专利名称：用于抑制β分泌酶的氨基－5,5－二苯基咪唑酮衍生物的制作方法
技术领域：
无
背景技术：
主要与老龄化相关的脑部渐进退化疾病阿兹海默氏症(Alzheimer′s disease，AD)为严重保健问题。临床上AD特征为记忆、认知、推理、判断和定位的丧失。当疾病发展时，运动、感官和语言能力也受到影响直到发生多种认知功能的完全损害。虽然这些认知丧失逐渐发生，但是其在4-12年中通常导致严重损害和最终死亡。AD患者显示脑中和脑血管中的特征性β淀粉样蛋白沉积(β淀粉样血管病变)以及神经原纤维缠结。淀粉样斑块和血管淀粉样血管病变也为具有21-三体综合症(唐氏综合症(Down′sSyndrome))、遗传性脑出血并发Dutch型淀粉样变性病(HCHWA-D)及其他神经退化病症的患者的脑部特征。神经原纤维缠结也出现在其他诱发痴呆的病症中。
认为被称作β淀粉样蛋白的蛋白质家族是阿兹海默氏症中病理学和随后认知下降的原因。淀粉样前体蛋白(APP)的蛋白水解加工产生淀粉样β(A-β)肽，特定地说，A-β是通过在N末端处由β分泌酶和在C末端处由一或多种γ分泌酶裂解APP来产生。天冬氨酰基蛋白酶或β分泌酶(BACE)活性与自APP产生A-β肽直接相关(Sinha等人，Nature，1999.402，537-540)。研究日益表明对β分泌酶的抑制会抑制A-β肽的产生。对β分泌酶的抑制和随后A-β肽的降低可导致脑中β淀粉样蛋白沉积和脑血管中β淀粉样蛋白含量的减少并导致有效治疗因此引起的疾病或病症。
因此，本发明的一目的在于提供为β分泌酶抑制剂并可用作治疗、预防或改善患者中以升高的β淀粉样蛋白沉积或β淀粉样蛋白含量为特征的疾病或病症的治疗剂。
本发明的另一目的在于提供可用于治疗、预防或改善患者中以升高的β淀粉样蛋白沉积或β淀粉样蛋白含量为特征的疾病或病症的治疗方法和医药组合物。
本发明的特征为所提供的化合物也可用于进一步研究和说明β分泌酶。
本发明的这些及其他目的和特征通过下文所说明的具体实施方式
更加显而易见。
发明内容
本发明提供式I化合物
其中W为CO、CS或CH2；X为N、NO或CR10；Y为N、NO或CR11；Z为N、NO或CR19，限制条件为X、Y或Z中不超过两个可为N或NO；R1和R2各自独立为H、COR20、CO2R21或视情况经取代的C1-C4烷基；R3为H、OR12或各自视情况经取代的C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基或芳基(C1-C6)烷基；R4和R5各自独立为H、卤素、NO2、CN、OR13、NR14R15或各自视情况经取代的C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基或C3-C8环烷基，或当连接至相邻碳原子时，R4和R5可与其所连接的原子合起来形成视情况经取代的5至7元环，其视情况含有一或两个选自O、N或S的杂原子；R6、R7、R8、R9、R10、R11和R19各自独立为H、卤素、NO2、CN、OR16、NR17R18或各自视情况经取代的C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基或C3-C8环烷基；n为0或1； 在n为0时为单键，或在n为1时为双键；R12、R13、R16、R20和R21各自独立为H或各自视情况经取代的C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基或芳基；且R14、R15、R17和R18各自独立为H或C1-C4烷基；或其互变异构体、其立体异构体或其医药学上可接受的盐。
本发明也提供可用于治疗、预防或改善患者中以增加的β淀粉样蛋白沉积或增加的β淀粉样蛋白含量为特征的疾病或病症的治疗方法和医药组合物。
无
具体实施例方式
阿兹海默氏症(AD)为脑部主要退化性疾病，其临床上呈现为记忆、认知、推理、判断和情绪稳定性的渐进丧失并逐渐导致深度精神恶化和死亡。虽然AD的确切原因未知，但是越来越多的证据表明淀粉样β肽(A-β)在疾病的发病机理中起着重要作用。(D.B.Schenk；R.E.Rydel等人，Journal of Medicinal Chemistry，1995.21，4141和D.J.Selkoe，Physiology Review，2001.81，741)。AD患者呈现特征性的神经病理学标记，例如在尸体解剖时在脑中检测到的神经炎性斑(且在β淀粉样血管病变中，为在脑血管中的沉积)以及神经原纤维缠结。A-β为AD脑中神经炎性斑的主要组分。此外，β-淀粉样蛋白沉积和血管β淀粉样血管病变也为患有唐氏综合症、遗传性脑出血并发Dutch型淀粉样变性病及其他神经退化病症和诱发痴呆的病症的个体的特征。淀粉样前体蛋白(APP)的过量表达、APP至A-β的经改变裂解或A-β自患者脑中清除的减少可增加脑中可溶性或纤维形式的A-β的含量。在1999年确认β位点APP裂解酶BACE1，其也被称为memapsin-2或Asp-2(R.Vassar，B.D.Bennett等人，Nature，1999，402，537)。BACE1为具有β分泌酶的所有已知功能性质和特征的膜结合天冬氨酸蛋白酶。与BACE1类似，发现名为BACE2的第二种同源天冬氨酰基蛋白酶在体外具有β分泌酶活性。急切寻求BACE1或β分泌酶的低分子量非肽非底物相关性抑制剂以作为β分泌酶研究中的辅助物且作为潜在治疗剂。
