专利名称：治疗药物的制作方法
技术领域：
本发明涉及某些式I的1，2-二芳基咪唑-4-甲酰胺化合物，制备此类化合物的方法，其在治疗肥胖症、精神病性和神经病性障碍中的用途，其治疗应用的方法和含有这些化合物的药用组合物。
背景技术：
已知某些CB1调节剂(认为拮抗剂或反激动剂)可用于肥胖症、精神病性和神经病性障碍的治疗(WO01/70700和EP 656354)。
WO04/60367和WO2004/099130中公开了某些二芳基咪唑和三唑可用作用于治疗炎症的COX-1抑制剂。在本发明的权利要求中放弃这些申请中例举的化合物。
DD 140966中公开了某些N-咪唑羧酰基苯胺用作植物生长调节剂。在本发明的权利要求中放弃这些申请中例举的化合物。
WO03/007887和WO03/075660中公开了某些用作CB1调节剂的4，5-二芳基咪唑-2-甲酰胺。
WO03/27076和WO 03/63781中公开了为CB1调节剂的某些1，2-二芳基咪唑-4-甲酰胺。在本发明的权利要求中放弃这些申请中例举的化合物。
WO03/40107中公开了用于肥胖症和肥胖相关性疾病治疗的1，2-二芳基咪唑-4-甲酰胺。
然而，对具有改善的物理化学性质和/或DMPK性质和/或药效性质的CB1调节剂有需求。
发明描述本发明涉及式(I)化合物及其药学上可接受的盐， 其中R1代表a)任选被一个或多个氟取代的C1-6烷氧基，b)式苯基(CH2)pO-基团，其中p为1、2或3，且该苯环任选被1、2或3个由Z代表的基团取代，c)R5S(O)2O或R5S(O)2NH基团，其中R5代表任选被一个或多个氟取代的C1-10烷基，或R5代表各自任选被1、2或3个由Z代表的基团取代的苯基或杂芳基，或d)式(R6)3Si基团，其中R6代表可相同或不同的C1-6烷基；Ra代表卤素、C1-3烷基或C1-3烷氧基；m为0、1、2或3；R2代表C1-3烷基、C1-3烷氧基、羟基、硝基、氰基或卤素；n为0、1、2或3；R3代表a)X-Y-NR7R8基团其中X为CO或SO2，Y不存在或代表任选被C1-3烷基取代的NH；且R7和R8独立代表任选被1、2或3个由W代表的基团取代的C1-6烷基；任选被1、2或3个由W代表的基团取代的C3-15环烷基；任选被1、2或3个由W代表的基团取代的任选取代(C3-15环烷基)C1-3亚烷基；-(CH2)r(苯基)s基团，其中r为0、1、2、3或4，当r为0时，s为1，否则s为1或2，并任选该苯基独立被一个、两个或三个由Z代表的基团取代；含有一个氮和任选以下氧、硫或另外的氮之一的5-8元饱和杂环基团，其中该杂环基团任选被一个或多个以下基团取代C1-3烷基、羟基或苄基；-(CH2)tHet基团，其中t为0、1、2、3或4，该亚烷基链任选被一个或多个C1-3烷基取代，且Het代表任选被一个、两个或三个选自C1-5烷基、C1-5烷氧基或卤素的基团取代的杂芳基，其中该烷基和烷氧基任选独立被一个或多个氟取代；或R7代表H，R8如上所定义；或R7和R8与它们连接的氮原子一起代表含有一个氮和任选以下氧、硫或另外的氮之一的5-8元饱和或部分不饱和杂环基团；其中该杂环基团任选被一个或多个以下基团取代C1-3烷基、羟基、氟或苄基；或b)_唑基、异_唑基、噻唑基、异噻唑基、_二唑基、噻二唑基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噻吩基、呋喃基或_唑啉基，各自任选被1、2或3个Z基团取代；R4代表H、C1-6烷基、C1-6烷氧基或含有最多6个碳原子的C1-6烷氧基C1-6亚烷基，各基团任选被一个或多个氟或氰基取代；Z代表C1-3烷基、C1-3烷氧基、羟基、卤素、三氟甲基、三氟甲硫基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、三氟甲基磺酰基、硝基、氨基、一或二C1-3烷基氨基、C1-3烷基磺酰基、C1-3烷氧基羰基、羧基、氰基、氨基甲酰基、一或二C1-3烷基氨基甲酰基和乙酰基；和W代表羟基、氟、C1-3烷基、C1-3烷氧基、氨基、一或二C1-3烷基氨基，或选自吗啉基、吡咯烷基、哌啶基或哌嗪基的杂环胺，其中该杂环胺任选被C1-3烷基或羟基取代；条件是当n为1时，则R2在苯环的2-位或4-位不为甲氧基，和进一步条件是R1不为甲磺酰氨基、甲氧基或CF3O-。
在一组特别的式(I)化合物及其药学上可接受的盐中， 其中R1代表a)任选被一个或多个氟取代的C1-6烷氧基，b)式苯基(CH2)pO-基团，其中p为1、2或3，并且该苯环任选被1、2或3个由Z代表的基团取代，c)R5S(O)2O或R5S(O)2NH基团，其中R5代表任选被一个或多个氟取代的C1-6烷基，或R5代表各自任选被1、2或3个由Z代表的基团取代的苯基或杂芳基，或d)式(R6)3Si基团，其中R6代表可相同或不同的C1-6烷基；Ra代表卤素、C1-3烷基或C1-3烷氧基；m为0、1、2或3；R2代表C1-3烷基、C1-3烷氧基、羟基、硝基、氰基或卤素；n为0、1、2或3；R3代表a)X-Y-NR7R8基团其中X为CO或SO2，Y不存在或代表任选被C1-3烷基取代的NH；且R7和R8独立代表任选被1、2或3个由W代表的基团取代的C1-6烷基；任选被1、2或3个由W代表的基团取代的C3-15环烷基；任选被1、2或3个由W代表的基团取代的任选取代(C3-15环烷基)C1-3亚烷基；-(CH2)r(苯基)s基团，其中r为0、1、2、3或4，当r为0时，s为1，否则s为1或2，并任选该苯基独立被一个、两个或三个由Z代表的基团取代；含有一个氮和任选以下氧、硫或另外的氮之一的5-8元饱和杂环基团，其中该杂环基团任选被一个或多个以下基团取代C1-3烷基、羟基或苄基；-(CH2)tHet基团，其中t为0、1、2、3或4，该亚烷基链任选被一个或多个C1-3烷基取代，且Het代表任选被一个、两个或三个选自C1-5烷基、C1-5烷氧基或卤素的基团取代的杂芳基；或R7代表H，R8如上所定义；或R7和R8与它们连接的氮原子一起代表含有一个氮和任选以下氧、硫或另外的氮之一的5-8元饱和或部分不饱和杂环基团；其中该杂环基团任选被一个或多个以下基团取代C1-3烷基、羟基、氟或苄基；或b)_唑基、异_唑基、噻唑基、异噻唑基、_二唑基、噻二唑基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噻吩基、呋喃基或_唑啉基，各自任选被1、2或3个Z基团取代；R4代表H、C1-6烷基、C1-6烷氧基或含有最多6个碳原子的C1-6烷氧基C1-6亚烷基，各基团任选被一个或多个氟或氰基取代；Z代表C1-3烷基、C1-3烷氧基、羟基、卤素、三氟甲基、三氟甲硫基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、三氟甲基磺酰基、硝基、氨基、一或二C1-3烷基氨基、C1-3烷基磺酰基、C1-3烷氧基羰基、羧基、氰基、氨基甲酰基、一或二C1-3烷基氨基甲酰基和乙酰基；和W代表羟基、氟、C1-3烷基、C1-3烷氧基、氨基、一或二C1-3烷基氨基，或选自吗啉基、吡咯烷基、哌啶基或哌嗪基的杂环胺，其中该杂环胺任选被C1-3烷基或羟基取代；条件是当n为1时，则R2在苯环的2-位或4-位不为甲氧基，和进一步条件是R1不为甲磺酰氨基、甲氧基或CF3O-。
在一组特别的式(I)化合物及其药学上可接受的盐中，
R1代表a)被一个或多个氟取代的C3-6烷氧基，或b)式苯基(CH2)pO-基团，其中p为1、2或3，该苯环任选被1、2或3个由Z代表的基团取代，或c)R5S(O)2O基团，其中R5代表任选被一个或多个氟取代的C1-6烷基，或R5代表各自任选被1、2或3个由Z代表的基团取代的苯基或杂芳基；Ra代表卤素、C1-3烷基或C1-3烷氧基；m为0、1、2或3；R2代表卤素；n为0、1、2或3；R3代表a)X-Y-NR7R8基团其中X为CO；Y不存在或代表任选被C1-3烷基取代的NH；且R7和R8独立代表任选被1、2或3个由W代表的基团取代的C1-6烷基；任选被1、2或3个由W代表的基团取代的C3-15环烷基；任选被1、2或3个由W代表的基团取代的任选取代(C3-15环烷基)C1-3亚烷基；-(CH2)r(苯基)s基团，其中r为0、1、2、3或4，当r为0时，s为1，否则s为1或2，并任选该苯基独立被一个、两个或三个由Z代表的基团取代；含有一个氮和任选以下氧、硫或另外的氮之一的5-8元饱和杂环基团，其中该杂环基团任选被一个或多个C1-3烷基、羟基或苄基取代；-(CH2)tHet基团，其中t为0、1、2、3或4，该亚烷基链任选被一个或多个C1-3烷基取代，且Het代表任选被一个、两个或三个选自C1-5烷基、C1-5烷氧基或卤素的基团取代的杂芳基；或R7代表H，R8如上所定义；或R7和R8与它们连接的氮原子一起代表含有一个氮和任选以下氧、硫或另外的氮之一的5-8元饱和或部分不饱和杂环基团；其中该杂环基团任选被一个或多个以下基团取代C1-3烷基、羟基、氟或苄基；R4代表H、C1-6烷基、C1-6烷氧基或含有最多6个碳原子的C1-6烷氧基C1-6亚烷基，各基团任选被一个或多个氟或氰基取代；Z代表C1-3烷基、C1-3烷氧基、羟基、卤素、三氟甲基、三氟甲硫基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、三氟甲基磺酰基、硝基、氨基、一或二C1-3烷基氨基、C1-3烷基磺酰基、C1-3烷氧基羰基、羧基、氰基、氨基甲酰基、一或二C1-3烷基氨基甲酰基和乙酰基；和W代表羟基、氟、C1-3烷基、C1-3烷氧基、氨基、一或二C1-3烷基氨基，或选自吗啉基、吡咯烷基、哌啶基或哌嗪基的杂环胺，其中该杂环胺任选被C1-3烷基或羟基取代。
在一组特别的式I化合物中，R1代表R5S(O)2O基团，其中R5代表C1-6烷基，特别是C2-6烷基，各自任选被一个或多个氟取代，及其中R2、R3、R4、Ra、m和n如前述所定义。
在一组特别的式I化合物中，R3代表CONHNR7R8基团，其中NR7R8代表哌啶子基，和R1、R2、R4、Ra、m和n如前述所定义。
可理解当取代基Z以大于一种基团存在时，或当大于一种取代基Z以相同基团存在时，这些取代基独立地选择并可相同或不同。对W也是同样。类似地，当m为2或3时，则Ra基团独立地选择，以使它们可相同或不同，类似地，当n为2或3时，则R2基团独立地选择，以使它们可相同或不同。类似地，当R5和R7和/或R8含有杂芳基时，独立地选择此类杂芳基及其任选的取代基，以使它们可相同或不同。
术语C3-15环烷基包括单环、双环、三环和螺环系统，例如环戊基、环己基和金刚烷基。
术语杂芳基指具有最多达五个选自氧、氮和硫的环杂原子的芳族5-、6-或7-元单环或9-或10-元双环。合适的芳族杂芳基包括，例如呋喃基、吡咯基、噻吩基、_唑基、异_唑基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、_二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、1，3，5-三嗪基、苯并呋喃基、吲哚基、苯并噻吩基、苯并_唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、吲唑基、苯并呋咱基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、噌啉基或萘啶基。优选呋喃基、吡咯基、噻吩基、_唑基、异_唑基、咪唑基、吡唑基、_唑基噻唑基、异噻唑基、_二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基或1，3，5-三氮烯基，更优选吡咯基、噻吩基、咪唑基、_唑基或吡啶基。
