瑞波西汀在治疗疼痛中的应用的制作方法

专利名称：：瑞波西汀在治疗疼痛中的应用的制作方法
技术领域：
：本发明涉及(S,S)-或外消旋瑞波西汀(reboxetine)对于疼痛的一些新用途。
背景技术：
：美国专利4,229,449公开了化合物(RR，SS)-2-[a-(2-乙氧基苯氧基)苄基]吗啉及其药学可接受的盐类，其具有有用的抗抑郁作用。该化合物也称为外消旋瑞波西汀。许多有机化合物以光学活性形式存在，即，它们具有使平面偏振光的平面旋转的能力。在描述光学活性化合物时，前缀R和S被用来表示分子的手性中心的绝对构型。对于特定的化学结构，一对对映体中的每一个都是相同的，除了它们是另一个的不重合的镜像。特定的立体异构体也可称为对映体，这些异构体的1:1混合物也经常叫做对映异构或消旋混合物。当在一个分子中存在两个手性中心时，它们可能有四种立体异构体(R,R)、(S，S)、(R，S)、和(S，R)。在这些异构体中，(R,R)和(S,S)是一对对映体的实例(相互为镜像)，象其他的对映体对一样，它们一般具有相同的化学性质和熔点。但(R,R)和(S,S)的镜像与(R,S)和(S，R)不重合。这种关系称为非对映异构。在化学上，外消旋瑞波西汀有两个手性中心，被定义为(R,R)和(S，S)对映异构体对。目前，市售的瑞波西汀仅为对映体的消旋混合物，(R，R)和(S，S)的比例为1:1，在此所提到的通用名称"瑞波西汀"是指这种对映异构或消旋混合物。瑞波西汀以EDRONAX、PROLIFTTM、VESTRATM、和NOREBOX的商品名在市场上销售。(S，S)-瑞波西汀和相关的化合物在GB-A-2167407中公开，该文献完整引入作为参考。瑞波西汀不像大多数抗抑郁剂那样发挥作用。不像三环类抗抑郁剂，甚至是选择性的5-羟色胺重摄取抑制剂(SSRIs)，瑞波西汀在8-OH-DPAT低体温试验中不起作用，表明瑞波西汀不是一种SSRI。见BrianE.Leonard,"Noradrenalineinbasicmodelsofdepression."jEW"o/eawiVewra/wjyc/zop/zarmaco/,7Suppl.1pp.Sll-6禾口S71-3(April1997)，该文献在此完整引入作为参考。(S,S)-瑞波西汀是一种选择性的去甲肾上腺素重摄取抑制剂，仅有临界的5-羟色胺重摄取抑制活性，而没有多巴胺重摄取抑制活性。瑞波西汀在不同动物模型中均显示没有抗胆碱能结合活性，且基本上没有单胺氧化酶(MAO)抑制活性。已知(S，S)-瑞波西汀对去甲肾上腺素重摄取的选择性较对5-羟色胺重摄取的选择性有极大地提高。因此，WO01/01973公开了选择性地抑制去甲肾上腺素重摄取的方法，该方法包括给予个体治疗有效量的组合物的步骤，该组合物包括对5-羟色胺(Ki)/去甲肾上腺素(Ki)的药学选择性至少为大约5000的化合物。该文件进一步公开了(S,S)-和外消旋瑞波西汀的一些新用途，包括治疗慢性疼痛、外周性神经病、纤维肌痛和其他躯体型病、以及偏头痛。改善许多类型疼痛症状的治疗是重要的医疗需要。我们现在已经意外地发现(S，S)-和外消旋瑞波西汀可进一步用于治疗除上述公开以外的疼痛症状。oc-2-S受体配基是能与任何亚类的人钙离子通道a-2-5亚单位结合的任何分子。钙离子通道a-2-S亚单位包括许多受体亚类，这些亚类已经在文献中描述例如，见N.S.Gee,J.P.Brown,V.U.Dissanayake，J.Offord,R.Thurlow,禾QG.N.Woodruff,/-^'0/-0^附271(10):5768-76，1996,(1型)；Gong,J,Hang，W.Kohler,Z.Li,和T-Z.Su,乂她*腺.184(1):35-43,2001,(2和3型)；E.Marais,N.Klugbauer,和F.Hofmann，Mo/.泡画co/.59(5):1243-1248,2001,(2和3型)；和N.Qin，S.Yagel,M.L,Momplaisir,E.E.Codd,禾口M.R.D'Andrea.Afo/.i^arwaco/.62(3):485-496,2002,(4型)。它们也称为GABA类似物。a-2-5配基已经被描述有许多适应症。最公认的a-2-S配基，加巴喷丁(gabapentin，Neurontin),l-(氨甲基)-环己基乙酸，首先在包括US-A-4024175的专利族专利文献中描述。该化合物被批准用于治疗癫痫和神经性疼痛。第二种a-2-S配基，普瑞巴林(pregabalin)，(8)-(+)-4-氨基-3-(2-甲基丙基)丁酸，在EP-A-641330中描述，作为一种用于治疗癫痫的抗惊厥剂，并在EP-A-934061中描述，用于治疗疼痛。(x-2-S配基进一步在下面的文件中描述。国际专利申请第WO-A-01/28978号中描述了一系列具有下列结构式的新的二环氨基酸、其药学可接受的盐类、及其前体药物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>其中n是l至4的整数。当有立构中心时，每个中心可单独是R或S，优选化合物是上面结构式I-IV的化合物，其中n是2至4的整数。国际专利申请第WO-A-02/85839号描述了具有下列结构式的a-2-S配基，用于治疗许多适应症，包括疼痛<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>其中R'和W各自都单独选自H、l-6个碳原子的直链或支链烷基、3-6个碳原子的环垸基、苯基和节基，其条件是除了在结构式(XVII)的三环辛垸化合物中，RJ和W不同时为氢。国际专利申请第WO-A-03/082807号描述了具有下面结构式I的化合物、或其药学可接受的盐-.<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>(i)其中R,是氢或任选地被1至5个氟原子取代的(d-C。烷基；R2是氢或任选地被1至5个氟原子取代的(d-Q)烷基；或R,和R2，与它们附着的碳原子一起形成三至六元环烷基环；R3是(C,-C6)烷基、(CVC6)环烷基、(C3-C6)环烷基-(C广C3)烷基、苯基、苯基-(CrC3)烷基、吡啶基、吡啶基-(C,-C3)烷基、苯基-N(H)-、或吡啶基-N(H)-，其中每个前述的烷基部分可任选地被1至5个氟原子取代，优选0至3个氟原子，其中所述的苯基和所述的吡啶基和所述苯基-(<:1-<:3)垸基和所述吡啶基-(&-(:3)烷基的苯基和吡啶基部分，可任选地分别被1至3个取代基取代，优选0至2个取代基，所述取代基单独选自氯、氟、氨基、硝基、氰基、(CrC3)垸基氨基、任选地被1至3个氟原子取代的(d-C3)垸基、和任选地被1至3个氟原子取代的(C,-Q)垸氧基；R4是氢或任选地被1至5个氟原子取代的(d-C6)烷基；R5是氢或任选地被1至5个氟原子取代的(d-C6)垸基；且R6是氢或(Q-C6)烷基。