专利名称：由不对称制造生产的胶囊的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种从不对称形状的胶囊(其可以称为半胶囊)制造成型软胶囊的方法。所述半胶囊可以从水溶性热塑性聚合物薄膜(例如从改性纤维素醚溶液流延得到的那些)制备。
发明概述半胶囊可以通过将单一薄膜片热成型和/或真空成型为期望的形状而制成，其中成型通常在凹槽内进行。所述‘杯’形状然后可以用合适的物质填充以提供胶囊的内容物，所述合适的物质例如药品、药物、化妆品或食品。所述填充的杯-形状然后用薄膜覆盖。可以使用与前述形成的薄膜具有相同/类似或者不同材料的另一种单一薄膜片。所述被覆盖的经填充的杯然后例如可以沿着其周边边缘被密封。合适的密封方法可以包括使用加热、射频、超声波、胶水或激光，或者实际上可以使用上述方法的任何组合。前述的方法可以产生合适填充的胶囊、或半胶囊，它们可以是明显地不对称、明显地对称或者实际上可以处于这些极端情况之间的某些点。
本发明的半胶囊可以在潮湿环境、含水介质或加热的环境中(例如放置于热空气流中)放置预定的时间。此类环境可以加热或者也可以不加热以进行水合并增加薄膜内的水分含量，使得先前刚性的薄膜变柔软。这可以造成胶囊形状的变化，例如其中胶囊薄膜的热成型侧可以具有记忆，例如从而其可以尝试变回其原始的状态(例如，在这种情况下，更平坦的未成型的薄膜)并且覆盖薄膜向外移动进行补偿，例如随着其它薄膜尝试返回其原始形状，覆盖薄膜可以向外移动或者凸起。结果可能是胶囊倾向于变为对称的，并且其整体形状可以与典型的软凝胶胶囊相类似。所述胶囊然后可以通过将其放入例如适当的干燥环境中进行‘固化’，在所述环境中可以保持其形状并且其可以与‘典型的软凝胶胶囊相类似。
合适地，很多类型的聚合物薄膜可以用于本发明的方法中。热塑性和/或水溶性薄膜，其可以具有‘记忆’，适合用于本方法中。理想地，合适的薄膜是改性纤维素薄膜，例如纤维素醚聚合物家族。根据本发明，合适的聚合物包括水溶性或者倾向于是水溶性的和/或可热成型的聚合物类型，可以包括羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)、羟乙基甲基纤维素(HEMC)、羟乙基纤维素(HEC)或甲基纤维素(MC)，但是本发明不限于这些聚合物。其它聚合物可以包括聚乙烯醇(PVOH)和聚环氧乙烷(PEO)。
根据本发明的方法制备胶囊具有多种有利之处，因为所述胶囊可以使用更简单的机器进行制备、制备速度更快以及制造成本效率更高。根据本发明提供的胶囊的质量，与制造相同胶囊的现有方法相比，更加均一。而且，使用本发明的方法，由于胶囊缺陷导致的废品率更低，并且与例如具有类似尺寸和/或形状的例如使用其中两个相同的胶囊半部分结合/熔接在一起制造的胶囊相比，所制造的胶囊一致地具有更高的缝破裂强度(seam burst strength)。
GB 617723公开了通过将两个平侧面的明胶胶囊连接在一起制备双室明胶胶囊的方法。但是，明胶的物理性质导致胶囊和胶囊形成方法对于本发明的特征来说都是非常困难的。
发明详述从半胶囊制备完整形状对称胶囊的方法可取决于1)胶囊最初遇到的条件。(例如温度和湿度)。
2)用于制造胶囊的两个半部分的薄膜的厚度。
3)用于薄膜配方本身之中的增塑剂。
4)用于制备薄膜的聚合物材料。
已经发现，对于特定目的，最合适的聚合物薄膜是水溶性的，例如纤维素醚家族中的那些(例如HPMC)，因为其可以从水溶液流延并干燥以制备均匀厚度的薄膜。
