专利名称：D－加碳－17－氯－16(17)－烯甾体的制作方法
技术领域：
本发明涉及通式I的D-加碳-17-氯-16(17)-烯甾体、它们的生产方法、包含这些化合物的药物组合物以及它们在制备具有雄激素活性的药物中的应用。
背景技术WO99/46279公开了抑制17β-羟基甾体脱氢酶的D-加碳-16-氯-17-氧代甾体化合物。DE19712488公开了在17a-碳处未取代的D-加碳甾三烯(D-homostratriene)的氨基磺酸盐。D-加碳-17a-氯-16(17)-烯甾体显示具有抗雄激素作用(EP 52799)。由DE2700267可知不含16(17)-双键的D-加碳-17a-取代-孕甾烷-及雄甾烷。这些化合物显示具有麻醉作用。
现有技术中已知其他D-加碳-11β-芳基-17-氯-16(17)-烯甾体是强效抗促孕激素(DE4042005，Steroids，1994，59，176-80)。还已知17aβ-羟基-7α-甲基-D-加碳雌甾-4，16-二烯-3-酮具有雄激素性质及抗促性腺性质(Steroids，1990，55，59-64)。
雄甾烷、19-失碳雄甾烷及13-乙基甾烷系列的D-加碳-17-氯-16(17)-烯甾体至今仍未知。
发明内容
因此本发明的目的在于制备具有雄激素活性的新型化合物。
该目的通过通式I的D-加碳-17-氯-16(17)-烯甾体及其药物学可接受的盐得以实现 其中R1代表C1-6-烷基，R2代表羟基、C1-10-烷氧基、C1-15-酰氧基、C6-15-环烷基酰氧基、C7-15-芳基酰氧基、C7-15-芳基烷氧基或C7-15-烷基芳氧基，且R3代表氢原子、C1-10-烷基、C1-10-全氟代烷基，-(CH2)nCH2W基团，其中n＝0、1或2，并且W代表羟基、拟卤素的卤原子或C1-10-烷氧基，-(CH2)m-CH＝CH(CH2)p-R4基团，其中m＝0、1、2或3，p＝0、1或2，且R4代表氢原子、C1-10-烷基、C6-15-芳基、C7-15-芳基烷基、C7-15-烷基芳基、羟基、C1-10-烷氧基或C1-10-酰氧基，或者-(CH2)oC≡CR5基团，其中o＝0、1或2，且R5代表氢原子、卤原子、C1-10-烷基、C6-15-芳基、C7-15-芳烷基、C7-15-烷基芳基或C1-10-酰氧基；或者R2代表氢原子、C1-10-烷基、C1-10-全氟代烷基，-(CH2)nCH2W基团，其中n＝0、1或2，并且W代表羟基、拟卤素的卤原子或C1-10-烷氧基、-(CH2)m-CH＝CH(CH2)p-R4基团，其中
m＝0、1、2或3，p＝0、1或2，且R4代表氢原子、C1-10-烷基、C6-15-芳基、C7-15-芳基烷基、C7-15-烷基芳基、羟基、C1-10-烷氧基或C1-10-酰氧基，或者-(CH2)oC≡CR5基团，其中o＝0、1或2且R5代表氢原子、卤原子、C1-10-烷基、C6-15-芳基、C7-15-芳烷基、C7-15-烷基芳基或C1-10-酰氧基；且R3代表羟基、C1-10-烷氧基、C1-15-酰氧基、C6-15-环烷基酰氧基、C7-15-芳基酰氧基、C7-15-芳基烷氧基或C7-15-烷基芳氧基，或者R2和R3一起代表酮基、亚甲基或二氟亚甲基或者连同17a-C原子一起形成螺环氧乙烷或2，2-二甲基-1，3-二氧戊环，且STEROID代表下列通式A、B、C、D、E及F的局部甾环系统，
其中在A中，在1，2-位可形成另外的双键，而在B中，在9，10-位及11，12-位可形成一个或两个另外的双键，其中R6是氢原子、卤原子、羟基、甲基或三氟甲基，X和Z各自是氢原子或一起为氧原子或肟基，R7是氢原子、C1-6烷基或C1-6烯基，R8是氢原子、卤原子以及与R9一起形成双键，R9是氢原子、羟基、卤原子、甲基或乙基或与R8一起形成双键，R10是氢原子、甲基、氰基、羟基亚甲基或甲酰基，R11是氢原子、甲基或氰基，R10和R11，除上述的含义之外，一起代表双键或亚甲基桥，R12是氢原子或与R6一起形成双键，R13和R14一起代表双键、环氧乙烷环、环硫乙烷环、[2，3c]噁二唑环、[3，2c]异噁唑环或[3，2c]吡唑环，并且Y是氧或氮原子。
在R6、R7、R8、R11、R12、R13及R14中的波状线代表这些取代基可以在α-或β-位。
具体实施例方式
本发明的化合物具有雄激素活性。
C1-6-烷基是支链或非支链烷基，其包括如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基、正戊基、异戊基、正己基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、2，2-二甲基丁基或2，3-二甲基丁基。
术语卤原子代表氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。
R1优选是甲基或乙基，其中特别优选为甲基。
R2优选是羟基或酯化的羟基，特别是甲酰氧基、乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基、[(反-4-丁基环己基)羰基]氧基、苯基丙酰氧基、异丁酰氧基或十一酰氧基。
R3优选是氢原子、甲基、乙基、乙炔基、羟甲基、氯甲基、溴甲基、氰甲基、叠氮甲基、硫氰甲基(rhodanomethyl)或甲氧基甲基。
对于上述的R2和R3的取代基还优选为R2和R3的取代基互换，因此上述变量为特别优选。
R6优选是氢原子、F原子、Cl原子、Br原子、羟基、甲基或三氟甲基，X和Z优选一起代表氧原子，R7优选是氢原子或甲基，R8优选是氢原子或氟原子，R9优选是氢原子、羟基、甲基、氟原子或氯原子，R10优选是氢原子、甲基、甲酰基或氰基，R11优选是氢原子或甲基，R12优选是氢原子、羟甲基或甲酰基，R13和R14优选一起代表环硫乙烷环、[2，3c]噁二唑环、[3，2c]异噁唑环或[3，2c]吡唑环，且Y优选是氧原子。
如果STEROID代表局部通式A的甾环系统，那么R1优选是甲基，R6优选是氟原子、氯原子、溴原子、三氟甲基或羟基，R7优选是甲基，R8优选是氟原子和/或R9优选是羟基。
如果STEROID代表局部通式B的甾环系统，那么R1优选是甲基，R6优选是氟原子、氯原子、溴原子、三氟甲基或羟基，R7优选是甲基和/或
R9优选是羟基。
如果STEROID代表局部通式C的环系统，那么R6优选是氟原子、氯原子、溴原子、三氟甲基或羟基，R7优选是甲基，R9优选是羟基和/或R12优选是羟甲基或甲酰基。
如果STEROID代表局部通式D的环系统，那么R1是甲基，R6是氟原子、氯原子、溴原子、三氟甲基或羟基，R7是甲基，和/或Y是氧原子。
如果STEROID代表局部通式E的环系统，那么R1优选是甲基和/或R9优选是羟基。
特别优选的化合物列举如下1)17-氯-17aβ-羟基-17a-加碳雄甾-4，16-二烯-3-酮(1)，2)17-氯-17aβ-羟基-7α-甲基-17a-加碳雄甾-4，16-二烯-3-酮(2)，3)4，17-二氯-17aβ-羟基-7α-甲基-17a-加碳雄甾-4，16-二烯-3-酮，4)17-氯-4，17aβ-二羟基-7α-甲基-17a-加碳雄甾-4，16-二烯-3-酮，5)17-氯-4，17aβ-二羟基-17a-加碳雄甾-4，16-二烯-3-酮(4)，6)4，17-二氯-17aβ-羟基-17a-加碳雄甾-4，16-二烯-3-酮，(3)，7)17-氯-17aβ-羟基-4-溴-17a-加碳雄甾-4，16-二烯-3-酮，8)17-氯-17aβ-羟基-4-氟-17a-加碳雄甾-4，16-二烯-3-酮，9)17-氯-17aβ-羟基-4-三氟甲基-17a-加碳雄甾-4，16-二烯-3-酮，10)17-氯-11β，17aβ-二羟基-17a-加碳雄甾-4，16-二烯-3-酮，11)17-氯-11β，17aβ-二羟基-9α-氟-17a-加碳雄甾-4，16-二烯-3-酮，12)17-氯-17aβ-羟基-17a-加碳雄甾-1，4，16-三烯-3-酮(5)，