国际专利申请第WO-A-04/039367号描述了具有下面结构式(I)的化合物、或其药学可接受的盐其中X是O、S、NH或CHb且Y是CH2或直接键，或者Y是O、S或NH而X是CH^且R是3-12元环烷基、4-12元杂环烷基、芳基或杂芳基，其中任何环可任选地被一个或多个单独选自下面基团的取代基取代卤素、羟基、氰基、硝基、氨基、羟基羰基、d-C6烷基、d-Q烯基、C,-C6炔基、C,-C6烷氧基、羟基CVC6垸基、C,-C6烷氧基C,-C6垸基、全氟代d-C6烷基、全氟代C,-C6烷氧基、C,-C6烷基氨基、二-C,-C6^、M,c广C6J^^、c广C6^^M,c广c6j^^、三-c广c6^^氨基C,-C6垸基、d-C6酰基、d-C6酰氧基、Q-C6酰氧基C,-C6烷基、C,-C6酰基氨基、d-C6垸硫基、d-Q烷硫基羰基、C,-Q烷基硫代、CrC6烷氧基羰基、d-C6烷基磺酰基、CrC6烷基磺酰氨基、氨基磺酰基、C,-C6垸基氨基磺酰基、二-C,-C6垸基氨基磺酰基、3-8元环垸基、4-8元杂环烷基、苯基和单环杂芳基。国际专利申请第WO-A-05/030700号描述了具有下面结构式(I)的化合物、及其药学可接受的盐类<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>(I)其中，是氢原子或任选地被1至5个氟原子取代的(d-C6)烷基；R2是氢原子或任选地被1至5个氟原子取代的(d-C6)烷基；或R,和R2，与它们附着的碳原子一起形成三至六元环烷基环；R3是氢原子、(C,-C6)垸基、(C3-Q)环垸基、(C3-Q)环烷基-(d-C3)烷基、苯基、苯基-(d-C3)垸基、吡啶基、或吡啶基-(C,-C3)烷基，其中烷基和环烷基部分或取代基任选地被1至5个氟原子取代，优选0至3个氟原子，并且苯基和吡啶基取代基和苯基-(C,-C3)烷基和吡啶基-(d-C3)烷基取代基的苯基和吡啶基部分任选地被1至5个取代基取代，优选0至2个取代基，所述取代基单独选自氯、氟、氨基、硝基、氰基、羟基、(C,-C3)烷基氨基、任选地被1至3个氟原子取代的(C,-C3)烷基、和任选地被1至3个氟原子取代的(C,-C3)烷氧基；R4是氢原子或任选地被1至5个氟原子取代的(C,-C6)垸基；R5是氢原子或任选地被1至5个氟原子取代的(d-C6)烷基；114和R5与它们附着的碳原子一起形成3至6元的环烷基环；且R6是氢原子或(CrC6)烷基；其条件是R,、R2、R3、R4、Rs和R6不同时为氢原子。进一步的具体a-2-5配基包括加巴喷丁、普瑞巴林、3-甲基加巴喷丁、[(1R,5R，6S)-6-(氨基甲基)二环[H0]庚-6-基]乙酸、3-(1-氨基甲基-环己基甲基)-4H-[l,2，4]噁二唑-5-酮、0[1-(1&四唑-5-基甲基)-环庚基]-甲基胺、(3S，4S)-(l-氨基甲基-3,4-二甲基-环戊基)-乙酸、(la，3a，5c0(3-氨基-甲基-二环[3.2.0]庚-3-基)-乙酸、(3S，5R)-3-氨基甲基-5-甲基-辛酸、(3S,5R)-3-氨基-5-甲基-庚酸、(3S,5R)-3-氨基-5-甲基-壬酸、(3S，5R)-3-氨基-5-甲基-辛酸、(2S，4S)-4-(3-氟-苯氧甲基)-吡咯烷-2-羧酸、(2S,4S)-4-(2,3-二氟苄基)-吡咯烷-2-羧酸、(2S,4S)-4-(3-氟苄基)脯氨酸、(2S,4S)-4-(3-氯苯氧基)脯氨酸、(3R，4R,5R)-3-氨基-4,5-二甲基-庚酸和(3R,4R,5R)-3-氨基-4,5-二甲基-辛酸，或其药学可接受的盐类。加巴喷丁已经成功地在大量患者中用于治疗疼痛。例如，M.Backonja等人，J^脇，280,1831-1836(1998)报道了加巴喷丁在缓解由于糖尿病外周性神经病变引起的疼痛中的功效和安全性。用加巴喷丁治疗的患者与接受安慰剂的患者相比，注意到在疼痛的主要功效指标和大量的次要疗效指标方面评分均有统计学显著性。注意到在患者总体印象变化方面(PatientGlobalImpressionofChange)(这是1至7的级别，其中l代表症状的显著改善，2代表中等程度的改善，3代表很小的改善，4代表没有变化，5代表很小的恶化，6代表中度恶化，而7代表症状显著地恶化)，大约60%的接受加巴喷丁的患者至少有中等程度的改善(即1或2分)。见"Arandomized,placebo-controlledtrial",R.H.Dworkin等人，A^/ra/ogy60，1274-1283(2003)。从上面研究可见，仍然有一部分患有疼痛的患者，尤其患神经性疼痛的患者，由于许多尚不能理解的原因对加巴喷丁之类的oi-2-S配基的治疗没有反应。为了本发明的目的，"对治疗没有反应的患者"被定义为在患者总体印象变化方面的改善很小或恶化的患者，即评分为3或更高。D.A.Simpson,Jow"wa/C7/m'ca/A^wra鹏scw/arD/sease,3(2)，53-62(2001)报道了加巴喷丁在疼痛性糖尿病神经病变的治疗中是有效的。该文件进一步公开接受加巴喷丁加文拉法辛(venlafaxine，其为5-羟色胺和去甲肾上腺素重摄取的有效抑制剂，也是多巴胺重摄取的弱抑制剂)的患者，显示在疼痛缓解、情绪紊乱和生活质量方面有显著的改善。作者得出结论，文拉法辛的附加治疗在对加巴喷丁单一治疗没有反应的患者中是有效的。我们已经意外地发现高度选择性的去甲肾上腺素重摄取抑制剂，(S，S)-瑞波西汀可有效用于治疗对加巴喷丁之类的oc-2-5配基的治疗没有反应的患者的疼痛。这与基于现有技术的教导所预计的结果是相反的，认为需要一种同时具有5-羟色胺和去甲肾上腺素重摄取抑制活性的化合物，以便使其有效地用于治疗对加巴喷丁无反应者的疼痛。我们也己经意外地发现(S，S)-和外消旋瑞波西汀显示有效地作为精神行动和情绪提高剂。
