.1和2c.11和2d.4；1.1和2c.11和2d.5；1.1和2c.11和2d.8；1.1和2c.17和2d.1；1.1和2c.17和2d.4；1.1和2c.17和2d.5；1.1和2c.17和2d.8；1.12和2c.8和2d.1；1.12和2c.8和2d.4；1.12和2c.8和2d.5；1.12和2c.8和2d.8；1.12和2c.9和2d.1；1.12和2c.9和2d.4；1.12和2c.9和2d.5；1.12和2c.9和2d.8；1.12和2c.10和2d.1；1.12和2c.10和2d.4；1.12和2c.10和2d.5；1.12和2c.10和2d.8；1.12和2c.11和2d.1；1.12和2c.11和2d.4；1.12和2c.11和2d.5；1.12和2c.11和2d.8；1.12和2c.17和2d.1；1.12和2c.17和2d.4；1.12和2c.17和2d.5；1.12和2c.17和2d.8，在各情况下任选为其外消旋体、对映异构体或非对映异构体的形式和任选为其药理上可接受的酸加成盐、溶剂合物和/或水合物的形式。
上文提及的I组的药物组合的尤其优选实例选自下列组合化合物1.1和2c.8和2e.2；1.1和2c.8和2e.3；1.1和2c.8和2e.4；1.1和2c.8和2e.10；1.1和2c.9和2e.2；1.1和2c.9和2e.3；1.1和2c.9和2e.4；1.1和2c.9和2e.10；1.1和2c.10和2e.2；1.1和2c.10和2e.3；1.1和2c.10和2e.4；1.1和2c.10和2e.10；1.1和2c.11和2e.2；1.1和2c.11和2e.3；1.1和2c.11和2e.4；1.1和2c.11和2e.10；1.1和2c.17和2e.2；1.1和2c.17和2e.3；1.1和2c.17和2e.4；1.1和2c.17和2e.10；1.12和2c.8和2e.2；1.12和2c.8和2e.3；1.12和2c.8和2e.4；1.12和2c.8和2e.10；1.12和2c.9和2e.2；1.12和2c.9和2e.3；1.12和2c.9和2e.4；1.12和2c.9和2e.10；1.12和2c.10和2e.2；1.12和2c.10和2e.3；1.12和2c.10和2e.4；1.12和2c.10和2e.10；1.11和2c.11和2e.2；1.12和2c.11和2e.3；1.12和2c.11和2e.4；1.12和2c.11和2e.10；1.12和2c.17和2e.2；1.12和2c.17和2e.3；1.12和2c.17和2e.4；1.12和2c.17和2e.10，在各情况下任选为其外消旋体、对映异构体或非对映异构体的形式和任选为其药理上可接受的酸加成盐、溶剂合物和/或水合物的形式。
上文提及的J组的药物组合的尤其优选实例选自包含下列组合化合物1.1和2d.1和2e.2；1.1和2d.1和2e.3；1.1和2d.1和2e.4；1.1和2d.1和2e.10；1.1和2d.4和2e.2；1.1和2d.4和2e.3；1.1和2d.4和2e.4；1.1和2d.4和2e.10；1.1和2d.5和2e.2；1.1和2d.5和2e.3；1.1和2d.5和2e.4；1.1和2d.5和2e.10；1.1和2d.8和2e.2；1.1和2d.8和2e.3；1.1和2d.8和2e.4；1.1和2d.8和2e.10；1.12和2d.1和2e.2；1.12和2d.1和2e.3；1.12和2d.1和2e.4；1.12和2d.1和2e.10；1.12和2d.4和2e.2；1.12和2d.4和2e.3；1.12和2d.4和2e.4；1.12和2d.4和2e.10；1.12和2d.5和2e.2；1.12和2d.5和2e.3；1.12和2d.5和2e.4；1.12和2d.5和2e.10；1.12和2d.8和2e.2；1.12和2d.8和2e.3；1.12和2d.8和2e.4；1.12和2d.8和2e.10，在各情况下任选为其外消旋体、对映异构体或非对映异构体的形式和任选为其药理上可接受的酸加成盐、溶剂合物和/或水合物的形式。
根据本发明显著重要者是本发明范围内揭示的含有以其R-对映异构体形式的式1的化合物的所有那些药物组合。
除非另外指明，烷基为具有1至4个碳原子的直链或支链烷基。下列以实例方式提及甲基、乙基、丙基或丁基。在一些实例中，缩写Me、Et、Prop或Bu用于表示基团甲基、乙基、丙基或丁基。除非另外指明，否则定义丙基和丁基包括所述基团的所有可能的异构体形式。因此，例如丙基包括正丙基和异丙基，丁基包括异丁基、仲丁基和叔丁基等。
除非另外指明，环烷基为具有3至6个碳原子的脂环基。其为环丙基、环丁基、环戊基和环己基。环丙基在本发明的范围内尤其重要。
除非另外指明，亚烷基为具有1至4个碳原子的支链和非支链的双键烷基桥。实例包括亚甲基、亚乙基、亚丙基或亚丁基。
除了另外指明，亚烷基-卤素基团为具有经卤素单-、双-或三取代(优选双取代)的1至4个碳原子的支链和非支链的双键烷基桥。因此，除非另外指明，否则亚烷基-OH-基团为经羟基单-、双-或三取代(优选单取代)的具有1至4个碳原子的支链和非支链的双键烷基桥。
除非另外指明，术语烷氧基表示具有经由氧原子连接的1至4个碳原子的支链和非支链的烷基。实例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基或丁氧基。在一些实例中，缩写MeO、EtO、PropO或BuO可用于表示甲氧基、乙氧基、丙氧基或丁氧基。除非另外指明，否则定义丙氧基和丁氧基包括所述基团的所有可能的异构体形式。因此，例如丙氧基包括正丙氧基和异丙氧基，丁氧基包括异丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基等。在一些实例中，术语烷氧基在本发明范围内可用于替代烷基氧基。基团甲基氧基、乙基氧基、丙基氧基或丁基氧基因此还可表示为名称甲氧基、乙氧基、丙氧基或丁氧基。
除非另外指明，术语亚烷基-烷氧基表示具有经由烷氧基单-、双-或三取代(优选单取代)的1至4个碳原子的支链和非支链的双键烷基桥。
除非另外指明，术语-O-CO-烷基表示具有通过酯基连接的1至4个碳原子的支链和非支链的烷基。烷基直接连接于酯基的羰基碳。术语-O-CO-烷基-卤素应类似理解。基团-O-CO-CF3表示三氟乙酸酯。
本发明范围内的卤素表示氟、氯、溴或碘。除非另外指明，否则氟和溴为优选的卤素。基团CO表示羰基。
在本发明范围内，组份1和2的药物组合是指两种活性物质以单一制剂或制剂组合给药或两种活性物质以独立制剂独立给药。若活性物质1和2以独立制剂给药，那些独立给药可同时或于不同时间(意即相继)进行。
在一方面中，本发明涉及上文提及的除了治疗有效剂量的1和2之外含有可药用的载体的药物组合。在一方面中，本发明涉及上文提及的除了治疗有效剂量的1和2之外不含有可药用的载体的药物组合物。
本发明还涉及治疗有效剂量的活性物质1在制备用于治疗下列疾病中的药物组合物的用途，所述组合物还含有一种或多种(优选一种)活性物质2，所述疾病为炎症和阻塞性呼吸疾病、抑制助产学(安胎)中的早产、恢复房室传导阻滞中心脏中的窦性心律、改善心动过缓心律疾病(抗心律失常)、治疗循环性休克(血管舒张和增加心脏容积)和治疗皮肤刺激和炎症。
在一优选方面中，本发明涉及治疗有效剂量的活性物质1在制备用于治疗下列疾病中的药物组合物的用途，所述组合物还含有一种或多种(优选一种)活性物质2，所述疾病选自包含各种来源的阻塞性肺病、各种来源的肺气肿、限制性肺病(restrictive pulmonary diseases)、间质性肺病、囊性纤维化、各种来源的支气管炎、支气管扩张、ARDS(成年人呼吸窘迫综合症)和所有形式的肺水肿的呼吸疾病。
优选地使用根据本发明的药物组合如上文指定用于制备药物组合物，其用于治疗选自支气管哮喘、儿科哮喘、重症哮喘、急性哮喘发作、慢性支气管炎和COPD(慢性阻塞性肺病)的阻塞性肺病，而尤其优选根据本发明使用其用于制备供治疗支气管哮喘和COPD的药物组合物。
还优选使用根据本发明的药物组合用于制备供治疗来源于COPD(慢性阻塞性肺病)或α1-蛋白酶抑制因子缺乏的肺气肿的药物组合物。
还优选使用根据本发明的药物组合用于制备供治疗选自变应性肺泡炎、通过工作相关有毒物质触发的限制性肺病(restrictive pulmonary disease)，例如石棉沉着病或矽肺病和通过肺部肿瘤引起的限制，例如(例如)淋巴管癌、支气管肺泡癌和淋巴瘤的限制性肺病的药物组合物。
还优选使用根据本发明的药物组合用于制备供治疗间质性肺病的药物组合物，所述疾病选自通过感染引起的肺炎，例如(例如)通过病毒、细菌、真菌、原生动物、寄生虫或其它病原体的感染，通过各种因素引起的肺炎，例如(例如)误吸和左心功能不全，放射诱导的肺炎或纤维化、胶原性疾病，例如(例如)红斑狼疮症、系统性硬皮病或结节病，肉芽肿病，例如(例如)Boeck氏病、特发性间质性肺炎或特发性肺纤维化(IPF)。
还优选使用根据本发明的药物组合用于制备供治疗囊性纤维化或粘液粘稠病的药物组合物。
还优选使用根据本发明的药物组合用于制备供治疗支气管炎，例如(例如)通过细菌或病毒感染引起的支气管炎、变应性支气管炎和中毒性支气管炎的药物组合物。
还优选使用根据本发明的药物组合用于制备供治疗支气管扩张的药物组合物。
还优选使用根据本发明的药物组合用于制备供治疗ARDS(成年人呼吸窘迫综合症)的药物组合物。
还优选使用根据本发明的药物组合用于制备供治疗肺水肿，例如误吸或吸入有毒物质和异质之后的中毒性肺水肿的药物组合物。
尤其优选使用上文详述的化合物用于制备供治疗哮喘或COPD的药物组合物。还尤其重要者是上文提及的使用根据本发明的药物组合用于制备每天一次治疗炎症和阻塞性呼吸疾病，尤其供每天一次治疗哮喘或COPD的药物组合物。
本发明还涉及使用治疗有效剂量的式1的活性物质与治疗有效剂量的活性物质2组合用于制备供治疗上文提及的疾病中之一的药物组合物。
本发明还涉及用于治疗上文提及的疾病中之一的方法，其特征在于以治疗有效剂量的式1的活性物质与治疗有效剂量的活性物质2组合来给药。
在根据本发明的药物组合的范围内，例如0.1-1000μg式1的化合物可单剂量给药。优选1-500μg，尤其优选3-100μg式1的化合物可单剂量给药，而根据本发明优选5-75μg(优选7-50μg)的剂量范围。尤其优选地，根据本发明的药物组合物以9-40μg，尤其优选11-30μg，更优选12-25μg式1的化合物单剂量给药的量给药。例如(且不限制本发明于此)5μg、7.5μg、10μg、12.5μg、15μg、17.5μg、20μg、22.5μg、25μg、27.5μg、30μg、32.5μg、35μg、37.5μg、40μg、42.5μg、45μg、47.5μg、50μg、52.5μg、55μg、57.5μg、60μg、62.5μg、65μg、67.5μg、70μg、72.5μg或75μg式1的化合物可单剂量给药。
上文提及的剂量涉及以其游离碱形式的式1的化合物。若式1的化合物以其可药用的酸加成盐的形式给药，则技术人员可自上文指明的剂量范围考虑所用酸的分子量易于计算酸加成盐的相应剂量范围。尤其优选地，式1的化合物以上文提及的剂量范围以对映异构体性纯化合物的形式尤其优选以其R-对映异构体的形式给药。
若式1的化合物与抗胆碱能药2a联合(conjunction)给药，则所用抗胆碱能药的量将视活性物质的选择而很大变化。
不限制本发明于此，在噻托铵2a.1’的情况下，抗胆碱能药(2a.1’)的量可以各单剂量含有0.1-80μg，优选0.5-60μg，尤其优选约1-50μg的2a.1’给药。例如(且不限制本发明于此)2.5μg、5μg、10μg、18μg、20μg、36μg或40μg的2a.1’可单剂量给药。在各情况下所用的盐2a.1或任何水合物或溶剂合物的相应量可通过熟练者视阴离子的选择而易于计算。若例如噻托溴铵用作根据本发明的优选噻托铵盐2a.1，则通过上文实例的方式指明的单剂量给药的活性物质2a.1’的量对应于单剂量给药下列剂量的2a.13μg、6μg、12μg、21.7μg、24.1μg、43.3μg和48.1μg的2a.1。在噻托铵2a.1’的情况下，上文指明的剂量优选每天一次或两次给药，而每天一次给药根据本发明尤其优选。
不限制本发明于此，在阳离子2a.2’的情况下，可给药抗胆碱能药(2a.2’)的量以使各单剂量含有1-500μg，优选5-300μg，尤其优选15-200μg的2a.2’。例如(且不限制本发明于此)15μg、20μg、25μg、30μg、35μg、40μg、45μg、50μg、55μg、60μg、65μg、70μg、75μg、80μg、85μg、90μg、95μg、100μg、105μg、110μg、115μg、120μg、125μg、130μg、135μg、140μg、145μg、150μg、155μg、160μg、165μg、170μg、175μg、180μg、185μg、190μg、195μg或200μg的2a.2’可单剂量给药。在各情况下所用的盐2a.2或所用任何水合物或溶剂合物的相应量可通过熟练者视阴离子的选择而易于计算。在氧托铵2a.2’的情况下，上文指明的剂量优选每天一至四次给药，而每天两至三次给药根据本发明尤其优选。
不限制本发明于此，在阳离子2a.3’的情况下，可给药抗胆碱能药(2a.3’)的量以使各单剂量含有1-500μg，优选5-300μg，尤其优选15-200μg的2a.3’。例如(且不限制本发明于此)15μg、20μg、25μg、30μg、35μg、40μg、45μg、50μg、55μg、60μg、65μg、70μg、75μg、80μg、85μg、90μg、95μg、100μg、105μg、110μg、115μg、120μg、125μg、130μg、135μg、140μg、145μg、150μg、155μg、160μg、165μg、170μg、175μg、180μg、185μg、190μg、195μg或200μg的2a.3’可单剂量给药。在各情况下所用的盐2a.3’或所用任何水合物或溶剂合物的相应量可通过熟练者视阴离子的选择而易于计算。在氟托铵(flutropium)2a.3’的情况下，上文指明的剂量优选每天一至四次给药，而每天两至三次给药根据本发明尤其优选。
不限制本发明于此，在阳离子2a.4’的情况下，可给药抗胆碱能药(2a.4’)的量以使各单剂量含有1-500μg，优选5-300μg，尤其优选20-200μg的2a.4’。例如(且不限制本发明于此)20μg、25μg、30μg、35μg、40μg、45μg、50μg、55μg、60μg、65μg、70μg、75μg、80μg、85μg、90μg、95μg、100μg、105μg、110μg、115μg、120μg、125μg、130μg、135μg、140μg、145μg、150μg、155μg、160μg、165μg、170μg、175μg、180μg、185μg、190μg、195μg或200μg的2a.4’可单剂量给药。在各情况下所用的盐2a.4或所用任何水合物或溶剂合物的相应量可通过熟练者视阴离子的选择而易于计算。在异丙托铵2a.4’的情况下，上文指明的剂量优选每天一至四次给药，而每天两至三次(更优选每天三次)给药根据本发明尤其优选。