13)4，17-二氯-17aβ-羟基-17a-加碳雄甾-1，4，16-三烯-3-酮(6)，14)17-氯-4，17aβ-二羟基-17a-加碳雄甾-1，4，16-三烯-3-酮，15)17-氯-17aβ-羟基-7α-甲基-17a-加碳雄甾-1，4，16-三烯-3-酮，16)4，17-二氯-17aβ-羟基-7α-甲基-17a-加碳雄甾-1，4，16-三烯-3-酮，17)17-氯-17aβ-羟基-17a-加碳-雌甾-4，16-二烯-3-酮(7)，18)17-氯-17aβ-羟基-7α-甲基-17a-加碳-雌甾-4，16-二烯-3-酮(8)，19)4，17-二氯-17aβ-羟基-7α-甲基-17a-加碳-雌甾-4，16-二烯-3-酮，20)17-氯-4，17aβ-二羟基-7α-甲基-17a-加碳-雌甾-4，16-二烯-3-酮，21)17-氯-4，17aβ-二羟基-17a-加碳-雌甾-4，16-二烯-3-酮(10)，22)4，17-二氯-17aβ-羟基-17a-加碳-雌甾-4，16-二烯-3-酮(9)，23)17-氯-17aβ-羟基-4-溴-17a-加碳-雌甾-4，16-二烯-3-酮，24)17-氯-17aβ-羟基-4-氟-17a-加碳-雌甾-4，16-二烯-3-酮，25)17-氯-17aβ-羟基-4-三氟甲基-17a-加碳-雌甾-4，16-二烯-3-酮，26)17-氯-11β，17aβ-二羟基-17a-加碳-雌甾-4，16-二烯-3-酮，27)17-氯-11β，17aβ-甲基-17a-加碳-雌甾-4，16-二烯-3-酮，28)17-氯-17aβ-羟基-7α，11β-二甲基-17a-加碳-雌甾-4，16-二烯-3-酮，29)4，17-二氯-17aβ-羟基-17a-加碳-雌甾-4，9，16-三烯-3-酮，30)17-氯-17aβ-羟基-17a-加碳-雌甾-4，9，11，16-四烯-3-酮，31)17-氯-17aβ-羟基-7α-甲基-17a-加碳-雌甾-4，9，11，16-四烯-3-酮，32)4，17-二氯-17aβ-羟基-7α-甲基-17a-加碳-雌甾-4，9，11，16-四烯-3-酮，33)17-氯-17aβ-羟基-13-乙基-17a-加碳-雌甾-4，16-二烯-3-酮，34)17-氯-17aβ-羟基-7α-甲基-13-乙基-17a-加碳-雌甾-4，16-二烯-3-酮，35)4，17-二氯-17aβ-羟基-7α-甲基-13-乙基-17a-加碳-雌甾-4，16-二烯-3-酮，36)17-氯-4，17aβ-二羟基-7α-甲基-13-乙基-17a-加碳-雌甾-4，16-二烯-3-酮，37)17-氯-4，17aβ-二羟基-13-乙基-17a-加碳-雌甾-4，16-二烯-3-酮，
38)4，17-二氯-17aβ-羟基-13-乙基-17a-加碳-雌甾-4，16-二烯-3-酮，39)17-氯-17aβ-羟基-4-溴-13-乙基-17a-加碳-雌甾-4，16-二烯-3-酮，40)17-氯-17aβ-羟基-4-氟-13-乙基-17a-加碳-雌甾-4，16-二烯-3-酮，41)17-氯-17aβ-羟基-4-三氟甲基-13-乙基-17a-加碳-雌甾-4，16-二烯-3-酮，42)17-氯-11β，17aβ-二羟基-13-乙基-17a-加碳-雌甾-4，16-二烯-3-酮，43)17-氯-11β，17aβ-二甲基-13-乙基-17a-加碳-雌甾-4，16-二烯-3-酮，44)17-氯-17aβ-羟基-7α，11β-二甲基-13-乙基-17a-加碳-雌甾-4，16-二烯-3-酮，45)4，17-二氯-17aβ-羟基-13-乙基-17a-加碳-雌甾-4，9，16-三烯-3-酮，46)17-氯-17aβ-羟基-13-乙基-17a-加碳-雌甾-4，9，11，16-四烯-3-酮，47)17-氯-17aβ-羟基-7α-甲基-13-乙基-17a-加碳-雌甾-4，9，11，16-四烯-3-酮，48)4，17-二氯-17aβ-羟基-7α-甲基-13-乙基-17a-加碳-雌甾-4，9，11，16-四烯-3-酮，49)17-氯-17aβ-羟基-17a-加碳-5α-雄甾-16-烯-3-酮(11)，50)17-氯-17aβ-羟基-17a-加碳-7α-甲基-5α-雄甾-16-烯-3-酮，51)17-氯-17aβ-羟基-17a-加碳-2-羟基亚甲基-5α-雄甾-16-烯-3-酮(13)，52)17-氯-17aβ-羟基-17a-加碳-2α-甲基-5α-雄甾-16-烯-3-酮，53)17-氯-17aβ-羟基-17a-加碳-1α-甲基-5α-雄甾-16-烯-3-酮，54)17-氯-17aβ-羟基-17a-加碳-5α-雄甾-2，16-二烯，55)17-氯-17aβ-羟基-17a-加碳-2-甲基-5α-雄甾-2，16-二烯，56)17-氯-17aβ-羟基-17a-加碳-2-氰基-5α-雄甾-2，16-二烯，57)17-氯-17aβ-羟基-17a-加碳-2-甲酰基-5α-雄甾-2，16-二烯，58)17-氯-17aβ-羟基-17a-加碳-[2，3c]噁二唑-5α-雄甾-16-烯，59)17-氯-17aβ-羟基-17a-加碳-[3，2c]异噁唑-5α-雄甾-16-烯，
60)17-氯-17aβ-羟基-17a-加碳-[3，2c]吡唑-5α-雄甾-16-烯，61)17-氯-17aβ-羟基-17a-加碳-2β，3β-环硫-5α-雄甾-16-烯，62)17-氯-17aβ-羟基-17a-加碳-2α，3α-环硫-5α-雄甾-16-烯，63)17-氯-17aβ-羟基-17a-加碳-2-氧杂-5α-雄甾-16-烯-3-酮(14)，64)17-氯-17aβ-羟基-17a-加碳-5α-雄甾-1，16-二烯-3-酮(12)，65)17-氯-17aβ-羟基-17a-加碳-1-甲基-5α-雄甾-1，16-二烯-烯-3-酮，66)17-氯-17aβ-羟基-17a-加碳-2-甲基-5α-雄甾-1，16-二烯-烯-3-酮，67)17-氯-17aα-甲基-17aβ-羟基-17a-加碳雄甾-4，16-二烯-3-酮，68)17-氯-17aα-甲基-17aβ-羟基-7α-甲基-17a-加碳雄甾-4，16-二烯-3-酮，69)17-氯-17aα-乙基-17aβ-羟基-17a-加碳雄甾-4，16-二烯-3-酮，70)17-氯-17aα-乙基-17aβ-羟基-7α-甲基-17a-加碳雄甾-4，16-二烯-3-酮，71)17-氯-17aα-乙炔基-17aβ-羟基-17a-加碳雄甾-4，16-二烯-3-酮，72)17-氯-17aα-乙炔基-17aβ-羟基-7α-甲基-17a-加碳雄甾-4，16-二烯-3-酮，73)17-氯-17aα-羟基甲基-17aβ-羟基-17a-加碳雄甾-4，16-二烯-3-酮，74)17-氯-17aα-羟基甲基-17aβ-羟基-7α-甲基-17a-加碳雄甾-4，16-二烯-3-酮，75)17-氯-17aα-氯甲基-17aβ-羟基-17a-加碳雄甾-4，16-二烯-3-酮，76)17-氯-17aα-氯甲基-17aβ-羟基-7α-甲基-1 