发明内容根据本发明的第一个方面，提供了(s,s)-或外消旋瑞波西汀、或其药学可接受的盐在制备治疗疼痛症状的药物中的应用，所述疼痛症状选自神经性疼痛(定义为由神经系统损害或功能障碍引起的疼痛，包括糖尿病神经病变、带状疱疹后遗神经痛、癌性神经病变、HIV神经病变、三叉神经痛、幻肢痛、腕管综合症、由慢性酒精中毒、甲状腺功能减退症、尿毒症或维生素缺乏症引起的神经性疼痛、中枢性中风后疼痛、和由多发性硬化症、脊髓损伤、帕金森病和癫痫引起的疼痛)，伤害性疼痛(包括中度至重度的急性伤害性疼痛)，癌症疼痛(包括肿瘤相关性疼痛，例如骨骼疼痛、头痛和面痛、内脏痛，与癌症治疗有关的疼痛，例如化疗后综合症、慢性手术后疼痛综合症、放射后综合症，和与癌症相关的急性疼痛综合症，如由于治疗的相互作用所引起，如化疗毒性、免疫治疗、激素治疗和放射治疗)，背痛(包括由于疝气脱出或椎间盘破裂或腰椎突关节、骶髂关节、脊旁肌或后纵韧带异常引起的背痛)，炎性疼痛(包括关节炎疼痛、类风湿疾病、类风湿性关节炎和症状性骨关节炎)，肌骨骼紊乱(包括肌痛、脊椎炎、血清反应阴性(非风湿性)关节病、非关节性风湿病、肌营养不良(dystrophinopathy)、糖原分解、多发性肌炎和脓性肌炎)，内脏痛，如心脏和血管疼痛(包括由绞痛、心肌梗塞、二尖瓣狭窄、心包炎、雷诺现象、硬化病(scleredoma)、和骨骼肌缺血引起的疼痛)，和由胃肠功能紊乱引起的疼痛(包括消化性内脏痛、非消化性内脏痛、功能性肠紊乱(FBD)、炎性肠病(IBD)、胃食管反流、消化不良、肠应激综合症(IBS)、功能性腹痛综合症(FAPS)、克朗氏病、回肠炎、和溃疡性结肠炎、与痛经、骨盆痛、膀胱炎和胰腺炎有关的疼痛)，用力过度/扭伤引起的疼痛，手术后疼痛(在任何类型手术操作后发生的疼痛)，创伤后疼痛，烧伤，肾绞痛，急性疼痛，中枢祌经系统创伤，头痛(包括丛集性头痛)，以及口颌面痛(包括牙痛和颞下颌肌筋膜疼痛)。在第二个方面，本发明包括治疗包括人类在内的哺乳动物疼痛症状的方法，所述疼痛症状选自神经性疼痛(定义为由神经系统损害或功能障碍引起的疼痛，包括糖尿病神经病变、带状疱疹后遗神经痛、癌性神经病变、HIV神经病变、三叉神经痛、幻肢痛、腕管综合症、由慢性酒精中毒、甲状腺功能减退症、尿毒症或维生素缺乏症引起的神经性疼痛、中枢性中风后疼痛、和由多发性硬化症、脊髓损伤、帕金森病和癫痫引起的疼痛)，伤害性疼痛(包括中度至重度的急性伤害性疼痛)，癌症疼痛(包括肿瘤相关性疼痛，例如骨骼疼痛、头痛和面痛、内脏痛，与癌症治疗有关的疼痛，例如化疗后综合症、慢性手术后疼痛综合症、放射后综合症，和与癌症相关的急性疼痛综合症，如由于治疗的相互作用所引起，如化疗毒性、免疫治疗、激素治疗和放射治疗)，背痛(包括由于疝气脱出或椎间盘破裂或腰椎突关节、骶髂关节、脊旁肌或后纵韧带异常引起的背痛)，炎性疼痛(包括关节炎疼痛、类风湿疾病、类风湿性关节炎和症状性骨关节炎)，肌骨骼紊乱(包括肌痛、脊椎炎、血清反应阴性(非风湿性)关节病、非关节性风湿病、肌营养不良、糖原分解、多发性肌炎和脓性肌炎)，内脏痛，如心脏和血管疼痛(包括由绞痛、心肌梗塞、二尖瓣狭窄、心包炎、雷诺现象、硬化病、和骨骼肌缺血引起的疼痛)，和由胃肠功能紊乱引起的疼痛(包括消化性内脏痛、非消化性内脏痛、功能性肠紊乱(FBD)、炎性肠病(IBD)、胃食管反流、消化不良、肠应激综合症(IBS)、功能性腹痛综合症(FAPS)、克朗氏病、回肠炎、和溃疡性结肠炎、与痛经、骨盆痛、膀胱炎和胰腺炎有关的疼痛)，用力过度/扭伤引起的疼痛，手术后疼痛(在任何类型手术操作后发生的疼痛)，创伤后疼痛，烧伤，肾绞痛，急性疼痛，中枢神经系统创伤，头痛(包括丛集性头痛)，以及口颌面痛(包括牙痛和颞下颌肌筋膜疼痛)；该方法包括给予哺乳动物有效量的(S，S)-或外消旋瑞波西汀、或其药学可接受的盐。本发明在第三方面提供了基本上不含(R,R)-瑞波西汀的光学纯的(S，S)-瑞波西汀、或其药学可接受的盐在制备药物中的应用，所述药物用于对(X-2-S配基耐受的患者治疗疼痛。本发明在第四个方面进一步提供了治疗对a-2-5配基耐受的患者疼痛的方法，该方法包括将有效量的基本上不含(R,R)-瑞波西汀的光学纯的(S，S)-瑞波西汀、或其药学可接受的盐，施予需要这种治疗的患者。本发明在第五个方面还提供了(S,S)-或外消旋瑞波西汀或其药学可接受的盐，在制备用作精神行动或情绪提高剂的药物中的应用。本发明在第六个方面也提供了改善精神行动或提高情绪的方法，该方法包括将有效量的(S，S)-或外消旋瑞波西汀或其药学可接受的盐施予需要这种治疗的患者。本发明的其他优势和优选的方面在下面进行描述。具体实施例方式本发明的应用和方法可采用光学纯的(s,s)-瑞波西汀、或其药学可接受的盐，所述的化合物基本上不含(R,R)-瑞波西汀。如在此所使用的短语"光学纯的(S，S)-瑞波西汀"和"基本上不含(R，R)-瑞波西汀"，是指组合物含有(S,S)-瑞波西汀的比例相对于(R,R)-瑞波西汀较大。在优选的实施方式中，该短语是指组合物为至少90wt/。的(S，S)-瑞波西汀和10wt.c/。或更少的(R，R)-瑞波西汀。在更优选的实施方式中，该短语是指组合物含有至少97wt.。/。的(S,S)-瑞波西汀和3wt.%或更少的(R,R)-瑞波西汀。在进一步优选的实施方式中，该短语是指组合物含有至少99wt.%的(S,S)-瑞波西汀和1wt.。/。或更少的(R,R)-瑞波西汀。在最优选的实施方式中，如在此所使用的短语"光学纯的(S,S)-瑞波西汀"和"基本上不含其(R,R)立体异构体"是指组合物含有超过99wt。/。的(S,S)-瑞波西汀。前面的百分比是基于在组合物中存在的瑞波西汀的总量。本发明的第一个和第二个方面包括(S，S)-或外消旋瑞波西汀或其药学可接受的盐在制备治疗选自上面列举的疼痛症状的药物中的应用。要理解的是，在此所使用的术语"治疗"是指治疗性、预防性和姑息性治疗。(S，S)-和外消旋瑞波西汀含有碱基，并因此可通过与酸的反应转变为药学可接受的盐。合适的酸加成盐可从能形成无毒性盐类的酸类形成。实例包括醋酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、碳酸氢盐/碳酸盐、硫酸氢盐/硫酸盐、硼酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、乙二磺酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、延胡索酸盐、葡庚糖酸盐、葡萄糖酸盐、葡糖醛酸盐、六氟磷酸盐、羟苄基苯甲酸盐、盐酸盐/氯化物、氢溴酸盐/溴化物、氢碘酸盐/碘化物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、萘酸盐(naphthylate)、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、乳清酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐/磷酸二氢盐、蔗糖盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐和三氟醋酸盐。