用于纤维素醚薄膜中的某些增塑剂将使得薄膜更易于热成型为合适的形状并且使得薄膜更加具有弹性。可以用于食品和药物应用中的合适增塑剂是二醇，羧酸，醋精和柠檬酸酯，例如，甘油，丙二醇，柠檬酸，乳酸，一醋精，二醋精和三醋精，柠檬酸三乙酯，柠檬酸三丁酯。用于本发明的最合适的增塑剂包括对水具有强烈亲和力的那些，因为其可以例如使薄膜更加快速地水合。
薄膜厚度也可以影响胶囊形状的改变速率。为了使得能够实现快速改变，例如在胶囊的‘固化’期间，‘覆盖’薄膜至多可以比‘热成型’薄膜薄50％。例如，如果125微米的薄膜被用作所述薄膜来形成空穴形状(cavitated shape)并热成型为胶囊半部分，那么所述覆盖薄膜理想地可以是80微米厚，因为这使得可以更加容易地从半胶囊形状转换到完整胶囊形状。
理想地，根据本发明的一个方面，目前发现所述胶囊适合暴露于其中的最佳湿度为60-90％R.H.，优选为75-85％R.H.。这些胶囊可以保持在内容物基本没有任何分解危险的20-30℃的温度，并且这额外地可以加速形状改变进程。
最后，可以对胶囊进行干燥以降低胶囊壳的水分含量。
在本发明的一个方面中，在胶囊形成以后，所述胶囊可以保持其原始形状(和刚刚形成时的形状一样)，甚至是在胶囊被剥离并且在自由空间中自由呈现其本身的天然形状以后。为了进一步解释本发明的这个方面，所述胶囊例如可以仍旧保持原始形成的形状或类似的形状，并且只有在接受进一步的加工之后其才开始改变形状，例如倾向于成为更加对称的胶囊。此类进一步的加工可以包括热和/或湿气。
在本发明的另一个实施方案中，液体组合物，例如胶水、粘合剂或含水流体被用于帮助形成胶囊。在胶囊的形成过程中，液体组合物可以施加到薄膜的表面，然后所述薄膜可以相互接触。所述液体组合物可以包含1)一种或多种聚合物2)一种或多种有机化合物3)水在本发明这个方面的一个优选实施方案中，所述一种或多种聚合物可以是与形成薄膜(其中所述液体组合物被施加到所述薄膜上)的聚合物相同或者相似的聚合物，例如HPMC，或者所述一种或多种聚合物可以是前面描述的其它聚合物。所述有机化合物可以包括有机酸，例如羧酸，如水果酸(fruit acid)/α-羟基酸。所述酸可以包括乳酸、柠檬酸、苹果酸、乙醇酸或酒石酸。这些有机化合物也可以加入到薄膜组合物中。
在本发明的某些实施方案中，所述胶囊保留平的或者相对平的侧面可能是有利的，从而其可以更加方便地进行储存并且占用更少的空间(所述平胶囊帽可以以交替取向翻转从而可以以更加紧密的方式进行存储)。平胶囊帽可以通过保持在例如20℃和50％相对湿度而保持它们的形状。通常，较低的温度和较低的湿度有利于保持原始形状。存在为什么需要平形状的其它原因，例如在胶囊需要保持在位置上(并且不滚动，例如在舌头或皮肤上)的情况下，胶囊因而可以放置在平的或者相对平的表面上。所述胶囊然后可以以有利方式释放其内容物。所述胶囊可以被设计为其不能被吞咽或者其难于吞咽。所述胶囊可以被设计为其(不可避免地)在嘴中释放其内容物。胶囊侧面的平面性质当考虑其可以提供给表面的接触面积时也是有利的。更高的表面接触度可以导致活性成分向表面的更加精确的施加或者活性成分穿过表面的更加精确的施加，即使是在胶囊(完全)破坏之前；在本发明的这些实施方案中，具有更薄的或者更加可溶的‘平侧面’的胶囊可以被合适地设计用于特定应用，从而例如胶囊在递送位置可以以胶囊的‘平’侧面安置于表面之上，并且可以只通过接触区域(例如胶囊的平侧面)递送其活性成分，从而例如所述平侧面可以优先降解或破坏，可能导致胶囊的内容物与表面直接接触并例如具有有益于吸收或者活性成分可控或精确施加到例如身体器官表面的效果。此外，所述‘平胶囊帽’可以设计为停留在或粘到特定表面上，并且例如是水分粘附性的或者粘液粘附性的(muco-adhesive)，从而胶囊保持在其首次被施加或放置的起始位置。根据本发明使用的薄膜有利地可以具有上述性质。