7a-加碳雄甾-4，16-二烯-3-酮，77)17-氯-17aα-溴甲基-17aβ-羟基-17a-加碳雄甾-4，16-二烯-3-酮，78)17-氯-17aα-溴甲基-17aβ-羟基-7α-甲基-17a-加碳雄甾-4，16-二烯-3-酮，79)17-氯-17aα-氰基甲基-17aβ-羟基-17a-加碳雄甾-4，16-二烯-3-酮，80)17-氯-17aα-氰基甲基-17aβ-羟基-7α-甲基-17a-加碳雄甾-4，16-二烯-3-酮，81)17-氯-17aα-叠氮甲基-17aβ-羟基-17a-加碳雄甾-4，16-二烯-3-酮，82)17-氯-17aα-叠氮甲基-17aβ-羟基-7α-甲基-17a-加碳雄甾-4，16-二烯-3-酮，83)17-氯-17aα-硫氰甲基-17aβ-羟基-17a-加碳雄甾-4，16-二烯-3-酮，84)17-氯-17aα-硫氰甲基-17aβ-羟基-7α-甲基-17a-加碳雄甾-4，16-二烯-3-酮，85)17-氯-17aα-甲氧基甲基-17aβ-羟基-17a-加碳雄甾-4，16-二烯-3-酮，86)17-氯-17aα-甲氧基甲基-17aβ-羟基-7α-甲基-17a-加碳雄甾-4，16-二烯-3-酮，87)17-氯-17aα-甲基-17aβ-羟基-17a-加碳-雌甾-4，16-二烯-3-酮，88)17-氯-17aα-甲基-17aβ-羟基-7α-甲基-17a-加碳-雌甾-4，16-二烯-3-酮，89)17-氯-17aα-乙基-17aβ-羟基-17a-加碳-雌甾-4，16-二烯-3-酮，90)17-氯-17aα-乙基-17aβ-羟基-7α-甲基-17a-加碳-雌甾-4，16-二烯-3-酮，91)17-氯-17aα-乙炔基-17aβ-羟基-17a-加碳-雌甾-4，16-二烯-3-酮，92)17-氯-17aα-乙炔基-17aβ-羟基-7α-甲基-17a-加碳-雌甾-4，16-二烯-3-酮，93)17-氯-17aα-羟基甲基-17aβ-羟基-17a-加碳-雌甾-4，16-二烯-3-酮，94)17-氯-17aα-羟基甲基-17aβ-羟基-7α-甲基-17a-加碳-雌甾-4，16-二烯-3-酮，95)17-氯-17aα-氯甲基-17aβ-羟基-17a-加碳-雌甾-4，16-二烯-3-酮，96)17-氯-17aα-氯甲基-17aβ-羟基-7α-甲基-17a-加碳-雌甾-4，16-二烯-3-酮，97)17-氯-17aα-溴甲基-17aβ-羟基-17a-加碳-雌甾-4，16-二烯-3-酮，98)17-氯-17aα-溴甲基-17aβ-羟基-7α-甲基-17a-加碳-雌甾-4，16-二烯-3-酮，99)17-氯-17aα-氰基甲基-17aβ-羟基-17a-加碳-雌甾-4，16-二烯-3-酮，100)17-氯-17aα-氰基甲基-17aβ-羟基-7α-甲基-17a-加碳-雌甾-4，16-二烯-3-酮，101)17-氯-17aα-叠氮甲基-17aβ-羟基-17a-加碳-雌甾-4，16-二烯-3-酮，102)17-氯-17aα-叠氮甲基-17aβ-羟基-7α-甲基-17a-加碳-雌甾-4，16-二烯-3-酮，103)17-氯-17aα-硫氰甲基-17aβ-羟基-17a-加碳-雌甾-4，16-二烯-3-酮，104)17-氯-17aα-硫氰甲基-17aβ-羟基-7α-甲基-17a-加碳-雌甾-4，16-二烯-3-酮，105)17-氯-17aα-甲氧基甲基-17aβ-羟基-17a-加碳-雌甾-4，16-二烯-3-酮，106)17-氯-17aα-甲氧基甲基-17aβ-羟基-7α-甲基-17a-加碳-雌甾-4，16-二烯-3-酮。
本发明的化合物在体内及体外均具雄激素活性(对小鼠进行Hershberger试验)。
以下所引用的对雄激素受体的受体结合亲和力阐述了体外活性。
受体结合试验雄激素受体结合亲和力的测定受体结合亲和力是通过特异性结合的3H-标记的激素(示踪剂)和待测化合物对目标动物器官细胞溶胶中的受体的竞争结合来测定。因此，需要知道受体饱和度及反应平衡。
将该示踪剂和浓度递增的待测化合物与含有受体的细胞溶胶级分于0-4℃共同温育18小时。用碳-葡聚糖(carbon-dextran)混悬液分离未结合的示踪剂后，测定各浓度的与受体结合的示踪剂并且测定各浓度下的IC50。根据参照物和被测化合物的IC50值的商(×100％)来计算相对摩尔结合亲和力(RBA)(参考物的RBA＝100％)。
选择下列温育条件阉割大鼠的前列腺细胞溶胶；前列腺储存于-30℃；缓冲液含有10％甘油和2μmol曲安西龙的TED；示踪剂3H-美曲勃龙4nmol；参照物5α-二氢睾酮(DHT)。
本发明的D-加碳-17-氯-16(17)-烯甾体有利地对雄激素受体显示出很高的结合亲和力。
这些测试结果揭示，通式(I)的化合物具有可用于男性及女性节育、男性及女性的激素替代疗法(HRT)或治疗男性及女性的激素诱导的疾病如子宫内膜异位、乳腺癌或性腺功能减退的多种可能。
因此本发明的主题还是含有至少一种通式(I)的D-加碳-17-氯-16(17)-烯甾体或其盐、以及任选的药物学相容性辅料(adjuvant)及载体的药物组合物。
这些药物组合物及药物可以口服、直肠、阴道、皮下、经皮、透皮、口腔、静脉内或肌肉内给药。除常用的载体和/或稀释剂外，它们还包含至少一种通式I的化合物或其盐。
本发明的药物可以利用常用的固体或液体载体或稀释剂、以及常用的对应于预期给药类型的适当剂量的药用(pharmaceutical-technical)辅料生产。优选的制剂为适于口服给药的分散形式。这种分散形式为例如片剂、薄膜片剂、包衣片剂、胶囊、丸剂、贴剂、散剂、溶液或混悬剂或其他储库形式(depot form)。
当然，也可以考虑非胃肠道制剂如注射液。另外，作为制剂还可提及如栓剂及用于阴道给药的制剂。
相应的片剂可以通过如将活性成分与已知的辅料如惰性稀释剂如葡萄糖、糖、山梨醇、甘露醇、聚乙烯吡咯烷酮，崩解剂(explosive)如玉米淀粉或海藻酸，粘合剂如淀粉或明胶，润滑剂如硬酯酸镁或滑石，和/或用于获得储库效果的物质如羧基聚亚甲基(carboxylpolymethylene)、羧甲基纤维素、纤维素邻苯二甲酸醋酸酯或聚醋酸乙烯酯相混合来得到。该片剂也可以由若干层组成。
因此包衣片剂可以通过将片芯包衣来生产，片芯的生产与片剂相似，所述包衣使用常用于片剂包衣的物质，如聚乙烯吡咯烷酮或虫胶、阿拉伯树胶、滑石、氧化钛或糖。这种情况下，包衣片剂的外壳也可以由若干层组成以及由上述用于片剂的辅料组成。
含本发明的通式I的化合物的溶液或混悬液可以包含额外的增味剂如糖精、环己烷氨基磺酸盐/酯、或糖例如芳香物质如香草或橘子提取物。此外，它们可以含有助悬辅料如羧甲基纤维素钠或防腐剂如对羟基苯甲酸酯。
含有通式I的化合物的胶囊可以通过如将通式I的化合物与惰性载体如乳糖或山梨醇混合并封装入明胶胶囊中制备。
适当的栓剂可以通过，如与用于该目的的载体如中性脂肪或聚乙二醇或其衍生物相混合来制备。
为了生产具有局部结构A-F的通式I的化合物，可以使用已知的甾体基本结构(steroid base)。可以使用下列甾体基本结构，如A6-甲氧基-3，5-环-雄甾烷-17-酮B3，3-二甲氧基-雌甾-5(10)-烯-17-酮(DD 79-213049)，18a高-3，3-二甲氧基-雌甾-5(10)-烯-17-酮
C、D、E、F表雄甾酮或者使用具有根据本领域的技术人员已知的方法以适宜的方式加以保护的局部结构A-F的通式II的化合物。
为了制备具有局部结构A-F的通式I的化合物，将以适当方式保护的具有局部结构A-F的通式II的17-酮的烯醇化合物或上述甾体基本结构与二氯卡宾反应，从而得到通式III的化合物，其中STEROID可代表局部结构A-F或所述甾体基本结构。作为17-酮的烯醇化合物，优选使用三烷基甲硅烷基烯醇醚(trialkylsilylenol ether)。如本领域技术人员所知，二氯卡宾可以通过用碱如氢氧化钾处理氯仿来获得或者通过将三氯乙酸的钠盐在适宜的溶剂如二甲氧基乙烷、四氯乙烯或氯仿中加热，并有利地加入相转移催化剂来获得。然后将通式III的化合物根据本领域技术人员熟悉的方法进行还原并任选地取代以得到通式I的化合物。
对于制备本发明的通式I的化合物的药物学相容性盐，如可考虑无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸及磷酸，以及有机酸如乙酸、丙酸、马来酸、反丁烯二酸、琥珀酸、安息香酸、抗坏血酸、草酸、水杨酸、酒石酸、柠檬酸、乳酸、苹果酸、扁桃酸、肉桂酸及甲磺酸。
以下基于实施例对本发明进行阐述。
无需进一步详述，相信本领域技术人员使用前面的描述可以最大程度地利用本发明。因此，下列优选的具体实施方案仅作为示例性，而决非对其他描述的限定。
在前述及下列实施例中，所有温度均是以未经校正的摄氏温度表示，并且除非另有说明所有部分及百分比都按重量计。