盐的优选实例包括甲磺酸盐、延胡索酸盐和琥珀酸盐，特别优选琥珀酸盐。对于合适盐类的综述，见Stahl和Wermuth的"HandbookofPharmaceuticalSalts:Properties,Selection,andUse"(Wiley-VCH，Weinheim,Germany,2002)。(S，S)-或外消旋瑞波西汀的药学可接受的盐很容易以常规的方式制备，通过适当地将(s，s)-或外消旋瑞波西汀与所需的酸一起混合。盐可从溶液中沉淀并通过过滤收集或通过蒸发溶剂而回收。盐中的离子化程度可从完全离子化至几乎未离子化变化。(s，s)-或外消旋瑞波西汀可以以晶体或无定形产品给药。它们可通过例如沉淀、结晶、冷冻干燥、喷雾干燥或蒸发干燥的方法作为固体填料、粉末或薄膜而获得。微波或射频千燥可用于此目的。(s,s)-或外消旋瑞波西汀可单独给药或与一种或多种其他药物(或其任何组合)联合给药。通常，它们与一种或多种药学可接受的赋形剂结合而作为制剂给药。术语"赋形剂"在此是用来描述除本发明的化合物之外的任何成分。赋形剂的选择很大程度依赖于如下因素，例如给药的特殊方式、赋形剂对溶解性和稳定性的作用、和剂型的性质。适合递送(s,s)-或外消旋瑞波西汀的药学组合物及其制备方法，对于本领域技术人员来说是显而易见的。这些组合物及其制备方法可参见，例如"Remington'sPharmaceuticalSciences"，第19版(MackPublishingCompany,1995)。根据本发明，(S,S)-或外消旋瑞波西汀可口服给药。口服给药可涉及吞咽，因此化合物进入胃肠道，或可采用口腔或舌下给药，由此化合物直接从口进入血流中。适合口服给药的剂型包括固体剂型，例如片剂、含有颗粒、液体或粉末的胶囊剂、锭剂(包括液体填充式)、咀嚼剂、多-和纳米-颗粒、凝胶、固体溶液、脂质体、薄膜(包括粘膜附着型)、胚珠、喷雾剂和液体剂型。液体剂型包括悬液、溶液、糖浆剂和酏剂。这种剂型可用作软或硬胶囊的填充剂，且一般包括例如水、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、甲基纤维素或合适的油之类的载体，以及一种或多种乳化剂和/或悬浮剂。液体剂型也可通过固体的重构，例如从囊剂(sachet)中制备。(S，S)-或外消旋瑞波西汀也可用于快速溶解、快速崩解剂型，如Liang禾口Chen在ExpertOpinioninTherapeuticPatents,11(6),981-986(2001)中所描述。对于片剂剂型，根据剂量，药物可组成剂型的1wty。至80wt%，更典型地为5wtM至60wt%。除了药物以外，片剂通常含有崩解剂。崩解剂的实例包括淀粉羟基乙酸钠、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、交联羧甲基纤维素钠、交聚维酮、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、微晶纤维素、低级烷基取代的羟丙纤维素、淀粉、预胶化淀粉和海藻酸钠。通常，崩解剂构成剂型的1wt。/。至25wt%，优选5wt。/。至20wt%。粘合剂通常用来为片剂提供粘合性。合适的粘合剂包括微晶纤维素、明胶、糖类、聚乙二醇、天然和合成树胶、聚乙烯吡咯烷酮、预胶化淀粉、羟丙纤维素和羟丙基甲基纤维素。片剂也可含有稀释剂，如乳糖(一水合物、喷雾干燥的一水合物、无水和类似物)、甘露醇、木糖醇、右旋糖、蔗糖、山梨醇、微晶纤维素、淀粉和二碱式磷酸钙二水化物。片剂也可任选地包括如月桂基硫酸钠和聚山梨醇酯80之类的表面活性剂，和如二氧化硅和滑石之类的助流剂。当存在时，表面活性剂可占片剂的0.2wt。/。至5wt%，助流剂可占片剂的0.2wt。/。至1wt%。片剂通常也含有润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、硬脂富马酸钠、以及硬脂酸镁和月桂基硫酸钠的混合物。润滑剂通常占片剂的0.25wt。/。至10wt%，优选0.5wt。/。至3wt%。其他可能的成分包括抗氧化剂、着色剂、调味剂、防腐剂和掩味剂。示例性的片剂含有高达大约80%的药物、大约10wt。/。至大约90wt。/。的粘合剂、大约0wt。/。至大约85wt。/。的稀释剂、大约2wt。/。至大约10wt。/。的崩解剂、大约0.25wt。/。至大约10wtM的润滑剂。片剂掺合物可直接压制或通过辊形成片剂。片剂掺合物或部分掺合物可在压片前为湿性、干性、或熔体-成粒、熔化凝结、或挤出。最终的剂型可包括一层或多层，并可包衣或未包衣；甚至可被装入胶囊。片剂的制剂在"PharmaceuticalDosageForms:Tablets,Vol.1"，H.Lieberman禾卩L.Lachman，MarcelDekker,N.Y.，N.Y"1980(ISBN0-8247-6918-X)中讨论。用于口服给药的固体制剂可以配制为立即和/或改良释放的。改良释放的制剂包括延迟-、持续-、脉冲-、受控-、靶向和按序释放。用于本发明目的的合适的改良释放制剂，在美国专利第6,106,864号中描述。其它合适的释放技术的详细情况，例如高能量分散体和渗透和包衣颗粒，可以在Verma等人的PharmaceuticalTechnologyOn-line,25(2),1-14(2001)中找到。使用咀嚼胶来达到受控释放的描述见WO00/35298。(S,S)-或外消旋瑞波西汀也可直接给药进入血流、肌肉或进入内脏器官。用于胃肠外给药的合适方式包括静脉内、动脉内、腹膜内、鞘膜内、心室内、尿道内、胸骨内、颅内、肌内和皮下。胃肠外给药的合适器具包括针(包括微针)注射器、无针注射器和输注技术。胃肠外制剂典型地是水溶液，其含有赋形剂，例如盐、碳水化合物和缓冲剂(优选pH3-9)，但对于一些应用，它们可能更适合配制为无菌非水溶液，或配制为干燥形式以与无菌无热原水之类的合适载体结合使用。胃肠外制剂在无菌条件下，例如通过冷冻干燥制备，这可容易地使用本领域技术人员公知的标准制药技术完成。在制备胃肠外溶液中使用的(S,S)-或外消旋瑞波西汀的溶解度，可通过使用合适的配制技术来增加，如加入增溶剂。