实施例1(方法1)半胶囊的制备1)将可热成型的薄膜放置在成型空腔上，加热并真空成型以取得精确的空腔形状。
2)含有所述薄膜的空腔中加入充分剂量的液体药物。
3)将与用于(1)中的薄膜具有相同的材料但是规格上要薄30％的覆盖薄膜放置到经填充的空腔上并沿着空腔周边热熔接以形成半胶囊(胶囊中截留的任何空气可以在覆盖的时候驱除掉)。
半胶囊的调节1)将半胶囊从废薄膜网中切离，放置在托盘上并送进75％-90％R.H.的高湿度环境中。温度也应该保持在20-30℃。
2)24小时内，所述胶囊将会充分水合，因为其变得富有弹性并呈现对称形状软胶囊的外观。
3)然后将所述胶囊转移到干燥环境中，例如40％R.H.25-30℃。30分钟后，所述胶囊将变得足够坚固从而可以进行处理并且呈现与对称胶囊相似的形状。
下面的进一步的实施例证明了本发明的方法。
A)测试的薄膜组合物。
表1
*Methocel E50 LV Premium，ex Dow Chemicals。
**80％水溶液形式的乳酸。
每种薄膜(1-4)都从水溶液流延并在温暖空气条件下干燥，得到厚度为125微米和85微米的两种薄膜。85微米的薄膜用作覆盖薄膜。
制造半胶囊并用技术白油(kristol M14，ex Carless)。在形成并填充胶囊之前，对所使用的每一半薄膜使用水合溶液进行内部涂覆以协助薄膜的热密封并加速胶囊的水合。
所使用的水合流体具有如下组成％w/wHPMC(methocel E50 LV Premium) 5.0柠檬酸45.0纯化水50.0
所述水合流体以30g/m2的施加量施加到两种厚度的薄膜上(85和125微米)。
半胶囊一旦热密封之后就放入调节环境中并在24小时中观察形状改变和椭圆化。
结果。
A)在30℃，75％RH。调节胶囊表2
B)在22℃，85％RH。调节胶囊表3
实施例2(方法2)与方法1相比，这些可选择方法产生形状的快速变化(在几秒钟内)。
半胶囊的制备这与方法1中描述的相同。此外，为了帮助形状的转化，胶囊可以用含有少量水(至多5％)的液体制剂填充。所述水理想地(但不是必须的)应该与溶液缔合并结合到溶液，例如盐溶液或碳水化合物溶液如山梨糖醇。使用‘结合’水或水基溶液的一个原因是控制水通过胶囊壳的移动。只使用游离的未结合水可能会导致胶囊‘自我破坏’。仔细选择使用什么水溶液，或者水是如何被结合的，是制备最终胶囊(形状)中的重要因素。实际上，所述胶囊的最终形状可以通过调整胶囊中的水的数量以及增加水被结合的方式而进行控制。
通过将2个半球形胶囊的平侧面放置在一起可以制造双室胶囊。如此制造的胶囊的每个室可以含有不同的物质，例如液体，粉末(松散的或者压缩的/压实的)，蜡状物或糊剂，和/或不同的活性成分。半胶囊的调节(方法3)所述胶囊放置在温度超过100℃的热空气流中直到发生形状变化(通常2秒钟)。