合适的含有一个或多个选自氮、氧或硫的杂原子的5-8元饱和或部分不饱和杂环基团包括，例如四氢呋喃基、四氢吡喃基、2，3-二氢-1，3-噻唑基、1，3-噻唑烷基、吡咯啉基、吡咯烷基、吗啉基、四氢-1，4-噻嗪基、1-氧代四氢噻吩基、1，1-二氧代四氢-1，4-噻嗪基、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基、二氢吡啶基、四氢吡啶基、二氢嘧啶基或四氢嘧啶基，优选四氢呋喃基、四氢吡喃基、吡咯烷基、吗啉基、哌啶基或哌嗪基，更优选四氢呋喃-3-基、四氢呋喃-4-基、吡咯烷-3-基、吗啉代、哌啶子基、哌啶-4-基或哌嗪-1-基。
其中R1代表R5S(O)2O基团，且其中R5代表任选被一个或多个氟取代的C1-6烷基的合适基团包括甲磺酰氧基、乙磺酰氧基、正-丙基磺酰氧基、正-丁基磺酰氧基、3-甲基丁烷-1-磺酰氧基、3，3-二甲基丁烷-1-磺酰氧基、氟甲基磺酰氧基、二氟甲基磺酰氧基、三氟甲基磺酰氧基、一、二或三(氟乙基)磺酰氧基、3，3，3-三氟丙基-1-磺酰氧基或4，4，4-三氟丁基-1-磺酰氧基。
其中R1代表任选被一个或多个氟取代的C1-6烷氧基的合适基团包括丁氧基、戊氧基、己氧基、氟代甲氧基、二氟甲氧基、三氟乙氧基、4，4，4-三氟丁氧基、5，5，5-三氟戊氧基和6，6，6-三氟己氧基。
其中R1代表R5S(O)2O基团，且其中R5代表各自任选被1、2或3个由Z代表的基团取代的苯基或杂芳基的合适基团包括任选被1、2或3个由Z代表的基团取代的苯基磺酰氧基、噻吩基磺酰氧基或吡啶基磺酰氧基。
一组特别的式I化合物由式IA表示 其中R1为a)被一个或多个氟取代的C3-6烷氧基，b)式苯基(CH2)pO-基团，其中p为1、2或3，该苯环任选被1、2或3个由Z代表的基团取代，c)R5S(O)2O基团，其中R5代表任选被一个或多个氟取代的C1-10烷基，或R5代表各自任选被一个或多个卤素取代的噻吩基或吡啶基；R2a代表H或氯；R2b代表H或氯；R3代表CONHNR7R8基团，其中NR7R8代表哌啶子基，或R3代表CONR7R8基团，其中R7为H，R8为任选被卤素或三氟甲基取代的吡啶基；和R4代表C1-3烷基。
式I和式IA化合物中R2a、R2b、R4、R5、R7和R8的另外值如下所述。可理解适当时，此类值可与上或下文中所定义的任何定义、权利要求或实施方案一起使用。
特别是在刚才上述式IA化合物中，R1代表R5S(O)2O基团，其中R5代表任选被一个或多个氟取代的C2-7烷基。特别是在刚才上述式IA化合物中，R1代表R5S(O)2O基团，其中R5代表任选被氯取代的2-噻吩基，或R5代表3-吡啶基。特别是在刚才上述式IA化合物中，R2a代表氯，和R2b代表氯。特别是在刚才上述式IA化合物中，R3代表CONHNR7R8基团，其中NR7R8代表哌啶子基。特别是在刚才上述式IA化合物中，R3代表CONR7R8基团，其中R7为H，R8为任选被三氟甲基取代的吡啶基。特别是在刚才上述式IA化合物中，R4为甲基。
再一组特别的式I化合物由式IA表示 其中R1为a)被一个或多个氟取代的C3-6烷氧基，b)式苯基(CH2)pO-基团，其中p为1、2或3，该苯环任选被1、2或3个由Z代表的基团取代，c)R5S(O)2O基团，其中R5代表任选被一个或多个氟取代的C1-6烷基；R2a代表H或氯；R2b代表H或氯；R3代表CONHNR7R8基团，其中NR7R8代表哌啶子基；和R4代表C1-3烷基。
式I和式IA化合物中R1的另外值如下所述。可理解适当时，此类值可与上或下文中所定义的任何定义、权利要求或实施方案一起使用。
在一组式I或式IA化合物中，R1为被一个或多个氟取代的C3-6烷氧基。在第二组式I或式IA化合物中，R1为任选被一个或多个氟取代的C4-6烷氧基。在第三组式I或式IA化合物中，R1为被一个或多个氟取代的C4-6烷氧基。在第四组式I或式IA化合物中，R1为式苯基(CH2)pO-基团，其中p为1、2或3。在第五组式I或式IA化合物中，R1为R5S(O)2O基团，其中R5代表任选被一个或多个氟取代的C1-6烷基。
特别是R1为4，4，4-三氟丁氧基、正-丁基磺酰氧基、正-丙基磺酰氧基、正-乙基磺酰氧基、苄氧基、4，4，4-三氟丁基-1-磺酰氧基或3，3，3-三氟丙基-1-磺酰氧基。更特别是R1为4，4，4-三氟丁氧基、正-丁基磺酰氧基、正-丙基磺酰氧基、乙基磺酰氧基或苄氧基。
另一组特别的式I化合物由式IA表示 其中R1为a)被一个或多个氟取代的C3-6烷氧基，或b)R5S(O)2O基团，其中R5代表任选被一个或多个氟取代的C1-6烷基，或R5代表各自任选被1、2或3个由Z代表的基团取代的苯基或杂芳基；R2a代表氯；R2b代表氯；R3代表CONHNR7R8基团，其中NR7R8代表哌啶子基；和
R4代表C1-3烷基。
在一组特别的式IA化合物中，R1代表R5S(O)2O基团，其中R5代表任选被一个或多个氟取代的C1-6烷基；R2a代表氯；R2b代表氯；R3代表CONHNR7R8基团，其中NR7R8代表哌啶子基；和R4代表C1-3烷基。
在一组特别的式IA化合物中，R1代表任选被一个或多个氟取代的C4-6烷氧基；R2a代表氯；R2b代表氯；R3代表CONHNR7R8基团，其中NR7R8代表哌啶子基；和R4代表C1-3烷基。
在一组特别的式IA化合物中，R1代表被一个或多个氟取代的C4-6烷氧基；R2a代表氯；R2b代表氯；R3代表CONHNR7R8基团，其中NR7R8代表哌啶子基；和R4代表C1-3烷基。
“药学上可接受的盐”，其中此类盐可能包括药学上可接受的酸和碱加成盐。式I化合物合适的药学上可接受的盐为例如具有足够碱性的式I化合物的酸加成盐，例如与无机酸或有机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、三氟乙酸、柠檬酸或马来酸形成的酸加成盐；或者，例如具有足够酸性的式I化合物的盐，例如碱金属或碱土金属盐例如钠、钙或镁盐，或铵盐，或与有机碱例如甲胺、二甲胺、三甲胺、哌啶、吗啉或三-(2-羟基乙基)胺形成的盐。
在整个说明书和权利要求书中，给出的化学式或名称将包括所有立体异构体和旋光异构体及其外消旋体，以及单一对映异构体不同比例的混合物，其中存在此类异构体和对映异构体，以及其药学上可接受的盐及其溶剂化物，例如水合物。异构体可用常规技术分离，例如层析法或分级结晶法。对映异构体可通过例如分级结晶法、拆分或HPLC分离外消旋体而分离。非对映异构体可通过例如分级结晶法、HPLC或闪式层析法分离异构体混合物而分离。或者，立体异构体可通过用手性起始原料，在不引起外消旋化或差向异构化的条件下经手性合成制备，或通过用手性试剂衍生化制备。所有立体异构体均包括在本发明的范围内。所有互变异构体(如果可能)均包括在本发明的范围内。本发明也包括含有一种或多种同位素例如14C、11C或19F的化合物，及其作为药理学和代谢研究中同位素标记化合物的用途。
本发明也包括式I化合物的前药，该前药是在体内转化成式I化合物的化合物。
以下定义将在整个说明书和权利要求书中应用。
除非另外说明或指出，术语“烷基”表示直链或支链烷基。所述烷基的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。优选的烷基为甲基、乙基、丙基、异丙基和叔丁基。
除非另外说明或指出，术语“烷氧基”表示O-烷基，其中烷基如上所定义。
除非另外说明或指出，术语“卤素”将指氟、氯、溴或碘。
本发明具体的化合物有一种或多种以下化合物1)N-哌啶-1-基-1-(4-苄氧基-苯基)-2-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-1H-咪唑-4-甲酰胺；2)乙磺酸4-[2-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-4-(哌啶-1-基氨基甲酰基)-咪唑-1-基]苯基酯；3)丙-1-磺酸4-[2-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-4-(哌啶-1-基氨基甲酰基)-咪唑-1-基]-苯基酯；4)丁-1-磺酸4-[2-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-4-(哌啶-1-基氨基甲酰基)-咪唑-1-基]-苯基酯；
5)N-哌啶-1-基-2-(2，4-二氯-苯基)-5-甲基-1-[4-(4，4，4-三氟丁氧基)苯基]-1H-咪唑-4-甲酰胺；6)3，3，3-三氟丙烷-1-磺酸4-[2-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-4-(哌啶-1-基氨基甲酰基)咪唑-1-基]苯基酯；7)4，4，4-三氟丁烷-1-磺酸4-[2-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-4-(哌啶-1-基氨基甲酰基)咪唑-1-基]苯基酯；8)噻吩-2-磺酸4-{2-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-4-[(哌啶-1-基氨基)羰基]-1H-咪唑-1-基}苯基酯；9)吡啶-3-磺酸4-{2-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-4-[(哌啶-1-基氨基)羰基]-1H-咪唑-1-基}苯基酯；10)吡啶-3-磺酸4-{2-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-4-[(哌啶-1-基氨基)羰基]-1H-咪唑-1-基}苯基酯；11)3-甲基丁烷-1-磺酸4-{2-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-4-[(哌啶-1-基氨基)羰基]-1H-咪唑-1-基}苯基酯；12)3，3-二甲基丁烷-1-磺酸4-{2-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-4-[(哌啶-1-基氨基)羰基]-1H-咪唑-1-基}苯基酯；13)3，3，3-三氟丙烷-1-磺酸4-[2-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-4-({[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}羰基)-1H-咪唑-1-基]苯基酯；14)3-甲基丁烷-1-磺酸4-[2-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-4-({[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}羰基)-1H-咪唑-1-基]苯基酯；及其药学上可接受的盐。