令人惊奇的是，现已发现式I的氨基-5，5-二苯基咪唑酮、氨基-5，5-二苯基咪唑硫酮和氨基-5，5-二苯基咪唑化合物证明抑制β分泌酶和选择性抑制BACE1。有利地，所述化合物可用作治疗、预防或改善患者中以升高的β淀粉样蛋白沉积或β淀粉样蛋白含量为特征的疾病或病症的有效治疗剂。因此，本发明提供式I化合物
其中W为CO、CS或CH2；X为N、NO或CR10；Y为N、NO或CR11；Z为N、NO或CR19，限制条件为X、Y或Z中不超过两个可为N或NO；R1和R2各自独立为H、COR20、CO2R21或视情况经取代的C1-C4烷基；R3为H、OR12或各自视情况经取代的C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基或芳基(C1-C6)烷基；R4和R5各自独立为H、卤素、NO2、CN、OR13、NR14R15或各自视情况经取代的C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基或C3-C8环烷基，或当连接至相邻碳原子时，R4和R5可与其所连接的原子合起来形成视情况经取代的5至7元环，其视情况含有一或两个选自O、N或S的杂原子；R6、R7、R8、R9、R10、R11和R19各自独立为H、卤素、NO2、CN、OR16、NR17R18或各自视情况经取代的C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基或C3-C8环烷基；n为0或1； 在n为0时为单键，或在n为1时为双键；R12、R13、R16、R20和R21各自独立为H或各自视情况经取代的C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基或芳基；且R14、R15、R17和R18各自独立为H或C1-C4烷基；或其互变异构体、其立体异构体或其医药学上可接受的盐。
X为N、NO或CR10，优选为N或CR10；Y为N、NO或CR11，优选为CR11。Z为N、NO或CR19，优选为CR19。符号n为0或1，优选为1。R6、R7、R8、R9、R10、R11和R19各自独立为H、卤素、NO2、CN、OR16、NR17R18或各自视情况经取代的C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基或C3-C8环烷基，优选为H、卤素、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基。含有X、Y和Z的环优选在苯基的3位上取代苯基。含有X、Y和Z的环连接至苯基的环成员优选为连接至Y和Z的碳原子。
R1和R2各自独立为H、COR20、CO2R21或视情况经取代的C1-C4烷基，优选为H或视情况经取代的C1-C4烷基，更优选为H、C1-C4烷基或C1-C4卤烷基，有利地为H。
W优选为CO。
R4和R5各自独立为H、卤素、NO2、CN、OR13、NR14R15或各自视情况经取代的C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基或C3-C8环烷基，或当连接至相邻碳原子时，R4和R5可与其所连接的原子合起来形成视情况经取代的5至7元环，其视情况含有一或两个选自O、N或S的杂原子。R4和R5优选地各自独立为H、卤素、CN、OR13或各自视情况经取代的C1-C6烷基、C1-C6卤烷基或C3-C8环烷基，或当连接至相邻碳原子时，R5和R6可与所述相邻碳原子合起来形成视情况经取代的5至7元环，其视情况含有一或两个选自O、N或S的杂原子，所述环优选含有两个氧原子作为杂原子。R4和R5更优选地各自独立为H、卤素、CN、OR13或C1-C6烷基、C1-C6卤烷基或C3-C8环烷基，或当连接至相邻碳原子时，R4和R5可与所述相邻碳原子合起来形成视情况含有一或两个选自O、N或S的杂原子的5至7元环，所述环视情况经1、2或3个卤素原子取代。有利地，R4和R5中的至少一个为OR13，或当R4和R5合起来时其表示二价基团，其为视情况经一或多个卤素原子取代的亚甲二氧基或亚乙二氧基。R13为H或各自视情况经取代的C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基或芳基，优选为经0、1、2或3个取代基取代的C1-C6烷基，所述取代基独立选自卤素原子、硝基、氰基、硫氰氧基、氰氧基、羟基、烷基、卤烷基、烷氧基、卤烷氧基、氨基、烷胺基、二烷胺基、甲酰基、烷氧羰基、羧基、烷氧羰基、烷酰基、烷酰氧基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、氨基甲酰基、烷酰胺基、苯基、苯氧基、苄基、苄氧基、杂环基和环烷基。