实施例17-氯-17aβ-羟基-17a-加碳雄甾-4，16-二烯-3-酮的合成第1步6-甲氧基-3，5-环-雄甾烷-17-酮将35g脱氢表雄甾酮溶于150ml吡啶中并于0℃与58g甲苯磺酰氯混合。24小时后，将其倒入冰水中并用浓盐酸酸化。将其抽干并用水洗涤。将残余物在1升甲醇中与20g乙酸钠回流1小时。蒸发浓缩至200ml并用氯仿萃取精制(working-up)。得到黄色油状6-甲氧基-3，5-环-雄甾烷-17-酮。
第2步6-甲氧基-3，5-环-17-[(三甲基甲硅烷基)氧基]-雄甾烷-16-烯将37g 6-甲氧基-3，5-环-雄甾烷-17-酮溶于150ml THF中并于-60℃与100ml的2M二异丙基胺基锂混合。1小时后，加入27ml三甲基氯硅烷，并允许其升至室温。将其倒入1升饱和碳酸氢钠溶液中并用乙酸乙酯萃取精制。将得到的6-甲氧基-3，5-环-17-[(三甲基甲硅烷基)氧基]-雄甾烷-16-烯直接用于下一步反应。
第3步17-氯-6-甲氧基-3，5-环-17a-加碳-雄甾烷-16-烯-17a-酮将6-甲氧基-3，5-环-17-[(三甲基甲硅烷基)氧基]-雄甾烷-16-烯在400ml氯仿中与141g三氯乙酸钠盐及3.3g苄基三乙基氯化铵回流2小时。将其倒入1升饱和碳酸氢钠溶液中并用氯仿萃取精制，将残余物进行硅胶色谱处理。得到17-氯-6-甲氧基-3，5-环-17a-加碳-雄甾烷-16-烯-17a-酮。
1H-NMR(CDCl3)1.02(s，3H，H-18)，1.10(s，3H，H-19)，3.35(s，3H，6-OMe)，7.02(dd，1H，J＝2.3，6.2Hz，H-16)第4步17-氯-6-甲氧基-3，5-环-17a-加碳-雄甾烷-16-烯-17aβ-醇将24g 17-氯-6-甲氧基-3，5-环-17a-加碳雄甾烷-16-烯-17a-酮在400ml甲醇中用8.5g硼氢化钠并加入17g硝酸铈(III)于0℃进行还原。然后蒸发浓缩至一半体积、用30％乙酸进行酸化并用氯仿萃取精制。将得到的17-氯-6-甲氧基-3，5-环-17a-加碳雄甾烷-16-烯-17aβ-醇直接用于下一步反应。
第5步17aβ-乙酰氧基-17-氯-6-甲氧基-3，5-环-17a-加碳-雄甾烷-16-烯将23g 17-氯-6-甲氧基-3，5-环-17a-加碳雄甾烷-16-烯-17aβ-醇在60ml吡啶及50ml乙酸酐中乙酰化。精制完毕后，将得到的17aβ-乙酰氧基-17-氯-6-甲氧基-3，5-环-17a-加碳-雄甾烷-16-烯直接用于下一步反应。
第6步17aβ-乙酰氧基-17-氯-17a-加碳-雄甾-5，16-二烯-3β-醇将25g 17aβ-乙酰氧基-17-氯-6-甲氧基-3，5-环-17a-加碳雄甾烷-16-烯在200ml丙酮、21ml水及6ml 60％高氯酸中回流1小时。然后用10％碳酸氢钠溶液中和并蒸发浓缩。残余物用乙酸乙酯萃取精制。将有机萃取液蒸发浓缩后得到的17aβ-乙酰氧基-17-氯-17a-加碳-雄甾-5，16-二烯-3β-醇直接用于下一步反应。
第7步17aβ-乙酰氧基-17-氯-17a-加碳雄甾-4，16-二烯-3-酮将24g 17aβ-乙酰氧基-17-氯-17a-加碳雄甾-5，16-二烯-3β-醇在350ml甲苯中与174ml环己酮及10g异丙醇铝回流1小时。将萃取并经硅胶色谱后得到的17aβ-乙酰氧基-17-氯-17a-加碳雄甾-4，16-二烯-3-酮直接用于下一步反应。
第8步17-氯-17aβ-羟基-17a-加碳雄甾-4，16-二烯-3-酮将12g 17aβ-乙酰氧基-17-氯-17a-加碳雄甾-4，16-二烯-3-酮在8g氢氧化钾在200ml甲醇中的溶液内回流1小时。将该溶液用1N盐酸酸化并几乎完全蒸发浓缩。将残余物用水及乙酸乙酯萃取精制。将有机萃取物蒸发浓缩后，得到17-氯-17aβ-羟基-17a-加碳雄甾-4，16-二烯-3-酮。
1H-NMR(CDCl3)0.91(s，3H，H-18)，1.18(s，3H，H-19)，3.80(m，1H，H-17a)，5.73(s，1H，H-4)，5.87(dd，1H，J＝1.9，5.4Hz，H-16)实施例217-氯-17aβ-羟基-7α-甲基-17a-加碳雄甾-4，16-二烯-3-酮的合成第1步17-氯-17aβ-羟基-17a-加碳雄甾-4，6，16-三烯-3-酮将5g 17-氯-17aβ-羟基-17a-加碳雄甾-4，16-二烯-3-酮与7g氯醌在200ml叔丁醇中回流30分钟。允许其冷却并蒸发至干。残余物经硅胶色谱处理。得到17-氯-17aβ-羟基-17a-加碳雄甾-4，6，16-三烯-3-酮。
第2步17-氯-17aβ-羟基-7α-甲基-17a-加碳雄甾-4，16-二烯-3-酮将80ml THF加入到甲基碘化镁(由2.5g镁和6.4ml碘甲烷在80ml乙醚中来制备)溶液中，冷却至-5℃并加入1g乙酸铜-水合物(溶于50mlTHF)。冷却至-20℃，然后滴加5g 17-氯-17aβ-羟基-17a-加碳雄甾-4，6，16-三烯-3-酮在80ml THF中的溶液。2小时后，将其倒入冰水/1M硫酸中并用3×80ml乙酸乙酯萃取。将有机萃取液干燥并蒸发浓缩。残余物经硅胶色谱处理。从乙酸乙酯中重结晶而进一步纯化。得到17-氯-17aβ-羟基-7α-甲基-17a-加碳雄甾-4，16-二烯-3-酮。
1H-NMR(CDCl3)0.75(d，3H，J＝7Hz，7-Me)，0.91(s，3H，H-18)，1.18(s，3H，H-19)，3.81(m，1H，H-17a)，5.73(s，1H，H-4)，5.86(m，1H，H-16)实施例34，17-二氯-17aβ-羟基-17a-加碳雄甾-4，16-二烯-3-酮的合成第1步17-氯-17aβ-羟基-4ξ，5ξ-环氧-17a-加碳雄甾-16-烯-3-酮将2g 17-氯-17aβ-羟基-17a-加碳雄甾-4，16-二烯-3-酮溶于120ml甲醇及70ml THF中并于10℃与20ml过氧化氢溶液(35％)混合。搅拌期间加入5ml 10％氢氧化钠溶液，并搅拌3小时。将反应溶液蒸发浓缩至50ml然后与50ml二氯甲烷及25ml水混合，分离有机相。用半浓缩(semiconcentrated)的硫代硫酸钠溶液洗涤、干燥并蒸发至干。得到的残余物由4α，5α-或4β，5β-环氧化物的混合物组成，其未经进一步纯化而用于下一步反应中。
第2步4，17-二氯-17aβ-羟基-17a-加碳雄甾-4，16-二烯-3-酮将第1步形成的2g环氧化物混合物溶于200ml丙酮中并于5℃与12ml浓盐酸混合。2小时后，用苏打溶液中和并除去丙酮。残余物用二氯甲烷萃取出。将有机萃取物干燥并蒸发浓缩。从乙酸乙酯重结晶后得到4，17-二氯-17aβ-羟基-17a-加碳雄甾-4，16-二烯-3-酮。
1H-NMR(CDCl3)0.91(s，3H，H-18)，1.23(s，3H，H-19)，3.81(m，1H，H-17a)，5.87(m，1H，H-16)实施例417-氯-4，17aβ-二羟基-17a-加碳雄甾-4，16-二烯-3-酮的合成将2g 17-氯-17aβ-羟基-4ξ，5ξ-环氧-17a-加碳雄甾-16-烯-3-酮的环氧化物混合物溶于20ml含有2体积％浓缩硫酸的乙酸中。将该溶液于10℃放置24小时。然后将其与200ml乙酸乙酯混合并用苏打溶液中和。将有机相干燥并蒸发浓缩。残余物经硅胶色谱处理并从乙酸乙酯中重结晶。
1H-NMR(CDCl3)0.91(s，3H，H-18)，1.16(s，3H，H-19)，3.81(m，1H，H-17a)，5.87(m，1H，H-16)，6.08(s，1H，4-OH)。
实施例517-氯-17aβ-羟基-17a-加碳雄甾-1，4，16-三烯-3-酮的合成将2g 17-氯-17aβ-羟基-17a-加碳雄甾-4，16-二烯-3-酮与1.8g DDQ在60ml甲苯中于85℃搅拌60小时。过滤出沉淀、用甲苯再洗涤并将滤液蒸发浓缩。残余物经硅胶色谱处理并从乙酸乙酯中重结晶。