制备方法本发明化合物可按照以下概述，根据以下任一方法制备。然而，本发明并不限于这些方法，这些化合物也可按照先有技术中结构相关化合物的描述制备。
式I化合物，其中R1代表a)被一个或多个氟取代的C3-6烷氧基，或b)式苯基(CH2)pO-基团，其中p为1、2或3，该苯环任选被1、2或3个由Z代表的基团取代，或c)R5S(O)2O基团，可通过在-25-150℃范围的温度下，在惰性溶剂例如二氯甲烷的存在下，和任选在碱例如三乙胺或吡啶的存在下，使式II化合物 其中R2、R3、R4、Ra、m和n如前述所定义，与R1A-X基团反应制备，其中R1A代表使R1AO代表R1的基团，和X代表离去基团例如卤素。
式I化合物，其中Ra、R1、R2、R4、m和n如前述所定义，R3代表X-Y-NR7R8基团，其中X为CO，和Y、R7和R8如前述所定义，可使式III化合物 其中Ra、R1、R2、R4、m和n如前述所定义，R10代表H或C1-6烷基，与式IV化合物或其盐反应制备R7R8YNH2IV其中Y、R7和R8如前述所定义，
当R10为C1-6烷基时，该反应在惰性溶剂例如甲苯中，在Lewis酸例如三甲基铝的存在下，在-25℃-150℃范围的温度下进行；或者当R10为H时，使式III化合物与氯化剂例如草酰氯反应，然后使得到的酰氯与式IV的胺在惰性溶剂例如二氯甲烷中，在碱例如三乙胺存在下，在-25℃-150℃范围的温度下反应。
式I化合物，其中Ra、R1、R2、R4、m和n如前述所定义，R3代表X-Y-NR7R8基团，其中X为SO2，可通过在惰性溶剂例如THF或二氯甲烷中，在碱例如碳酸钾、三乙胺或吡啶的存在下，在-25℃-150℃范围的温度下，使式V化合物 其中Ra、R1、R2、R4、m和n如前述所定义，A代表离去基团，例如卤素如氯，与其中Y、R7和R8如前定义的式IV化合物或其盐反应制备。
式I化合物，其中Ra、R2、R3、R4、m和n如前述所定义，R1代表R5S(O)2NH基团，可通过在惰性溶剂例如二氯甲烷中，在碱例如三乙胺的存在下，在-25℃-150℃范围的温度下，使式VI化合物
其中Ra、R2、R3、R4、m和n如前述所定义，与式R5SO2L磺化剂反应制备，其中R5如前述所定义，L代表离去基团，例如氯。
认为某些中间体化合物是新化合物，并形成本发明的一部分，特别是如上所定义的式III化合物，并包括前述给出R1的每个和所有定义。
式II、III、V和VI化合物可通过在实施例结束时所示通用合成路线及其改进方法制备，或通过本领域技术人员已知的类似方法制备。本领域技术人员将认识到在反应顺序中某些官能团需要保护，随后在适当阶段脱保护，见“Protective Groups in Organic Synthesis”，第3版(1999)，Greene and Wuts。
药物制备本发明化合物通常将通过口、肠胃外、静脉内、肌内、皮下或其他注射方式、口颊、直肠、阴道、经皮和/或鼻途径和/或通过吸入，以包含活性成分或药学上可接受加成盐的药物制剂形式，以药学上可接受的剂型给药。组合物可以不同的剂量给药，取决于疾病、治疗的患者和给药途径。
本发明化合物在人类治疗的合适日剂量为约0.001-10mg/kg体重，优选0.01-1mg/kg体重。
特别优选口服制剂为可通过本领域技术人员已知的方法配制的片剂或胶囊剂，提供活性化合物在0.5mg-500mg范围内的剂量，例如1mg、3mg、5mg、10mg、25mg、50mg、100mg和250mg。
根据本发明的再一方面，也提供了药物制剂，该制剂包括任一本发明化合物或其药学上可接受的衍生物，以及与之混合的药学上可接受的助剂、稀释剂和/或载体。
药理性质式(I)化合物可用于治疗肥胖症或超重(例如促进体重减轻和维持体重减轻)，防止体重增加(例如药物引起或停止吸烟之后的体重增加)，用于调节食欲和/或饱满感、进食障碍(例如暴食症、厌食症、贪食症和强迫性进食)、瘾癖(对药物、烟草、酒精、任何促进食欲的大量营养剂或非必要食物的瘾癖)，用于治疗以下疾病精神病性障碍，例如精神病和/或心境障碍、精神分裂症和分裂情感性障碍、双相性精神障碍、焦虑症、焦虑-抑郁性障碍、抑郁症、狂躁、强迫性神经失调、冲动型控制障碍(例如吉累斯·德拉图雷特综合征)、注意力障碍如ADD/ADHD、应激性疾病；和神经障碍，例如痴呆和认知和/或记忆机能障碍(例如健忘症、阿尔茨海默病、Pick氏痴呆、老年性痴呆、血管性痴呆、轻度认知损害、年龄相关的认知衰退和轻度老年性痴呆)、神经和/或神经变性疾病(例如多发性硬化症、雷诺氏综合征、帕金森氏病、亨廷顿舞蹈症和阿尔茨海默病)、脱髓鞘化相关性疾病、神经炎性疾病(例如格-巴综合征)。
这些化合物也可潜在性用于预防或治疗以下疾病依赖性和成瘾性疾病和行为(例如酒精和/或药物滥用、病理性赌博、偷窃癖)、药物戒断病症(例如有或无知觉障碍的酒精戒断病症；酒精戒断性谵妄；苯丙胺戒断病症；可卡因戒断病症；尼古丁戒断病症；阿片样物质戒断病症；有或无知觉障碍的镇静剂、安眠药或抗焦虑药戒断病症；镇静剂、安眠药或抗焦虑药戒断性谵妄；和由于其他物质引起的戒断症状)、戒断期间发作以及酒精和/或药物复发的酒精和/或药物诱导的心境、焦虑和/或睡眠障碍。
这些化合物也可潜在性用于预防或治疗神经机能障碍例如张力障碍、运动障碍、静坐不能、震颤和痉挛，用于治疗脊髓损伤、神经病、偏头痛、不眠症、睡眠障碍(例如睡眠系统紊乱、睡眠呼吸暂停、阻塞性睡眠呼吸暂停、睡眠呼吸暂停综合征)、疼痛性病症、颅创伤。
这些化合物也可潜在性用于治疗免疫、心血管疾病(例如动脉粥样硬化、动脉硬化、心绞痛、心律失常和心律不齐、充血性心力衰竭、冠状动脉疾病、心脏病、高血压，预防和治疗左心室肥大、心肌梗塞、短暂性缺血发作、周围血管疾病、全身脉管系统炎症、脓毒性休克(chock)、中风、脑卒中、脑梗塞、脑缺血、脑血栓形成、脑栓塞、脑出血、代谢性疾病(例如由总无脂肪物质的百分比显示代谢活力降低或静止能量消耗减少的病症、糖尿病、异常脂血症、脂肪肝、痛风、高胆固醇血症、高脂血症、高甘油三酸酯血症、高尿酸血症、葡萄糖耐量降低、空腹葡萄糖降低、胰岛素抵抗、胰岛素抵抗综合征、代谢综合征、综合征X、肥胖-通气不足综合征(皮克威克综合征)、I型糖尿病、II型糖尿病、低HDL-和/或高LDL-胆固醇水平、低脂联素(adiponectin)水平)、生殖和内分泌疾病(例如男性性腺机能减退的治疗、不育症的治疗或作为避孕药、月经异常/月经病、多囊性卵巢病、男性(勃起功能障碍)和女性的性功能和生殖功能障碍、GH-不足患者、女性多毛症、正常变异身材矮小症)以及与呼吸(例如哮喘和慢性阻塞性肺病)和胃肠系统(例如胃肠动力或肠推进机能障碍、腹泻、呕吐、恶心、胆囊病、胆石病、肥胖-相关的胃-食管反流、溃疡)相关的疾病。
这些化合物也可潜在性用作治疗以下疾病的药物皮肤病、癌症(例如结肠癌、直肠癌、前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌、宫颈癌、胆囊癌、胆管癌)、颅咽管瘤、普-韦综合征、特纳综合征、弗勒利希综合征、青光眼、传染病、尿道病和炎性病症(例如变形性关节炎、炎症、病毒性脑炎的炎性后遗症、骨关节炎)和矫形外科疾病。这些化合物也可潜在性用作治疗(食管)弛缓不能的药物。
另一方面，本发明提供了用作药物的前述定义式I化合物。
再一方面，本发明提供了式I化合物在制备药物中的用途，这些药物可用于治疗或预防肥胖症或超重(例如促进体重减轻和维持体重减轻)，防止体重增加(例如药物引起或停止吸烟之后的体重增加)，用于调节食欲和/或饱满感、进食障碍(例如暴食症、厌食症、贪食症和强迫性进食)、瘾癖(对药物、烟草、酒精、任何促进食欲的大量营养剂或非必要食物的瘾癖)，用于治疗精神病性障碍例如精神病和/或心境障碍、精神分裂症和分裂情感性障碍、双相性精神障碍、焦虑症、焦虑-抑郁性障碍、抑郁症、狂躁、强迫性神经失调、冲动型控制障碍(例如吉累斯·德拉图雷特综合征)、注意力障碍如ADD/ADHD、应激性疾病，和神经障碍例如痴呆以及认知和/或记忆机能障碍(例如健忘症、阿尔茨海默病、Pick氏痴呆、老年性痴呆、血管性痴呆、轻度认知损害、年龄相关的认知衰退和轻度老年性痴呆)、神经和/或神经变性疾病(例如多发性硬化症、雷诺氏综合征、帕金森氏病、亨廷顿舞蹈症和阿尔茨海默病)、脱髓鞘化相关性疾病、神经炎性疾病(例如格-巴综合征)。
再一方面，本发明提供了式I化合物在制备药物中的用途，这些药物可用于治疗或预防依赖性和成瘾性疾病和行为(例如酒精和/或药物滥用、病理性赌博、偷窃癖)、药物戒断病症(例如有或无知觉障碍的酒精戒断病症；酒精戒断性谵妄；苯丙胺戒断病症；可卡因戒断病症；尼古丁戒断病症；阿片样物质戒断病症；有或无知觉障碍的镇静剂、安眠药或抗焦虑药戒断病症；镇静剂、安眠药或抗焦虑药戒断性谵妄；和由于其他物质引起的戒断症状)、戒断期间发作以及酒精和/或药物复发的酒精和/或药物诱导的心境、焦虑和/或睡眠障碍。
再一方面，本发明提供了式I化合物在制备药物中的用途，这些药物可用于治疗或预防神经机能障碍例如张力障碍、运动障碍、静坐不能、震颤和痉挛，用于治疗脊髓损伤、神经病、偏头痛、不眠症、睡眠障碍(例如睡眠系统紊乱、睡眠呼吸暂停、阻塞性睡眠呼吸暂停、睡眠呼吸暂停综合征)、疼痛性病症、颅创伤。
再一方面，本发明提供了式I化合物在制备药物中的用途，这些药物可用于治疗或预防免疫、心血管疾病(例如动脉粥样硬化、动脉硬化、心绞痛、心律失常和心律不齐、充血性心力衰竭、冠状动脉疾病、心脏病、高血压，预防和治疗左心室肥大、心肌梗塞、短暂性缺血发作、周围血管疾病、全身脉管系统炎症、脓毒性休克、中风、脑卒中、脑梗塞、脑缺血、脑血栓形成、脑栓塞、脑出血、代谢性疾病(例如由总无脂肪物质的百分比显示代谢活力降低或静止能量消耗减少的病症、糖尿病、异常脂血症、脂肪肝、痛风、高胆固醇血症、高脂血症、高甘油三酸酯血症、高尿酸血症、葡萄糖耐量降低、空腹葡萄糖降低、胰岛素抵抗、胰岛素抵抗综合征、代谢综合征、综合征X、肥胖-通气不足综合征(皮克威克综合征)、I型糖尿病、II型糖尿病、低HDL-和/或高LDL-胆固醇水平、低脂联素水平)、生殖和内分泌疾病(例如男性性腺机能减退的治疗、不育症的治疗或作为避孕药、月经异常/月经病、多囊性卵巢病、男性(勃起功能障碍)和女性的性功能和生殖功能障碍、GH-不足患者、女性多毛症、正常变异身材矮小症)以及与呼吸(例如哮喘和慢性阻塞性肺病)和胃肠系统(例如胃肠动力或肠推进机能障碍、腹泻、呕吐、恶心、胆囊病、胆石病、肥胖-相关的胃-食管反流、溃疡)相关的疾病。
再一方面，本发明提供了式I化合物在制备药物中的用途，这些药物可用于治疗或预防皮肤病、癌症(例如结肠癌、直肠癌、前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌、宫颈癌、胆囊癌、胆管癌)、颅咽管瘤、普-韦综合征、特纳综合征、弗勒利希综合征、青光眼、传染病、尿道病和炎性病症(例如变形性关节炎、炎症、病毒性脑炎的炎性后遗症、骨关节炎)和矫形外科疾病。