不限制本发明于此，在阳离子2a.5’的情况下，可给药抗胆碱能药(2a.5’)的量以使各单剂量含有1-500μg，优选5-300μg，尤其优选15-200μg的2a.5’。例如(且不限制本发明于此)15μg、20μg、25μg、30μg、35μg、40μg、45μg、50μg、55μg、60μg、65μg、70μg、75μg、80μg、85μg、90μg、95μg、100μg、105μg、110μg、115μg、120μg、125μg、130μg、135μg、140μg、145μg、150μg、155μg、160μg、165μg、170μg、175μg、180μg、185μg、190μg、195μg或200μg的2a.5’可单剂量给药。在各情况下所用的盐2a.5或所用任何水合物或溶剂合物的相应量可通过熟练者视阴离子的选择而易于计算。在甘罗铵2a.5’的情况下，上文指明的剂量优选每天一至四次给药，而每天两至三次给药根据本发明尤其优选。
不限制本发明于此，在阳离子2a.6’的情况下，可给药抗胆碱能药(2a.6’)的量以使各单剂量含有1000-6500μg，优选2000-6000μg，尤其优选3000-5500μg，尤其优选4000-5000μg的2a.6’。例如(且不限制本发明于此)3500μg、3750μg、4000μg、4250μg、4500μg、4750μg或5000μg的2a.6’可单剂量给药。在各情况下所用的盐2a.6或所用任何水合物或溶剂合物的相应量可通过熟练者视阴离子的选择而易于计算。在曲司铵2a.6’的情况下，上文指明的剂量优选每天一至四次给药，而每天两至三次给药根据本发明尤其优选。
不限制本发明于此，在阳离子2a.7’的情况下，可给药抗胆碱能药(2a.7’)的量以使各单剂量含有50-1000μg，优选100-800μg，尤其优选200-700μg，尤其优选300-600μg的2a.7’。例如(且不限制本发明于此)300μg、350μg、400μg、450μg、500μg、550μg或600μg的2a.7’可单剂量给药。在各情况下所用的盐2a.7或所用任何水合物或溶剂合物的相应量可通过熟练者视阴离子的选择而易于计算。在阳离子2a.7’的情况下，上文指明的剂量优选每天一至三次给药，而每天一次或两次(更优选每天一次)给药根据本发明尤其优选。
不限制本发明于此，在阳离子2a.9’和2a.10’的情况下，可给药抗胆碱能药(2a.9’或2a.10’)的量以使各单剂量含有1-500μg，优选5-300μg，尤其优选15-200μg的2a.9’或2a.10’。例如(且不限制本发明于此)15μg、20μg、25μg、30μg、35μg、40μg、45μg、50μg、55μg、60μg、65μg、70μg、75μg、80μg、85μg、90μg、95μg、100μg、105μg、110μg、115μg、120μg、125μg、130μg、135μg、140μg、145μg、150μg、155μg、160μg、165μg、170μg、175μg、180μg、185μg、190μg、195μg或200μg的2a.9’或2a.10’可单剂量给药。在各情况下所用的盐2a.9’或2a.10’或任何水合物或溶剂合物的相应量可通过熟练者视阴离子的选择而易于计算。在阳离子2a.9’或2a.10’的情况下，上文指明的剂量优选每天一至三次给药，而每天一次或两次(更佳每天一次)给药根据本发明尤其优选。
不限制本发明于此，在阳离子2a.11’至2a.13’的情况下，可给药抗胆碱能药(2a.11’、2a.12’或2a.13’)的量以使各单剂量含有1-500μg，优选5-300μg，尤其优选10-200μg的2a.11’、2a.12’或2a.13’。例如(且不限制本发明于此)10μg、15μg、20μg、25μg、30μg、35μg、40μg、45μg、50μg、55μg、60μg、65μg、70μg、75μg、80μg、85μg、90μg、95μg、100μg、105μg、110μg、115μg、120μg、125μg、130μg、135μg、140μg、145μg、150μg、155μg、160μg、165μg、170μg、175μg、180μg、185μg、190μg、195μg或200μg的2a.11’、2a.12’或2a.13’可单剂量给药。在各情况下所用的盐2a.11、2a.12或2a.13或任何水合物或溶剂合物的相应量可通过熟练者视阴离子的选择而易于计算。在阳离子2a.11、2a.12或2a.13的情况下，上文指明的剂量优选每天一至三次给药，而每天一次或两次(更优选每天一次)给药根据本发明尤其优选。
若式1的化合物是与PDE IV抑制剂2b组合给药，则优选单剂投用约1-10000μg 2b。优选地，给药2b的量以使各单剂量含有10-5000μg，优选50-2500μg，尤其优选100-1000μg的2b。例如(且不限制本发明于此)单剂投用100μg、115μg、120μg、125μg、130μg、135μg、140μg、145μg、150μg、155μg、160μg、165μg、170μg、175μg、180μg、185μg、190μg、195μg、200μg、205μg、210μg、215μg、220μg、225μg、230μg、235μg、240μg、245μg、250μg、255μg、260μg、265μg、270μg、275μg、280μg、285μg、290μg、295μg、300μg、305μg、310μg、315μg、320μg、325μg、330μg、335μg、340μg、345μg、350μg、355μg、360μg、365μg、370μg、375μg、380μg、385μg、390μg、395μg、400μg、405μg、410μg、415μg、420μg、425μg、430μg、435μg、440μg、445μg、450μg、455μg、460μg、465μg、470μg、475μg、480μg、485μg、490μg、495μg、500μg、505μg、510μg、515μg、520μg、525μg、530μg、535μg、540μg、545μg、550μg、555μg、560μg、565μg、570μg、575μg、580μg、585μg、590g、595μg、600μg、605μg或610μg、615μg、620μg、625μg、630μg、635μg、640μg、645μg、650μg、655μg、660μg、665μg、670μg、675μg、680μg、685μg、690μg、695μg、700μg、705μg、710μg、715μg、720μg、725μg、730μg、735μg、740μg、745μg、750μg、755μg、760μg、765μg、770μg、775μg、780μg、785μg、790μg、795μg、800μg、805μg、810μg、815μg、820μg、825μg、830μg、835μg、840μg、845μg、850μg、855μg、860μg、865μg、870μg、875μg、880μg、885μg、890μg、895μg、900μg、905μg、910μg、915μg、920μg、925μg、930μg、935μg、940μg、945μg、950μg、955μg、960μg、965μg、970μg、975μg、980μg、985μg、990μg、995μg或1000μg的2b。在使用2b的酸加成盐的情况下，所用的盐的相应量熟练者可以视酸的选择自上文给定的值轻易地计算出来。
若式1的化合物是与甾类化合物2c组合给药，则优选单剂投用约1-1000μg的2c。优选地，给药2c的量以使各单剂量含有5-5000μg，优选5-2500μg，尤其优选10-1000μg的2c。例如(且不限制本发明于此)单剂投用10μg，15μg，20μg，25μg，30μg，35μg，40μg，45μg，50μg，55μg，60μg，65μg，70μg，75μg，80μg，85μg，90μg，95μg，100μg，115μg，120μg，125μg，130μg，135μg，140μg，145μg，150μg，155μg，160μg，165μg，170μg，175μg，180μg，185μg，190μg，195μg，200μg，205μg，210μg，215μg，220μg，225μg，230μg，235μg，240μg，245μg，250μg，255μg，260μg，265μg，270μg，275μg，280μg，285μg，290μg，295μg，300μg，305μg，310μg，315μg，320μg，325μg，330μg，335μg，340μg，345μg，350μg，355μg，360μg，365μg，370μg，375μg，380μg，385μg，390μg，395μg，400μg，405μg，410μg，415μg，420μg，425μg，430μg，435μg，440μg，445μg，450μg，455μg，460μg，465μg，470μg，475μg，480μg，485μg，490μg，495μg，500μg，505μg，510μg，515μg，520μg，525μg，530μg，535μg，540μg，545μg，550μg，555μg，560μg，565μg，570μg，575μg，580μg，585μg，590μg，595μg，600μg，605μg，610μg，615μg，620μg，625μg，630μg，635μg，640μg，645μg，650μg，655μg，660μg，665μg，670μg，675μg，680μg，685μg，690μg，695μg，700μg，705μg，710μg，715μg，720μg，725μg，730μg，735μg，740μg，745μg，750μg，755μg，760μg，765μg，770μg，775μg，780μg，785μg，790μg，795μg，800μg，805μg，810μg，815μg，820μg，825μg，830μg，835μg，840μg，845μg，850μg，855μg，860μg，865μg，870μg，875μg，880μg，885μg，890μg，895μg，900μg，905μg，910μg，915μg，920μg，925μg，930μg，935μg，940μg，945μg，950μg，955μg，960μg，965μg，970μg，975μg，980μg，985μg，990μg，995μg或1000μg的2c。在使用2c的盐或衍生物的情况下，所用的盐/衍生物的相应量可以熟练者视盐/衍生物的选择自上文给定的值轻易地计算出来。
若式1的化合物是与LTD4拮抗剂2d组合给药，则优选单剂投用约0.01-500mg的2d。优选地，给药2d的量以使各单剂量含有0.1-250mg，优选0.5-100mg，尤其优选1-50mg的2d。例如(且不限制本发明于此)单剂投用1mg、2.5mg、5mg、5.5mg、7mg、7.5mg、10mg、12.5mg、15mg、17.5mg、20mg、22.5mg、25mg、27.5mg、30mg、32.5mg、35mg、37.5mg、40mg、42.5mg、45mg、47.5mg或50mg的2d。在使用2d的酸加成盐、盐或衍生物的情况下，所用的盐/衍生物的相应量可以熟练者视盐/衍生物的选择自上文给定的值轻易地计算出来。
若式1的化合物是与EGFR抑制剂2e组合给药，则优选单剂投用约100-15000μg的2e。优选地，给药2e的量以使各单剂量含有50-10000μg，优选750-8000μg，尤其优选1000-7000μg的2e。例如(且不限制本发明于此)单剂投用1000μg，1150μg，1200μg，1250μg，1300μg，1350μg，1400μg，1450μg，1500μg，1550μg，1600μg，1650μg，1700μg，1750μg，1800μg，1850μg，1900μg，1950μg，2000μg，2050μg，2100μg，2150μg，2200μg，2250μg，2300μg，2350μg，2400μg，2450μg，2500μg，2550μg，2600μg，2650μg，2700μg，2750μg，2800μg，2850μg，2900μg，2950μg，3000μg，3050μg，3100μg，3150μg，3200μg，3250μg，3300μg，3350μg，3400μg，3450μg，3500μg，3550μg，3600μg，3650μg，3700μg，3750μg，3800μg，3850μg，3900μg，3950μg，4000μg，4050μg，4100μg，4150μg，4200μg，4250μg，4300μg，4350μg，4400μg，4450μg，4500μg，4550μg，4600μg，4650μg，4700μg，4750μg，4800μg，4850μg，4900μg，4950μg，5000μg，5050μg，5100μg，5150μg，5200μg，5250μg，5300μg，5350μg，5400μg，5450μg，5500μg，5550μg，5600μg，5650μg，5700μg，5750μg，5800μg，5850μg，5900μg，5950μg，6000μg，6050μg，6100μg，6150μg，6200μg，6250μg，6300μg，6350μg，6400μg，6450μg，6500μg，6550μg，6600μg，6650μg，6700μg，6750μg，6800μg，6850μg，6900μg，6950μg或7000μg的2e。在使用2e的酸加成盐的情况下，所用的盐的相应量可以熟练者视酸的选择自上文给定的值轻易地计算出来。
两种活性物质组份1和2可一起或独立地在各情况下通过吸入或通过口服、非经肠或一些其它途径，以已知方式，以大体常规制剂例如普通或经包衣的片剂、丸剂、颗粒、气雾剂、糖浆、乳液、悬浮液、散剂和溶液，使用惰性、无毒性、医药上适当载体或溶剂来给药。
用于给药式1和2的化合物的适当制剂包括例如片剂、胶囊剂、栓剂、溶液、散剂等。药学活性化合物的含量可以占整个组合物的0.05-90重量％，优选0.1-50重量％。适宜的片剂可以通过例如将活性物质与各种已知的赋型剂进行混和制备得到，例如惰性稀释剂如碳酸钙、磷酸钙或乳糖，崩解剂如玉米淀粉或海藻酸，粘合剂如淀粉或明胶，润滑剂如硬脂酸镁或滑石和/或延迟释放剂如羧甲基纤维素、醋酞纤维素、或聚乙烯乙酸酯。片剂还可以还有数层。
相应地，包衣片剂可以通过将仿照片剂制备的片芯用通常用于片剂包衣的物质包衣制备得到，所述物质例如可力酮(collidone)或虫胶、阿拉伯胶、滑石、二氧化钛或糖。为了实现延迟释放或者预防不相容，片芯还可以由多层组成。类似地，所述片剂包衣可以由几层组成以实现延迟释放，这可以采用针对片剂的上述各种赋型剂。
含有本发明活性物质或者活性物质组合的糖浆或酏剂，另外还可以含有甜味剂例如糖精、环己烷氨基磺酸盐、甘油或糖，以及增香剂(flavourenhancer)例如调味剂如香草醛或桔子萃取物。它们还可以含有悬浮助剂或者增稠剂例如羧甲基纤维素钠，润湿剂例如脂肪醇与环氧乙烷的缩和产物，或者防腐剂例如对羟基苯甲酸酯。
溶液可以按照常规方法制备，例如加入等渗剂、防腐剂例如对羟基苯甲酸酯或者稳定剂例如乙二胺四乙酸的碱金属盐，同时任选使用乳化剂和/分散剂，如果使用水作为稀释剂的话，还可以任选使用有机溶剂作为增溶剂或助溶剂，同时可以将溶液转移至注射小瓶或安瓿或者输注瓶中。
含有一种或多种活性物质或者活性物质的组合的胶囊剂可以通过例如将这些活性物质与惰性载体如乳糖或山梨糖醇混和，然后将其封装入明胶胶囊中制备得到。