用于胃肠外给药的制剂可以配制为立即和/或改良释放的。改良释放的制剂包括延迟-、持续-、脉冲-、受控-、靶向和按序释放。因此本发明的化合物可以配制为固体、半固体、或触变液体，用于作为植入贮存所而给药，提供活性化合物的改良释放。此制剂的例子包括药物包衣的支架(stent)和PGLA微球。(S，S)-或外消旋瑞波西汀也可以局部给药到皮肤或粘膜，即皮肤或经皮给药。用于此目的的典型制剂包括凝胶、水凝胶、洗剂、溶液、乳膏、软膏、撒粉、敷料、泡沫、膜、皮肤贴剂、干胶片、植入物、海绵、纤维、绷带和微乳液。也可以使用脂质体。典型的载体包括醇、水、矿物油、液体石蜡、白凡士林、甘油、聚乙二醇和丙二醇。也可以引入渗透增强剂——参见，例如Finnin和Morgan的JPharmSci,88(10)，955-958(October1999)。局部给药的其它方式包括通过电穿孔、离子电渗疗法、超声透入疗法、超声波导入术和微针或无针(如PowderjectTM、BiojectTM等)注射而输送。用于局部给药的制剂可以配制为立即和/或改良释放的。改良释放制剂包括延迟-、持续-、脉冲-、受控-、靶向和按序释放。(S，S)-或外消旋瑞波西汀也可以鼻内或由吸入给药，典型地采用干燥粉末的形式(单独、作为混合物，例如与乳糖的干燥共混物，或作为混合组分颗粒，例如与磷脂酰胆碱之类的磷脂混合)从干燥粉末吸入器，或作为气溶胶喷雾从加压容器、泵、喷雾器(spray)、雾化器(优选使用电液压动力学的雾化器以产生细雾)、或喷雾器(nebuliser)，采用或不采用合适的推进剂，例如1,1,1,2-四氟乙烷或1，1,1,2,3,3，3-七氟丙烷。对于鼻内使用，粉末可包括生物粘合剂，例如壳聚糖或环糊精。加压容器、泵、喷雾器(spray)、雾化器、或喷雾器(nebuliser)含有(S，S)-或外消旋瑞波西汀的溶液或悬浮液，该溶液或悬浮液包括，例如乙醇、含水乙醇、或用于分散、溶解或延长释放活性物的合适的替代试剂、作为溶剂的推进剂和任选的表面活性剂，如脱水山梨糖醇三油酯、油酸、或低聚乳酸。在以干燥粉末或悬浮制剂使用之前，将药物产物微粉化到适于吸入输送的尺寸(典型地小于5微米)。这可以由任何适当的粉碎方法实现，如螺旋喷射碾磨、流化床喷射碾磨、形成纳米粒子的超临界流体加工、高压均化、或喷雾干燥。胶囊(例如从明胶或HPMC制备)、发泡剂和用于吸入器或吹入器的药筒，可以配制以包含(S,S)-或外消旋瑞波西汀、如乳糖或淀粉之类的合适粉末基料、和如l-亮氨酸、甘露醇、或硬脂酸镁之类的性能改进剂的混合物。乳糖可以是无水或一水合物形式，优选后者。其它合适的赋形剂包括葡聚糖、葡萄糖、麦芽糖、山梨醇、木糖醇、果糖、蔗糖和海藻糖。用于雾化器使用电液压动力学以产生细雾的合适溶液制剂，每次开动可含有lpg-20mg(S,S)-或外消旋瑞波西汀，且开动体积可以为1^1-10(^1。典型的制剂可包括(S，S)-或外消旋瑞波西汀、丙二醇、无菌水、乙醇和氯化钠。可以代替丙二醇使用的替代溶剂包括甘油和聚乙二醇。薄荷醇和左薄荷脑之类的合适香料、或糖精或糖精钠之类的增甜剂，可以加入希望用于吸入/鼻内给药的本发明的制剂中。吸入/鼻内给药的制剂可以使用例如聚(DL-乳酸-共羟乙酸)(PGLA)，配制为立即和/或改良释放的。改良释放的制剂包括延迟-、持续_、脉冲-、受控-、靶向和按序释放。在干燥粉末吸入剂和气溶胶的情况下，剂量单位通过提供计量数量的阀确定。根据本发明的单位典型地设置为以测量剂量或"泡"给药(S，S)-或外消旋瑞波西汀也可以直接给药到眼睛或耳朵，典型地采用在等渗的、pH-调节的、无菌盐水中的微粉化悬浮或溶液的滴剂形式。适于眼睛和耳朵给药的其它制剂包括软膏、生物可降解(例如可吸收的凝胶海绵、胶原)和不可生物降解(如硅酮)的植入物、干胶片、晶体和颗粒或囊状体系，例如niosome或脂质体。例如交联聚丙烯酸、聚乙烯醇、透明质酸之类的聚合物、例如羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、或甲基纤维素之类的纤维素聚合物、或例如结冷胶(gelangum)的杂多糖聚合物，可以与苯甲烃铵之类的防腐剂一起引入。此制剂也可以由离子电渗疗法输送。用于眼睛/耳朵给药的制剂可以配制为立即和/或改良释放的。改良释放的制剂包括延迟-、持续-、脉冲-、受控-、靶向、或按序释放。如果需要，组合物的日剂量(例如，片剂、囊剂、或胶囊)含有大约0.1至大约10mg的(S，S)-或外消旋瑞波西汀。更优选地，组合物的每剂量含有大约0.5至大约10mg的活性成分——(S，S)-或外消旋瑞波西汀。这种剂型可使大约0.5至大约2.5mg的全天用药量在一或两次口服剂量中施用。这将使片剂含有O.l、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2.0、2.1、2.2、2.3、2.4、或2.5mg的(S,S)-或外消旋瑞波西汀。根据本发明，(S,S)-或外消旋瑞波西汀用于治疗对(x-2-5配基耐受的患者的疼痛。为了本发明的此目的，"对a-2-S配基耐受的患者"被定义为当用(x-2-S配基治疗时，在患者总体印象变化方面的改善很小或恶化的患者，即评分为3或更差。在一个实施方式中，a-2-S配基是加巴喷丁或其药学可接受的盐。因此，在一个优选的实施方式中，本发明包括基本上不含(R，R)-瑞波西汀的光学纯的(S,S)-瑞波西汀、或其药学可接受的盐在制备药物中的应用，所述药物用于在对加巴喷丁或其药学可接受的盐没有反应的患者(换句话说，当用加巴喷丁或其药学可接受的盐治疗时，在患者总体印象变化方面改善很小或恶化的患者，即评分为3或更差)中治疗疼痛。在另一个实施方式中，a-2-S配基是普瑞巴林或其药学可接受的盐。因此，在一个优选的实施方式中，本发明包括基本上不含(R，R)-瑞波西汀的光学纯的(S，S)-瑞波西汀、或其药学可接受的盐在制备药物中的应用，所述药物用于在对普瑞巴林或其药学可接受的盐没有反应的患者(换句话说，当用普瑞巴林或其药学可接受的盐治疗时，在患者总体印象变化方面改善很小或恶化的患者，即评分为3或更差)中治疗疼痛。在另一个实施方式中，a-2-5配基是[(lR,5R,6S)-6-(氨基甲基)二环-[3.2.0]庚-6-萄乙酸或其药学可接受的盐。