半胶囊的调节(方法4)所述胶囊被浸入热液体、凝胶、悬浮液或糊状物(其含有结合到盐或碳水化合物溶液的水，其中存在非常少的游离水)。对于胶囊经历快速的变形，被加热的物质需要是80℃-120℃。在这种情况下，半胶囊通常在1-2秒的浸渍时间内形成对称胶囊。
根据本发明制造的产品可以具有特定的用途，例如用于药物/医药领域、VMS领域、食物/糖果(果酱、果冻或软糖(paste))领域或农业化学领域。
附图简述下列描述不以任何方式限制本发明的范围。
图1示出了在胶囊成型凹槽(2)上方的第一薄膜(1)和真空成型通道(7)。
图2示出了吸入胶囊成型凹槽(2)中的第一薄膜(1)
图3示出了胶囊内容物(3)被引入衬以薄膜的凹槽，图4示出了衬以薄膜的凹槽被胶囊内容物(3)填充到顶部/用胶囊内容物(3)完全填充。
图5示出了在填充到‘平’的衬以薄膜的凹槽上方的第二薄膜(4)，图6示出平铺在填充物表面上的第二薄膜(4)，所述填充物已填充了衬以薄膜的胶囊凹槽。
图7示出了使用密封工具(5)的压缩和/或加热和或/密封阶段，在此之后形成单个的胶囊，例如从外界完全封装胶囊内容物。这些胶囊在这时候可以是例如截留在薄膜网中。
图8示出了在衬以薄膜的凹槽周边接近薄膜的切割工具(6)，图9和10示出了切割工具(6)分别切穿第一和第二薄膜。
图11示出了从胶囊成型凹槽剥离所得到的半圆形或平侧面胶囊(带有凸缘)(自由放置在表面上)，图12示出了与图11中相同的胶囊，但是经过时间(x)之后即基本对称的胶囊。
图13示出了‘在模具中’的胶囊成型方法，图14示出了‘在模具之外’的后续胶囊成型方法。
权利要求书(按照条约第19条的修改)1.一种制造胶囊的方法，包括(a)使一个或多个第一薄膜成型为一个或多个部分胶囊形状，(b)用合适的物质填充所述部分胶囊形状，(c)将一个或多个第二薄膜施加到所述一个或多个部分胶囊形状上并密封以形成一个或多个完整的胶囊，其中，在胶囊形成之前，不需要将所述一个或多个第二薄膜成型为预成型的形状，并且其中，所述薄膜是具有记忆的热塑性水溶性薄膜，并且其中没有进一步的外部影响，胶囊的形状在从胶囊成型元件剥离的时候或者在从胶囊成型元件剥离不久以后不发生变化，和(d)使所述胶囊接收进一步的加工以改变所述胶囊的形状。
2.权利要求1的方法，其中在胶囊形成之前，所述一个或多个第二薄膜是平的或者基本是平的。
3.权利要求1或2的方法，其中第一和第二薄膜之一或者两者包含一种或多种非明胶成膜聚合物。
4.权利要求3的方法，其中所述薄膜是可吸收的和/或可生物降解的。
5.前述权利要求任一项的方法，其中所述一个或多个第一或第二薄膜的接合由压力和/或热和/或粘合剂协助。
6.前述权利要求任一项的方法，其中在所述进一步的加工阶段之后，所述方法还包括固化阶段。
7.前述权利要求任一项的方法，其中在完整胶囊形成之后，所述胶囊不经机械协助而发生相当大程度的变形。
8.权利要求5的方法，其中没有进一步的外部影响，胶囊的形状在从胶囊成型元件剥离的时候或者在从胶囊成型元件剥离不久以后不发生变化。
9.前述权利要求任一项的方法，还包括‘固化’阶段以改变胶囊的形状。
10.前述权利要求任一项的方法，其还包括‘固化’阶段以改进胶囊的强度和/或外观。
11.前述权利要求任一项的方法，其中所述方法还包括使用一种或多种胶囊内容物填充所述部分胶囊以形成部分或者完全填充的部分胶囊的额外阶段。
12.前述权利要求任一项的方法，其中制造了具有一个基本平的面的胶囊。
13.前述权利要求任一项的方法，其中基本上所制造的完整胶囊的一半基本是平的或者与平的卵形形状相似，并且完整胶囊的另一半是更圆的。