如说明书和权利要求中所用的术语卤素表示F、Cl、Br或I，且术语环杂烷基表示含有一或两个相同或不同的选自N、O或S的杂原子且视情况含有一个双键的五元至七元环烷基环系统。包括于本文所指的术语中的环杂烷基环系统的实例为其中X1为NR、O或S且R为H或如下文所述的可选取代基的下列环 类似地，如说明书和权利要求中所用的术语杂芳基表示含有1、2或3个相同或不同的选自N、O或S的杂原子的五元至十元芳环系统。所述杂芳环基系统包括吡咯基、唑基、恶唑基、噻唑基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、喹啉基、异喹啉基、吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并异恶唑基或其类似物。术语芳基表示碳环芳环系统，例如苯基、萘基、蒽基或其类似物。术语芳基(C1-C4)烷基表示连接至C1-C4烷基(可为直链或支链)的如上文所定义的芳基。所述芳基(C1-C4)烷基包括苄基、苯乙基、萘基甲基或其类似物。如本文所用的术语卤烷基表示具有1至2n+1个相同或不同卤素原子的CnH2n+1基团，且如本文所用的术语卤烷氧基表示具有1至2n+1个相同或不同卤素原子的OCnH2n+1基团。术语卤烷基优选表示CF3且术语卤烷氧基优选表示OCF3。
在说明书和权利要求中，当术语C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8C7环烷基、环杂烷基、芳基、芳基(C1-C4)烷基或杂芳基被表示为视情况经取代时，视情况存在的取代基可为通常用于开发医药化合物或修饰所述化合物以影响其结构/活性、持久性、吸收、稳定性或其他有益性质的取代基中的一或多种。所述取代基的特定实例包括卤素原子、硝基、氰基、硫氰氧基、氰氧基、羟基、烷基、卤烷基、烷氧基、卤烷氧基、氨基、烷胺基、二烷胺基、甲酰基、烷氧羰基、羧基、烷酰基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、氨基甲酰基、烷酰胺基、苯基、苯氧基、苄基、苄氧基、杂环基或环烷基，优选为卤素原子或低碳烷基或低碳烷氧基。通常可存在0-3个取代基。当任何前述取代基表示或含有烷基取代基时，其可为直链或支链并可含有多达12个、优选多达6个、更优选多达4个碳原子。
医药学上可接受的盐可为由式I化合物与医药学上可接受的酸(例如磷酸、硫酸、盐酸、氢溴酸、柠檬酸、顺丁烯二酸、丙二酸、扁桃酸、丁二酸、反丁烯二酸、乙酸、乳酸、硝酸、磺酸、对甲苯磺酸、甲烷磺酸或其类似物)形成的任何酸加成盐。
本发明化合物包括酰胺、酯、氨基甲酸盐或其他常规前药形式，其一般为本发明化合物的官能衍生物且其易于在体内转化成本发明的活性部分。对应地，本发明方法涵盖用式I化合物或用未特定揭示但是在投与后于体内转化成式I化合物的化合物治疗上文所述的各种病症。也包括本发明化合物的代谢物，其是被定义为在将这些化合物引入生物系统后所产生的活性物质。
本发明的化合物可以一或多种互变异构体存在。所属领域的技术人员将认识到式I化合物也可以如下所示的互变异构体It存在。
互变异构体常常彼此保持平衡地存在。当这些互变异构体在环境和生理条件下互相转化时，其提供同样有用的生物效应。本发明包括所述互变异构体的混合物以及式I和式It的个别互变异构体。
本发明化合物可含有一或多个不对称碳原子或一或多个不对称(手性)中心，并因此产生光学异构体和非对映异构体。因此，本发明包括所述光学异构体和非对映异构体，以及外消旋和经解析的对映异构性上纯的立体异构体，以及R和S立体异构体的其他混合物。所属领域的技术人员了解一种立体异构体在相对于其他立体异构体富集时或自其他立体异构体分离时可更具活性或可呈现有益作用。此外，熟练技术人员了解怎样分离、富集或选择性地制备所述立体异构体。因此，本发明包含式I化合物、其立体异构体、其互变异构体及其医药学上可接受的盐。本发明的化合物可以立体异构体的混合物、个别立体异构体或光学上活性或对映异构性上纯的形式存在。
本发明的优选化合物为其中W为CO的那些式I化合物。本发明优选化合物的另一群组为其中R1和R2为H且R3为C1-C4烷基的那些式I化合物。同样优选的是其中n为1的那些式I化合物。本发明优选化合物的另一群组为其中5元或6元含氮杂芳基环在苯环的3位连接至苯环的那些式I化合物，所述式I化合物的优选群组在说明书和权利要求中指定为式Ia。式Ia化合物如下所示。
本发明的更优选化合物为其中含氮杂芳基环为6元环并在所述杂芳基环的3位连接至苯环的那些式Ia化合物，所述式I化合物的更优选群组在说明书和权利要求中指定为式Ib。式Ib化合物如下所示。
本发明更优选化合物的另一群组为其中R3为甲基的那些式Ib化合物。本发明更优选化合物的另一群组为其中Y为CR11、R1和R2为H且R3为甲基的那些式Ib化合物。