因此，在一个优选的实施方式中，本发明包括基本上不含(R,R)-瑞波西汀的光学纯的(S，S)-瑞波西汀、或其药学可接受的盐在制备药物中的应用，所述药物用于在对[(1R，5R,6S)-6-(氨基甲基)二环-[3.2.0]庚-6-基]乙酸或其药学可接受的盐没有反应的患者(换句话说，当用[(lR,5R，6S)-6-(氨基甲基)二环-[3.2.0〗庚-6-基]乙酸或其药学可接受的盐治疗时，在患者总体印象变化方面改善很小或恶化的患者，即评分为3或更差)中治疗疼痛。在另一个实施方式中，a-2-5配基是(la,3a，5oi)(3-氨基-甲基-二环[3.2.0]庚-3-基)-乙酸或其药学可接受的盐。因此，在一个优选的实施方式中，本发明包括基本上不含(R，R)-瑞波西汀的光学纯的(S，S)-瑞波西汀、或其药学可接受的盐在制备药物中的应用，所述药物用于在对(lct,3a,5o0(3-氨基-甲基-二环[3.2.O]庚-3-基)-乙酸或其药学可接受的盐没有反应的患者(换句话说，当用(la,3(x，5a)(3-氨基-甲基-二环[3.2.0]庚-3-基)-乙酸或其药学可接受的盐治疗时，在患者总体印象变化方面改善很小或恶化的患者，即评分为3或更差)中治疗疼痛。在另一个实施方式中，a-2-S配基是(2S，4S)-4-(3-氯苯氧基)脯氨酸或其药学可接受的盐。因此，在一个优选的实施方式中，本发明包括基本上不含(R，R)-瑞波西汀的光学纯的(S，S)-瑞波西汀、或其药学可接受的盐在制备药物中的应用，所述药物用于在对(2S,4S)-4-(3-氯苯氧基)脯氨酸或其药学可接受的盐没有反应的患者(换句话说，当用(2S,4S)-4-(3-氯苯氧基)脯氨酸或其药学可接受的盐治疗时，在患者总体印象变化方面改善很小或恶化的患者，即评分为3或更差)中治疗疼痛。在另一个实施方式中，a-2-S配基是(2S,4S)-4-(3-氟苄基)脯氨酸或其药学可接受的盐。因此，在一个优选的实施方式中，本发明包括基本上不含(R，R)-瑞波西汀的光学纯的(S,S)-瑞波西汀、或其药学可接受的盐在制备药物中的应用，所述药物用于在对(2S，4S)-4-(3-氟苄基)脯氨酸或其药学可接受的盐没有反应的患者(换句话说，当用(2S,4S)-4-(3-氟苄基)脯氨酸或其药学可接受的盐治疗时，在患者总体印象变化方面改善很小或恶化的患者，即评分为3或更差)中治疗疼痛。根据本发明的(S,S)-或外消旋瑞波西汀可用于治疗神经性疼痛。(S，S)-或外消旋瑞波西汀在治疗神经性疼痛中的活性可根据下面的实验方案来测定。动物从CharlesRiver,(Margate,Kent,U.K.)获得的雄性SpragueDawley大鼠(200-250g)以6只一组进行圈养。所有动物保持在12h白/昼循环中(在07h00min开灯)，随意进食和饮水。所有试验由不知道药物治疗的观察者实施。大鼠的CCI手术动物用异氟烷麻醉。如之前Bennett和Xie，1988所述结扎坐骨神经。动物在操作过程中置于恒温外壳中。手术准备完毕后，通过钝器剥离经股二头肌使总坐骨神经(commonsciaticnerve)在大腿的中央暴露。在坐骨三叉分支(triflircation)近端，大约7mm的神经游离于附着组织(adheringtissue),将4结扎线(4-0丝线)围绕其松散地打结，留下大约lmm的间隙。切口逐层关闭，伤口用抗生素局部治疗。异常性疼痛的评估使用Semmes-WeinsteinvonFrey毛发(Stoelting，Illinois,U.S.A.)来测定静态异常性疼痛。动物置于底部为金属丝网的笼中，使其爪的下面可与金属丝网接触。在开始试验之前，使动物熟悉该环境。静态异常性疼痛是通过使用vonFrey毛以逐渐增加的力量顺序(0.7、1.2、1.5、2、3.6、5.5、8.5、11.8、15.1禾卩29g)接触动物右后爪的跖面达到6秒进行检测。一旦形成躲避反应，该爪重新进行检测，开始用下一个递减力量的vonFrey毛，直至没有反应发生。最大的力量29g可令爪抬起并引起反应，因此代表截止点。需要引起反应的最小力量记录为PWT(克)。动态异常性疼痛则通过用棉签轻击后爪的跖面来进行评估。在完全熟悉环境的不活动的大鼠中小心地进行该操作，以避免记录一般的运动活动。每个时间点至少进行三次测定，其均数代表縮爪潜伏期(PWL)。如果在15s内没有显示反应，该操作终止，动物指定为此缩爪时间。因此，15s实际上代表没有躲避。躲避反应经常伴有反复缩爪或舔足。如果动物在轻击8s之前对棉签刺激有反应，认为存在动态异常性疼痛。根据本发明，(S，S)-和外消旋瑞波西汀也可用于治疗伤害性疼痛。(S，S)-和外消旋瑞波西汀在治疗伤害性疼痛中的活性可根据下面的实验方案来进行测定。热盘试验方法将CharlesRiver雄性SpragueDawley大鼠(75-200g)置于热盘(UgoBasile,Italy)上，保持在55±5°C。测量将动物置于热盘上与发生舔前或后足、在表面上摇动或跳跃之间的时间。进行基线测量，并在给药后的动物进行重新评估。热盘潜伏期的截止时间设定为20秒以防止组织损伤。卵巢子宫切除术(OVX)试验方法将CharlesRiver雌性SpragueDawley大鼠(175-200g)置于麻醉室中，用2%异氟烷02混合物麻醉。在手术过程中，经鼻锥维持麻醉。在白线上作中线切口(2cm长)，进行OVX，同时动物置于热毯上。使用单钳技术，卵巢韧带和子宫颈用5-0丝线结扎。然后去除卵巢和子宫。使用4次单纯间断缝合关闭腹壁，使用4个创缘夹关闭皮肤。手术后动物立即置于单独的有机玻璃室中。一旦动物从麻醉中苏醒，在箱中30分钟内的不同时间点记录腹部体态。评分的姿态为脊柱后凸位、与后肢向内运动有关的腹部肌肉收缩、身体伸展和下腹部朝向地板的压迫。这些行为的每一种都记为一个姿态。Brennan试验方法将CharlesRiver雄性SpragueDawley大鼠(125-250g)置于麻醉室中，用2%异氟烷02混合物麻醉。在手术过程中，麻醉经鼻锥维持。右后足的跖面用50%乙醇清洗。用11号刀片通过皮肤和足跖面筋膜作lcm长的纵切口，从脚踵的近端边缘0.5cm开始，延伸至足趾。使用钳子将跖肌提起，并纵向切开，肌肉起始部和插入部保持完整。轻压止血后，用编织丝线单纯缝合2次关闭皮肤。行为终点测量点状异常性疼痛试验方法在评价异常性疼痛之前，让动物熟悉底部为金属丝的测试笼。通过使用vonFrey毛(Stoelting,WoodDale,Illinois,U.S.A.)在后足跖面上施加逐渐增加的力量(0.6、1、1.4、2、4、6、8、10、15和26g)来评估点状异常性疼痛。每根vonFrey毛在爪上使用的时间最大为6秒，或直至发生躲避反应。一旦形成对vonFrey毛的躲避反应，该爪重新进行测试，开始用产生縮爪的那一根丝以下的细丝，随后用其余的细丝以力量逐渐递减的顺序，直至不发生縮爪。