1H-NMR(CDCl3)0.95(s，3H，H-18)，1.23(s，3H，H-19)，3.79(sbr，1H，H-17a)，5.85(m，1H，H-16)，6.07(m，1H，H-4)，6.24(dd，J＝1.9，10Hz，1H，H-2)，7.07(d，J＝10Hz，1H，H-1)实施例64，17-二氯-17aβ-羟基-17a-加碳雄甾-1，4，16-三烯-3-酮的合成与从4，17-二氯-17aβ-羟基-17a-加碳雄甾-4，16-二烯-3-酮合成17-氯-17aβ-羟基-17a-加碳雄甾-1，4，16-三烯-3-酮的方法相似。
实施例717-氯-17aβ-羟基-17a-加碳-雌甾-4，16-二烯-3-酮的合成第1步3，3-二甲氧基-17-[(三甲基甲硅烷基)氧基]-雌甾-5(10)，16-二烯将37g 3，3-二甲氧基-雌甾-5(10)-烯-17-酮溶于150ml THF中并于-60℃与100ml 2M二异丙基胺基锂溶液混合。1小时后，加入27ml三甲基氯硅烷并加热至室温。将其倒入1升饱和碳酸氢钠溶液中并用乙酸乙酯萃取精制。将得到的3，3-二甲氧基-17-[(三甲基甲硅烷基)氧基]-雌甾-5(10)，16-二烯直接用于下一步反应。
第2步17-氯-17a-加碳-3，3-二甲氧基-雌甾-5(10)，16-二烯-17a-酮将3，3-二甲氧基-17-[(三甲基甲硅烷基)氧基]-雌甾-5(10)，16-二烯在400ml氯仿中与141g三氯乙酸钠盐及3.3g苄基三乙基氯化铵回流2小时。将其倒入1升饱和碳酸氢钠溶液中，并用氯仿萃取精制，残余物经硅胶色谱纯化。得到17-氯-17a-加碳-3，3-二甲氧基-雌甾-5(10)，16-二烯-17a-酮。
1H-NMR(CDCl3)1.06(s，3H，H-18)，3.21(s，3H，OMe)，3.24(s，3H，OMe)，7.02(m，1H，H-16)
第3步17-氯-17aβ-羟基-17a-加碳-雌甾-4，16-二烯-3-酮将24g 17-氯-17a-加碳-3，3-二甲氧基-雌甾-5(10)，16-二烯-17a-酮在400ml甲醇中用8.5g硼氢化钠并加入17g硝酸铈(III)于0℃进行还原。然后蒸发浓缩至一半体积、用30％乙酸进行酸化并用氯仿萃取精制。残余物在加有50ml 6N硫酸的400ml甲醇中并于45-50℃搅拌2小时。用饱和碳酸氢钠溶液中和后，真空蒸除300ml，并通过萃取精制。经硅胶色谱进行纯化，得到17-氯-17aβ-羟基-17a-加碳-雌甾-4，16-二烯-3-酮。
1H-NMR(CDCl3)0.92(s，3H，H-18)，3.82(sbr，1H，H-17a)，5.83(m，1H，H-4)，5.87(m，1H，H-16)实施例817-氯-17aβ-羟基-7α-甲基-17a-加碳-雌甾-4，16-二烯-3-酮的合成第1步17-氯-17aβ-羟基-17a-加碳-雌甾-4，6，16-三烯-3-酮根据J.A.Campbell等(Steroids 1963，317)的方法可以由17-氯-17aβ-羟基-17a-加碳-雌甾-4，16-二烯-3-酮容易地得到17-氯-17aβ-羟基-17a-加碳-雌甾-4，6，16-三烯-3-酮。
第2步17-氯-17aβ-羟基-7α-甲基-17a-加碳-雌甾-4，16-二烯-3-酮将80ml THF加入到甲基碘化镁(由2.5g镁及6.4ml碘甲烷在80ml乙醚中制备)溶液中，冷却至-5℃并加入1g乙酸铜-单水合物(溶于50mlTHF中)。冷却至-20℃，然后滴加5g 17-氯-17aβ-羟基-17a-加碳-雌甾-4，6，16-三烯-3-酮在80ml THF中的溶液。2小时后，将其倒入冰水/2N硫酸中并用3×80ml乙酸乙酯萃取精制。将有机萃取液干燥并蒸发浓缩。残余物经硅胶色谱处理。从乙酸乙酯中重结晶而进一步纯化。得到17-氯-17aβ-羟基-7α-甲基-17a-加碳-雌甾-4，16-二烯-3-酮。
1H-NMR(CDCl3)0.75(d，3H，J＝7Hz，7-Me)，0.93(s，3H，H-18)，3.83(m，1H，H-17a)，5.83(s，1H，H-4)，5.87(m，1H，H-16)实施例94，17-二氯-17aβ-羟基-17a-加碳-雌甾-4，16-二烯-3-酮的合成第1步17-氯-17aβ-羟基-4ξ，5ξ-环氧-17a-加碳-雌甾-16-烯-3-酮将2g 17-氯-17aβ-羟基-17a-加碳-雌甾-4，16-二烯-3-酮溶于120ml甲醇及70ml THF中并于10℃与20ml过氧化氢溶液(35％)混合。搅拌期间加入5ml 10％氢氧化钠溶液，并搅拌3小时。将反应溶液蒸发浓缩至50ml然后与50ml二氯甲烷及25ml水混合，分离有机相。用半浓缩的硫代硫酸钠溶液洗涤、干燥并蒸发至干。得到的残余物由4α，5α-或4β，5β-环氧化物的混合物组成，并未经进一步纯化而用于下一步反应中。
第2步4，17-二氯-17aβ-羟基-17a-加碳-雌甾-4，16-二烯-3-酮将2g环氧化物混合物(第1步)溶于200ml丙酮中并于5℃与12ml浓盐酸混合。2小时后，用苏打溶液中和并除去丙酮。残余物用二氯甲烷萃取出。将有机萃取物干燥并蒸发浓缩。从乙酸乙酯中重结晶后得到4，17-二氯-17aβ-羟基-17a-加碳-雌甾-4，16-二烯-3-酮。
1H-NMR(CDCl3)0.94(s，3H，H-18)，3.83(m，1H，H-17a)，5.88(m，1H，H-16)。
实施例1017-氯-4，17aβ-二羟基-17a-加碳-雌甾-4，16-二烯-3-酮的合成将2g 17-氯-17aβ-羟基-4ξ，5ξ-环氧-17a-加碳-雌甾-16-烯-3-酮的环氧化物混合物溶于20ml含有2体积％浓硫酸的乙酸中。将该溶液于10℃放置24小时。然后将其与200ml乙酸乙酯混合并用苏打溶液中和。将有机相干燥并蒸发浓缩。残余物经硅胶色谱处理并从乙酸乙酯重结晶。
1H-NMR(CDCl3)0.92(s，3H，H-18)，3.82(m，1H，H-17a)，5.87(m，1H，H-16)，6.10(s，1H，4-OH)实施例1117-氯-17aβ-羟基-17a-加碳-5α-H-雄甾-16-烯-3-酮的合成第1步3β-三甲基甲硅烷氧基-5α-H-雄甾烷-17-酮将10g表雄甾酮溶于75ml DMF及60ml吡啶中并于室温下与25ml三甲基氯硅烷混合。90分钟后将其倒入300ml饱和碳酸氢钠溶液中、抽干、用水洗涤并抽至干燥。得到3β-三甲基甲硅烷氧基-5α-H-雄甾烷-17-酮。
第2步3，17-二-(三甲基甲硅烷氧基)-5α-H-雄甾-16-烯将12g 3β-三甲基甲硅烷氧基-5α-H-雄甾烷-17-酮溶于50ml THF中并于-60℃与33ml 2M二异丙基胺基锂溶液混合。1小时后，加入9ml三甲基氯硅烷，并加热至室温。将其倒入300ml饱和碳酸氢钠溶液中并用乙酸乙酯萃取精制。将得到的3，17-二-(三甲基甲硅烷氧基)-5α-H-雄甾-16-烯直接用于下一步反应。
第3步17-氯-3β-三甲基甲硅烷氧基-17a-加碳-5α-H-雄甾-16-烯-17-酮将3β，17-二-(三甲基甲硅烷氧基)-5α-H-雄甾-16-烯在400ml氯仿中与47g三氯乙酸钠盐及1.1g苄基三乙基氯化铵回流2小时。将其倒入300ml饱和碳酸氢钠溶液中，并用氯仿萃取精制，残余物经硅胶色谱纯化。得到17-氯-3β-三甲基甲硅烷氧基-17a-加碳-5α-H-雄甾-16-烯-17-酮。
第4步17-氯-3β-乙酰氧基-17a-加碳-5α-H-雄甾-16-烯-17aβ-醇将8g 17-氯-3β-三甲基甲硅烷氧基-17a-加碳-5α-H-雄甾-16-烯-17-酮在200ml THF中与8g四丁基氟化铵反应。用乙酸乙酯萃取精制后，得到17-氯-3β-羟基-17a-加碳-5α-H-雄甾-16-烯-17-酮，将其用20ml吡啶及15ml乙酸酐进行乙酰化。将如此得到的17-氯-3β-乙酰氧基-17a-加碳-5α-H-雄甾-16-烯-17-酮在200ml甲醇中与4g硼氢化钠并加入6g硝酸铈(III)于0℃进行还原。然后蒸发浓缩至一半体积、用30％乙酸进行酸化并用氯仿萃取精制。得到17-氯-3β-乙酰氧基-17a-加碳-5α-H-雄甾-16-烯-17aβ-醇。