14.前述权利要求任一项的方法，其中在完整胶囊形成以后立刻制备出包括基本平的面的胶囊。
15.前述权利要求任一项的方法，在完整胶囊形成以后，所述胶囊不经机械协助而发生相当大程度的变形。
16.前述权利要求任一项的方法，其中所形成的胶囊是基本对称的。
权利要求
1.一种制造胶囊的方法，包括a)使一个或多个第一薄膜成型为一个或多个部分胶囊形状，b)将一个或多个第二薄膜施加到所述一个或多个部分胶囊形状上以形成一个或多个完整的胶囊，其中，在胶囊形成之前，不需要将所述一个或多个第二薄膜成型为预成型的形状。
2.权利要求1的方法，其中在胶囊形成之前，所述一个或多个第二薄膜是平的或者基本是平的。
3.权利要求1或2的方法，其中第一和第二薄膜之一或者两者包含一种或多种非明胶成膜聚合物。
4.权利要求3的方法，其中所述薄膜是水溶性的、可吸收的和/或可生物降解的。
5.前述权利要求任一项的方法，其中所述一个或多个第一或第二薄膜的接合由压力和/或热和/或粘合剂协助。
6.前述权利要求任一项的方法，其中形成的胶囊的形状，当从胶囊成型元件剥离时，不发生改变或者基本不发生改变。
7.权利要求5的方法，其中胶囊的形状在从胶囊成型元件剥离的时候或者在从胶囊成型元件剥离不久以后不发生变化。
8.权利要求5的方法，其中没有进一步的外部影响，胶囊的形状在从胶囊成型元件剥离的时候或者在从胶囊成型元件剥离不久以后不发生变化。
9.前述权利要求任一项的方法，还包括‘固化’阶段以改变胶囊的形状。
10.前述权利要求任一项的方法，其还包括‘固化’阶段以改进胶囊的强度和/或外观。
11.前述权利要求任一项的方法，其中所述方法还包括使用一种或多种胶囊内容物填充所述部分胶囊以形成部分或者完全填充的部分胶囊的额外阶段。
12.前述权利要求任一项的方法，其中制造了具有一个基本平的面的胶囊。
13.前述权利要求任一项的方法，其中基本上所制造的完整胶囊的一半基本是平的或者与平的卵形形状相似，并且完整胶囊的另一半是更圆的。
14.前述权利要求任一项的方法，其中在完整胶囊形成以后立刻制备出包括基本平的面的胶囊。
15.前述权利要求任一项的方法，在完整胶囊形成以后，所述胶囊不经机械协助而发生相当大程度的变形。
16.前述权利要求任一项的方法，其中所形成的胶囊是基本对称的。
17.前述权利要求任一项的方法，其中所述胶囊是基本对称的，并且所述胶囊缝是不对称的。
18.前述权利要求任一项的方法制造的胶囊。
19.权利要求17的可药用或药物胶囊。
20.权利要求17的适合于化妆品目的的胶囊。
21.权利要求20的适合与农业化学品结合使用的胶囊。
22.根据前述权利要求任一项制造的多室胶囊。
23.根据前述权利要求任一项制造的球形双室胶囊。
24.一种口服引入根据前述权利要求任一项的胶囊的方法，其中一种或多种活性成分从所述胶囊释放并被吸收进面颊组织。
全文摘要
一种制备胶囊的方法，包括将一个或多个第一薄膜成型为半胶囊；用一种或多种胶囊内容物填充所述半胶囊；施加一个或多个第二薄膜到所述半胶囊以形成完整胶囊，所述一个或多个第二薄膜在胶囊形成之前是平的；改变胶囊形状的固化阶段。
文档编号A61J3/07GK1972658SQ200580018221
公开日2007年5月30日 申请日期2005年6月3日 优先权日2004年6月4日
发明者E·Z·诺沃克, A·J·夏普 申请人:生物进展技术有限公司