最大的力量26g令爪提起，并引起反应，因此代表截止点。每只动物的两支后足均以此方式进行检测。需要引起反应的最小力量记录为縮爪阈值(PWT)(克)。如果动物对小于4g的刺激有反应，该剌激在正常大鼠中是无反应的，则规定存在点状异常性疼痛。动态异常性疼痛试验方法动态异常性疼痛则通过用棉签轻击后爪的跖面来进行评估。在完全熟悉环境的不活动的大鼠中小心地进行该操作，以避免记录一般的运动活动。每个时间点至少进行两次测定，其均数代表縮爪潜伏期(PWL)。如果在15s内没有显示反应，该操作终止，动物指定为此缩爪时间。因此，15s实际上代表没有躲避。躲避反应经常伴有反复縮爪或舔足。如果动物在开始轻击8s之前对棉签刺激有反应，认为存在动态异常性疼痛。辐射热縮爪试验方法使用大鼠跖实验(UgoBasile,Italy)根据Hargreaves等人，1988年的改良方法评估热縮爪。让大鼠熟悉升起的玻璃桌上的由三个单独的有机玻璃盒组成的装置。一个移动的辐射热源位于桌子下面，并聚焦在后爪上，记录縮爪潜伏期(PWL)。自动截止点为22.5s以防止组织损伤。对于每只动物的两只后足取2-3次PWL，其均数代表右和左后足的基线。对装置进行校准，得到的PWL为大约10s。承重试验方法在承重试验中使用"incapacitancetester"(LintonInstruments,Diss,Norfolk,U.K.)检查动物的超敏性。将大鼠的前肢置于有机玻璃斜坡上，经力传感器在每支后足下测量后肢的重量分布。每只动物置于装置中，注意后足所施加的重量负荷。通过从对侧足(正常)中减去同侧(损伤)足的数值计算承重的差异，这个数据组成原始数据。根据本发明，(S，S)-和外消旋瑞波西汀也可用于治疗炎性疼痛。(S，S)-和外消旋瑞波西汀在炎性疼痛治疗中的活性可根据下面的实验方案进行测定。CFA-诱发的大鼠承重不足使雄性7周龄SD大鼠禁食过夜。将CFA(300吗结核分支杆菌H37RA(DifcoLaboratories)在100pL液体石蜡中(Wako))注射进大鼠的右后足垫中。CFA给药后2天，使用LintonIncapacitancetester(LintonInstrumentation,UK)测定左侧(同侧)和右侧(对侧)肢体之间的后足重量分布变化，作为疼痛指数。悬浮在0.1。/。MC(Wako)中的待测化合物以每100g体重1mL的体积口服给药。每只动物置于装置中，并在给药之前、给药后l、2和4小时测量后足所施加的重量负荷。角叉胶诱发的大鼠机械性痛觉过敏使雄性4周龄SD大鼠禁食过夜。通过跖内注射人-角叉胶(0.1ml1%w/v的盐水溶液，Zushikagaku)诱发痛觉过敏。在注射角叉胶后5.5小时，口服给予待测化合物(lml0.1Q/。甲基纤维素/100g体重)。在注射角叉胶后3.5、4.5、6.5和7.5小时通过痛觉测量计(UgoBasile)测量縮爪阈值(克)。(RandallL.O.&SelittoU.,/"f.尸/w謹co办".111,409-419,1957)角叉胶诱发的大鼠热痛觉过敏使雄性4周龄SD大鼠禁食过夜。通过跖内注射人-角叉胶(0.1ml1。/。w/v的盐水溶液，Zushikagaku)进入大鼠的右后足诱发痛觉过敏。在注射角叉胶后5小时口服给予待测化合物(1ml0.1%甲基纤维素/100g体重)。将大鼠置于跖检测装置(UgoBasile)的塑料笼中，移动的辐射热源聚焦于大鼠的右后足上。在注射角叉胶之前和注射之后3、4、6和7小时测定热縮爪潜伏期(秒)。根据本发明，(S,S)-和外消旋瑞波西汀也可用于治疗内脏痛。(S，S)-和外消旋瑞波西汀在治疗内脏痛中的活性根据下面的实验方案进行测定。几种模型可用来确定(S，S)-和外消旋瑞波西汀在内脏功能紊乱的治疗中是否有效。这些模型包括LPS模型(EutameneH等人，J尸/zarwaco/￡xpT77er2000295(1):162-7)、TNBS模型(DiopL.等人，GaWrae"&ra/ogy1999，116,4(2):A986)、IBD模型(ClemettD，MarkhamA,Dn/gs2000Apr;59(4):929-56)、胰腺疼痛模型(IslaAM,//osp2000Jun;61(6):386-9)、和内脏非消化性疼痛模型(BoucherM等人，/"ra/2000Jul;164(1):203-8)。TNBS-诱发的大鼠慢性内脏异常性疼痛在清醒大鼠的结肠扩张试验模型中，先向近端结肠注射三硝基苯磺酸(TNBS)，降低内脏疼痛的阈值。材料和方法使用重340-400g的雄性Sprague-Dawley大鼠。在可调节的环境中(20±1°C，50±5%湿度，光照8:00am至8:00pm)，每笼圈养3只动物。在第0天，在麻醉下(氯胺酮80mg/kg腹膜内；乙酰丙嗪12mg/kg腹膜内)，注射TNBS(50mg/kg在30。/。乙醇中)，或在对照大鼠中注射盐水(1.5ml/kg)，进入近端结肠壁(离盲肠lcm)。手术后，动物单独圈养在聚丙烯笼中，并在7天内保持在可调节环境中(20±rC，50±5%湿度，光照8:00am至8:00pm)。给予TNBS后7天，通过肛门插入一个气囊(5-6cm长)，通过将导管固定在尾根部使其固定在该位置上(气囊的尖端离肛门5cm)。在结肠扩张循环前lh口服给予待测化合物气囊每次以5mmHg(0.667kPa)的幅度进行性扩张，从0至75mmHg，每次扩张持续30s。每次结肠扩张循环通过标准的恒压器控制。阈值(mmHg)对应于产生首次腹部收縮的压力，然后停止扩张循环。在同一动物中进行四次扩张循环后确定结肠阈值。LPS-诱发的大鼠直肠超敏性腹膜内注射细菌脂多糖(LPS)已经显示可以诱发清醒大鼠的直肠痛觉过敏。材料和方法动物为肌电描记法进行手术准备腹膜注射乙酰丙嗪(0.6mg/kg)和氯胺酮(120mg/kg)将大鼠麻醉。三组三电极埋置在腹外斜肌组织中，恰好在腹股沟韧带上方。电极从颈部的背侧抽出，由附着在皮肤上的玻璃管保护。动物单独圈养在聚丙烯笼中，并保持在温控室内(2rC)。任意进食(UARpellets,Epinay，France)和饮水。在手术后5天开始进行肌电图描记记录。腹部横纹肌的电活动用电子脑电图仪(MiniVIIIAlvar，Paris,France)记录，使用很短的时间常量(0.03s)以去除低频信号(<3Hz)，走纸速度为3.6cm/min。尖峰暴(spikeburst)记录为腹部收缩指数。