优选式I化合物的实例包括2-氨基-5-(4-氟-3-嘧啶-5-基苯基)-5-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；(5S)-2-氨基-5-[3-(2-氟吡啶-3-基)苯基]-5-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-5-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-3-甲基-5-(3-嘧啶-5-基苯基)-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；(5S)-2-氨基-5-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-3-甲基-5-(3-嘧啶-5-基苯基)-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；(5R)-2-氨基-5-(4-氟-3-嘧啶-5-基苯基)-3-甲基-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；4-[2-氨基-4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-1-甲基-5-氧-4，5-二氢-1H-咪唑-4-基]-2-吡啶-3-基苯甲腈；2-氨基-5-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-3-甲基-5-(4-甲基-3-吡啶-3-基苯基)-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮2-氨基-5-[4-甲氧基-3-(三氟甲基)苯基]-3-甲基-5-(3-吡啶-3-基苯基)-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-3-乙基-5-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-5-(3-吡啶-3-基苯基)-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-5-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-3-甲基-5-(3-吡嗪-2-基苯基)-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-3-甲基-5-(3-嘧啶-2-基苯基)-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-5-(4-羟基-3-甲基苯基)-3-甲基-5-(3-吡啶-3-基苯基)-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-5-[4-甲氧基-3-(三氟甲基)苯基]-3-甲基-5-(3-吡嗪-2-基苯基)-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；(5R)-2-氨基-5-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-3-甲基-5-(3-嘧啶-5-基苯基)-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-5-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-3-甲基-5-(3-吡啶-3-基苯基)-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-5-(3，4-二乙氧基苯基)-3-甲基-5-(3-吡啶-3-基苯基)-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-5-(3，4-二甲氧基苯基)-3-甲基-5-(3-吡啶-3-基苯基)-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-5-(3-环戊基-4-甲氧基苯基)-3-甲基-5-(3-吡啶-3-基苯基)-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-5-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)-3-甲基-5-(3-吡啶-3-基苯基)-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-5-(3-丁氧基-4-甲氧基苯基)-3-甲基-5-(3-吡啶-3-基苯基)-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-5-(3-异丙氧基-4-甲氧基苯基)-3-甲基-5-(3-吡啶-3-基苯基)-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-5-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-3-甲基-5-(3-吡啶-3-基苯基)-