在还再一方面，本发明提供了包括给予有需要的患者药理学有效量的式I化合物的方法，用于预防或治疗肥胖症或超重(例如促进体重减轻和维持体重减轻)，防止体重增加(例如药物引起或停止吸烟之后的体重增加)，用于调节食欲和/或饱满感、进食障碍(例如暴食症、厌食症、贪食症和强迫性进食)、瘾癖(对药物、烟草、酒精、任何促进食欲的大量营养剂或非必要食物的瘾癖)，用于治疗精神病性障碍例如精神病和/或心境障碍、精神分裂症和分裂情感性障碍、双相性精神障碍、焦虑症、焦虑-抑郁性障碍、抑郁症、狂躁、强迫性神经失调、冲动型控制障碍(例如吉累斯·德拉图雷特综合征)、注意力障碍如ADD/ADHD、应激性疾病和神经障碍例如痴呆以及认知和/或记忆机能障碍(例如健忘症、阿尔茨海默病、Pick氏痴呆、老年性痴呆、血管性痴呆、轻度认知损害、年龄相关的认知衰退和轻度老年性痴呆)、神经和/或神经变性疾病(例如多发性硬化症、雷诺氏综合征、帕金森氏病、亨廷顿舞蹈症和阿尔茨海默病)、脱髓鞘化相关性疾病、神经炎性疾病(例如格-巴综合征)。
在还再一方面，本发明提供了预防或治疗疾病的方法，该方法包括给予有需要的患者药理学有效量的式I化合物，所述疾病包括依赖性和成瘾性疾病和行为(例如酒精和/或药物滥用、病理性赌博、偷窃癖)、药物戒断病症(例如有或无知觉障碍的酒精戒断病症；酒精戒断性谵妄；苯丙胺戒断病症；可卡因戒断病症；尼古丁戒断病症；阿片样物质戒断病症；有或无知觉障碍的镇静剂、安眠药或抗焦虑药戒断病症；镇静剂、安眠药或抗焦虑药戒断性谵妄；和由于其他物质引起的戒断症状)、戒断期间发作以及酒精和/或药物复发的酒精和/或药物诱导的心境、焦虑和/或睡眠障碍。
在还再一方面，本发明提供了预防或治疗疾病的方法，该方法包括给予有需要的患者药理学有效量的式I化合物，所述疾病包括神经机能障碍例如张力障碍、运动障碍、静坐不能、震颤和痉挛，用于治疗脊髓损伤、神经病、偏头痛、不眠症、睡眠障碍(例如睡眠系统紊乱、睡眠呼吸暂停、阻塞性睡眠呼吸暂停、睡眠呼吸暂停综合征)、疼痛性病症、颅创伤。
在还再一方面，本发明提供了预防或治疗疾病的方法，该方法包括给予有需要的患者药理学有效量的式I化合物，所述疾病包括免疫、心血管疾病(例如动脉粥样硬化、动脉硬化、心绞痛、心律失常和心律不齐、充血性心力衰竭、冠状动脉疾病、心脏病、高血压，预防和治疗左心室肥大、心肌梗塞、短暂性缺血发作、周围血管疾病、全身脉管系统炎症、脓毒性休克、中风、脑卒中、脑梗塞、脑缺血、脑血栓形成、脑栓塞、脑出血，代谢性疾病(例如由总无脂肪物质的百分比显示代谢活力降低或静止能量消耗减少的病症、糖尿病、异常脂血症、脂肪肝、痛风、高胆固醇血症、高脂血症、高甘油三酸酯血症、高尿酸血症、葡萄糖耐量降低、空腹葡萄糖降低、胰岛素抵抗、胰岛素抵抗综合征、代谢综合征、综合征X、肥胖-通气不足综合征(皮克威克综合征)、I型糖尿病、II型糖尿病、低H-DL-和/或高LDL-胆固醇水平、低脂联素水平)，生殖和内分泌疾病(例如男性性腺机能减退的治疗、不育症的治疗或作为避孕药、月经异常/月经病、多囊性卵巢病、男性(勃起功能障碍)和女性的性功能和生殖功能障碍、GH-不足患者、女性多毛症、正常变异身材矮小症)以及与呼吸(例如哮喘和慢性阻塞性肺病)和胃肠系统(例如胃肠动力或肠推进机能障碍、腹泻、呕吐、恶心、胆囊病、胆石病、肥胖-相关的胃-食管反流、溃疡)相关的疾病。
在还再一方面，本发明提供了预防或治疗疾病的方法，该方法包括给予有需要的患者药理学有效量的式I化合物，所述疾病包括皮肤病、癌症(例如结肠癌、直肠癌、前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌、宫颈癌、胆囊癌、胆管癌)、颅咽管瘤、普-韦综合征、特纳综合征、弗勒利希综合征、青光眼、传染病、尿道病和炎性病症(例如变形性关节炎、炎症、病毒性脑炎的炎性后遗症、骨关节炎)和矫形外科疾病。
本发明化合物特别适用于治疗肥胖症或超重(例如促进体重减轻和维持体重减轻)，防止或逆转体重增加(例如反弹、药物引起或停止吸烟之后的体重增加)，用于调节食欲和/或饱满感、进食障碍(例如暴食症、厌食症、贪食症和强迫性进食)、瘾癖(对药物、烟草、酒精、任何促进食欲的大量营养剂或非必要食物的瘾癖)。
式(I)化合物可用于治疗肥胖症、精神病性障碍例如精神病障碍、精神分裂症、双相性精神障碍、焦虑症、焦虑-抑郁性障碍、抑郁症、认知障碍、记忆障碍、强迫性神经失调、厌食症、贪食症、注意力障碍如ADHD、癫痫和相关病症，以及神经障碍例如痴呆、神经障碍(例如多发性硬化症)、雷诺氏综合征、帕金森氏病、亨廷顿舞蹈症和阿尔茨海默病。这些化合物也可潜在性用于治疗免疫、心血管、生殖和内分泌疾病、脓毒性休克以及与呼吸和胃肠系统相关的疾病(例如腹泻)。这些化合物也可潜在性用作治疗以下疾病的药物长期滥用、瘾癖和/或复发适应征，例如治疗药物(尼古丁、乙醇、可卡因、鸦片制剂等)依赖性和/或治疗药物(尼古丁、乙醇、可卡因、鸦片制剂等)戒断症状。这些化合物也可消除通常伴随停止吸烟的体重增加。
另一方面，本发明提供了用作药物的前述定义式I化合物。
再一方面，本发明提供了式I化合物在制备药物中的用途，所述药物可用于治疗或预防肥胖症、精神病性障碍例如精神病障碍、精神分裂症、双相性精神障碍、焦虑症、焦虑-抑郁性障碍、抑郁症、认知障碍、记忆障碍、强迫性神经失调、厌食症、贪食症、注意力障碍如ADHD、癫痫和相关病症，神经障碍例如痴呆、神经障碍(例如多发性硬化症)、帕金森氏病、亨廷顿舞蹈症和阿尔茨海默病，免疫、心血管、生殖和内分泌疾病，脓毒性休克，与呼吸和胃肠系统相关的疾病(例如腹泻)，以及长期滥用、瘾癖和/或复发适应征，例如治疗药物(尼古丁、乙醇、可卡因、鸦片制剂等)依赖性和/或治疗药物(尼古丁、乙醇、可卡因、鸦片制剂等)戒断症状。
在还再一方面，本发明提供治疗以下疾病的方法肥胖症；精神病性障碍例如精神病障碍，如精神分裂症和双相性精神障碍、焦虑症、焦虑-抑郁性障碍、抑郁症、认知障碍、记忆障碍、强迫性神经失调、厌食症、贪食症、注意力障碍如ADHD、癫痫和相关病症；神经障碍例如痴呆、神经障碍(例如多发性硬化症)、帕金森氏病、亨廷顿舞蹈症和阿尔茨海默病；免疫、心血管、生殖和内分泌疾病；脓毒性休克；与呼吸和胃肠系统相关的疾病(例如腹泻)；以及长期滥用、瘾癖和/或复发适应征，例如治疗药物(尼古丁、乙醇、可卡因、鸦片制剂等)依赖性和/或治疗药物(尼古丁、乙醇、可卡因、鸦片制剂等)戒断症状，该方法包括给予有需要的患者药理学有效量的式I化合物。
本发明化合物特别适用于治疗肥胖症，例如通过减少食欲和体重、维持体重减轻和防止反弹。
本发明化合物也可用于预防或逆转药物诱发的体重增加，例如由抗精神病药(精神安定药)治疗引起的体重增加。本发明化合物也可用于预防或逆转与停止吸烟相关的体重增加。
本发明化合物适合用于治疗青少年或成人患者的上述适应征。
联合治疗本发明化合物可与另外用于治疗肥胖症的治疗药物例如其他减肥药联合，该减肥药影响能量消耗、糖酵解、糖异生、糖分解作用、脂肪分解、脂肪生成、脂肪吸收、脂肪储存、脂肪排泄、饥饿和/或饱满感和/或瘾癖机理、食欲/冲动、食物摄取或G-I运动。
本发明化合物还可与另外用于治疗肥胖相关性疾病的治疗药物联合，所述肥胖相关性疾病有例如高血压、高脂血症、异常脂血症(dyslipidaemias)、糖尿病、睡眠呼吸暂停、哮喘、心脏病、动脉粥样硬化、大血管和微血管疾病、肝脂肪变性、癌症、关节疾病和胆囊疾病。例如，本发明化合物可与另外降低血压或降低LDL∶HDL比率的治疗药物，或引起LDL-胆固醇循环水平降低的药物联合使用。在糖尿病患者中，本发明化合物也可与用于治疗大血管病相关并发症的治疗药物联合使用。
本发明化合物可与其他治疗肥胖症及其相关并发症代谢综合征和II型糖尿病的疗法一起使用，这些疗法包括双胍类药物、胰岛素(合成胰岛素类似物)和口服降血糖药(这些药物分成膳食葡萄糖调节剂和α-葡萄糖苷酶抑制剂)。
在本发明的另一方面中，式I化合物或其药学上可接受的盐可与PPAR调节剂联合给药。PPAR调节剂包括但不限于PPARα和/或γ激动剂，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、此盐的溶剂化物或前药。合适的PPARα和/或γ激动剂、其药学上可接受的盐、溶剂化物、此盐的溶剂化物或前药在本领域中是众所周知的。
另外，本发明的联合药物可与磺酰脲类药物联合使用。本发明也包括与降胆固醇药物联合使用的本发明化合物。在本申请中降胆固醇药物指包括但不限于HMG-CoA还原酶抑制剂(3-羟基-3-甲基戊二酰基辅酶A还原酶)。合适的HMG-CoA还原酶抑制剂为他汀。
在本申请中，术语“降胆固醇药物”也包括HMG-CoA还原酶抑制剂的化学修饰体，例如有活性或无活性的酯、前药和代谢物。
本发明也包括与回肠胆汁酸转运系统抑制剂(IBAT抑制剂)联合使用的本发明化合物。本发明也包括与胆汁酸结合树脂联合使用的本发明化合物。
本发明也包括与胆汁酸螯合剂，例如考来替泊、考来烯胺或考来胶联合使用的本发明化合物。
根据本发明的另外再一方面，提供联合治疗，该联合治疗包括给予有此治疗需要的温血动物例如人有效量的式I化合物，或其药学上可接受的盐，任选有药学上可接受的稀释剂或载体，并且同时、序贯或分别给予一种或多种选自以下的药物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、此盐的溶剂化物或前药，任选有药学上可接受的稀释剂或载体CETP(胆固醇酯转移蛋白)抑制剂；胆固醇吸收拮抗剂；MTP(微粒体转运蛋白)抑制剂；烟酸衍生物，包括缓释和组合产品；植物甾醇化合物；普罗布考；抗凝血药；ω-3脂肪酸；另一种减肥化合物，例如西布曲明、芬特明、奥利司他、安非他酮、麻黄碱、甲状腺素；抗高血压化合物，例如血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂、血管紧张素II受体拮抗剂、肾上腺素能阻断剂、α-肾上腺素能阻断剂、β-肾上腺素能阻断剂、混合型α/β-肾上腺素能阻断剂、肾上腺素能兴奋剂、钙通道阻断剂、AT-1阻断剂、促尿盐排泄药(saluretic)、利尿剂或血管舒张药；黑色素浓集激素(MCH)调节剂；NPY受体调节剂；阿立新受体调节剂；磷酸肌醇-依赖性蛋白激酶(PDK)调节剂；或核受体调节剂，例如LXR；FXR；RXR；GR；ERRα、β；PPARα、β、γ和RORα；单胺传递调节剂，例如选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)、去甲肾上腺素再摄取抑制剂(NARI)、去甲肾上腺素-5-羟色胺再摄取抑制剂(SNRI)、单胺氧化酶抑制剂(MAOI)、三环抗抑郁药(TCA)、去甲肾上腺素能和特异性5-羟色胺能抗抑郁药(NaSSA)；抗精神病药，例如奥氮平和氯氮平；5-羟色胺受体调节剂；瘦蛋白/瘦蛋白受体调节剂；ghrelin/ghrelin受体调节剂；DPP-IV抑制剂。
根据本发明的另外再一方面，提供一种联合治疗，该联合治疗包括给予有效量的式I化合物，或其药学上可接受的盐，任选有药学上可接受的稀释剂或载体，并且同时、序贯或分别给予非常低卡路里饮食(VLCD)或低卡路里饮食(LCD)。
因此在本发明另外的特征中，提供了治疗有此治疗需要的温血动物，例如人的肥胖症及其相关并发症的方法，该方法包括给予所述动物有效量的式I化合物，或其药学上可接受的盐，并且同时、序贯或分别给予有效量的在该联合治疗部分中描述的其他类别化合物之一的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、此盐的溶剂化物或前药。
因此在本发明另外的特征中，提供了治疗有此治疗需要的温血动物，例如人的高脂血症的方法，该方法包括给予所述动物有效量的式I化合物，或其药学上可接受的盐，并且同时、序贯或分别给予有效量的在该联合治疗部分中描述的其他类别化合物之一的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、此盐的溶剂化物或前药。