适适宜的栓剂可以通过例如将实现上述目的的各种载体例如中性脂肪或聚乙二醇或其衍生物进行混和而制备得到。可以使用的赋型剂包括例如各种可药用有机溶剂例如石蜡(如石油馏分)、植物油(如花生或芝麻油)、单或多官能醇(如乙醇或甘油)，各种载体诸如天然矿粉(如高岭土、粘土、滑石、白垩)、合成矿粉(如高度分散的硅酸和硅酸盐)、糖(如蔗糖、乳糖和葡萄糖)、乳化剂(如木质素、亚硫酸盐废液、甲基纤维素、淀粉和聚乙烯吡咯烷酮)以及润滑剂(如硬脂酸镁、滑石、硬脂酸和十二烷基硫酸钠)。
对于口服而言，显然上述片剂除了含有上述载体之外，还可以含有各种添加剂，例如柠檬酸钠、碳酸钙和磷酸二钙以及各种添加物质例如淀粉优选马铃薯淀粉、明胶等。诸如硬脂酸镁、十二烷基硫酸钠和滑石的润滑剂可用于制备片剂。在含水混悬剂的情形中，除了上述赋型剂之外，还可以将活性物质与各种增香剂或着色剂混合。
优选地，甚至当两组份1和2独立给药时，至少组份1通过吸入给药。当独立摄取两活性物质时，若组份1通过吸入给药，则组份2还可例如通过口服或非经肠途径使用本领域中常规的制剂例如普通或经包衣的片剂、丸剂、颗粒、气雾剂、糖浆、乳液、悬浮液、散剂和溶液，使用惰性、无毒性、医药上适当的载体或溶剂来给药。
然而，优选根据本发明的药物组合经由吸入通过适于通过吸入给药的含有活性物质1和2两者的单一制剂或通过各自仅含有活性物质1和2之一的独立制剂来给药。
可吸入制剂包括可吸入粉末、含有推进剂的计量气雾剂或无推进剂的可吸入溶液。根据本发明的含有活性物质1和2的组合的可吸入粉末可由单独的活性物质本身或活性物质与生理上可接受的赋形剂的混合物组成。在本发明范围内，术语无推进剂的可吸入溶液还包括随时供使用的浓缩剂或无菌可吸入溶液。根据本发明的制剂可含有活性物质1和2一起以一种制剂或以两种独立制剂的组合。可用于本发明范围内的这些制剂在本说明书的下一部分中更详细描述。
A)含有根据本发明的活性物质的组合的可吸入粉末根据本发明的可吸入粉末可含有单独或与适当生理上可接受的赋形剂混合的1和2。若活性物质1和2以与生理上可接受的赋形剂的混合物存在，则下列生理上可接受的赋形剂可用于制备根据本发明的这些可吸入粉末单糖(例如葡萄糖或阿拉伯糖)、二糖(例如乳糖、蔗糖、麦芽糖、海藻糖)、寡-和多糖(例如葡聚糖)、多元醇(例如山梨糖醇、甘露糖醇、木糖醇)、盐(例如氯化钠、碳酸钙)或这些赋形剂互相的混合物。优选使用单-或二糖，而优选使用乳糖、海藻糖或葡萄糖，尤其(但非独占地)以其水合物的形式。
在根据本发明的可吸入粉末范围内，赋形剂具有高达250μm的最大平均粒径，优选10与150μm之间，最佳15与80μm之间。有时可看似适于添加具有1至9μm平均粒径的更细赋形剂部分至上文提及的赋形剂中。这些更细赋形剂还可选自上文所述的可能的赋形剂。最后，为了制备根据本发明的可吸入粉末，优选具有0.5至10μm，更佳1至6μm的平均粒径的微粉化活性物质1和2添加至赋形剂混合物中。通过研磨和微粉化且最后将成份混合于一起的用于产生根据本发明的可吸入粉末的方法自先前技术中已知。根据本发明的可吸入粉末可以含有1和2两者的单一粉末混合物的形式或以仅含有1或2的独立可吸入粉末的形式来制备和给药。
根据本发明的可吸入粉末可使用自现有技术中已知的吸入器给药。除了1和2之外含有生理上可接受的赋形剂，根据本发明的可吸入粉末可例如通过使用如US 4570630A中所述的测量室自供应源递送单剂量的吸入器或通过如DE 36 25 685 A中所述的其它手段给药。含有1和2的任选与生理上可接受的赋形剂组合的根据本发明的可吸入粉末可例如使用以Turbuhaler名称已知的吸入器或使用例如EP 237507 A中揭示的吸入器来给药。优选除了1和2之外含有生理上可接受的赋形剂的根据本发明的可吸入粉末封装成用于例如WO 94/28958中所述的吸入器中的胶囊(以产生所谓的吸入剂)。
使用根据本发明的药物组合于吸入剂中的尤其优选的吸入器显示于

图1中。
用于自胶囊中吸入粉末状的药物组合物的那些吸入器(Handihaler)特征如下含有两个视窗2的外壳1、其中具有空气进口部且其提供通过筛外壳(screen housing)4保护的筛5的平板3、连接至那些平板3的吸入室6、其上具有提供两个尖针7且可活动抗衡弹簧8的按钮9，和经由使其翻开或关闭的轴10连接至外壳1、平板3和盖子11的喷口12，和用于调节流动阻力的空气通孔13。
若根据本发明的可吸入粉末根据上文所述的优选给药方法封装于胶囊中，则胶囊应优选各含有1至30mg。根据本发明其含有上文对1和2指明每单剂量下一起或独立的剂量。
B)含有根据本发明的活性物质的组合的推进剂气体驱动的吸入气雾剂含有根据本发明的推进剂气体的吸入气雾剂可含有溶解于推进剂气体中或以分散形式的物质1和2，1和2可以独立制剂或以单制剂存在，其中1和2均溶解、均分散或仅一组份溶解且另一分散。可用于制备根据本发明的吸入气雾剂的推进剂气体自先前技术中已知。适当推进剂气体选自烃例如正丙烷、正丁烷或异丁烷和卤烃例如优选甲烷、乙烷、丙烷、丁烷、环丙烷或环丁烷的氯代和氟代(chlorinated and fluorinated)衍生物。上文提及的推进剂气体可单独或以其混合物使用。尤其优选的推进剂气体为选自TG11、TG12、TG134a(1，1，1，2-四氟乙烷)、TG227(1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷)和其混合物的卤代烷衍生物，推进剂气体TG134a、TG227和其混合物优选。
推进剂驱动的吸入气雾剂还可以含有其它成分，例如共溶剂、稳定剂、表面活性剂、抗氧化剂、润滑剂和pH调节剂。所有这些成分都是本领域已知的。
根据本发明的含有推进剂气体的吸入气雾剂可含有高达5wt.-％的活性物质1和/或2。根据本发明的气雾剂含有例如0.002至5wt.-％、0.01至3wt.-％、0.015至2wt.-％、0.1至2wt.-％、0.5至2wt.-％或0.5至1wt.-％的活性物质1和/或2。
若活性物质1和/或2以分散形式存在，则活性物质的粒子优选具有高达10μm，优选0.1至6μm，更佳1至5μm的平均粒径。
根据本发明上述的推进剂驱动的吸入气雾剂可以使用本领域已知的各种吸入器(MDIs＝计量吸入器)给药。因此，在另一方面中，本发明涉及以如上文所述的推进剂驱动的气雾剂形式的药物组合物与一种或多种适于给药这些气雾剂的吸入器组合。此外，本发明涉及以其含有根据本发明上文所述的含推进剂气体的气雾剂为特征的吸入器。
本发明还涉及配置有适当阀且可用于适当吸入器中且含有一种上文提及的根据本发明的含有推进剂气体的吸入气雾剂的药筒(cartridges)。适当滤筒和以根据本发明的含有推进剂气体的可吸入气雾剂填充这些药筒的方法自现有技术中已知。
C)含有根据本发明的活性物质1和2的组合的无推进剂的可吸入溶液或悬浮液根据本发明的无推进剂的可吸入溶液含有例如水性或醇，优选乙醇溶剂，可能乙醇溶剂与水性溶剂混合。在水性/乙醇溶剂混合物的情况下，不限制乙醇与水的相对比例，但最大限度为高达70体积百分比(更具体而言高达60体积百分比)的乙醇。剩余体积由水组成。独立或一起含有1和2的溶液或悬浮液使用适当酸调节至2至7，优选2至5的pH。那些pH可使用选自无机或有机酸的酸来调节。尤其适当的无机酸的实例包括盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸和/或磷酸。尤其适当的有机酸的实例包括抗坏血酸、柠檬酸、苹果酸、酒石酸、马来酸、琥珀酸、富马酸、乙酸、蚁酸和/或丙酸等。优选无机酸为盐酸和硫酸。还可使用已与一种活性物质形成酸加成盐的酸。对于有机酸，抗坏血酸、富马酸和柠檬酸优选。若需要，则还可使用上文酸的混合物，尤其在除了其酸化性质之外具有其它特性(例如作为调味剂、抗氧化剂或络合剂)的酸的情况下，例如(例如)柠檬酸或抗坏血酸。根据本发明，尤其优选使用盐酸调节pH。
根据本发明，无需在本制剂中添加依地酸(EDTA)或一种其已知盐依地酸钠作为稳定剂或络合剂。其它实施例可含有那些化合物或这些化合物。在一优选实施例中，基于依地酸钠的含量小于100mg/100ml，优选小于50mg/100ml，更佳小于20mg/100ml。通常可吸入的溶液中依地酸钠的含量优选为0至10mg/100ml。
共溶剂和/或其它赋形剂可添加至根据本发明的无推进剂的可吸入溶液中。优选共溶剂为含有羟基或其它极性基团的那些，例如醇-尤其异丙醇、二醇-尤其丙二醇、聚乙二醇、聚丙二醇、乙二醇醚、甘油、聚氧乙烯醇和聚氧乙烯脂肪酸酯。本文中的术语赋型剂和添加剂是指任意的药理学上可接受的物质，其不是活性物质，但是可以与活性物质或物质配制在生理学上适宜的溶剂中，从而改善活性物质制剂的性质。优选这些物质不具有药理学作用，或者对于所需治疗而言，不具有明显或至少不希望的药理学作用。这些赋形剂和添加剂包括例如表面活性剂例如大豆卵磷脂、油酸、山梨糖醇酐酯，例如聚山梨醇酯、聚乙烯吡咯烷酮、其它稳定剂、络合剂、抗氧化剂和/或保证或延长最终医药制剂的存放期的防腐剂、调味剂、维生素和/或本领域中已知的其它添加剂。这些添加剂还包括药理上可接受的盐例如氯化钠作为等渗剂。
优选赋形剂包括抗氧化剂例如抗坏血酸(其限制条件为其未已用于调节pH)，例如维生素A、维生素E、生育酚和人体中出现的类似维生素和维生素前体。
可以使用防腐剂保护制剂免遭热原污染。适宜的防腐剂是本领域已知的，尤其是本领域已知浓度的十六烷基吡啶氯化物、苯扎氯铵或苯甲酸或苯甲酸盐例如苯甲酸钠。上述防腐剂浓度优选为至多50mg/100ml，更优选为5-20mg/100m。
优选制剂除了溶剂水和活性物质1和2的组合之外仅含有苯扎氯铵和依地酸钠。在另一优选实施例中，无依地酸钠存在。
根据本发明的无推进剂的可吸入溶液具体使用下列种类的吸入器来给药，所述吸入器几秒内将少量治疗剂量的液体制剂雾化以产生适于治疗吸入的气雾剂。在本发明范围内，优选吸入器为其中量小于100μL，优选小于50μL，更佳介于10和30μL之间的活性物质溶液可于优选一次喷雾动作中雾化以形成具有小于20μm，优选小于10μm平均粒径的气雾剂以使气雾剂的可吸入部分对应于治疗有效量的那些。
用于供吸入的液体药物组合物的定量无推进剂递送的那些种类的装置描述于例如国际专利申请案WO 91/14468中且还在WO 97/12687中(参见详言的图6a和6b)。其中所述的喷雾器(设备)以名称Respimat已知。
上文提及的活性物质2的实例在本领域中已知。相比式1的化合物在本领域中未知。
下文所述合成的实例用于说明合成新颖式1的化合物可能的方法。然而，其仅意在作为例示本发明的程序的实例而不限制通过实例方式所述的本发明主题内容。
实例1.16-羟基-8-{1-羟基-2-[2-(4-甲氧基-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-乙基}-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮 a)8-{2-[1，1-二甲基-2-(4-甲氧基-苯基)-乙氨基]-1-羟基-乙基}-6-苄氧基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮将7.5g(6-苄氧基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮)-乙二醛水合物(glyoxalhydrate)在70℃下添加至3.6g的1，1-二甲基-2-(4-甲氧基-苯基)-乙胺的100mL乙醇的溶液中且混合物搅拌15分钟。随后在10至20℃下在30分钟内添加1g硼氢化钠。将其搅拌1小时，与10mL丙酮混合且再搅拌30分钟。反应混合物以150mL乙酸乙酯稀释、以水洗涤、以硫酸钠干燥并蒸发。将残余物溶解于50mL甲醇和100mL乙酸乙酯中并以浓盐酸酸化。添加100mL乙醚之后，产物结晶析出。将结晶过滤出、洗涤并从50mL乙醇中重结晶。
产率7g(68％；盐酸盐)；m.p.＝232-234℃。
b)8-{2-[1，1-二甲基-2-(4-甲氧基-苯基)-乙氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮先前获得的6.8g苄基化合物在环境温度和常压下通过添加1g钯/碳(5％)于125mL甲醇中氢化。过滤出催化剂并使滤液不含溶剂。将残余物从50mL丙酮和一些水中重结晶之后获得固体，该固体经过滤并洗涤。
产率5.0g(89％；盐酸盐)；m.p.＝155-160℃。
实例1.1的(R)-和(S)-对映异构体可自外消旋体例如通过手性HPLC(例如柱通过Messrs Astec制造的Chirobiotic T，250×22.1mm，5μm)来获得。具有0.05％三乙胺和0.05％乙酸的甲醇可用作流动相。R-或S-对映异构体的滞留时间视流速而定介于35和65min之间，而R-对映异构体首先洗脱。根据本发明最重要的是实例1.1的R-对映异构体。
实例1.26-羟基-8-{1-羟基-2-[2-(4-苯氧基-乙酸乙酯)-1，1-二甲基-乙氨基]-乙基}-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮
a)8-{2-[1，1-二甲基-2-(4-苯氧基-乙酸乙酯)-乙氨基]-1-羟基-乙基}-6-苄氧基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮与实例1.1a)中所述的方法类似，标题化合物自15g的(6-苄氧基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮)-乙二醛水合物在和11.8g的1，1-二甲基-2-(4-苯氧基-乙酸乙酯)-乙胺盐酸盐获得。
产率16.5g(69％；盐酸盐)；m.p.＝212-214℃。
b)8-{2-[1，1-二甲基-2-(4-苯氧基-乙酸乙酯)-乙氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮先前获得的8g苯甲醇溶解于100mL乙醇、100mL甲醇和10mL水中并在1g钯/碳(5％)的存在下氢化。在吸收理论上计算量的氢之后，过滤出催化剂且滤液蒸发。抽滤并洗涤经蒸馏溶剂结晶出的产物。
产率5.5g(81％；盐酸盐)；m.p.＝137-140℃。
该实施方案的(R)-和(S)-对映异构体可通过与本领域中已知的通用方法类似分离外消旋体来获得。
实例1.36-羟基-8-{1-羟基-2-[2-(4-苯氧基-乙酸)-1，1-二甲基-乙氨基]-乙基}-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮 11g的8-{2-[1，1-二甲基-2-(4-苄氧基-乙酸乙酯)-乙氨基]-1-羟基-乙基}-6-苄氧基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮盐酸盐(实例4a)溶解于125mL甲醇中并在1g钯/碳(5％)的存在下氢化。在吸收理论上计算量的氢之后，过滤出催化剂。添加溶解于20mL水中的2.6g氢氧化钠至滤液中。混合物回流30分钟，蒸馏出甲醇，残余物与10mL水、20mL正丁醇和3.9mL乙酸合并。抽滤沉淀的固体并以乙醚洗涤。
产率7g(87％)。盐酸盐通过自0.5摩尔盐酸中重结晶获得。M.p.＝152℃。
该实施方案的(R)-和(S)-对映异构体可通过与本领域中已知的通用方法类似分离外消旋体来获得。