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-5-(2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-3-甲基-5-(3-吡啶-3-基苯基)-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-5-[3-(环戊氧基)-4-甲氧基苯基]-3-甲基-5-(3-吡啶-3-基苯基)-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；5-[2-氨基-1-甲基-5-氧-4-(3-吡啶-3-基苯基)-4，5-二氢-1H-咪唑-4-基]-2-甲氧基苯甲腈；2-氨基-5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-甲基-5-(3-吡啶-3-基苯基)-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-5-(2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯-6-基)-3-甲基-5-(3-吡啶-3-基苯基)-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-5-(3-氯-4-甲氧基苯基)-3-甲基-5-(3-吡啶-3-基苯基)-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-3-甲基-5-(3-吡啶-3-基苯基)-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-5-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-3-甲基-5-(3-吡啶-4-基苯基)-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-5-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-甲基-5-(3-吡啶-3-基苯基)-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-3-甲基-5-(3-吡啶-3-基苯基)-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-3-甲基-5-(3-吡啶-3-基苯基)-5-[(4-三氟甲氧基-3-三氟甲基)苯基]-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-5-(3，4-二乙氧基苯基)-5-(4-氟-3-吡啶-3-基苯基)-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-5-(3-氯-4-三氟甲氧基苯基)-5-(4-氟-3-吡啶-3-基苯基)-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；其互变异构体、其立体异构体或其医药学上可接受的盐。
有利地，本发明提供一种制备式I化合物的方法，其包含使其中Hal为Cl或Br的式II化合物与其中Q为B(OH)2、Sn(Bu)3或Sn(CH3)3的式III化合物在钯催化剂和无机碱存在下且视情况在溶剂存在下反应。所述方法显示于流程图I中，其中Hal和Q是如上文所定义。
流程I 适用于本发明方法的钯催化剂包括Pd(0)或Pd(II)催化剂，例如二氯双(三邻甲苯膦)钯(II)、Pd(OCOCH3)2/三邻甲苯膦、四(三苯膦)钯(0)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)三苯膦或其类似物。
适用于本发明方法的无机碱包括氢氧化钠或氢氧化钾、碳酸钠或碳酸钾或碳酸氢钠或碳酸氢钾，优选为Na2CO3或K2CO3。
适用于本发明方法的溶剂包括极性或非极性有机溶剂，例如甲苯、二乙氧基乙醚、二恶烷、乙二醇二甲醚或能够溶解式II或式III化合物的任何非反应性有机溶剂。
式II化合物可使用常规合成方法和(若需要)标准分离或离析技术来制备。举例而言，可通过使式IV二酮与式V的经取代胍在碱(例如Na2CO3)存在下反应以产生所要式IIa化合物来制备其中W为CO且R1和R2为H的式II化合物(IIa)。反应显示于流程图II中，其中Hal为Cl或Br。
流程图II 可通过使式VI三苯鏻盐与式VII苄酰基氯在碱(例如Na2CO3)存在下反应以形成对应三苯膦内鎓盐并在MgSO4存在下将所述内鎓盐用KMnO4氧化以产生所要式IV二酮来制备式IV化合物。所述反应显示于流程图III中，其中Hal和Hal′各自独立为Cl或Br，且Ph表示苯基。