根据本发明的再一方面，提供了药用组合物，该组合物包含式I化合物或其药学上可接受的盐，和在该联合治疗部分中描述的其他类别化合物之一的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、此盐的溶剂化物或前药，以及组合应用的药学上可接受的稀释剂或载体。
根据本发明的再一方面，提供了一种药剂盒，该药剂盒包含式I化合物或其药学上可接受的盐，和在该联合治疗部分中描述的其他类别化合物之一的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、此盐的溶剂化物或前药。
根据本发明的再一方面，提供了一种药剂盒，该药剂盒包含a)第一单位剂型的式I化合物，或其药学上可接受的盐；b)第二单位剂型的在该联合治疗部分中描述的其他类别化合物之一的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、此盐的溶剂化物或前药；和c)含有所述第一和笫二剂型的容器。
根据本发明的再一方面，提供了一种药剂盒，该药剂盒包含a)第一单位剂型的式I化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的稀释剂或载体；b)第二单位剂型的在该联合治疗部分中描述的其他类别化合物之一的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、此盐的溶剂化物或前药；和c)含有所述第一和第二剂型的容器。
根据本发明的另一特征，提供了式I化合物或其药学上可接受的盐，和在该联合治疗部分中描述的其他化合物之一的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、此盐的溶剂化物或前药，在制备药物中的用途，该药物用于治疗温血动物，例如人的肥胖症及其相关并发症。
根据本发明的另一特征，提供了式I化合物或其药学上可接受的盐，和在该联合治疗部分中描述的其他化合物之一的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、此盐的溶剂化物或前药，在制备药物中的用途，该药物用于治疗温血动物，例如人的高脂血症。
根据本发明的再一方面，提供了联合治疗，该联合治疗包括给予有此治疗需要的温血动物，例如人有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐，任选有药学上可接受的稀释剂或载体；并且同时、序贯或分别给予有效量的在该联合治疗部分中描述的其他化合物之一化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、此盐的溶剂化物或前药，任选有药学上可接受的稀释剂或载体。
此外，本发明化合物也可与用于治疗肥胖症相关性疾病或病症(例如II型糖尿病、代谢综合征、异常脂血症、葡萄糖耐量降低、高血压、冠心病、非酒精性脂肪性肝炎、骨关节炎和某些癌症)，以及精神病性和神经病性病症的治疗药物联合。
应理解存在肥胖症和超重的医学上接受的定义。患者可通过例如，测定身体质量指数(BMI)(该指数通过体重(千克)除以身高(米)的平方来计算)，并将该结果与定义比较来鉴别。
药理活性本发明化合物有抗CB1基因受体产物的活性。本发明化合物对中枢大麻素受体的亲合力可用Devane等，Molecular Pharmacology，1988，34,605或WO01/70700或EP 656354中描述的方法证明。或者试验可按下述方法进行。
将用CB1基因稳定转染的细胞制备的10μg膜悬浮于200μl 100mM NaCl、5mM MgCl2、1mM EDTA、50mM HEPES(pH7.4)、1mMDTT、0.1％BSA和100μM GDP中。向其中加入EC80浓度激动剂(CP55940)、所需浓度受试化合物和0.1μCi[35S]-GTPγS。
使反应在30℃进行45分钟。然后将样品用细胞收获器转移到GF/B过滤器中，并用洗涤缓冲液(50mM Tris(pH7.4)，5mM MgCl2，50mM NaCl)洗涤。然后将过滤器用闪烁体覆盖，并对过滤器保留的[35S]-GTPγS的量计数。
在所有配体(最小活性)不存在或在EC80浓度CP55940(最大活性)存在下测定活性。这些活性分别设定为0％和100％活性。在新配体的各种浓度下，活性以最大活性的百分比计算并做图。将数据用方程 拟合，所测定的IC50值为在所使用的条件下产生GTPγS结合的半数最大抑制所需的浓度。
本发明化合物对CB1受体有活性(IC50＜1微摩尔)。最优选化合物的IC50＜200纳摩尔。例如实施例1化合物的IC50为18nM，实施例2化合物的IC50为28nM。
认为本发明化合物为选择性CB1拮抗剂或反激动剂。其效力、选择性曲线和副作用倾向可能限制了迄今已知具有证实的CB1拮抗/反激动性质化合物的临床使用。在这点上，本发明化合物在胃肠和/或心血管功能模型上的临床前评价表明，它们与代表性的对照CB1拮抗剂/反激动剂相比，显示出明显的优势。
本发明化合物在效力、选择性曲线、生物利用度、血浆半衰期、血脑渗透性、血浆蛋白结合(例如增加药物的游离组分)或溶解性方面，与代表性的对照CB1拮抗剂/反激动剂相比可提供另外的益处。
本发明化合物在治疗肥胖症和相关病症中的实用性，可通过自助餐诱导的肥胖小鼠体重降低来证明。任意给予雌性C5781/6J小鼠高卡路里“自助餐”(软巧克力/可可型点心、巧克力、含脂肪的乳酪和牛轧糖)和标准实验室食物8-10周。然后，一天一次全身给予待测试化合物(iv、ip、sc或po)，连续最少5天，并每天监测小鼠的体重。同时，通过在开始和研究结束时DEXA成象进行肥胖评价。血液样品也进行肥胖相关血浆标记变化的测定。
实施例缩写DMF二甲基甲酰胺DEA二乙胺EtOAc乙酸乙酯THF四氢呋喃TLC薄层层析t三重峰s单峰d二重峰q四重峰qvint五重峰m多重峰br宽峰bs宽单峰dm双多重峰bt宽三重峰dd双二重峰通用实验方法质谱用Micromass ZQ单四极质谱仪或Micromass LCZ单四极质谱仪记录，两者均装备有充气协助的电喷雾接口(LC-MS)。1H NMR测定在Varian Mercury 300或Varian Inova 500上进行，在1H频率分别为300和500MHz下操作。化学位移以ppm给出，CDCl3为内标。除非另外说明，CDCl3用作NMR的溶剂。纯化在具有质量触发组分收集器的半制备HPLC上进行，Shimadzu QP 8000单四极质谱仪装备有19×100mm C8柱。如果未另外说明，所使用的流动相为乙腈和缓冲液(0.1M NH4Ac∶乙腈95∶5)。
对于异构体的分离，使用Kromasil CN E9344(250×20mm i.d.)柱。
用庚烷∶乙酸乙酯∶DEA 95∶5∶0.1作流动相(1ml/min)。组分收集用UV检测器(330nm)指导。
本发明实施例实施例1步骤1N-(4-苄氧基苯基)-2，4-二氯-苄脒在氮气氛下，将4-苄氧基苯胺盐酸盐(5.0g，21.2mmol)滴加到乙基溴化镁的25ml无水THF溶液(44.5ml，1M THF溶液，44.5mmol)中。搅拌20分钟后，加入2，4-二氯苄腈(3.65g，21.2mmol)的25ml THF溶液。于室温搅拌该反应混合物20小时。小心加入水(50ml)。用EtOAc(2×100ml)萃取，干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发至干，得到7.7g(98％)标题化合物。
步骤21-(4-苄氧基苯基)-2-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯向溶于50ml THF的实施例1步骤1产物N-(4-苄氧基苯基)-2，4-二氯苄脒(6.88g，18.5mmol)中加入碳酸钾(2.56g，18.5mmol)，并搅拌该悬浮液10分钟。在1小时内滴加3-溴-2-氧代丁酸乙酯(4.65g，22.2mmol)，于室温搅拌该混合物66小时。将溶液过滤并蒸发至干。将残渣溶于乙酸并回流1小时。将混合物冷却至室温，加入100ml水，并用EtOAc(2×200ml)萃取产物。合并的有机相用饱和碳酸氢钠洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。闪式层析(硅胶，己烷∶EtOAc 70∶30，60∶40)得到5.75g(65％)浅黄色固体标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ7.5-7.2(8H，m)，7.1-6.9(4H，m)，5.1(2H，s)，4.5(2H，q)，2.5(3H，s)，1.5(3H，t)，MSm/z 504(M+Na)，985(2M+Na)步骤3
1-(4-苄氧基苯基)-2-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-1H-咪唑-4-甲酸向实施例1步骤2产物1-(4-苄氧基苯基)-2-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯(3.62g，7.5mmol)的60ml甲醇悬浮液中加入氢氧化钾(4.05g，72mmol)的水(20ml)溶液，将该反应混合物回流2小时。将该混合物冷却至室温，用1M HCl酸化至pH～2，并用乙酸乙酯(2×200ml)萃取。将合并的有机相干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩，得到3.38g(99％)标题化合物。
步骤4N-哌啶-1-基-1-(4-苄氧基苯基)-2-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-1H-咪唑-4-甲酰胺向实施例1步骤3产物1-(4-苄氧基苯基)-2-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-1H-咪唑-4-甲酸(3.38g，7.5mmol)的60ml CH2Cl2溶液中加入3滴DMF，接着加入草酰氯(1.3ml，14.9mmol)。将该混合物回流2小时，冷却至室温，并蒸发至干。将残渣溶于50ml CH2Cl2并冷却至0℃。加入三乙胺(2.1ml，14.9mmol)，接着加入1-氨基哌啶(0.9ml，8.2mmol)，并将该混合物室温搅拌2小时。加入水(300ml)，该混合物用CH2Cl2(3×100ml)萃取，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。闪式层析(硅胶，己烷∶EtOAc 1∶2，EtOAc)得到2.94g(74％)白色固体标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ7.5-7.2(8H，m)，7.1-6.9(4H，m)，5.1(2H，s)，3.0-2.7(4H，m)，2.5(3H，s)，1.9-1.7(4H，m)，1.6-1.4(2H，m).MSm/z 558(M+Na).HPLC96.5％.