扩张过程将大鼠置于塑料通道(6cm直径x25cm长)中，使它们不能移动、逃跑或转身，以防止对气囊的损坏。在直肠扩张前让动物习惯此过程4天以便尽量减小在实验过程中的应激反应。用于扩张的气囊是动脉栓塞摘除术导管(Fogarty,EdwardsLaboratoriesInc.)。通过将气囊(2mm直径x2cm长)插入至直肠，在离肛门lcm处进行直肠扩张，并将导管固定在尾根部。进行性地用温水每次0.4ml扩张，从0至1.2ml，每次扩张持续5min。为了检测可能的泄漏，在扩张周期结束时用注射器完全抽取以检査进入气囊中的水体积。试验方案大鼠腹膜内注射LPS(lmg/kg(大肠埃希氏杆菌，血清型0111:B4)Sigma-AldrichChemicalCo.，StLouis，MO.)或其载体，在此次给药后9和12h进行直肠扩张，同时用肌电图描记记录腹部的收缩。为了确定(S,S)-或外消旋瑞波西汀在痛觉过敏条件下的抗疼痛特性，在直肠扩张前lh,在注射LPS(lmg/kg腹膜内)之前(12h)经口给予待测化合物或载体(NaCl0.9%0.3ml/大鼠)。药物所有化合物在使用前即刻溶解在无菌NaCK0.9M等渗盐水)中。实施例进行下面的研究以评价(S，S)-瑞波西汀在治疗对加巴喷丁(GBP)治疗无反应的带状疱疹后遗神经痛(PHN)患者中的效果。研究人群年龄18岁或以上的男性或女性患者，在带状疱疹皮疹愈合后3个月以上仍存在疼痛，也对GBP治疗无效。对PHN的持续时间没有上限限制。GBP无效定义如下在用GBP(1800mg/天)给药治疗2周时间后，在患者总体印象变化(PGIC)方面显示改善很小或没有改善的患者，或不能耐受小于或等于1800mg/天的GBP用药量的患者。研究设计在年龄18岁或以上的PHN患者中进行随机化、双盲、安慰剂对照、两种处理(安慰剂和活性药物)的年龄分段研究。研究由3期组成(i)7周筛选，包括4周GBP治疗，(ii)5周随机化治疗，和(iii)1周随访期。所有满足进入标准的患者开始进入1周的导入期，期间保持记录每天的疼痛情况。之后，如果疼痛的严重程度满足研究中所包括的相关标准，患者进入4周的周期，期间将接受GBP治疗。随后，在随机化前患者进入2周的洗脱期。在GBP治疗期结束时，被鉴定为治疗无效和在2周洗脱期后满足随机化标准的患者，根据年龄分段的随机化，随机接受安慰剂或(S,S)-瑞波西汀治疗5周的时间。GBP用药方案显示在下表中。<table>tableseeoriginaldocumentpage26</column></row><table>OD-每天一次；BID二每天两次；TID:每天三次对(S,S)-瑞波西汀或安慰剂的随机化是对年龄小于75(<75，非老年人)或年龄为75或更大的患者(275，老年人)进行年龄分段。这两个年龄段的组别以如下方式接受药物治疗。<table>tableseeoriginaldocumentpage27</column></row><table>非老年患者特征在于对6mg/天的剂量有良好耐受性的非老年患者，在双盲治疗的剩余时间内保持此剂量。这些患者中耐受性差的病例，规定在治疗第3周和第4周结束时将剂量从6mg/天减小至4mg/天。这是本研究中仅有的允许减小剂量的情况。老年患者对于特征为对3mg/天的剂量有良好耐受性的患者，在第3周结束时(V6)剂量可常规地增加至4mg/天。在耐受性差的病例中，允许以如下方式一步减小剂量(i)在第3周结束时，从3减至2mg/天，(ii)在第4周结束时，从4减至3mg/天或从3mg/天减至2mg/天。因此患者接受2、3或4mg/天的剂量。纟冬点、<table>tableseeoriginaldocumentpage27</column></row><table>权利要求1.(S，S)-或外消旋瑞波西汀或其药学可接受的盐在制备治疗选自下列疼痛症状的药物中的应用神经性疼痛、伤害性疼痛、癌症疼痛、背痛、炎性疼痛、肌骨骼紊乱、内脏痛、用力过度/扭伤引起的疼痛、手术后疼痛、创伤后疼痛、烧伤、肾绞痛、急性疼痛、中枢神经系统创伤、头痛、和口颌面痛。2.根据权利要求1所述的应用，其中所述的疼痛症状是神经性疼痛。3.根据权利要求1所述的应用，其中所述的疼痛症状是伤害性疼痛。4.根据权利要求1所述的应用，其中所述的疼痛症状是癌症疼痛。5.根据权利要求1所述的应用，其中所述的疼痛症状是炎性疼痛。6.根据权利要求1所述的应用，其中所述的疼痛症状是内脏痛。7.—种治疗包括人在内的哺乳动物的疼痛症状的方法，所述疼痛症状选自神经性疼痛、伤害性疼痛、癌症疼痛、背痛、炎性疼痛、肌骨骼紊乱、内脏痛、用力过度/扭伤引起的疼痛、手术后疼痛、创伤后疼痛、烧伤、肾绞痛、急性疼痛、中枢神经系统创伤、头痛、和口颌面痛，所述方法包括将有效量的(S，S)-或外消旋瑞波西汀、或其药学可接受的盐施予哺乳动物。8.基本上不含(R,R)-瑞波西汀的光学纯的(S,S)-瑞波西汀、或其药学可接受的盐在制备药物中的应用，所述药物用于治疗对cx-2-S配基耐受的患者的疼痛。9.根据权利要求8所述的应用，其中(S,S)-瑞波西汀的药学可接受的盐是琥珀酸盐。10.根据权利要求8或9所述的应用，其中所述的疼痛是神经性疼痛。11.根据权利要求IO所述的应用，其中所述的神经性疼痛是带状疱疹后遗神经痛。12.—种为对a-2-S配基耐受的患者治疗疼痛的方法，所述方法包括对需要这种治疗的患者施用有效量的光学纯的(S,S)-瑞波西汀、或其药学可接受的盐，所述的化合物基本上不含(R,R)-瑞波西汀。13.(S，S)-或外消旋瑞波西汀或其药学可接受的盐在制备用作精神行动或情绪提高剂的药物中的应用。14.一种改善精神行动或提高情绪的方法，所述方法包括对需要其的患者使用有效量的(S,S)-或外消旋瑞波西汀或其药学可接受的盐。全文摘要本发明公开了(S，S)-或外消旋瑞波西汀或其药学可接受的盐在制备治疗选自下列疼痛症状的药物中的应用神经性疼痛、伤害性疼痛、癌症疼痛、背痛、炎性疼痛、肌骨骼紊乱、内脏痛、用力过度/扭伤引起的疼痛、手术后疼痛、创伤后疼痛、烧伤、肾绞痛、急性疼痛、中枢神经系统创伤、头痛和口颌面痛。本发明也公开了(S，S)-瑞波西汀或其药学可接受的盐在制造对α-2-δ配基耐受的患者中治疗疼痛的药物中的应用，以及(S，S)-或外消旋瑞波西汀或其药学可接受的盐在制备用作精神行动或情绪提高剂的药物中的应用。文档编号A61K31/5375GK101208095SQ200580018698公开日2008年6月25日申请日期2005年5月27日优先权日2004年6月9日发明者B·休斯,I·麦肯齐,M·J·斯托克申请人:辉瑞有限公司