1H-NMR(CDCl3)0.80(s，3H，H-18)，0.85(s，3H，H-19)，2.02(s，3H，3-醋酸根)，3.79(m，1H，H-17a)，4.68(m，1H，3-H)，5.85(m，1H，H-16)第5步17-氯-17aβ-四氢吡喃基氧基-17a-加碳-5α-H-雄甾-16-烯-3-酮在对甲苯磺酸吡啶鎓的存在下在100ml二氯甲烷中用3，4-二氢-2H-吡喃将得到的17-氯-3β-乙酰氧基-17a-加碳-5α-H-雄甾-16-烯-17aβ-醇(5g)转化为17aβ-四氢吡喃醚，并使用5g氢氧化钾在100ml沸腾的甲醇中使3β-位的醋酸根皂化。得到5g 17-氯-17aβ-四氢吡喃基氧基-17a-加碳-5α-H-雄甾-16-烯-3β-醇，将其在含有35ml环己酮及2g异丙醇铝的120ml甲苯中回流1小时。萃取精制并经硅胶色谱处理后，得到17-氯-17aβ-四氢吡喃基氧基-17a-加碳-5α-H-雄甾-16-烯-3-酮。
第6步17-氯-17aβ-羟基-17a-加碳-5α-H-雄甾-16-烯-3-酮将3g 17-氯-17aβ-四氢吡喃基氧基-17a-加碳-5α-H-雄甾-16-烯-3-酮在150ml 80％乙酸中于60℃搅拌2小时。用2N氢氧化钠溶液中和并萃取精制。经硅胶色谱纯化后得到17-氯-17aβ-羟基-17a-加碳-5α-H-雄甾-16-烯-3-酮1H-NMR(CDCl3)0.88(s，3H，H-18)，1.00(s，3H，H-19)，3.80(m，1H，H-17a)，5.86(m，1H，H-16)。
实施例1217-氯-17aβ-羟基-17a-加碳-5α-H-雄甾-1，16-二烯-3-酮的合成搅拌下将5g 17-氯-17aβ-羟基-17a-加碳-5α-H-雄甾-16-烯-3-酮与5g三溴吡啶鎓(pyridinium hydrobromide-perbromide)在100ml THF中混合。15分钟后，加入250ml饱和碳酸氢钠溶液，用氯仿萃取、干燥并蒸发浓缩。残余物与5g碳酸锂及10g溴化锂在100ml DMF中回流6小时。冷却、用500ml甲苯稀释、用水洗涤、干燥并蒸发浓缩。经硅胶色谱并从乙酸乙酯中重结晶纯化。得到17-氯-17aβ-羟基-17a-加碳-5α-H-雄甾-1，16-二烯-3-酮。
1H-NMR(CDCl3)0.91(s，3H，H-18)，0.99(s，3H，H-19)，3.82(m，1H，H-17a)，5.85(m，1H，H-2)，5.86(m，1H，H-16)，7.12(d，J＝10Hz，1H，H-1)。
实施例1317-氯-17aβ-羟基-17a-加碳-2-羟基亚甲基-5α-H-雄甾-16-烯-3-酮的合成将4g 17-氯-17aβ-羟基-17a-加碳-5α-H-雄甾-16-烯-3-酮在150ml甲苯中与3.2g氢化钠和8ml甲酸乙酯混合。24小时后，用水小心水解。用5N盐酸酸化，分离有机相、干燥并蒸发浓缩。经硅胶色谱并从丙酮/己烷中重结晶纯化。得到17-氯-17aβ-羟基-2-羟基亚甲基-17a-加碳-5α-H-雄甾-16-烯-3-酮。
1H-NMR(DMSO-d6)0.65(s，3H，H-18)，0.74(s，3H，H-19)，5.19(d，1H，J＝7Hz，2-CHO)，5.79(m，1H，H-16)。
实施例1417-氯-17aβ-羟基-17a-加碳-2-氧杂-5α-H-雄甾-16-烯-3-酮的合成将4g 17-氯-17aβ-羟基-17a-加碳-5α-H-雄甾-1，16-二烯-3-酮在200ml90％的乙酸中与30g四乙酸铅和280mg四氧化锇反应。室温下24小时后，用500ml水稀释并用氯仿萃取三次。将合并的有机相用2N的氢氧化钠溶液碱化并用200ml 2N的氢氧化钠溶液萃取三次。将合并的水相用5N的盐酸酸化并用氯仿萃取三次。将合并的有机相干燥并蒸发浓缩。将残余物溶于80ml THF和80ml甲醇中。搅拌下连续加入1g碳酸氢钠在75ml水中的溶液和4.2g硼氢化钠。2小时后，用浓盐酸酸化、乙酸乙酯萃取、干燥并蒸发浓缩。经硅胶色谱并从乙酸乙酯中重结晶纯化。得到17-氯-17aβ-羟基-2-氧杂-17a-加碳-5α-H-雄甾-16-烯-3-酮。
1H-NMR(CDCl3)0.88(s，3H，H-18)，0.98(s，3H，H-19)，2.22(dd，J＝19.1，13.1Hz，1H，H-4)，2.53(dd，J＝18.7，5.8Hz，1H，H-4)，3.80(m，1H，H-17a)，3.94(d，J＝10Hz，1H，H-1)，4.26(d，J＝10Hz，1H，H-1)，5.85(m，1H，H-16)。
权利要求
1.通式I的D-加碳-17-氯-16(17)-烯甾体化合物及其药物学可接受的盐 其中R1代表C1-6-烷基，R2代表羟基、C1-10-烷氧基、C1-15-酰氧基、C6-15-环烷基酰氧基、C7-15-芳基酰氧基、C7-15-芳基烷氧基或C7-15-烷基芳氧基，且R3代表氢原子、C1-10-烷基、C1-10-全氟代烷基，-(CH2)nCH2W基团，其中n＝0、1或2，并且W代表羟基、拟卤素的卤原子或C1-10-烷氧基，-(CH2)m-CH＝CH(CH2)p-R4基团，其中m＝0、1、2或3，p＝0、1或2，且R4代表氢原子、C1-10-烷基、C6-15-芳基、C7-15-芳基烷基、C7-15-烷基芳基、羟基、C1-10-烷氧基或C1-10-酰氧基，或者-(CH2)oC≡CR5基团，其中o＝0、1或2，且R5代表氢原子、卤原子、C1-10-烷基、C6-15-芳基、C7-15-芳烷基、C7-15-烷基芳基或C1-10-酰氧基；或者R2代表氢原子、C1-10-烷基、C1-10-全氟代烷基，-(CH2)nCH2W基团，其中n＝0、1或2，并且W代表羟基、拟卤素的卤原子或C1-10-烷氧基，-(CH2)m-CH＝CH(CH2)p-R4基团，其中m＝0、1、2或3，p＝0、1或2，且R4代表氢原子、C1-10-烷基、C6-15-芳基、C7-15-芳基烷基、C7-15-烷基芳基、羟基、C1-10-烷氧基或C1-10-酰氧基，或者-(CH2)oC≡CR5基团，其中o＝0、1或2且R5代表氢原子、卤原子、C1-10-烷基、C6-15-芳基、C7-15-芳烷基、C7-15-烷基芳基或C1-10-酰氧基；且R3代表羟基、C1-10-烷氧基、C1-15-酰氧基、C6-15-环烷基酰氧基、C7-15-芳基酰氧基、C7-15-芳基烷氧基或C7-15-烷基芳氧基，或者R2和R3一起代表酮基、亚甲基或二氟亚甲基或者连同17a-C原子一起形成螺环氧乙烷或2，2-二甲基-1，3-二氧戊环，且STEROID代表下列通式A、B、C、D、E及F的局部甾环系统， 其中在A中，在1，2-位可形成另外的双键，而在B中，在9，10-位及11，12-位可形成一个或两个另外的双键，其中R6是氢原子、卤原子、羟基、甲基或三氟甲基，X和Z各自是氢原子或一起为氧原子或肟基，R7是氢原子、C1-6烷基或C1-6烯基，R8是氢原子、卤原子以及与R9一起形成双键，R9是氢原子、羟基、卤原子、甲基或乙基或与R8一起形成双键，R10是氢原子、甲基、氰基、羟基亚甲基或甲酰基，R11是氢原子、甲基或氰基，R10和R11，除上述的含义之外，一起代表双键或亚甲基桥，R12是氢原子或与R6一起形成双键，R13和R14一起代表双键、环氧乙烷环、环硫乙烷环、[2，3c]噁二唑环、[3，2c]异噁唑环或[3，2c]吡唑环，并且Y是氧或氮原子。
2.如权利要求1所述的化合物，其中R1代表甲基或乙基。
3.如权利要求1或2所述的化合物，其中R2或R3代表羟基或酯化的羟基，特别是甲酰氧基、乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基、[(反-4-丁基环己基)羰基]氧基、苯基丙酰氧基、异丁酰氧基或十一酰氧基。
4.如权利要求1至3之一所述的化合物，其中R3或R2代表氢原子、甲基、乙基、乙炔基、丙炔基、羟甲基、氯甲基、溴甲基、氰甲基、叠氮甲基、硫氰甲基或甲氧基甲基。