实施例2步骤1N-哌啶-1-基-2-(2，4-二氯苯基)-1-(4-羟基苯基)-5-甲基-1H-咪唑-4-甲酰胺将实施例1步骤4的N-哌啶-1-基-1-(4-苄氧基苯基)-2-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-1H-咪唑-4-甲酰胺(2.78g，5.2mmol)溶于80ml CH2Cl2，并冷却至0℃。滴加入三溴化硼溶液(1M CH2Cl2溶液，10.4ml，10.4mmol)，室温搅拌该反应混合物1小时。加入水(200ml)，用EtOAc(3×200ml)萃取该溶液。将合并的有机相干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。闪式层析(硅胶，己烷∶EtOAc 1∶3，EtOAc)得到1.34g(58％)白色固体标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ8.6(1H，bs)，7.4-7.1(3H，m)，7.0-6.9(4H，m)，3.0-2.8(4H，m)，2.5(3H，s)，1.8-1.6(4H，m)，1.5-1.3(2H，m).
步骤2乙磺酸4-[2-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-4-(哌啶-1-基氨基甲酰基)-咪唑-1-基]-苯基酯将实施例2步骤1的N-哌啶-1-基-2-(2，4-二氯苯基)-1-(4-羟基苯基)-5-甲基-1H-咪唑-4-甲酰胺(321mg，0.72mmol)的10ml CH2Cl2溶液冷却至0℃。加入三乙胺(101μl，0.72mmol)，接着加入乙磺酰氯(69μl，0.72mmol)，并将反应混合物室温搅拌过夜。加入水，并用CH2Cl2(3×20ml)萃取该混合物，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。闪式层析(硅胶，己烷∶EtOAc 1∶3)得到230mg(60％)白色固体标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ7.9(1H，broad s)，7.4-7.1(7H，m)，3.3(2H，q)，3.0-2.8(4H，m)，2.5(3H，s)，1.9-1.7(4H，m)，1.5(3H，t)，1.5-1.4(2H，m).MSm/z 560(M+Na).HPLC97.0％.
实施例3丙-1-磺酸4-[2-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-4-(哌啶-1-基氨基甲酰基)-咪唑-1-基]苯基酯将实施例2步骤1的N-哌啶-1-基-2-(2，4-二氯苯基)-1-(4-羟基苯基)-5-甲基-1H-咪唑-4-甲酰胺(320mg，0.72mmol)的10ml CH2Cl2溶液冷却至0℃。加入三乙胺(100μl，0.72mmol)，接着加入1-丙磺酰氯(81μl，0.72mmol)，并将反应混合物室温搅拌过夜。加入水，并用CH2Cl2(3×20ml)萃取该混合物，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。闪式层析(硅胶，己烷∶EtOAc 1∶2)得到220mg(56％)白色固体标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ7.9(1H，broad s)，7.4-7.1(7H，m)，3.3(2H，m)，3.0-2.8(4H，m)，2.5(3H，s)，2.1-1.9(2H，m)，1.9-1.7(4H，m)，1.5-1.4(2H，m)，1.2(3H，t).MSm/z 574(M+Na).HPLC97.0％.
实施例4丁-1-磺酸4-[2-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-4-(哌啶-1-基氨基甲酰基)-咪唑-1-基]苯基酯将实施例2步骤1的N-哌啶-1-基-2-(2，4-二氯苯基)-1-(4-羟基苯基)-5-甲基-1H-咪唑-4-甲酰胺(320mg，0.72mmol)的10ml CH2Cl2溶液冷却至0℃。加入三乙胺(100μl，0.72mmol)，接着加入1-丁磺酰氯(93μl，0.72mmol)，将反应混合物室温搅拌过夜。加入水，并用CH2Cl2(3×20ml)萃取该混合物，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。闪式层析(硅胶，己烷∶EtOAc 1∶2)得到230mg(57％)白色固体标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ7.9(1H，bs)，7.4-7.1(7H，m)，3.3(2H，m)，3.0-2.8(4H，m)，2.5 (3H，s)，2.1-1.9(2H，m)，1.9-1.7(4H，m)，1.6-1.4(4H，m)，1.0(3H，t)MSm/z 588(M+Na).HPLC96.0％.
实施例5N-哌啶-1-基-2-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-1-[4-(4，4，4-三氟丁氧基)-苯基]-1H-咪唑-4-甲酰胺将1-碘-4，4，4-三氟丁烷(376mg，1.58mmol)滴加到实施例2步骤1的N-哌啶-1-基-2-(2，4-二氯苯基)-1-(4-羟基苯基)-5-甲基-1H-咪唑-4-甲酰胺(351mg，0.79mmol)和K2CO3(218mg，1.58mmol)的50ml丙酮悬浮液中。将该反应混合物回流过夜，冷却，过滤并浓缩。闪式层析(硅胶，己烷∶EtOAc 1∶2)得到200mg(46％)白色固体标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ8.0(1H，broad s)，7.4-7.2(3H，m)，7.1-7.0(2H，m)，6.9-6.8(2H，m)，4.1-4.0(2H，m)，3.0-2.9(4H，m)，2.5-2.2(5H，m)，2.2-2.0(2H，m)，1.9-1.7(4H，m)，1.6-1.4(2H，m).MSm/z 578(M+Na).HPLC99.4％.
实施例6
3，3，3-三氟丙烷-1-磺酸4-[2-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-4-(哌啶-1-基氨基甲酰基)咪唑-1-基]苯基酯将实施例2步骤1的N-哌啶-1-基-2-(2，4-二氯苯基)-1-(4-羟基苯基)-5-甲基-1H-咪唑-4-甲酰胺(0.89g，2.00mmol)溶于二氯甲烷(20ml)中，冷却至0℃，并加入三乙胺(0.35ml，2.4mmol)，接着加入3，3，3-三氟丙烷磺酰氯(由WO00/010968中描述的丁基同系物的类似方法制备)(0.35ml，2.40mmol)。将该反应混合物室温搅拌过夜。TLC显示有剩余的起始原料，因此加入另一份三乙胺和3，3，3-三氟丙烷磺酰氯，并将该反应混合物再搅拌2小时。加入水并用二氯甲烷萃取产物，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。闪式层析(己烷∶EtOAc 1∶3-EtOAc)，接着重结晶(己烷∶EtOAc)得到700mg(59％)无色固体标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ7.40-7.10(8H，m)，3.60-3.43(2H，m)，3.02-2.70(6H，m)，2.50(3H，s)，1.92-1.70(4H，m)，1.57-1.40(2H，m).MSm/z 627(M+Na).HPLC97.8％实施例74，4，4-三氟丁烷-1-磺酸4-[2-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-4-(哌啶-1-基氨基甲酰基)咪唑-1-基]-苯基酯将实施例2步骤1的N-哌啶-1-基-2-(2，4-二氯苯基)-1-(4-羟基苯基)-5-甲基-1H-咪唑-4-甲酰胺(0.49g，1.20mmol)溶于二氯甲烷(20ml)中，冷却至0℃，并加入三乙胺(0.67ml，4.8mmol)，接着加入4，4，4-三氟丁烷-1-磺酰氯(按WO00/010968中的描述制备)(0.38g，1.80mmol)。将该反应混合物室温搅拌3小时。TLC显示有剩余的起始原料，因此加入另一份三乙胺和4，4，4-三氟丁烷-1-磺酰氯，将该反应混合物搅拌过夜。加入水，用二氯甲烷萃取产物，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。闪式层析(己烷∶EtOAc 1∶3-EtOAc)，接着重结晶(己烷∶EtOAc)得到0.45g(61％)无色固体标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ7.35-7.19(8H，m)，3.40(2H，m)，3.05-2.90(4H，m)，2.78-2.20(7H，sand m)，1.92-1.70(4H，m)，1.57-1.40(2H，m).MSm/z 641(M+Na).HPLC98.6％
实施例8噻吩-2-磺酸4-{2-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-4-[(哌啶-1-基氨基)羰基]-1H-咪唑-1-基}苯基酯将按实施例2步骤1制备的N-哌啶-1-基-2-(2，4-二氯苯基)-1-(4-羟基苯基)-5-甲基-1H-咪唑-4-甲酰胺(100mg，0.22mmol)和三乙胺(0.31ml，2.25mmol)的二氯甲烷(2.5ml)溶液冷却至-78℃。向该反应混合物中小心加入溶于二氯甲烷(2.5ml)中的2-噻吩磺酰氯(287mg，1.57mmol)。将所得混合物于-78℃搅拌1h，然后室温搅拌过夜。向反应物中加入水，分离各相，有机相用水洗涤并干燥。减压除去溶剂，并用制备HPLC分离，得到固体标题化合物(110mg，83％)。
1H NMR(400MHz)δ7.89(s，NH)，7.75-7.74(m，1H)，7.55-7.54(m，1H)，7.35-7.34(m，1H)，7.30-7.25(m，2H)，7.13-7.11(m，1H)，7.07(d，4H)，2.90-2.86(m，4H)，1.80-1.75(m，4H)，1.48-1.42(m，2H).MSm/z 591(M+H)+.