流程图III 或者，可通过使式IV二酮与式III化合物在钯催化剂和无机碱存在下反应以产生式VIII二酮并使所述式VIII二酮与式V的经取代胍反应(如上文流程图II中所示)以产生所要式Ic化合物来制备其中W为CO且R1和R2为H的式I化合物(Ic)。可使用标准烷基化技术来制备其中R1不为H的式I化合物(Id)，例如使式Ic化合物与烷基卤化物R1-Hal反应以产生其中R1不为H且R2为H的式I化合物(Id)。反应显示于流程图IV中，其中Q为B(OH)2、Sn(Bu)3或Sn(CH3)3，且Hal为Cl或Br。
流程图IV
可通过使所述式Id化合物与第二烷基卤化物R2-Hal反应以产生其中R1和R2不为H的式I化合物来制备其中W为CO且R1和R2不为H的式I化合物。
有利地，本发明的化合物可用于治疗、预防或改善患者中以升高的β淀粉样蛋白沉积或β淀粉样蛋白含量为特征的疾病或病症，所述疾病或病症包括阿兹海默氏症、唐氏综合症、遗传性脑出血并发Dutch型淀粉样变性病或其他神经退化病症或诱发痴呆的病症。因此，本发明提供用于治疗、预防或改善患者中以升高的β淀粉样蛋白沉积或β淀粉样蛋白含量为特征的疾病或病症的方法，所述方法包含将治疗有效量的如上文所述的式I化合物提供给所述患者。可通过经口或非经肠投与或以已知可将治疗剂有效投与有需要的患者的任何通用方式来提供化合物。
如本文所用的关于提供本发明所涵盖的化合物或物质的术语“提供”表示直接投与所述化合物或物质或者投与在体内形成等量所述化合物或物质的前药、衍生物或类似物。
如本文所述的本发明化合物的治疗上或预防上有用量为减轻疾病(例如AD)的症状或预防症状发作或更严重症状发作的化合物的量。化合物的有用量可视调配物和传递途径而变。举例而言，与化合物针对注射或吸入进行调配时相比，可经口传递更高量以便传递生物学上等效量的药物。本发明化合物的个别剂量(意即每单位)适合地是在约1μg/kg至约10μg/kg范围内。希望这些量每日提供。然而，待用于治疗或预防特定认知缺陷或其他病状的剂量可由主治医生主观地决定。所涉及的变数包括特定认知缺陷和患者的身形、年龄和反应类型。举例而言，基于本发明化合物的活性概况和效力，每日约375至500mg的开始剂量(每日剂量逐渐增加至每日约1000mg)可在人类中提供所要的剂量含量。
在实际实施中，本发明的化合物可通过投与纯净或与一或多种常规医药载剂或赋形剂组合的固体或液体形式的化合物或其前体来提供。因此，本发明提供包含医药学上可接受的载剂和有效量的如上文所述的式I化合物的医药组合物。
适用于本发明组合物的固体载剂包括一或多种也充当调味剂、滑润剂、增溶剂、悬浮剂、填充剂、滑动剂、压缩助剂、黏合剂、片剂崩解剂或胶囊密封材料的物质。在粉剂中，载剂可为经精细分开的固体，其与经精细分开的式I化合物混合。在片剂中，可将式I化合物与具有必需压缩性质的载剂以适合比例混合并压制成所要形状和尺寸。所述粉剂和片剂可含有多达99重量％的式I化合物。适用于本发明组合物中的固体载剂包括磷酸钙、硬脂酸镁、滑石、糖、乳糖、糊精、淀粉、明胶、纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯啶、低熔点蜡和离子交换树脂。
适于制备溶液、悬浮液、乳液、糖浆和酒剂的任何医药学上可接受的液体载剂均可用于本发明的组合物中。式I化合物可溶解或悬浮于医药学上可接受的液体载剂(例如水、有机溶剂或医药学上可接受的油或脂肪或其混合物)中。所述液体组合物可含有其他适合的医药添加剂，例如增溶剂、乳化剂、缓冲剂、防腐剂、甜味剂、调味剂、悬浮剂、增稠剂、着色剂、黏度调节剂、稳定剂、渗透调节剂或其类似物。适于经口和非经肠投与的液体载剂的实例包括水(尤其含有如上添加剂，例如纤维素衍生物，优选为羧甲基纤维素钠溶液)、醇类(包括一元醇和多元醇，例如甘油)或其衍生物或油类(例如经分馏的椰子油和花生油)。为进行非经肠投与，载剂也可为油性酯，例如油酸乙酯或十四烷酸异丙酯。
为无菌溶液或悬浮液的本发明组合物适于肌肉内、腹膜内或皮下注射。无菌溶液也可经静脉内投与。适于经口投与的本发明组合物可呈液体或固体组合物形式。
或者，可能需要使用持续传递装置以避免患者每日服药的必要性。“持续传递”是被定义为延迟活性剂(意即本发明化合物)的释放直到放置于传递环境中之后，接着在稍迟时间持续释放药剂。所属领域的技术人员了解合适的持续传递装置。合适的持续传递装置的实例包括例如水凝胶(例如参见美国专利第5,266,325、4,959,217和5,292,515号)、渗透泵(例如尤其由Alza(美国专利第4,295,987和5,273,752号)或Merck(欧洲专利第314,206号)所描述)、疏水性膜材料(例如甲基丙烯酸乙二酯(EMA)和乙烯乙酸乙二酯(EVA))、生物可吸收的聚合物系统(例如参见国际专利公开案第WO 98/44964号，Bioxid and Cellomeda；美国专利第5,756,127和5,854,388号)，其他生物可吸收的植入装置已被描述为是由例如聚酯、聚酐或乳酸/乙醇酸共聚物组成(例如参见美国专利第5,817,343号(Alkermes Inc.))。为用于所述持续传递装置中，本发明的化合物可如本文所述加以调配。