实例1.48-{2-[1，1-二甲基-2-(2，4，6-三甲基苯基)-乙氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮 a)1-(6-苄氧基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮)-2-[1，1-二甲基-2-(2，4，6-三甲基苯基)-乙基亚氨基]-乙酮7.2g(6-苄氧基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮)-乙二醛水合物和3.6g的1，1-二甲基-2-(2，4，6-三甲基苯基)-乙胺于100mL乙醇中加热至70℃达1小时。冷却之后，过滤出沉淀的结晶并以乙醇和乙醚洗涤。产率8.6g(94％)；m.p.＝175℃。
b)8-{2-[1，1-二甲基-2-(2，4，6-三甲基苯基)-乙氨基]-1-羟基-乙基}-6-苄氧基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮根据1.4a)指示的方法获得的8.6g的Schiff碱溶解于100mL乙醇和20mLTHF中，在10-20℃下30分钟内与0.7g硼氢化钠混合并搅拌1小时。添加10mL丙酮之后，混合物搅拌30分钟并随后以乙酸乙酯和水稀释。过滤出在以浓盐酸酸化过程中结晶出的产物并洗涤。产率7.4g(80％，盐酸盐)；m.p.＝235℃(分解)。
c)8-{2-[1，1-二甲基-2-(2，4，6-三甲基苯基)-乙氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮方法b)中获得的7.4g苄基化合物在环境温度和常压下通过添加1g钯/碳(5％)而于125mL甲醇中氢化。随后过滤出催化剂并蒸发滤液。抽滤经添加丙酮结晶出的产物并以丙酮和乙醚洗涤。产率5g(78％，盐酸盐)；m.p.160℃(分解)。
该实施方案的(R)-和(S)-对映异构体可通过与本领域中已知的通用方法类似分离外消旋体来获得。
实例1.56-羟基-8-{1-羟基-2-[2-(4-羟基-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-乙基}-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮 a)8-{2-[1，1-二甲基-2-(4-羟基-苯基)-乙氨基]-1-羟基-乙基}-6-苄氧基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮标题化合物自10g(6-苄氧基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮)-乙二醛水合物和4.6g的1，1-二甲基-2-(4-羟基-苯基)-乙胺通过与实例1.1a)所述的类似方法来制备。
产率9.0g(64％，盐酸盐)；m.p.＝255-258℃。
b)8-{2-[1，1-二甲基-2-(4-羟基-苯基)-乙氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮先前获得的5.7g偶联产物在0.6g钯/碳(5％)的存在下于100mL甲醇中氢化。在吸收理论上计算量的氢之后，过滤出催化剂并使滤液不含溶剂。将残余物加热溶解于乙醇中并随后与乙醚混合。抽滤沉积的产物并自水中重结晶一次。
产率3.6g(72％，盐酸盐)；m.p.＝159-162℃。
该实施方案的(R)-和(S)-对映异构体可通过与本领域中已知的通用方法类似分离外消旋体来获得。
实例1.66-羟基-8-{1-羟基-2-[2-(4-异丙基-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-乙基}-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮 a)1-(4-异丙基-苯基)-2-甲基-丙-2-醇自20g(119mmol)4-异丙基苄基氯化物化物制备的格利雅(Grignard)化合物与11.4ml(155mmol)丙酮的反应产生无色油状标题化合物。
产率13.0g(57％)；质谱[M+H]+＝193。
b)N-[2-(4-异丙基-苯基)-1，1-二甲基-乙基]-乙酰胺Ritter反应以10.2g(53mmol)1-(4-异丙基-苯基)-2-甲基-丙-2-醇以实施例1.7b)所述的方式进行。反应混合物倾入冰水中并以氢氧化钠溶液调成碱性，在此期间沉淀固体。抽滤并干燥该固体。
产率9.90g(80％)；质谱[M+H]+＝234。
c)2-(4-异丙基-苯基)-1，1-二甲基-乙胺9.80g(42mmol)的N-[2-(4-异丙基-苯基)-1，1-二甲基-乙基]-乙酰胺的反应与实例1.7c)所述的方法类似。
产率7.00g(71％，盐酸盐)；m.p.202-206℃。
d)6-苄氧基-8-{1-羟基-2-[2-(4-异丙基-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-乙基}-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮2.18g(6.1mmol)的苄氧基-8-(2-乙氧基-2-羟基-乙酰基)-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮和1.1g(5.8mmol)2-(4-异丙基-苯基)-1，1-二甲基-乙胺于40mL乙醇中在50-80℃下搅拌1小时。冷却至环境温度之后，添加0.24g(6.3mmol)硼氢化钠。混合物搅拌1小时，以5mL丙酮稀释并再搅拌30分钟。反应混合物以盐酸酸化，与100mL水和80mL乙酸乙酯混合并以氨水调成碱性。分离出有机相，以硫酸钠干燥并使其不含溶剂。将残余物溶解于20mL乙酸乙酯和10mL水中，以浓盐酸酸化并以乙醚稀释。添加结晶助剂之后，抽滤并洗涤沉淀的固体。白色固体。
产率1.7g(52％，盐酸盐)；m.p.＝220-222℃。
e)6-羟基-8-{1-羟基-2-[2-(4-异丙基-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-乙基}-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮1.6g(3.0mmol)6-苄氧基-8-{1-羟基-2-[2-(4-异丙基-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-乙基}-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮溶解于甲醇中并以钯/碳作为催化剂在常压和环境温度下氢化。抽滤催化剂，蒸馏出溶剂且残余物自异丙醇中重结晶。白色固体。
产率1.1g(85％，盐酸盐)；m.p.＝248-250℃；质谱[M+H]+＝399。
该实施方案的(R)-和(S)-对映异构体可通过与本领域中已知的通用方法类似分离外消旋体来获得。
实例1.78-{2-[2-(4-乙基-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮 a)1-(4-乙基-苯基)-2-甲基-丙-2-醇14.8g(90mmol)溶解于乙醚中的1-(4-乙基-苯基)-丙-2-酮逐滴添加至39mL的3摩尔溴化甲基镁于乙醚溶液中，同时以冰浴冷却，使温度不超过30℃。添加结束之后，反应混合物经回流处理1.5小时并随后以10％氯化铵溶液水解。分离有机相之后，含水相以乙醚萃取。合并的乙醚相以水洗涤，以硫酸钠干燥并蒸发。这样获得的油状物进一步直接反应。产率15.5g(90％)。
b)N-[2-(4-乙基-苯基)-1，1-二甲基-乙基]-乙酰胺6.2mL浓硫酸15分钟内逐滴添加至15.5g(87mmol)1-(4-乙基-苯基)-2-甲基-丙-2-醇的4.8mL(91mmol)乙腈和15mL冰乙酸溶液中，同时温度上升至65℃。随后混合物搅拌1小时，以冰水稀释并以浓氢氧化钠溶液调成碱性。再搅拌30分钟之后，抽滤沉淀的固体并以水洗涤。粗产物溶解于乙酸乙酯中，以硫酸钠干燥并蒸发。油状残余物与石油醚混合，在此期间沉淀固体，将其过滤出并干燥。产率16.3g(85％)；m.p.＝90-92℃。
c)2-(4-乙基-苯基)-1，1-二甲基-乙胺16.3g(74mmol)N-[2-(4-乙基-苯基)-1，1-二甲基-乙基]-乙酰胺和8.0g氢氧化钾经15小时于60mL乙二醇中在回流温度下加热。反应混合物与冰水混合并以乙醚萃取三次。合并的有机相以水洗涤、经硫酸钠干燥并使其不含溶剂。为了制备盐酸盐，粗产物溶解于乙腈中并接着与含乙醚的(ethereal)盐酸和乙醚混合。抽滤并干燥沉淀的固体。产率11.0g(69％，盐酸盐)；m.p.165-167℃。
d)6-苄氧基-8-{2-[2-(4-乙基-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羟基-乙基}-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮标题化合物用与实例1.6d)所述的类似方法自2.14g(6.0mmol)6-苄氧基-8-(2-乙氧基-2-羟基-乙酰基)-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮和1.0g(5.6mmol)2-(4-乙基-苯基)-1，1-二甲基-乙胺来制备。白色固体。产率1.7g(54％，盐酸盐)；m.p.＝210-214℃。
e)8-{2-[2-(4-乙基-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮根据实例1.6e)所述方法的1.45g(2.75mmol)6-苄氧基-8-{2-[2-(4-乙基-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羟基-乙基}-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮的氢解产生白色固体形式的标题化合物。产率1.07g(92％，盐酸盐)；m.p.266-269℃；质谱[M+H]+＝385。
该实施方案的(R)-和(S)-对映异构体可通过与本领域中已知的通用方法类似分离外消旋体来获得。
实例1.88-{2-[2-(4-氟-3-甲基-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮 a)1-氟-2-甲基-4-(2-甲基-丙烯基)-苯100mL的0.5摩尔4-氟-3-甲基-苯基溴化镁的THF溶液30分钟内与4.7mL(50mmol)异丙醛混合，同时温度上升至45℃。混合物搅拌30分钟，回流1小时并随后以10％氯化铵溶液水解。分离有机相之后，混合物以乙醚萃取。合并、干燥并蒸发有机相。这样获得的醇溶解于100mL甲苯中，与1g对甲苯磺酸一水合物混合并使用水分离器回流3小时。反应混合物倾入水中并以浓氢氧化钠溶液调成碱性。分离有机相之后，后者以水洗涤，经硫酸钠干燥并使其不含溶剂。将残余物的分馏得到无色液体形式的产物(b.p.80-85℃/10毫巴)。
产率4.1g(50％)。
b)N-[2-(4-氟-3-甲基-苯基)-1，1-二甲基-乙基]-乙酰胺4.9mL浓硫酸在5-15℃下逐滴添加至1.5g(31mmol)氰化钠的5mL冰乙酸混合物中。随后混合物与溶解于10mL冰乙酸中的3.9g(24mmol)1-氟-2-甲基-4-(2-甲基-丙烯基)-苯混合并在50-60℃下搅拌1小时。反应混合物以冰水稀释，浓氢氧化钠溶液调成碱性并以二氯甲烷萃取。有机相以硫酸钠干燥并真空下使其不含溶剂。这样获得的淡黄色油状物进一步直接反应。产率4.3g(87％)。
c)2-(4-氟-3-甲基-苯基)-1，1-二甲基-乙胺4.3g(20.6mmol)N-[2-(4-氟-3-甲基-苯基)-1，1-二甲基-乙基]-甲酰胺、20mL浓盐酸和20mL水回流2小时。反应混合物以水稀释，以浓氢氧化钠溶液调成碱性并以二氯甲烷萃取。有机相以硫酸钠干燥并蒸发。将残余物溶解于乙酸乙酯中，与含乙醚的盐酸混合并冷却。抽滤沉积的结晶并以乙醚洗涤并干燥。白色固体。
产率3.9g(87％，盐酸盐)；m.p.196-198℃。
d)6-苄氧基-8-{2-[2-(4-氟-3-甲基-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羟基-乙基}-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮1.10g(3.1mmol)苄氧基-8-(2-乙氧基-2-羟基-乙酰基)-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮和0.50g(2.8mmol)2-(4-氟-3-甲基-苯基)-1，1-二甲基-乙胺反应并与实施例1.6d)所述的方法类似处理。白色固体。
产率0.75g(47％，盐酸盐)；m.p.228-230℃。
e)8-{2-[2-(4-氟-3-甲基-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮0.70g(1.4mmol)6-苄氧基-8-{2-[2-(4-氟-3-甲基-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羟基-乙基}-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮的氢化得到白色固体的标题化合物。
产率0.50g(87％，盐酸盐)；m.p.278-280℃；质谱[M+H]+＝389。
该实施方案的(R)-和(S)-对映异构体可通过与本领域中已知的通用方法类似分离外消旋体来获得。
实例1.98-{2-[2-(4-氟-2-甲基-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮
a)1-(4-氟-2-甲基-苯基)-2-甲基-丙基-乙酸酯500mL的0.5摩尔4-氟-6-甲基苯基溴化镁的溶液和23.2mL(260mmol)异丙醛如实施例1.8a)类似反应。以10％氯化铵溶液水解之后，分离出含水相并以乙醚萃取。合并的有机相以硫酸钠干燥并蒸发。这样获得的醇随后溶解于50mL乙酸酐中，与1mL浓硫酸混合并在回流温度下搅拌3小时。随后反应混合物倾入水中，再搅拌一小时并调成碱性。其以二氯甲烷萃取，有机相以硫酸钠干燥并蒸馏出溶剂。残余物的分馏产生无色液体形式的产物(b.p.105-110℃/8毫巴)。
产率29.0g(52％)。
b)N-[2-(4-氟-2-甲基-苯基)-1，1-二甲基-乙基]-甲酰胺29.0g(130mmol)1-(4-氟-2-甲基-苯基)-2-甲基-丙基乙酸酯反应并与实施例1.8b)所述方法类似处理。黄色油状物。产率27.0g(99％)。
c)2-(4-氟-2-甲基-苯基)-1，1-二甲基-乙胺为了制备胺，将27.0g(130mmol)N-[2-(4-氟-2-甲基-苯基)-1，1-二甲基-乙基]-甲酰胺如实施例1.8c)所述方法反应。白色固体。产率15.5g(55％，盐酸盐)；m.p.277-280℃。
d)6-苄氧基-8-{2-[2-[4-氟-2-甲基-苯基]-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羟基-乙基}-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮与实施例1.6d)所述类似方法，自0.95g(2.66mmol)苄氧基-8-(2-乙氧基-2-羟基-乙酰基)-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮和0.43g(2.37mmol)2-(4-氟-2-甲基-苯基)-1，1-二甲基-乙胺制备。