5.如权利要求3或4所述的化合物，其中两个取代基R2和R3之一是氢原子。
6.如权利要求1至5之一所述的化合物，其中R6代表氢原子、F原子、Cl原子、或Br原子、羟基、甲基或三氟甲基。
7.如权利要求1至6之一所述的化合物，其中X和Z一起代表氧原子。
8.如权利要求1至7之一所述的化合物，其中R7代表氢原子或甲基。
9.如权利要求1至8之一所述的化合物，其中R8代表氢原子或氟原子。
10.如权利要求1至9之一所述的化合物，其中R9代表氢原子、羟基、甲基、氟原子或氯原子。
11.如权利要求1至10之一所述的化合物，其中R10代表氢原子、甲基、甲酰基或氰基。
12.如权利要求1至11之一所述的化合物，其中R11代表氢原子或甲基。
13.如权利要求1至12之一所述的化合物，其中R12代表氢原子、羟甲基或甲酰基。
14.如权利要求1至13之一所述的化合物，其中R13和R14一起代表环硫乙烷环、[2，3c]噁二唑环、[3，2c]异噁唑环或[3，2c]吡唑环。
15.如权利要求1至14之一所述的化合物，其中Y代表氧原子。
16.如权利要求1至5之一所述的化合物，其中STEROID代表局部通式A的甾环系统，其中该化合物具备至少一种如下列出的特征R1代表甲基，R6代表氟原子、氯原子、溴原子、羟基或三氟甲基，R7代表甲基、氟原子，且R9代表羟基。
17.如权利要求1至5之一所述的化合物，其中STEROID代表局部通式B的甾环系统，其中该化合物具备至少一种如下列出的特征R1代表甲基，R6代表氟原子、氯原子、溴原子、羟基或三氟甲基，R7代表甲基且R9代表羟基。
18.如权利要求1至5之一所述的化合物，其中STEROID代表局部通式C的甾环系统，其中该化合物具备至少一种如下列出的特征R6代表氟原子、氯原子、溴原子、羟基或三氟甲基，R7代表甲基，R9代表羟基且R10代表羟甲基或甲酰基。
19.如权利要求1至5之一所述的化合物，其中STEROID代表局部通式D的甾环系统，其中该化合物具备至少一种如下列出的特征R1代表甲基，R6代表氟原子、氯原子、溴原子、羟基或三氟甲基，R7代表甲基，R9代表羟基且Y代表氧原子。
20.如权利要求1至5之一所述的化合物，其中STEROID代表局部通式E的甾环系统，其中该化合物具备至少一种如下列出的特征R1代表甲基且R9代表羟基。
21.如权利要求1至20之一所述的化合物，即1)17-氯-17aβ-羟基-17a-加碳雄甾-4，16-二烯-3-酮(1)，2)17-氯-17aβ-羟基-7α-甲基-17a-加碳雄甾-4，16-二烯-3-酮(2)，3)4，17-二氯-17aβ-羟基-7α-甲基-17a-加碳雄甾-4，16-二烯-3-酮，4)17-氯-4，17aβ-二羟基-7α-甲基-17a-加碳雄甾-4，16-二烯-3-酮，5)17-氯-4，17aβ-二羟基-17a-加碳雄甾-4，16-二烯-3-酮(4)，6)4，17-二氯-17aβ-羟基-17a-加碳雄甾-4，16-二烯-3-酮，(3)，7)17-氯-17aβ-羟基-4-溴-17a-加碳雄甾-4，16-二烯-3-酮，8)17-氯-17aβ-羟基-4-氟-17a-加碳雄甾-4，16-二烯-3-酮，9)17-氯-17aβ-羟基-4-三氟甲基-17a-加碳雄甾-4，16-二烯-3-酮，10)17-氯-11β，17aβ-二羟基-17a-加碳雄甾-4，16-二烯-3-酮，11)17-氯-11β，17aβ-二羟基-9α-氟-17a-加碳雄甾-4，16-二烯-3-酮，12)17-氯-17aβ-羟基-17a-加碳雄甾-1，4，16-三烯-3-酮(5)，13)4，17-二氯-17aβ-羟基-17a-加碳雄甾-1，4，16-三烯-3-酮(6)，14)17-氯-4，17aβ-二羟基-17a-加碳雄甾-1，4，16-三烯-3-酮，15)17-氯-17aβ-羟基-7α-甲基-17a-加碳雄甾-1，4，16-三烯-3-酮，16)4，17-二氯-17aβ-羟基-7α-甲基-17a-加碳雄甾-1，4，16-三烯-3-酮，17)17-氯-17aβ-羟基-17a-加碳-雌甾-4，16-二烯-3-酮(7)，18)17-氯-17aβ-羟基-7α-甲基-17a-加碳-雌甾-4，16-二烯-3-酮(8)，19)4，17-二氯-17aβ-羟基-7α-甲基-17a-加碳-雌甾-4，16-二烯-3-酮，20)17-氯-4，17aβ-二羟基-7α-甲基-17a-加碳-雌甾-4，16-二烯-3-酮，21)17-氯-4，17aβ-二羟基-17a-加碳-雌甾-4，16-二烯-3-酮(10)，22)4，17-二氯-17aβ-羟基-17a-加碳-雌甾-4，16-二烯-3-酮(9)，23)17-氯-17aβ-羟基-4-溴-17a-加碳-雌甾-4，16-二烯-3-酮，24)17-氯-17aβ-羟基-4-氟-17a-加碳-雌甾-4，16-二烯-3-酮，25)17-氯-17aβ-羟基-4-三氟甲基-17a-加碳-雌甾-4，16-二烯-3-酮，26)17-氯-11β，17aβ-二羟基-17a-加碳-雌甾-4，16-二烯-3-酮，27)17-氯-11β，17aβ-二甲基-17a-加碳-雌甾-4，16-二烯-3-酮，28)17-氯-17aβ-羟基-7α，11β-二甲基-17a-加碳-雌甾-4，16-二烯-3-酮，29)4，17-二氯-17aβ-羟基-17a-加碳-雌甾-4，9，16-三烯-3-酮，30)17-氯-17aβ-羟基-17a-加碳-雌甾-4，9，11，16-四烯-3-酮，31)17-氯-17aβ-羟基-7α-甲基-17a-加碳-雌甾-4，9，11，16-四烯-3-酮，32)4，17-二氯-17aβ-羟基-7α-甲基-17a-加碳-雌甾-4，9，11，16-四烯-3-酮，33)17-氯-17aβ-羟基-13-乙基-17a-加碳-雌甾-4，16-二烯-3-酮，34)17-氯-17aβ-羟基-7α-甲基-13-乙基-17a-加碳-雌甾-4，16-二烯-3-酮，35)4，17-二氯-17aβ-羟基-7α-甲基-13-乙基-17a-加碳-雌甾-4，16-二烯-3-酮，36)17-氯-4，17aβ-二羟基-7α-甲基-13-乙基-17a-加碳-雌甾-4，16-二烯-3-酮，37)17-氯-4，17aβ-二羟基-13-乙基-17a-加碳-雌甾-4，16-二烯-3-酮，38)4，17-二氯-17aβ-羟基-13-乙基-17a-加碳-雌甾-4，16-二烯-3-酮，39)17-氯-17aβ-羟基-4-溴-13-乙基-17a-加碳-雌甾-4，16-二烯-3-酮，40)17-氯-17aβ-羟基-4-氟-13-乙基-17a-加碳-雌甾-4，16-二烯-3-酮，41)17-氯-17aβ-羟基-4-三氟甲基-13-乙基-17a-加碳-雌甾-4，16-二烯-3-酮，42)17-氯-11β，17aβ-二羟基-13-乙基-17a-加碳-雌甾-4，16-二烯-3-酮，43)17-氯-11β，17aβ-二甲基-13-乙基-17a-加碳-雌甾-4，16-二烯-3-酮，44)17-氯-17aβ-羟基-7α，11β-二甲基-13-乙基-17a-加碳-雌甾-4，16-二烯-3-酮，45)4，17-二氯-17aβ-羟基-13-乙基-17a-加碳-雌甾-4，9，16-三烯-3-酮，46)17-氯-17aβ-羟基-13-乙基-17a-加碳-雌甾-4，9，11，16-四烯-3-酮，47)17-氯-17aβ-羟基-7α-甲基-13-乙基-17a-加碳-雌甾-4，9，11，16-四烯-3-酮，48)4，17-二氯-17aβ-羟基-7α-甲基-13-乙基-17a-加碳-雌甾-4，9，11，16-四烯-3-酮，49)17-氯-17aβ-羟基-17a-加碳-5α-雄甾-16-烯-3-酮(11)，50)17-氯-17aβ-羟基-17a-加碳-7α-甲基-5α-雄甾-16-烯-3-酮，51)17-氯-17aβ-羟基-17a-加碳-2-羟基亚甲基-5α-雄甾-16-烯-3-酮(13)，52)17-氯-17aβ-羟基-17a-加碳-2α-甲基-5α