实施例9吡啶-3-磺酸4-{2-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-4-[(哌啶-1-基氨基)羰基]-1H-咪唑-1-基}苯基酯将按实施例2步骤1制备的N-哌啶-1-基-2-(2，4-二氯苯基)-1-(4-羟基苯基)-5-甲基-1H-咪唑-4-甲酰胺(100mg，0.22mmol)和三乙胺(0.31ml，2.25mmol)的二氯甲烷(5.0ml)溶液冷却至-78℃。向该反应混合物中小部分分批加入3-吡啶磺酰氯(144mg，0.67mmol)。将所得混合物于-78℃搅拌1h，然后室温搅拌过夜。向反应物中加入水，分离各相，有机相用水洗涤并干燥。减压除去溶剂，并用制备HPLC分离，得到固体标题化合物(110mg，84％)。
1H NMR(400MHz)δ8.96(s，1H)，8.92(s，1H)，8.09-8.06(m，1H)，7.89(s，1H)，7.51-7.49(m，1H)，7.36(d，1H)，7.30-7.25(m，2H)，7.06(s，4H)，2.88-2.84(m，4H)，2.48(s，3H)，1.79-1.74(m，4H)，1.47-1.41(m，2H).MSm/z 586(M+H)+.
实施例10
5-氯噻吩-2-磺酸4-{2-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-4-[(哌啶-1-基氨基)羰基]-1H-咪唑-1-基}苯基酯将按实施例2步骤1制备的N-哌啶-1-基-2-(2，4-二氯苯基)-1-(4-羟基苯基)-5-甲基-1H-咪唑-4-甲酰胺(100mg，0.22mmol)和三乙胺(0.16ml，1.12mmol)的二氯甲烷(2.5ml)溶液冷却至-78℃。向该反应混合物中小心加入5-氯噻吩-2-磺酰氯(244mg，1.12mmol)的二氯甲烷(2.5ml)溶液。将所得混合物于-78℃搅拌1h，然后室温搅拌过夜。向反应物中加入水，分离各相，有机相用水洗涤并干燥。减压除去溶剂，并用制备HPLC分离，得到固体标题化合物(84mg，60％)。
1H NMR(400MHz)δ7.90(s，NH)，7.34-7.26(m，4H)，7.10(d，4H)，6.96(d，1H)，2.88-2.85(m，4H)，2.49(s，3H)，1.79-1.74(m，4H)，1.47-1.42(m，2H).MSm/z 625(M+H)+.
实施例113-甲基丁烷-1-磺酸4-{2-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-4-[(哌啶-1-基氨基)羰基]-1H-咪唑-1-基}苯基酯将按实施例2步骤1制备的N-哌啶-1-基-2-(2，4-二氯苯基)-1-(4-羟基苯基)-5-甲基-1H-咪唑-4-甲酰胺(50mg，0.11mmol)溶于二氯甲烷(3.0ml)中，冷却至0℃，并向该混合物中加入三乙胺(20μl，0.13mmol)。将所得混合物冷却至-78℃，并小心加入3-甲基丁烷-1-磺酰氯(23mg，0.13mmol)。该反应于-78℃搅拌1.5h。向该反应物中加入水，产物用二氯甲烷萃取并干燥。减压除去溶剂并用制备HPLC分离，得到固体标题化合物(46mg，71％)。
1H NMR(400MHz)δ7.86(s，NH)，7.30-7.20(m，5H)，7.12-7.09(m，2H)，3.26-3.22(m，2H)，2.86-2.80(m，4H)，2.46(s，3H)，1.86-1.80(m，3H)，1.77-1.69(m，4H)，1.45-1.37(m，2H)，0.93(d，6H).MSm/z 579(M+H)+.
实施例123，3-二甲基丁烷-1-磺酸4-{2-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-4-[(哌啶-1-基氨基)羰基]-1H-咪唑-1-基}苯基酯将按实施例2步骤1制备的N-哌啶-1-基-2-(2，4-二氯苯基)-1-(4-羟基苯基)-5-甲基-1H-咪唑-4-甲酰胺(50mg，0.11mmol)溶于二氯甲烷(3.0ml)中，冷却至0℃，并向该混合物中加入三乙胺(20μl，0.13mmol)。将所得混合物冷却至-78℃，并小心加入3，3-二甲基丁烷-1-磺酰氯(25mg，0.13mmol)。该反应于-78℃搅拌2h。向该反应物中加入水，产物用二氯甲烷萃取并干燥。减压除去溶剂并用制备HPLC分离，得到固体标题化合物(46mg，69％)。
1H NMR(400MHz)δ7.85(s，NH)，7.30-7.20(m，5H)，7.13-7.09(m，2H)，3.24-3.18(m，2H)，2.86-2.81(m，4H)，2.46(s，3H)，1.86-1.80(m，2H)，1.76-1.69(m，5H)，1.44-1.37(m，2H)，0.92(s，9H)..MSm/z 593(M+H)+.
实施例13步骤11-[4-(苄氧基)苯基]-2-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-N-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-咪唑-4-甲酰胺将2-氨基-5-(三氟甲基)吡啶(404mg，2.49mmol)在氩气下溶于二氯甲烷(2.5ml)，并在5分钟内小心加入三甲基铝(1.25ml，2.0M甲苯溶液，2.5mmol)。室温搅拌该溶液1.5h，结果，得到0.66M氨基化试剂溶液。将3.75ml(2.5mmol)该储液加入到按实施例1步骤2的描述制备的1-[4-(苄氧基)苯基]-2-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯(400mg，0.83mmol)中，并将该反应溶液于45℃搅拌过夜。将该反应溶液冷却至0℃，并用HCl水溶液(2M，7.5ml)猝灭。混合物用二氯甲烷稀释，并加入KOH水溶液(2M)中和。分离有机相，并用二氯甲烷再萃取水相。收集的有机相用H2O洗涤，然后用Na2SO4干燥。减压除去溶剂，并用制备HPLC纯化，得到固体标题化合物(319mg，64％)。
1H NMR(400MHz)δ9.89(s，NH)，8.54(s，1H)，8.50(d，1H)，7.92-7.88(m，1H)，7.40-7.33(m，5H)，7.27-7.20(m，3H)，7.03-6.91(m，4H)，5.02(s，2H)，2.50(s，3H).MSm/z 597(M+H)+.
步骤22-(2，4-二氯苯基)-1-(4-羟基苯基)-5-甲基-N-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-咪唑-4-甲酰胺将1-[4-(苄氧基)苯基]-2-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-N-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-咪唑-4-甲酰胺(319mg，0.53mmol)溶于溴化氢(7.5ml，4.1M乙酸溶液，30.75mmol)，并将该反应混合物室温搅拌4h。将乙酸与乙醇共蒸发，残渣用氨水中和并溶于甲醇。闪式层析纯化，得到标题化合物(266mg，98％)。
1H NMR(400MHz)δ10.36(s，NH el.OH)，10.09(s，NH el.OH)，8.89(s，1H)，8.69(d，1H)，8.48-8.43(m，1H)，7.87-7.80(m，2H)，7.67(d，1H)，7.41(d，2H)，7.06(d，2H)，2.65(s，3H).MSm/z 507(M+H)+.
步骤33，3，3-三氟丙烷-1-磺酸4-[2-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-4-({[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}羰基)-1H-咪唑-1-基]苯基酯将2-(2，4-二氯苯基)-1-(4-羟基苯基)-5-甲基-N-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-咪唑-4-甲酰胺(136mg，0.27mmol)和三乙胺(40μl，0.32mmol)的二氯甲烷(4.0ml)溶液冷却至-78℃。向该反应混合物中小心加入3，3，3-三氟丙烷-1-磺酰氯(63mg，0.32mmol)。所得混合物于-78℃搅拌1h，然后使其达到室温。向该反应物中加入水，并分离各相。有机相用NaHCO3、盐水洗涤，并用Na2SO4干燥。减压除去溶剂，用制备HPLC分离，得到固体标题化合物(88mg，49％)。
1H NMR(400MHz)δ9.87(s，NH)，8.55(s，1H)，8.49(d，1H)，7.93-7.89(m，1H)，7.34-7.18(m，7H)3.53(m，2H)，2.85-2.73(m，2H)，2.54(s，3H).MSm/z 667 (M+H)+.
实施例143-甲基丁烷-1-磺酸4-[2-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-4-({[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}羰基)-1H-咪唑-1-基]苯基酯将按实施例13步骤3制备的2-(2，4-二氯苯基)-1-(4-羟基苯基)-5-甲基-N-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-咪唑-4-甲酰胺(139mg，0.27mmol)和三乙胺(46μl，0.33mmol)的二氯甲烷(4.0ml)溶液冷却至-78℃。向该反应混合物中小心加入3-甲基丁烷-1-磺酰氯(56mg，0.33mmol)。所得混合物于-78℃搅拌1h，然后使其达到室温。向该反应物中加入水，并分离各相。有机相用NaHCO3、盐水洗涤，并用Na2SO4干燥。减压除去溶剂，并用制备HPLC分离，得到固体标题化合物(81mg，46％)。
1H NMR(400MHz)δ9.87(s，NH)，8.55(s，1H)，8.49(d，1H)，7.93-7.89(m，1H)，7.34-7.14(m，7H)，3.29-3.24(m，2H)，2.53(s，3H)，1.88-1.81(m，2H)，1.79-1.69(m，1H)，0.95(d，6H).MSm/z 641(M+H)+.