产率0.75g(55％，盐酸盐)；m.p.＝233-236℃。
e)8-{2-[2-(4-氟-2-甲基-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮0.70g(1.36mmol)6-苄氧基-8-{2-[2-[4-氟-2-甲基-苯基]-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羟基-乙基}-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮脱苄基化作用产生白色固体形式的标题化合物。
产率0.50g(87％，盐酸盐)；m.p.278-280℃；质谱[M+H]+＝389。
该实施方案的(R)-和(S)-对映异构体可通过与本领域中已知的通用方法类似分离外消旋体来获得。
实施例1.108-{2-[2-(2，4-二氟-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮 a)1-(2，4-二氟-苯基)-2-甲基-丙-2-醇以50mL乙醚稀释的11.0mL丙酮20分钟内逐滴添加至500mL的0.25摩尔的2，4-二氟苄基溴化镁的乙醚溶液中。随后混合物在回流温度下搅拌1.5小时并随后以10％氯化铵溶液水解。分离出醚相、以水洗涤、以硫酸钠干燥并蒸发。残余物的分馏得到无色液体的醇(b.p.70-73℃/2毫巴)。
产率20.0g(86％)。
b)N-[2-(2，4-二氟-苯基)-1，1-二甲基-乙基]-甲酰胺以20g(110mmol)1-(2，4-二氟-苯基)-2-甲基-丙-2-醇根据1.8b)所述方法进行Ritter反应。黄色油状物。产率22.0g(94％)。
c)2-(2，4-二氟-苯基)-1，1-二甲基-乙胺22.0g(100mmol)N-[2-(2，4-二氟-苯基)-1，1-二甲基-乙基]-甲酰胺的反应与实例1.8c)所述方法类似。
产率16.0g(72％，盐酸盐)；m.p.201-203℃。
d)6-苄氧基-8-{2-[2-(2，4-二氟-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羟基-乙基}-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮0.89g(2.49mmol)苄氧基-8-(2-乙氧基-2-羟基-乙酰基)-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮和0.40g(2.16mmol)2-(2，4-二氟-苯基)-1，1-二甲基-乙胺的反应以实施例1.6d)所述的方法进行。
产率0.80g(62％，盐酸盐)；m.p.245-247℃。
e)8-{2-[2-(2，4-二氟-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮0.70g(1.35mmol)的6-苄氧基-8-{2-[2-(2，4-二氟-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羟基-乙基}-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮的氢解得到白色固体形式的标题化合物。
产率0.48g(83％，盐酸盐)；m.p.279-280℃；质谱[M+H]+＝393。
该实施方案的(R)-和(S)-对映异构体可通过与本领域中已知的通用方法类似分离外消旋体来获得。
实施例1.118-{2-[2-(3，5-二氟-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮 a)1-(3，5-二氟-苯基)-2-甲基-丙-2-醇标题化合物通过自25.0g(121mmol)的3，5-二氟苄基溴化物制备的格利雅化合物与12.6mL(171mmol)丙酮反应获得。黄色油状物。产率13.5g(60％)。
b)2-(3，5-二氟-苯基)-1，1-二甲基-乙胺5.5g(29.5mmol)的1-(3，5-二氟-苯基)-2-甲基-丙-2-醇和1.8g氰化钠的Ritter反应得到7.0g甲酰胺，其经盐酸处理以裂解甲酰基。淡黄色油状物。产率4.6g(75％)。
c)6-苄氧基-8-{2-[2-(3，5-二氟-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羟基-乙基}-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮自1.73g(4.84mmol)苄氧基-8-(2-乙氧基-2-羟基-乙酰基)-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮和0.80g(4.32mmol)的2-(3，5-二氟-苯基)-1，1-二甲基-乙胺以常规方法制备。
产率1.50g(58％，盐酸盐)；m.p.240-244℃。
d)8-{2-[2-(3，5-二氟-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮1.30g(2.43mmol)的6-苄氧基-8-{2-[2-(3，5-二氟-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羟基-乙基}-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮的氢解得到白色固体的标题化合物。
产率0.90g(86％，盐酸盐)；m.p.150-158℃；质谱[M+H]+＝393。
该实施方案的(R)-和(S)-对映异构体可通过与本领域中已知的通用方法类似分离外消旋体来获得。
实施例1.128-{2-[2-(4-乙氧基-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮 a)[2-(4-乙氧基-苯基)-1，1-二甲基-乙基]-氨基甲酸苄酯15.0g(50mmol)的[2-(4-羟基-苯基)-1，1-二甲基-乙基]-氨基甲酸苄酯与7.5mL(92mmol)乙基碘和21g(150mmol)碳酸钾在90-100℃下搅拌10小时。反应混合物与乙酸乙酯混合，以水洗涤两次并以硫酸钠干燥。溶剂蒸馏出之后，残留黄色油状物(15.0g，92％)，其进一步直接反应。
b)2-(4-乙氧基-苯基)-1，1-二甲基-乙胺15.0g(49mmol)的[2-(4-乙氧基-苯基)-1，1-二甲基-乙基]-氨基甲酸苄酯于100mL冰乙酸中的溶液与2g钯/碳(10％)混合并随后在5巴和40至50℃下氢化。过滤出催化剂并使滤液不含溶剂。将残余物溶解于少许水中，以浓氢氧化钠溶液调成碱性并以乙酸乙酯萃取。有机相以水洗涤、以硫酸钠干燥并蒸发。粗产物溶解于乙腈中并以含乙醚的盐酸酸化。沉淀的固体在添加乙醚之后抽滤并干燥。
产率8.8g(盐酸盐，84％)；m.p.198-200℃。
c)6-苄氧基-8-{2-[2-(4-乙氧基-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羟基-乙基}-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮2.14g(6.0mmol)的6-苄氧基-8-(2-乙氧基-2-羟基-乙酰基)-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮和1.0g(5.2mmol)的2-(4-乙氧基-苯基)-1，1-二甲基-乙胺在50-80℃下于40mL乙醇中搅拌1小时。冷却至环境温度之后添加0.23g(6.0mmol)硼氢化钠且混合物再搅拌一小时。反应混合物与5ml丙酮混合，搅拌30分钟，以冰乙酸酸化并蒸发。将残余物与水和乙酸乙酯混合并调成碱性。分离出有机相，以水洗涤，以硫酸钠干燥并在真空下使其不含溶剂。将残余物再溶解于乙酸乙酯和水中，与浓盐酸混合并以乙醚稀释。抽滤沉淀的固体并以乙醚洗涤。白色固体。
产率2.0g(61％，盐酸盐)；m.p.214-216℃。
d)8-{2-[2-(4-乙氧基-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮在80mL甲醇中的1.5g(2.8mmol)的6-苄氧基-8-{2-[2-(4-乙氧基-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羟基-乙基}-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮以250mg钯/碳(10％)作为催化剂在环境温度和常温下氢化。抽滤催化剂并滤液蒸发。将残余物通过加热溶解在5mL乙醇中，接种(inoculated)并以乙酸乙酯稀释。过滤出沉淀的固体并洗涤。白色固体。
产率1.0g(83％，盐酸盐)；m.p.232-235℃；质谱[M+H]+＝401。
该实施方案的(R)-和(S)-对映异构体可通过与本领域中已知的通用方法类似分离外消旋体来获得。
实施例1.138-{2-[2-(3，5-二甲基-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮 a)1-(3，5-二甲基-苯基)-2-甲基-丙醇-2-醇从(3，5-二甲基-苯基)-乙酸乙酯与甲基溴化镁反应获得。
b)2-(3，5-二甲基-苯基)-1，1-二甲基-乙胺通过6.00g(34mmol)的1-(3，5-二甲基-苯基)-2-甲基-丙-2-醇和2.00g(41mmol)氰化钠进行Ritter反应的反应获得2.40g的2-(3，5-二甲基-苯基)-1，1-二甲基-乙基甲酰胺(35％产率)。为释放胺，将该甲酰胺(2.40g，11.7mmol)用盐酸处理。制备和处理如实施例1.8c)所述方法类似进行。油状物。
产率1.70g(82％)；质谱[M+H]+＝178。
c)6-苄氧基-8-{2-[2-(3，5-二甲基-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羟基-乙基}-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮用与实施例1.6d)所述方法类似自1.47g(4.1mmol)苄氧基-8-(2-乙氧基-2-羟基-乙酰基)-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮和0.65g(3.7mmol)的2-(3，5-二甲基-苯基)-1，1-二甲基-乙胺制备。
产率1.1g(51％，盐酸盐)；m.p.220-222℃。
d)8-{2-[2-(3，5-二甲基-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮标题化合物经下列方法获得0.90g(1.71mmol)的6-苄氧基-8-{2-[2-(3，5-二甲基-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羟基-乙基}-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮的氢解和粗产物自异丙醇中重结晶。白色固体。
产率0.50g(69％，盐酸盐)；m.p.235-238℃；质谱[M+H]+＝385。
该实施方案的(R)-和(S)-对映异构体可通过与本领域中已知的通用方法类似分离外消旋体来获得。
实施例1.144-(4-{2-[2-羟基-2-(6-羟基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-8-基)-乙氨基]-2-甲基-丙基}-苯氧基)-丁酸 a)4-[4-(2-氨基-2-甲基-丙基)-苯氧基]-丁酸乙酯4.5g(15.0mmol)的[2-(4-羟基-苯基)-1，1-二甲基-乙基]-氨基甲酸苄酯、2.3mL(16.0mmol)4-溴-丁酸乙酯、2.3g(16.6mmol)碳酸钾和0.3g(1.8mmol)碘化钾在20mL二甲基甲酰胺中的混合物加热至120℃达13小时。反应混合物以乙酸乙酯稀释并依次以水、氢氧化钠溶液和水洗涤。有机相以硫酸钠干燥并蒸发。将残余物通过色谱法(洗脱剂环己烷/乙酸乙酯＝9∶1)纯化。分离5.0g黄色油状物，其溶解在50mL乙酸中并以1.0g钯/碳作为催化剂在40℃和3巴下氢化。过滤出催化剂并使滤液不含溶剂。将残余物溶解在乙醚中并与含乙醚的盐酸混合。抽滤沉淀的固体并干燥。产率2.9g(66％经两方法，盐酸盐)；m.p.＝103-105℃。
b)4-(4-{2-[2-(6-苄氧基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-8-基)-2-羟基-乙氨基]-2-甲基-丙基}-苯氧基)-丁酸乙酯1.20g(3.36mmol)苄氧基-8-(2-乙氧基-2-羟基-乙酰基)-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮和0.90g(3.22mmol)的4-[4-(2-氨基-2-甲基-丙基)-苯氧基]-丁酸乙酯如实施例1.6d)所述方法反应。粗产物溶解在10mL乙酸乙酯和10mL水中并在搅拌下与草酸混合。溶液以乙醚稀释并抽滤沉淀的固体并以乙醚洗涤。产率1.20g(54％，草酸盐)；m.p.223-227℃。
c)4-(4-{2-[2-(6-苄氧基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-8-基)-2-羟基-乙氨基]-2-甲基-丙基}-苯氧基)-丁酸1.00g(1.73mmol)的4-(4-{2-[2-(6-苄氧基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-8-基)-2-羟基-乙氨基]-2-甲基-丙基}-苯氧基)-丁酸乙酯的25mL甲醇的溶液与2.5mL 1N氢氧化钠溶液混合，回流30分钟并随后以1N盐酸中和。蒸发溶液且油状物残余物加热溶解在5mL正丁醇中。添加结晶助剂之后，沉淀固体，其抽滤并以丙酮和乙醚洗涤。产率0.75g(79％)；m.p.216-218℃。
d)4-(4-{2-[2-羟基-2-(6-羟基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-8-基)-乙氨基]-2-甲基-丙基}-苯氧基)-丁酸0.70g(1.28mmol)的4-(4-{2-[2-(6-苄氧基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-8-基)-2-羟基-乙氨基]-2-甲基-丙基}-苯氧基)-丁酸溶解在25mL甲醇和2mL乙酸中并在150mg钯/碳(10％)的存在下在环境温度和常压下氢化。过滤出催化剂并使滤液不含溶剂。产物通过自甲醇/丙酮混合物结晶获得。
产率0.40g(68％)；m.p.201-204℃；质谱[M+H]+＝459。
该实施方案的(R)-和(S)-对映异构体可通过与本领域中已知的通用方法类似分离外消旋体来获得。