-雄甾-16-烯-3-酮，53)17-氯-17aβ-羟基-17a-加碳-1α-甲基-5α-雄甾-16-烯-3-酮，54)17-氯-17aβ-羟基-17a-加碳-5α-雄甾-2，16-二烯，55)17-氯-17aβ-羟基-17a-加碳-2-甲基-5α-雄甾-2，16-二烯，56)17-氯-17aβ-羟基-17a-加碳-2-氰基-5α-雄甾-2，16-二烯，57)17-氯-17aβ-羟基-17a-加碳-2-甲酰基-5α-雄甾-2，16-二烯，58)17-氯-17aβ-羟基-17a-加碳-[2，3c]噁二唑-5α-雄甾-16-烯，59)17-氯-17aβ-羟基-17a-加碳-[3，2c]异噁唑-5α-雄甾-16-烯，60)17-氯-17aβ-羟基-17a-加碳-[3，2c]吡唑-5α-雄甾-16-烯，61)17-氯-17aβ-羟基-17a-加碳-2β，3β-环硫-5α-雄甾-16-烯，62)17-氯-17aβ-羟基-17a-加碳-2α，3α-环硫-5α-雄甾-16-烯，63)17-氯-17aβ-羟基-17a-加碳-2-氧杂-5α-雄甾-16-烯-3-酮(14)，64)17-氯-17aβ-羟基-17a-加碳-5α-雄甾-1，16-二烯-3-酮(12)，65)17-氯-17aβ-羟基-17a-加碳-1-甲基-5α-雄甾-1，16-二烯-烯-3-酮，66)17-氯-17aβ-羟基-17a-加碳-2-甲基-5α-雄甾-1，16-二烯-烯-3-酮，67)17-氯-17aα-甲基-17aβ-羟基-17a-加碳雄甾-4，16-二烯-3-酮，68)17-氯-17aα-甲基-17aβ-羟基-7α-甲基-17a-加碳雄甾-4，16-二烯-3-酮，69)17-氯-17aα-乙基-17aβ-羟基-17a-加碳雄甾-4，16-二烯-3-酮，70)17-氯-17aα-乙基-17aβ-羟基-7α-甲基-17a-加碳雄甾-4，16-二烯-3-酮，71)17-氯-17aα-乙炔基-17aβ-羟基-17a-加碳雄甾-4，16-二烯-3-酮，72)17-氯-17aα-乙炔基-17aβ-羟基-7α-甲基-17a-加碳雄甾-4，16-二烯-3-酮，73)17-氯-17aα-羟基甲基-17aβ-羟基-17a-加碳雄甾-4，16-二烯-3-酮，74)17-氯-17aα-羟基甲基-17aβ-羟基-7α-甲基-17a-加碳雄甾-4，16-二烯-3-酮，75)17-氯-17aα-氯甲基-17aβ-羟基-17a-加碳雄甾-4，16-二烯-3-酮，76)17-氯-17aα-氯甲基-17aβ-羟基-7α-甲基-17a-加碳雄甾-4，16-二烯-3-酮，77)17-氯-17aα-溴甲基-17aβ-羟基-17a-加碳雄甾-4，16-二烯-3-酮，78)17-氯-17aα-溴甲基-17aβ-羟基-7α-甲基-17a-加碳雄甾-4，16-二烯-3-酮，79)17-氯-17aα-氰基甲基-17aβ-羟基-17a-加碳雄甾-4，16-二烯-3-酮，80)17-氯-17aα-氰基甲基-17aβ-羟基-7α-甲基-17a-加碳雄甾-4，16-二烯-3-酮，81)17-氯-17aα-叠氮甲基-17aβ-羟基-17a-加碳雄甾-4，16-二烯-3-酮，82)17-氯-17aα-叠氮甲基-17aβ-羟基-7α-甲基-17a-加碳雄甾-4，16-二烯-3-酮，83)17-氯-17aα-硫氰甲基-17aβ-羟基-17a-加碳雄甾-4，16-二烯-3-酮，84)17-氯-17aα-硫氰甲基-17aβ-羟基-7α-甲基-17a-加碳雄甾-4，16-二烯-3-酮，85)17-氯-17aα-甲氧基甲基-17aβ-羟基-17a-加碳雄甾-4，16-二烯-3-酮，86)17-氯-17aα-甲氧基甲基-17aβ-羟基-7α-甲基-17a-加碳雄甾-4，16-二烯-3-酮，87)17-氯-17aα-甲基-17aβ-羟基-17a-加碳-雌甾-4，16-二烯-3-酮，88)17-氯-17aα-甲基-17aβ-羟基-7α-甲基-17a-加碳-雌甾-4，16-二烯-3-酮，89)17-氯-17aα-乙基-17aβ-羟基-17a-加碳-雌甾-4，16-二烯-3-酮，90)17-氯-17aα-乙基-17aβ-羟基-7α-甲基-17a-加碳-雌甾-4，16-二烯-3-酮，91)17-氯-17aα-乙炔基-17aβ-羟基-17a-加碳-雌甾-4，16-二烯-3-酮，92)17-氯-17aα-乙炔基-17aβ-羟基-7α-甲基-17a-加碳-雌甾-4，16-二烯-3-酮，93)17-氯-17aα-羟基甲基-17aβ-羟基-17a-加碳-雌甾-4，16-二烯-3-酮，94)17-氯-17aα-羟基甲基-17aβ-羟基-7α-甲基-17a-加碳-雌甾-4，16-二烯-3-酮，95)17-氯-17aα-氯甲基-17aβ-羟基-17a-加碳-雌甾-4，16-二烯-3-酮，96)17-氯-17aα-氯甲基-17aβ-羟基-7α-甲基-17a-加碳-雌甾-4，16-二烯-3-酮，97)17-氯-17aα-溴甲基-17aβ-羟基-17a-加碳-雌甾-4，16-二烯-3-酮，98)17-氯-17aα-溴甲基-17aβ-羟基-7α-甲基-17a-加碳-雌甾-4，16-二烯-3-酮，99)17-氯-17aα-氰基甲基-17aβ-羟基-17a-加碳-雌甾-4，16-二烯-3-酮，100)17-氯-17aα-氰基甲基-17aβ-羟基-7α-甲基-17a-加碳-雌甾-4，16-二烯-3-酮，101)17-氯-17aα-叠氮甲基-17aβ-羟基-17a-加碳-雌甾-4，16-二烯-3-酮，102)17-氯-17aα-叠氮甲基-17aβ-羟基-7α-甲基-17a-加碳-雌甾-4，16-二烯-3-酮，103)17-氯-17aα-硫氰甲基-17aβ-羟基-17a-加碳-雌甾-4，16-二烯-3-酮，104)17-氯-17aα-硫氰甲基-17aβ-羟基-7α-甲基-17a-加碳-雌甾-4，16-二烯-3-酮，105)17-氯-17aα-甲氧基甲基-17aβ-羟基-17a-加碳-雌甾-4，16-二烯-3-酮，106)17-氯-17aα-甲氧基甲基-17aβ-羟基-7α-甲基-17a-加碳-雌甾-4，16-二烯-3-酮。
22.如权利要求1至21之一所述的通式I的化合物的制备方法， 其包括(a)将通式II的17-酮的烯醇化合物与二氯卡宾反应 其中R1和STEROID具有权利要求1至10中给出的含义，或者可以是用于局部结构A-F的以下甾体基本结构A6-甲氧基-3，5-环-雄甾烷-17-酮，B3，3-二甲氧基-雌甾-5(10)-烯-17-酮，18a-加碳-3，3-二甲氧基-雌甾-5(10)-烯-17-酮，C、D、E、F表雄甾酮以形成通式III的化合物 其中STEROID是局部结构A-F或者上述甾体基本结构，以及(b)还原并任选地取代通式III的化合物。
23.如权利要求22的方法，其中在所述局部结构A-F或甾体基本结构中的官能团被加以保护。
24.如权利要求22或23所述的方法，其中在步骤b)中使用通式II化合物之相应的三烷基甲硅烷基烯醇醚衍生物。
25.包含至少一种如权利要求1至21之一所述的化合物的药物组合物。
26.包含如权利要求1至21之一所述的化合物的用于男性和女性激素替代疗法(HRT)的药物的制备方法。
27.包含如权利要求1至21所述的化合物的用于男性和女性节育的药物的制备方法。
28.包含如权利要求1至21所述的化合物的用于治疗男性和女性激素依赖性疾病的药物的制备方法。
29.如权利要求28所述的方法，其中所述疾病是子宫内膜异位、乳腺癌或性腺机能减退。
全文摘要
本发明涉及具有雄激素活性的通式I的D－加碳－17－氯－16(17)－烯甾体、其生产方法、含有所述化合物的药物组合物以及其在制备药物中的应用。
文档编号A61P5/00GK1997659SQ200580018893
公开日2007年7月11日 申请日期2005年4月7日 优先权日2004年4月8日
发明者斯文·林, 拉尔夫·维尔瓦, 京特·考夫曼 申请人:舍林股份公司