另一方面，本发明提供用于传递产品的医药试剂盒。试剂盒适合地含有具有针对所要传递途径而调配的化合物的包装或容器。例如，如果试剂盒为吸入投与而设计，那么其可含有悬浮液，所述悬浮液含有针对通过吸入来气雾剂或喷雾传递预定剂量而调配的本发明化合物。试剂盒适合地含有关于给药的说明书和有关活性剂的插页。视情况，试剂盒可进一步含有用于监控进行所述检定的产品和材料(例如包括试剂、孔板、容器、标记或标签及其类似物)的循环含量的说明书。所述试剂盒易于以适于处理所要指征的方式进行包装。例如，试剂盒也可含有关于使用喷雾泵或其他传递装置的说明书。
考虑到所要指示和传递途径，所述试剂盒的其他适合组分对所属领域的技术人员来说显而易见。可每日、每周或每月重复剂量，历时预定持续时间或依照处方。
为更清晰理解且为更清晰说明本发明，下文说明其特定实例。以下实例仅具例示性且不应理解为以任何方式限制本发明的范畴和基本原理。实际上，除本文所示及所述的修改外，根据下文所述的实例和前述描述，本发明的各种修改对所属领域的技术人员来说显而易见。所述修改也意欲属于随附权利要求的范畴内。
除非另外说明，否则所有份数都为重量份。术语HNMR和HPLC分别表示质子核磁共振和高效液相色谱。术语EtOAc和THF分别表示乙酸乙酯和四氢呋喃。在所述结构中，术语Ph表示苯基。
实例1制备4-氨基-3-溴苯甲酸乙酯 将溴(7.0mL，137.3mmol)于二氯甲烷中的溶液逐滴加入4-氨基苯甲酸乙酯(22.0g，133.3mmol)于二氯甲烷中的冷(-10℃)溶液中。使反应混合物到达室温，搅拌18h并用水稀释。将有机相分离，用盐水洗涤两次，经MgSO4干燥并真空浓缩。将所得残余物通过快速色谱法(SiO2，以8/1己烷/EtOAc为洗脱剂)纯化以产生28.6g(88％产率)呈白色固体状的标题化合物，所述化合物通过HNMR和质谱分析来确定。MS m/e 242(M-H)+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.28(t，J＝7.01Hz，3H)，4.22(q，J＝7.16Hz，2H)，6.18(brs，2H)，6.81(d，J＝7.91Hz，1H)，7.65(dd，J＝8.54，1.98Hz 1H)，7.89(d，J＝1.83Hz，1H)。
实例2制备3-溴-4-氰基苯甲酸
在-10℃下将4-氨基-3-溴苯甲酸乙酯(23.5g，96.3mmol)于二氯甲烷中的溶液用亚硝酸叔丁酯(14.0mL，118.4mmol)、接着用三氟化硼合乙醚(18.4mL，146.5mmol)逐滴处理。使反应混合物到达室温，搅拌4h，用乙醚稀释并过滤。将滤饼干燥，分散在甲苯中，冷却至0℃，用氰化铜(I)(11.5g，129.2mmol)和氰化钠(15.8g，323.1mmol)于水中的溶液处理，在0℃下搅拌30min，温至60℃，搅拌1h，冷却至室温并用EtOAc和水稀释。将有机相分离，经MgSO4干燥并真空浓缩。使所得残余物自乙醚/己烷中结晶以产生18.6g(76％产率)呈灰白色固体状的标题化合物的乙酯。将所述酯(8.5g，33.6mmol)于THF中的溶液用NaOH(30mL，2.5N)与乙醇的溶液处理，搅拌20h，用2NHCl酸化并用乙醚萃取。将醚萃取物合并，经MgSO4干燥并真空浓缩。使所得残余物自乙醚/己烷中结晶以产生6.81g(90％产率)呈米黄色固体状的标题化合物，所述化合物通过HNMR和质谱分析来确定。MS m/e 223(M-H)+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.05(dd，J＝9.76，1.37Hz 1H)，8.09(d，J＝8.08Hz，1H)，8.29(d，J＝1.37Hz，1H)。
实例3制备2-溴-4-[(4-甲氧基-3-甲基苯基)(氧基)乙酰基]苯甲腈 将3-溴-4-氰基苯甲酸(1.65g，7.28mmol)于亚硫酰氯(10mL)中的悬浮液用3滴N，N-二甲基甲酰胺处理，在回流温度下加热1h并真空浓缩。将所述酰基氯残余物用甲苯再蒸发3次以去除任何残留亚硫酰氯。在0℃下将3-甲基-4-甲氧基苄基三苯基氯化鏻(6.3g，14.55mmol)于甲苯中的混合物用正丁基锂(6.1mL，2.5M于己烷中)逐滴处理，使其到达室温，搅拌2h，冷却至0℃，用以上所得的酰基氯于甲苯中的溶液逐滴处理，使其到达室温，搅拌2h，用水中止并真空浓缩。将所得残余物分散于丙酮和水中，用MgSO4(7.5g，62.5mmol)和KMnO4(2.18g，13.8mmol)处理，在45℃下剧烈搅拌18h并过滤。将滤液用EtOAc稀释，依次用水和盐水洗涤，经MgSO4干燥并蒸发至干。将所述残余物通过快速色谱法(SiO2，以2/1己烷/EtOAc为洗脱剂)纯化以产生1.8g(69％产率)呈黄色固体状的标题化合物，所述化合物通过HNMR和质谱分析来确定。MS m/e357(M+H)+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.21(s，3H)，3.93(s，3H)，7.15(d，J＝8.54Hz，1H)，7.81(d，J＝1.38Hz，1H)，7.85(dd，J＝8.54，2.14Hz，1H)，8.03(dd，J＝8.08，1.52Hz 1H)，8.18(d，J＝8.08Hz，1H)，8.30(d，J＝1.38Hz，1H)。