实施例1.158-{2-[2-(3，4-二氟-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮 a)1-(3，4-二氟-苯基)-2-甲基-丙-2-醇格利雅试剂自23.0g(111mmol)的3，4-二氟苄基溴制备并随后与11.6ml(158mmol)丙酮反应。淡黄色油状物。
产率9.7g(47％)；Rf值0.55(乙酸乙酯/石油醚＝1∶3)。
b)N-[2-(3，4-二氟-苯基)-1，1-二甲基-乙基]-甲酰胺标题化合物通过与4.0g(21.5mmol)的1-(3，4-二氟-苯基)-2-甲基-丙-2-醇经Ritter反应获得。淡黄色油状物。
产率4.0g(87％)；质谱[M+H]+＝214。
c)2-(3，4-二氟-苯基)-1，1-二甲基-乙胺4.00g(18.5mmol)的N-[2-(3，4-二氟-苯基)-1，1-二甲基-乙基]-甲酰胺溶解在乙醇中，与浓盐酸混合并在回流温度下加热过夜。反应溶液倾入冰水中，以氢氧化钠调成碱性并以叔丁基甲基醚萃取。有机相以水洗涤，以硫酸钠干燥并蒸发。黄色油状物。
产率3.2g(92％)；质谱[M+H]+＝186。
d)8-{2-[2-(3，4-二氟-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮357mg(1mmol)的6-苄氧基-8-(2-乙氧基-2-羟基-乙酰基)-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮和185mg(1mmol)的2-(3，4-二氟-苯基)-1，1-二甲基-乙胺在环境温度下在5mL四氢呋喃中搅拌30分钟。混合物冷却至0℃并在氩气氛下，向其中逐滴添加1.5mL 2摩尔硼氢化锂的四氢呋喃溶液。所得混合物在环境温度下搅拌30分钟，与10mL二氯甲烷和3mL水混合，再搅拌一小时并随后经Extrelut过滤。使含有乙醇胺的洗脱液不含溶剂。将残余物溶解在甲醇中并以钯/碳(10％)作为催化剂在2.5巴和环境温度下氢化。随后分离出催化剂且粗产物通过色谱法纯化。白色固体。
产率31mg(6％，三氟乙酸盐)；质谱[M+H]+＝393。
该实施方案的(R)-和(S)-对映异构体可通过与本领域中已知的通用方法类似分离外消旋体来获得。
实施例1.168-{2-[2-(2-氯-4-氟-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮
a)1-(2-氯-4-氟-苯基)-2-甲基-丙-2-醇自20g(97mmol)的(2-氯-4-氟-苯基)-乙酸甲酯和98mL 3摩尔甲基溴化镁的溶液如实施例1.6a)所述方法类似制备。
b)N-[2-(2-氯-4-氟-苯基)-1，1-二甲基-乙基]-甲酰胺7.5g(37mmol)的1-(2-氯-4-氟-苯基)-2-甲基-丙-2-醇根据实施例1.8b)所述方法反应和处理。这样获得的油状物在短硅胶柱(石油醚/乙酸乙酯＝9∶1)上色谱分离以进一步纯化。油状物。产率7.4g(87％)；质谱[M+H]+＝230/232。
c)2-(2-氯-4-氟-苯基)-1，1-二甲基-乙胺7.4g(32mmol)的N-[2-(2-氯-4-氟-苯基)-1，1-二甲基-乙基]-甲酰胺的反应如实施例1.15c)所述方法进行。褐色油状物。产率5.14g(79％)；质谱[M+H]+＝202/204。
d)8-{2-[2-(2-氯-4-氟-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮357mg(1mmol)的6-苄氧基-8-(2-乙氧基-2-羟基-乙酰基)-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮和202mg(1mmol)的2-(2-氯-4-氟-苯基)-1，1-二甲基-乙胺与硼氢化锂如实施例1.8d)所述方法类似地反应。为了脱苄基，这样获得的乙醇胺溶解在3mL二氯甲烷中并冷却至-78℃。在该温度下，逐滴添加2ml 1摩尔三溴化硼的二氯甲烷溶液且混合物缓缓升高至环境温度。反应混合物与10mL二氯甲烷和3mL水混合并经Extrelut过滤。使洗脱液不含溶剂并将残余物通过色谱法纯化。白色固体。
产率70mg(13％，三氟乙酸盐)；质谱[M+H]+＝409/11。
该实施方案的(R)-和(S)-对映异构体可通过与本领域中已知的通用方法类似分离外消旋体来获得。
实施例1.178-{2-[2-(4-氯-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮
300mg(0.91mmol)的6-苄氧基-8-(2，2-二羟基-乙酰基)-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮和200mg(1.09mmol)的2-(4-氯-苯基)-1，1-二甲基-乙胺在3mL乙醇中的溶液与分子筛混合并在80℃下搅拌90分钟。将混合物冷却至环境温度，添加35mg(0.91mmol)硼氢化钠且所得混合物搅拌1小时。随后反应混合物与碳酸氢钠溶液混合并以乙酸乙酯萃取。使合并的有机相不含溶剂并将残余物进行色谱(洗脱剂己烷/乙酸乙酯/甲醇)，因此得到305mg乙醇胺。其溶解在3mL二氯甲烷中并在氩气氛下冷却至-78℃。逐滴添加3mL 1摩尔三溴化硼的二氯甲烷溶液且混合物在-78℃下搅拌1小时和环境温度下搅拌20分钟。随后在-78℃下逐滴添加3mL浓氨水溶液且混合物搅拌5分钟。反应混合物与氯化铵溶液混合并以乙酸乙酯萃取。将合并的有机相蒸发并将残余物进行色谱用于进一步纯化(硅胶；洗脱剂二氯甲烷/甲醇+1％氨水)。浅褐色固体93mg(26％)；质谱[M+H]+＝391。
该实施方案的(R)-和(S)-对映异构体可通过与本领域中已知的通用方法类似分离外消旋体来获得。
实施例1.188-{2-[2-(4-溴-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮 乙醇胺的制备和脱苄基化如实施例1.17所述，自300mg(0.91mmol)的6-苄氧基-8-(2，2-二羟基-乙酰基)-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮和250mg(1.09mmol)的2-(4-溴-苯基)-1，1-二甲基-乙胺进行。浅褐色固体。产率54mg(14％)；质谱[M+H]+＝435，437。
该实施方案的(R)-和(S)-对映异构体可通过与本领域中已知的通用方法类似分离外消旋体来获得。
实施例1.198-{2-[2-(4-氟-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮 300mg(0.91mmol)的6-苄氧基-8-(2，2-二羟基-乙酰基)-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮和183mg(1.09mmol)的2-(4-氟-苯基)-1，1-二甲基-乙胺溶解在3mL乙醇中。添加分子筛且混合物加热至80℃达30分钟。冷却至环境温度之后，添加35mg(0.91mmol)硼氢化钠。混合物在环境温度下搅拌1小时，随后添加碳酸氢钠溶液至反应混合物中且其以乙酸乙酯萃取。蒸发有机相并将残余物色谱(洗脱剂己烷/乙酸乙酯/甲醇)。这样获得的乙醇胺(223mg)溶解在甲醇中以裂解苄基保护基团并以150mg氢氧化钯作为催化剂在环境温度和常压下氢化。催化剂通过经Celite过滤分离出，使滤液不含溶剂并将残余物进行色谱(硅胶；洗脱剂二氯甲烷/甲醇)。浅褐色固体。
产率76mg(22％)；质谱[M+H]+＝375。
该实施方案的(R)-和(S)-对映异构体可通过与本领域中已知的通用方法类似分离外消旋体来获得。
根据本发明下列式1的化合物还可与前文所述的合成实施例类似来获得实施例1.208-{2-[2-(4-氟-3-甲氧基-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮；实施例1.218-{2-[2-(4-氟-2，6-二甲基-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮；实施例1.228-{2-[2-(4-氯-2-甲基-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮；实施例1.238-{2-[2-(4-氯-3-氟-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮；实施例1.248-{2-[2-(4-氯-2-氟-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮；实施例1.258-{2-[2-(3-氯-4-氟-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮；实施例1.268-{2-[2-(2，6-二氟-4-甲氧基-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮；实施例1.278-{2-[2-(2，5-二氟-4-甲氧基-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮；实施例1.288-{2-[2-(4-氟-3，5-二甲基-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮；实施例1.298-{2-[2-(3，5-二氯-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮；实施例1.308-{2-[2-(4-氯-3-甲基-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮；实施例1.318-{2-[2-(3，4，5-三氟-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮；实施例1.328-{2-[2-(3-甲基-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮；实施例1.338-{2-[2-(3，4-二氯-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮。
权利要求
1.药物组合，其含有除了一种或多种通式1的化合物之外，还含有至少一种其它活性物质2，通式1的化合物为 n表示1或2；R1表示氢、卤素、C1-C4烷基或-O-C1-C4-烷基；R2表示氢、卤素、C1-C4烷基或-O-C1-C4-烷基；R3表示C1-C4-烷基、OH、卤素、-O-C1-C4-烷基、-O-C1-C4-亚烷基-COOH、-O-C1-C4-亚烷基-CO-O-C1-C4烷基，
2.根据权利要求1的药物组合，其含有除了一种或多种式1的化合物之外，还含有作为另外活性物质2的一种或多种化合物，所述化合物选自抗胆碱能药(2a)、PDE IV抑制剂(2b)、甾类化合物类(2c)、LTD4拮抗剂(2d)和EGFR抑制剂(2e)。
3.根据权利要求1或2的药物组合，其含有一种或多种通式1的化合物，其中n表示1或2；R1表示氢、氟、氯、甲基或甲氧基；R2表示氢、氟、氯、甲基或甲氧基；R3表示C1-C4-烷基、OH、氟、氯、溴、-O-C1-C4-烷基、-O-C1-C4-亚烷基-COOH、-O-C1-C4-亚烷基-CO-O-C1-C4-烷基。
4.根据权利要求1、2或3的药物组合，其含有一种或多种通式1的化合物，其中n表示1；R1表示氢或C1-C4-烷基；R2表示氢或C1-C4-烷基；R3表示C1-C4-烷基、OH、-O-C1-C4-烷基、-O-C1-C4-亚烷基-COOH或-O-C1-C4-亚烷基-CO-O-C1-C4-烷基。
5.根据权利要求1至4中任一项的药物组合，其含有一种或多种通式1的化合物，该化合物为单独光学异构体、单独对映异构体混合物或外消旋体的形式。
6.根据权利要求1至5中任一项的药物组合，其含有一种或多种通式1的化合物，该化合物为以药理上可接受的酸形成的酸加成盐形式和任选为溶剂合物和/或水合物的形式。
7.根据权利要求1至6中任一项的药物组合，其除了含有一种或多种通式1的化合物之外，还含有作为另外的活性物质2的抗胆碱能药(2a)。
8.根据权利要求7的药物组合，其除了含有一种或多种通式1的化合物之外，还包含抗胆碱能药(2a)，所述抗胆碱能药选自噻托铵盐(2a.1)、氧托铵盐(2a.2)、氟托铵盐(2a.3)、异丙托铵盐(2a.4)、格隆铵盐(2a.5)、曲司铵盐(2a.6)。
9.根据权利要求7的药物组合，其除了一种或多种通式1的化合物之外，还含有式2a.7的抗胆碱能药，任选为其外消旋体、对映异构体或水合物的形式， 其中X-表示具有单负电荷的阴离子，优选为选自氟根、氯根、溴根、碘根、硫酸根、磷酸根、甲磺酸根、硝酸根、马来酸根、乙酸根、柠檬酸根、延胡索酸根、酒石酸根、草酸根、琥珀酸根、苯甲酸根和对甲苯磺酸根的阴离子。
10.根据权利要求7的药物组合，其除了一种或多种通式1的化合物之外，还含有式2a.8的抗胆碱能药 其中R表示甲基(2a.8.1)或乙基(2a.8.2)，且其中X-具有权利要求9中给定的含义。
11.根据权利要求7的药物组合，其除了含有一种或多种通式1的化合物之外，还含有式2a.9的抗胆碱能药 其中A表示选自基团 的双键基团；X-表示根据权利要求9中所说明的具有单负电荷的阴离子中之一；R1和R2可相同或不同，其表示选自可任选由羟基或氟取代的甲基、乙基、正-丙基和异-丙基的基团，优选是未经取代的甲基；R3、R4、R5和R6可相同或不同，其表示氢、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、羟基、氟、氯、溴、CN、CF3或NO2；R7表示氢、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、-CH2-F、-CH2-CH2-F、-O-CH2-F、-O-CH2-CH2-F、-CH2-OH、-CH2-CH2-OH、CF3、-CH2-OMe、-CH2-CH2-OMe、-CH2-OEt、-CH2-CH2-OEt、-O-COMe、-O-COEt、-O-COCF3、-O-COCF3、氟、氯或溴，任选为其外消旋体、对映异构体或水合物的形式。
12.根据权利要求7的药物组合，其除了一种或多种通式1的化合物之外，还含有式2a.10的抗胆碱能药 其中A、X-、R1和R2具有根据权利要求11中给定的含义，且其中R7、R8、R9、R10、R11和R12中可相同或不同，其表示氢、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、羟基、氟、氯、溴、CN、CF3或NO2，而基团R7、R8、R9、R10、R11和R12至少一个可不为氢，任选为其外消旋体、对映异构体或水合物的形式。
13.根据权利要求7的药物组合，其除了一种或多种通式1的化合物之外，还含有式2a.11的抗胆碱能药 其中A和X-具有根据权利要求11中给定的含义，且其中R15表示氢、羟基、甲基、乙基、-CF3、CHF2或氟；R1’和R2’可相同或不同，其表示C1-C5-烷基，其可任选被C3-C6-环烷基、羟基或卤素取代，或R1’和R2’一起表示为C3-C5-亚烷基桥；R13、R14、R13’和R14’可相同或不同，其表示氢、-C1-C4-烷基、-C1-C4-烷氧基、羟基、-CF3、-CHF2、CN、NO2或卤素，任选为其外消旋体、对映异构体或水合物的形式。