通用合成路线
权利要求
1.一种式(I)化合物及其药学上可接受的盐， 其中R1代表a)任选被一个或多个氟取代的C1-10烷氧基；b)式苯基(CH2)pO-基团，其中p为1、2或3，且该苯环任选被1、2或3个由Z代表的基团取代；c)R5S(O)2O或R5S(O)2NH基团，其中R5代表任选被一个或多个氟取代的C1-10烷基，或R5代表各自任选被1、2或3个由Z代表的基团取代的苯基或杂芳基，或d)式(R6)3Si基团，其中R6代表可相同或不同的C1-6烷基；Ra代表卤素、C1-3烷基或C1-3烷氧基；m为0、1、2或3；R2代表C1-3烷基、C1-3烷氧基、羟基、硝基、氰基或卤素；n为0、1、2或3；R3代表a)X-Y-NR7R8基团其中X为CO或SO2，Y不存在或代表任选被C1-3烷基取代的NH；且R7和R8独立代表任选被1、2或3个由W代表的基团取代的C1-6烷基；任选被1、2或3个由W代表的基团取代的C3-15环烷基；任选被1、2或3个由W代表的基团取代的任选取代(C3-15环烷基)C1-3亚烷基；-(CH2)r(苯基)s基团，其中r为0、1、2、3或4，当r为0时，s为1，否则s为1或2，且任选该苯基独立被一个、两个或三个由Z代表的基团取代；含有一个氮和任选以下氧、硫或另外的氮之一的5-8元饱和杂环基团，其中该杂环基团任选被一个或多个以下基团取代C1-3烷基、羟基或苄基；-(CH2)tHet基团，其中t为0、1、2、3或4，且该亚烷基链任选被一个或多个C1-3烷基取代；和Het代表任选被一个、两个或三个选自以下的基团取代的杂芳基C1-5烷基、C1-5烷氧基或卤素，其中所述烷基和烷氧基任选独立被一个或多个氟取代；或R7代表H，且R8如上所定义；或R7和R8与它们连接的氮原子一起代表5-8元饱和或部分不饱和杂环基团，该杂环基团含有一个氮和任选以下氧、硫或另外的氮之一；其中该杂环基团任选被一个或多个以下基团取代C1-3烷基、羟基、氟或苄基；或b)_唑基、异_唑基、噻唑基、异噻唑基、_二唑基、噻二唑基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噻吩基、呋喃基或_唑啉基，各自任选被1、2或3个Z基团取代；R4代表H、C1-6烷基、C1-6烷氧基或含有最多6个碳原子的C1-6烷氧基C1-6亚烷基，各基团任选被一个或多个氟或氰基取代；Z代表C1-3烷基、C1-3烷氧基、羟基、卤素、三氟甲基、三氟甲硫基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、三氟甲基磺酰基、硝基、氨基、一或二C1-3烷基氨基、C1-3烷基磺酰基、C1-3烷氧基羰基、羧基、氰基、氨基甲酰基、一或二C1-3烷基氨基甲酰基和乙酰基；和W代表羟基、氟、C1-3烷基、C1-3烷氧基、氨基、一或二C1-3烷基氨基或选自以下的杂环胺基吗啉基、吡咯烷基、哌啶基或哌嗪基，其中该杂环胺基任选被C1-3烷基或羟基取代；条件是当n为1时，则R2在苯环2-位或4-位不为甲氧基，和进一步条件是R1不为甲磺酰氨基、甲氧基或CF3O-。
2.权利要求1的化合物，其中R1代表a)被一个或多个氟取代的C3-6烷氧基，或b)式苯基(CH2)pO-基团，其中p为1、2或3，且该苯环任选被1、2或3个由Z代表的基团取代，或c)R5S(O)2O基团，其中R5代表任选被一个或多个氟取代的C1-6烷基，或R5代表各自任选被1、2或3个由Z代表的基团取代的苯基或杂芳基；Ra代表卤素、C1-3烷基或C1-3烷氧基；m为0、1、2或3；R2代表卤素；n为0、1、2或3；R3代表a)X-Y-NR7R8基团其中X为CO；Y不存在或代表任选被C1-3烷基取代的NH；且R7和R8独立代表任选被1、2或3个由W代表的基团取代的C1-6烷基；任选被1、2或3个由W代表的基团取代的C3-15环烷基；任选被1、2或3个由W代表的基团取代的任选取代(C3-15环烷基)C1-3亚烷基；-(CH2)r(苯基)s基团，其中r为0、1、2、3或4，当r为0时，s为1，否则s为1或2，且任选该苯基独立被一个、两个或三个由Z代表的基团取代；含有一个氮和任选以下氧、硫或另外的氮之一的5-8元饱和杂环基团，其中该杂环基团任选被一个或多个以下基团取代C1-3烷基、羟基或苄基；-(CH2)tHet基团，其中t为0、1、2、3或4，且该亚烷基链任选被一个或多个C1-3烷基取代，且Het代表任选被一个、两个或三个选自以下的基团取代的杂芳基C1-5烷基、C1-5烷氧基或卤素；或R7代表H，且R8如上所定义；或R7和R8与它们连接的氮原子一起代表5-8元饱和或部分不饱和杂环基团，该杂环基团含有一个氮和任选以下氧、硫或另外的氮之一；其中该杂环基团任选被一个或多个以下基团取代C1-3烷基、羟基、氟或苄基；R4代表H、C1-6烷基、C1-6烷氧基或含有最多6个碳原子的C1-6烷氧基C1-6亚烷基，各基团任选被一个或多个氟或氰基取代；Z代表C1-3烷基、C1-3烷氧基、羟基、卤素、三氟甲基、三氟甲硫基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、三氟甲基磺酰基、硝基、氨基、一或二C1-3烷基氨基、C1-3烷基磺酰基、C1-3烷氧基羰基、羧基、氰基、氨基甲酰基、一或二C1-3烷基氨基甲酰基和乙酰基；和W代表羟基、氟、C1-3烷基、C1-3烷氧基、氨基、一或二C1-3烷基氨基，或选自以下的杂环胺基吗啉基、吡咯烷基、哌啶基或哌嗪基，其中该杂环胺基任选被C1-3烷基或羟基取代。
3.一种式I化合物，所述化合物由式IA代表 其中R1为a)被一个或多个氟取代的C3-6烷氧基，b)式苯基(CH2)pO-基团，其中p为1、2或3，且该苯环任选被1、2或3个由Z代表的基团取代，c)R5S(O)2O基团，其中R5代表任选被一个或多个氟取代的C1-10烷基，或R5代表各自任选被一个或多个卤素取代的噻吩基或吡啶基；R2a代表H或氯；R2b代表H或氯；R3代表CONHNR7R8基团，其中NR7R8代表哌啶子基，或R3代表CONR7R8基团，其中R7为H，且R8为任选被卤素或三氟甲基取代的吡啶基；和R4代表C1-3烷基。
4.一种式I化合物，所述化合物由式IA代表 其中R1为a)被一个或多个氟取代的C3-6烷氧基，b)式苯基(CH2)pO-基团，其中p为1、2或3，且该苯环任选被1、2或3个由Z代表的基团取代，c)R5S(O)2O基团，其中R5代表任选被一个或多个氟取代的C1-6烷基；R2a代表H或氯；R2b代表H或氯；R3代表CONHNR7R8基团，其中NR7R8代表哌啶子基；和R4代表C1-3烷基。
5.一种式I化合物，所述化合物由式IA代表 其中R1为a)被一个或多个氟取代的C3-6烷氧基，或b)R5S(O)2O基团，其中R5代表任选被一个或多个氟取代的C1-6烷基，或R5代表各自任选被1、2或3个由Z代表的基团取代的苯基或杂芳基；R2a代表氯；R2b代表氯；R3代表CONHNR7R8基团，其中NR7R8代表哌啶子基；和R4代表C1-3烷基。
6.前述权利要求中任一项的化合物，其中R1代表R5S(O)2O基团，其中R5代表任选被一个或多个氟取代的C1-6烷基。
7.权利要求1-5中任一项的化合物，其中R1为被一个或多个氟取代的C4-6烷氧基。
8.权利要求1-5中任一项的化合物，其中R1为式苯基(CH2)pO-基团，其中p为1、2或3。
9.权利要求1-3中任一项的化合物，其中R3代表CONHNR7R8基团，其中NR7R8代表哌啶子基。
10.前述权利要求中任一项的化合物，其中R4代表C1-6烷基。
11.一种化合物，所述化合物选自一种或多种以下化合物1)N-哌啶-1-基-1-(4-苄氧基苯基)-2-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-1H-咪唑-4-甲酰胺；2)乙磺酸4-[2-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-4-(哌啶-1-基氨基甲酰基)-咪唑-1-基]苯基酯；3)丙-1-磺酸4-[2-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-4-(哌啶-1-基氨基甲酰基)-咪唑-1-基]苯基酯；4)丁-1-磺酸4-[2-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-4-(哌啶-1-基氨基甲酰基)-咪唑-1-基]苯基酯；5)N-哌啶-1-基-2-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-1-[4-(4，4，4-三氟丁氧基)苯基]-1H-咪唑-4-甲酰胺；6)3，3，3-三氟丙烷-1-磺酸4-[2-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-4-(哌啶-1-基氨基甲酰基)咪唑-1-基]苯基酯；7)4，4，4-三氟丁烷-1-磺酸4-[2-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-4-(哌啶-1-基氨基甲酰基)咪唑-1-基]苯基酯；8)噻吩-2-磺酸4-{2-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-4-[(哌啶-1-基氨基)羰基]-1H-咪唑-1-基}苯基酯；9)吡啶-3-磺酸4-{2-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-4-[(哌啶-1-基氨基)羰基]-1H-咪唑-1-基}苯基酯；10)吡啶-3-磺酸4-{2-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-4-[(哌啶-1-基氨基)羰基]-1H-咪唑-1-基}苯基酯；11)3-甲基丁烷-1-磺酸4-{2-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-4-[(哌啶-1-基氨基)羰基]-1H-咪唑-1-基}苯基酯；12)3，3-二甲基丁烷-1-磺酸4-{2-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-4-[(哌啶-1-基氨基)羰基]-1H-咪唑-1-基}苯基酯；13)3，3，3-三氟丙烷-1-磺酸4-[2-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-4-({[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}羰基)-1H-咪唑-1-基]苯基酯；和14)3-甲基丁烷-1-磺酸4-[2-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-4-({[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}羰基)-1H-咪唑-1-基]苯基酯；及其药学上可接受的盐。
12.权利要求1-11中任一项的式I化合物，所述化合物用作药物。
13.一种药物制剂，所述制剂包含权利要求1-11中任一项的式I化合物和药学上可接受的助剂、稀释剂或载体。
14.权利要求1-11中任一项的式I化合物在制备药物中的用途，其中所述药物用于治疗或预防肥胖症；精神病性障碍，例如精神病障碍、精神分裂症和双相性精神障碍、焦虑症、焦虑-抑郁性障碍、抑郁症、认知障碍、记忆障碍、强迫性神经失调、厌食症、贪食症、注意力障碍、癫痫和相关病症；和神经障碍，例如痴呆、神经障碍、帕金森氏病、亨廷顿舞蹈症和阿尔茨海默病；免疫、心血管、生殖和内分泌疾病；脓毒性休克；与呼吸和胃肠系统相关的疾病；和长期滥用、瘾癖和/或复发适应征。
15.一种治疗以下疾病的方法肥胖症；精神病性障碍，精神病障碍、精神分裂症和双相性精神障碍、焦虑症、焦虑-抑郁性障碍、抑郁症、认知障碍、记忆障碍、强迫性神经失调、厌食症、贪食症、注意力障碍、癫痫和相关病症；神经障碍，神经障碍、帕金森氏病、亨廷顿舞蹈症和阿尔茨海默病；免疫、心血管、生殖和内分泌疾病；脓毒性休克；与呼吸和胃肠系统相关的疾病；和长期滥用、瘾癖和/或复发适应征，所述方法包括给予有需要的患者药理学有效量的权利要求1-11中任一项的式I化合物。
16.权利要求1-11中任一项定义的化合物，所述化合物用于治疗肥胖症。
17.一种制备权利要求1-11中任一项的化合物的方法，所述方法包括在惰性溶剂存在下，和任选在碱存在下，在-25-150℃范围的温度下，使式II化合物 其中R2、R3、R4、Ra、m和n如前述定义；与R1A-X基团反应，其中R1A代表使R1AO代表R1的基团，且X代表离去基团。
全文摘要
本发明涉及式(I)化合物和制备此类化合物的方法，其在治疗肥胖症、精神病性和神经病性障碍中的用途，其治疗使用的方法和含有此类化合物的药用组合物。
文档编号A61K31/454GK1964948SQ200580018148
公开日2007年5月16日 申请日期2005年3月30日 优先权日2004年4月3日
发明者程磊峰, E·－L·林德斯特特－阿斯特马, A·M·P·博伊杰 申请人:阿斯利康(瑞典)有限公司