14.根据权利要求7的药物组合，其除了含有一种或多种通式1的化合物之外，还含有式2a.12的抗胆碱能药 其中X-可具有根据权利要求11中给定的含义，且其中D和B可相同或不同，优选相同，其表示O、S、NH、CH2、CH＝CH或N(C1-C4-烷基)；R16表示氢、羟基、-C1-C4-烷基、-C1-C4-烷氧基、-C1-C4-亚烷基-卤素、-O-C1-C4-亚烷基-卤素、-C1-C4-亚烷基-OH、-CF3、CHF2、-C1-C4-亚烷基-C1-C4-烷氧基、-O-COC1-C4-烷基、-O-COC1-C4-亚烷基-卤素、-C1-C4-亚烷基-C3-C6-环烷基、-O-COCF3或卤素；R1”和R2”可相同或不同，其表示-C1-C5-烷基，其可任选被-C3-C6-环烷基、羟基或卤素取代，或R1”和R2”一起表示-C3-C5-亚烷基桥；R17、R18、R17’和R18’可相同或不同，其表示氢、-C1-C4-烷基、-C1-C4-烷氧基、羟基、-CF3、-CHF2、CN、NO2或卤素；RX和RX’可相同或不同，其表示氢、-C1-C4-烷基、-C1-C4-烷氧基、羟基、-CF3、-CHF2、CN、NO2或卤素，或RX和RX’一起表示单键或双键基团O、S、NH、CH2、CH2-CH2、N(C1-C4-烷基)、CH(C1-C4-烷基)和-C(C1-C4-烷基)2中之一者，任选为其外消旋体、对映异构体或水合物的形式。
15.根据权利要求7的药物组合，其除了含有一种或多种通式1的化合物之外，还含有式2a.13的抗胆碱能药 其中X-可具有根据权利要求11中给定的含义，且其中A’表示选自 的双键基团；R19表示羟基、甲基、羟甲基、乙基、-CF3、CHF2或氟；R1和R2可相同或不同，其表示C1-C5-烷基，其可任选被C3-C6-环烷基、羟基或卤素取代，或R1和R2一起表示-C3-C5-亚烷基桥；R20、R21、R20’和R21’可相同或不同，其表示氢、-C1-C4-烷基、-C1-C4-烷氧基、羟基、-CF3、-CHF2、CN、NO2或卤素，任选为其外消旋体、对映异构体或水合物的形式。
16.根据权利要求1至6中任一项的药物组合，其除了含有一种或多种通式1的化合物之外，还含有作为另外的活性物质2的PDE IV-抑制剂(2b)。
17.根据权利要求16的药物组合，其中该PDE IV抑制剂2b选自恩丙茶碱、茶碱、罗氟司特、ariflo(西洛司特)、CP-325，366、BY343、D-4396(Sch-351591)、AWD-12-281(GW-842470)、N-(3，5-二氯-1-氧代-吡啶-4-基)-4-二氟甲氧基-3-环丙基甲氧基苯甲酰胺、NCS-613、普马芬群、(-)对-[(4aR*，10bS*)-9-乙氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-8-甲氧基-2-甲基苯并[s][1，6]奈啶-6-基]-N，N-二异丙基苯甲酰胺、(R)-(+)-1-(4-溴苄基)-4-[(3-环戊氧基)-4-甲氧基苯基]-2-吡咯烷酮、3-(环戊氧基-4-甲氧基苯基)-1-(4-N’-[N-2-氰基-S-甲基-异硫脲基]苄基)-2-吡咯烷酮、顺[4-氰基-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)环己烷-1-羧酸]、2-甲氧羰基-4-氰基-4-(3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯基)环己-1-酮、顺[4-氰基-4-(3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯基)环己-1-醇]、(R)-(+)-[4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)吡咯烷-2-亚基]乙酸乙酯、(S)-(-)-[4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)吡咯烷-2-亚基]乙酸乙酯、CDP840、Bay-198004、D-4418、PD-168787、T-440、T-2585、阿罗茶碱、阿替唑拉、V-11294A、C1-1018、CDC-801、CDC-3052、D-22888、YM-58997、Z-15370、9-环戊基-5，6-二氢-7-乙基-3-(2-噻吩基)-9H-吡唑并[3，4-c]-1，2，4-三唑并[4，3-a]吡啶和9-环戊基-5，6-二氢-7-乙基-3-(叔丁基)-9H-吡唑并[3，4-c]-1，2，4-三唑并[4，3-a]吡啶，任选为其外消旋体、对映异构体或非对映异构体的形式和任选为其药理上可接受的酸加成盐、溶剂合物和/或水合物的形式。
18.根据权利要求1至6中任一项的药物组合，其除了含有一种或多种通式1的化合物之外，还含有作为另外的活性物质2的甾类化合物(2c)。
19.根据权利要求18的药物组合，其中该甾类化合物2c选自泼尼松龙(2c.1)、泼尼松(2c.2)、丙酸布替可特(2c.3)、RPR-106541(2c.4)、氟尼缩松(2c.5)、倍氯米松(2c.6)、曲安西龙(2c.7)、布地奈德(2c.8)、氟替卡松(2c.9)、莫米松(2c.10)、环索奈德(2c.11)、罗氟奈德(2c.12)、ST-126(2c.13)、地塞米松(2c.14)、(S)-6α，9α-二氟-17α-[(2-呋喃基羰基)氧基]-11β-羟基-16α-甲基-3-氧代-雄甾-1，4-二烯-17β-硫羰酸氟甲酯(2c.15)、(S)-6α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-3-氧代-17α-丙酰基氧基-雄甾-1，4-二烯-17β-硫羰酸(2-氧代-四氢-呋喃-3S-基)酯(2c.16)和依替泼醇-二氯乙酸酯(2c.17)，任选为其外消旋体、对映异构体或非对映异构体的形式和任选为其盐和衍生物、其溶剂合物和/或水合物的形式。
20.根据权利要求1至6中任一项的药物组合，其除了含有一种或多种通式1的化合物之外，还含有作为另外的活性物质2的LTD4-拮抗剂(2d)。
21.根据权利要求20的药物组合，其中该LTD4拮抗剂2d选自孟鲁司特(2d.1)、1-(((R)-(3-(2-(6，7-二氟-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-3-(2-(2-羟基-2-丙基)苯基)硫基)甲基环丙烷-乙酸(2d.2)、1-(((1(R)-3(3-(2-(2，3-二氯噻吩并[3，2-b]吡啶-5-基)-(E)-乙烯基)苯基)-3-(2-(1-羟基-1-甲基乙基)苯基)丙基)硫基)甲基)环丙烷乙酸(2d.3)、普仑司特(2d.4)、扎鲁斯特(2d.5)、[2-[[2-(4-叔丁基-2-噻唑基)-5-苯并呋喃基]氧基甲基]-苯基]乙酸(2d.6)、MCC-847(ZD-3523)(2d.7)、MN-001(2d.8)、MEN-91507(LM-1507)(2d.9)、VUF-5078(2d.10)、VUF-K-8707(2d.11)和L-733321(2d.12)，任选为其外消旋体、对映异构体或非对映异构体的形式，任选为其药理上可接受的酸加成盐和任选为其盐和衍生物、其溶剂合物和/或水合物的形式。
22.根据权利要求1或2的药物组合，其含有除了一种或多种通式1的化合物之外，还含有作为另外活性物质2的EGFR-抑制剂(2e)。
23.根据权利要求22的药物组合，其中EGFR抑制剂2e选自4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二乙氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-{[4-(吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环戊基氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{[4-((R)-6-甲基-2-氧代-吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{[4-((R)-6-甲基-2-氧代-吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-[(S)-(四氢呋喃-3-基)氧基]-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-((R)-2-甲氧基甲基-6-氧代-吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-[2-((S)-6-甲基-2-氧代-吗啉-4-基)-乙氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-({4-[N-(2-甲氧基-乙基)-N-甲基-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}氨基)-7-环丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环戊氧基-喹唑啉、4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-{[4-(N，N-二-(2-甲氧基-乙基)-氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-({4-[N-(2-甲氧基-乙基)-N-乙基-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}氨基)-7-环丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-({4-[N-(2-甲氧基-乙基)-N-甲基-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}氨基)-7-环丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-({4-[N-(四氢吡喃-4-基)-N-甲基-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}氨基)-7-环丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-((R)-四氢呋喃-3-基氧基)-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-((S)-四氢呋喃-3-基氧基)-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-({4-[N-(2-甲氧基-乙基)-N-甲基-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}氨基)-7-环戊氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N-环丙基-N-甲基-氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环戊氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-[(R)-(四氢呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-[(S)-(四氢呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6，7-二-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-[3-(吗啉-4-基)-丙氧基]-6-[(乙烯基羰基)氨基]-喹唑啉、4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-(4-羟基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶、3-氰基-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-{N，N-二甲基氨基}-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-乙氧基-喹啉、4-{[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基]氨基}-6-(5-{[(2-甲磺酰基-乙基)氨基]甲基}-呋喃-2-基)喹唑啉、4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-{[4-((R)-6-甲基-2-氧代-吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-[(四氢呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二-(2-甲氧基-乙基)-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}氨基)-7-[(四氢呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-{[4-(5，5-二甲基-2-氧代-吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[2-(2，2-二甲基-6-氧代-吗啉-4-基)-乙氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[2-(2，2-二甲基-6-氧代-吗啉-4-基)-乙氧基]-7-[(R)-(四氢呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-7-[2-(2，2-二甲基-6-氧代-吗啉-4-基)-乙氧基]-6-[(S)-(四氢呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{2-[4-(2-氧代-吗啉-4-基)-哌啶-1-基]-乙氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[1-(叔丁氧基羰基)-哌啶-4-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(反-4-氨基-环己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(反-4-甲磺酰基氨基-环己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(四氢吡喃-3-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(吗啉-4-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(甲氧基甲基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(哌啶-3-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[1-(2-乙酰基氨基-乙基)-哌啶-4-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(四氢吡喃-4-基氧基)-7-乙氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-((S)-四氢呋喃-3-基氧基)-7-羟基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(四氢吡喃-4-基氧基)-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{反-4-[(二甲基氨基)磺酰基氨基]-环己-1-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{反-4-[(吗啉-4-基)羰基氨基]-环己-1-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{反-4-[(吗啉-4-基)磺酰基氨基]-环己-1-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(四氢吡喃-4-基氧基)-7-(2-乙酰基氨基-乙氧基)-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(四氢吡喃-4-基氧基)-7-(2-甲磺酰基氨基-乙氧基)-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(哌啶-1-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-氨基羰基甲基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(顺-4-{N-[(四氢吡喃-4-基)羰基]-N-甲基-氨基}-环己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(顺-4-{N-[(吗啉-4-基)羰基]-N-甲基-氨基}-环己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(顺-4-{N-[(吗啉-4-基)磺酰基]-N-甲基-氨基}-环己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(反-4-乙磺酰基氨基-环己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氧基)-7-乙氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氧基)-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[1-(2-甲氧基-乙酰基)-哌啶-4-基氧基]-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(顺-4-乙酰基氨基-环己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-[1-(叔丁氧基羰基)-哌啶-4-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-(四氢吡喃-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(顺-4-{N-[(哌啶-1-基)羰基]-N-甲基-氨基}-环己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(顺-4-{N-[(4-甲基-哌嗪-1-基)羰基]-N-甲基-氨基}-环己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{顺-4-[(吗啉-4-基)羰基氨基]-环己-1-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(吗啉-4-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-(1-乙酰基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-异丙氧基羰基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(顺-4-甲基氨基-环己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{顺-4-[N-(2-甲氧基-乙酰基)-N-甲基-氨基]-环己-1-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-(哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-[1-(2-甲氧基-乙酰基)-哌啶-4-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-{1-[(吗啉-4-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(顺-2，6-二甲基-吗啉-4-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(2-甲基-吗啉-4-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(S，S)-(2-氧杂-5-氮杂-双环[2.2.1]庚-5-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(N-甲基-N-2-甲氧基乙基-氨基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-乙基-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(2-甲氧基乙基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(3-甲氧基丙基-氨基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[顺-4-(N-甲磺酰基-N-甲基-氨基)-环己-1-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[顺-4-(N-乙酰基-N-甲基-氨基)-环己-1-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(反-4-甲基氨基-环己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[反-4-(N-甲磺酰基-N-甲基-氨基)-环己-1-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(反-4-二甲基氨基-环己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(反-4-{N-[(吗啉-4-基)羰基]-N-甲基-氨基}-环己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[2-(2，2-二甲基-6-氧代-吗啉-4-基)-乙氧基]-7-[(S)-(四氢呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-氰基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、西妥昔单抗、曲妥单抗、ABX-EGF和Mab ICR-62，任选为其外消旋体、对映异构体或非对映异构体的形式，任选为其药理上可接受的酸加成盐、其溶剂合物和/或水合物的形式。
24.根据权利要求1至6中任一项的药物组合，特征在于该药物组合除了含有治疗有效剂量的1之外，亦含有治疗有效剂量的根据权利要求7-15中任一项的抗胆碱能药(2a)和治疗剂量的根据权利要求16和17中任一项的PDE IV抑制剂(2b)和任选可药用的载剂。
25.根据权利要求1至6中任一项的药物组合，特征在于该药物组合除了含有治疗有效剂量的1之外，亦含有治疗有效剂量的根据权利要求7-15中任一项的抗胆碱能药(2a)和治疗剂量的根据权利要求18和19中任一项的甾类化合物(2c)和任选可药用的载剂。
26.根据权利要求1至6中任一项的药物组合，特征在于该药物组合除了含有治疗有效剂量的1之外，还含有治疗有效剂量的根据权利要求7-15中任一项的抗胆碱能药(2a)和治疗剂量的根据权利要求20和21中任一项的LTD4-拮抗剂(2d)和任选可药用的载体。
27.根据权利要求1至6中任一项的药物组合，特征在于该药物组合除了含有治疗有效剂量的1之外，还含有治疗有效剂量的根据权利要求7-15任一项的抗胆碱能药(2a)和治疗剂量的根据权利要求22和23中任一项的EGFR-抑制剂(2e)和任选可药用的载体。
28.根据权利要求1至6中任一项的药物组合，特征在于该药物组合除了含有治疗有效剂量的1之外，还含有治疗有效剂量的根据权利要求16和17中任一项的PDE IV-抑制剂(2b)和治疗剂量的根据权利要求18和19中任一项的甾类化合物(2c)和任选可药用的载体。
29.根据权利要求1至6中任一项的药物组合，特征在于该药物组合除了含有治疗有效剂量的1之外，还含有治疗有效剂量的根据权利要求16和17中任一项的PDE IV-抑制剂(2b)和治疗剂量的根据权利要求20和21中任一项的LTD4-拮抗剂(2d)和任选可药用的载体。
30.根据权利要求1至6中任一项的药物组合，特征在于该药物组合除了含有治疗有效剂量的1之外，还含有治疗有效剂量的根据权利要求16和17中任一项的PDE IV-抑制剂(2b)和治疗剂量的根据权利要求22和23中任一项的EGFR-抑制剂(2e)和任选可药用的载体。
31.根据权利要求1至6中任一项的药物组合，特征在于该药物组合除了含有治疗有效剂量的1之外，还含有治疗有效剂量的根据权利要求18和19中任一项的甾类化合物(2c)和治疗剂量的根据权利要求20和21中任一项的LTD4-拮抗剂(2d)和任选可药用的载体。
32.根据权利要求1至6中任一项的药物组合，特征在于该药物组合除了含有治疗有效剂量的1之外，还含有治疗有效剂量的根据权利要求18和19中任一项的甾类化合物(2c)和治疗剂量的根据权利要求22和23中任一项的EGFR-抑制剂(2e)和任选可药用的载体。
33.根据权利要求1至6中任一项的药物组合，特征在于该药物组合除了含有治疗有效剂量的1之外，还含有治疗有效剂量的根据权利要求20和21中任一项的LTD4-拮抗剂(2d)和治疗剂量的根据权利要求22和23中任一项的EGFR-抑制剂(2e)和任选可药用的载体。
34.根据权利要求1至33中任一项的药物组合，特征在于该药物组合除了含有治疗有效剂量的1和2之外，还含有可药用的载体。
35.根据权利要求1至33中任一项的药物组合，特征在于该药物组合除了含有治疗有效剂量的1和2之外，不含有任何可药用的载体。
36.根据权利要求1至35中任一项的药物组合，特征在于其为适用于吸入的制剂形式。
37.根据权利要求36的药物组合，特征在于其为选自可吸入粉末、推进剂驱动的计量气雾剂和无推进剂的可吸入溶液或悬浮液的制剂。
38.根据权利要求37的药物组合，特征在于该制剂为含有与适当生理上可接受的赋形剂混合的1和2的可吸入粉，该赋形剂选自单糖、二糖、寡糖和多糖、多元醇、盐或这些赋形剂彼此的混合物。
39.根据权利要求37的药物组合，特征在于该制剂为推进剂驱动的可吸入气雾剂，所述气雾剂含有溶解或分散形式的1和2。
40.根据权利要求39的药物组合，特征在于可吸入气雾剂含有作为推进剂气体的烃类例如正-丙烷、正-丁烷或异丁烷或卤烃例如甲烷、乙烷、丙烷、丁烷、环丙烷或环丁烷的氯化和/或氟化衍生物。
41.根据权利要求40的药物组合，特征在于该推进剂气体为TG11、TG12、TG134a、TG227或其混合物，优选为TG134a、TG227或其混合物。
42.根据权利要求37的药物组合，特征在于该制剂为不含推进剂的可吸入溶液或悬浮液，所述溶液或悬浮液含有作为溶剂的水、乙醇或水和乙醇的混合物。
43.权利要求1至42中任一项的医药组合在制备用于治疗炎症和阻塞性呼吸疾病、抑制助产学(安胎)中的早产、恢复房室传导阻滞中心脏中的窦性心律、改善心动过缓心律疾病(抗心律失常)、治疗循环性休克(血管舒张和增加心脏容积)和治疗皮肤刺激和炎症的药物组合物中的用途。
44.根据权利要求43的用途，用于制备治疗选自各种来源的阻塞性肺病、各种来源的肺气肿、限制性肺病、间质性肺病、囊性纤维化、各种来源的支气管炎、支气管扩张、ARDS(成年人呼吸窘迫综合症)和所有形式的肺水肿的呼吸疾病的药物组合物。
45.根据权利要求44的用途，用于制备治疗选自支气管哮喘、儿科哮喘、重症哮喘、急性哮喘发作、慢性支气管炎和COPD(慢性阻塞性肺病)的阻塞性肺病的药物组合物，而尤其优选根据本发明使用其制备用于治疗支气管哮喘和COPD的药物组合物。
46.根据权利要求44的用途，用于制备治疗来源于COPD或α1-蛋白酶抑制因子缺乏的肺气肿的药物组合物。
47.根据权利要求44的用途，用于制备治疗选自变应性肺泡炎、经工作相关有毒物质触发的限制性肺病例如石棉沉着病或矽肺病，和经肺部肿瘤引起的限制，例如淋巴管癌、支气管肺泡癌和淋巴瘤的限制性肺病的药物组合物。
48.根据权利要求44的用途，用于制备治疗选自经感染，例如，经病毒、细菌、真菌、原生动物、寄生虫或其它病原体的感染引起的肺炎，各种因素引起的肺炎，例如，误吸和左心功能不全、放射诱导的肺炎或纤维化、胶原性疾病例如红斑狼疮症，系统性硬皮病或结节病，肉芽肿病例如柏克氏病，特发性间质性肺炎或特发性肺纤维化(IPF)的间质性肺病的药物组合物。
49.根据权利要求44的用途，用于制备治疗囊性纤维化或粘液粘稠病的药物组合物。
50.根据权利要求44的用途，用于制备治疗支气管炎，例如经细菌或病毒感染引起的支气管炎、变应性支气管炎和中毒性支气管炎的药物组合物。
51.根据权利要求44的用途，用于制备治疗支气管扩张的药物组合物。
52.根据权利要求44的用途，用于制备治疗ARDS(成年人呼吸窘迫综合症)的药物组合物。
53.根据权利要求44的用途，用于制备治疗肺水肿的药物组合物。
全文摘要
本发明涉及新颖药物组合，其中除了至少一种，优选一种通式1的化合物外，包含至少一种活性成分2，所述通式1中基团R1、R2和R3具有权利要求中和本说明书中所定的含义。本发明还涉及制备所述组合的方法和其作为药物的用途。
文档编号A61P11/06GK101035540SQ200580012621
公开日2007年9月12日 申请日期2005年4月18日 优先权日2004年4月22日
发明者蒂里·鲍索, 英戈·科纳茨基, 萨拜因·佩斯特尔, 安德烈亚斯·肖纳普, 克里斯托弗·霍恩克, 菲利普·勒斯滕伯格, 克劳斯·鲁道夫, 迈克尔·P·皮珀, 米歇尔·佩莱特 申请人:贝林格尔·英格海姆国际有限公司