实例4制备4-[(4-甲氧基-3-甲基苯基)(氧基)乙酰基]-2-吡啶-3-基苯甲腈 将2-溴-4-[(4-甲氧基-3-甲基苯基)(氧基)乙酰基]苯甲腈(200mg，0.56mmol)和3-(三丁基锡烷基)吡啶(268mg，0.73mmol)于1，2-二乙氧基乙烷中的混合物用二氯双(三邻甲苯膦)钯(II)(39.6mg，0.05mmol)处理，在145℃下加热，搅拌30min并过滤以去除催化剂。将滤液蒸发至干。将所得残余物通过快速色谱法(SiO2，以2/1己烷/EtOAc为洗脱剂)和自乙醚/己烷中结晶来纯化以产生181mg(91％产率)呈黄色固体状的标题化合物，所述化合物通过HNMR和质谱分析来确定。MS m/e 357(M+H)+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.21(s，3H)，3.93(s，3H)，7.18(d，J＝8.69Hz，1H)，7.61(m，1H)，7.82(d，J＝8.54，1H)，7.84(dd，J＝8.54，1.99Hz 1H)，8.07(dd，J＝7.76，1.67Hz，1H)，8.12(m，J＝1.38Hz，2H)，8.25(d，J＝8.08Hz，1H)，8.74(m，1H)，8.85(d，1.68Hz，1H)。
实例5制备4-[2-氨基-4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-1-甲基-5-氧基-4，5-二氢-1H-咪唑-4-基]-2-吡啶-3-基苯甲腈
将4-[(4-甲氧基-3-甲基苯基)(氧基)乙酰基]-2-吡啶-3-基苯甲腈(160mg，0.45mmol)和1-甲基胍盐酸盐(222mg，2.02mmol)于二恶烷和乙醇中的混合物用水中的Na2CO3(214mg，2.02mmol)处理，在85℃下搅拌3h并真空浓缩。使所得残余物于氯仿与水之间分溶。将相分离，且将有机相经MgSO4干燥并真空浓缩。将所述残余物通过快速色谱法(SiO2，以15/1EtOAc/甲醇为洗脱剂)和自CHCl3/己烷中结晶来纯化以产生138mg(75％产率)呈白色固体状的标题化合物，所述化合物通过HNMR和质谱分析来确定。MS m/e 412(M+H)+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.09(s，3H)，2.98(s，3H)，3.74(s，3H)，6.74(brs，2H)，6.86(d，J＝8.69Hz，1H)，7.22(s，1H)，7.26(d，J＝8.54Hz，1H)，7.58(m，1H)，7.69(s，1H)，7.70(s，1H)，7.9-8.0(m，2H)，8.7(m，2H)。
实例6-33制备氨基-5，5-二苯基咪唑酮衍生物 使用基本上相同的描述于上文实例4和5中的程序并使用适当的二酮底物、三丁基锡烷基-吡啶或三丁基锡烷基-嘧啶中间体和所要胍试剂，获得显示于表I中的化合物并通过HNMR和质谱分析来确定。
表I
表I续表
实例34
制备2-氨基-3-二氟甲基-5-[4-氟-3-(嘧啶-5-基)苯基]-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮 将2-氨基-5-[4-氟-3-(嘧啶-5-基)苯基]-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮(0.398g，0.92mmol)于二甲基甲酰胺中的溶液用KOH(0.057g，1.01mmol)处理，冷却至-45℃，并用氯二氟甲烷(1.40g，17.6mmol)起泡。将反应容器密封并在70℃下加热18h。将反应冷却至室温，通过小心加入到水中来中止，用乙酸乙酯萃取，用盐水稀释并用乙酸乙酯再次萃取。将经合并的萃取物用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。将所得残余物通过快速色谱法(二氧化硅，以95∶5∶0.5至90∶10∶0.5的二氯甲烷/甲醇/浓氢氧化铵和100∶0至98∶2的二氯甲烷/甲醇为洗脱剂)纯化以产生0.064g(14％产率)呈白色固体状的标题化合物，mp 82-94℃，所述化合物通过HNMR、红外和质谱分析来确定。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ9.21(s，1H)，8.89(s，2H)，7.64-7.60(m，2H)，7.54(d，J＝8.8Hz，2H)，7.23-7.18(m，3H)，6.95(t，J＝58Hz，1H)，4.92(brs，2H)；IR(ATR)3497，3309，3149，1761，1678，1497，1449，1416，1252，1212，1162cm-1；ESI MS m/z 482[C21H13F6N5O2+H]+。
实例35制备1-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-2-(3-吡啶-4-基苯基)乙-1，2-二酮 将1-(3-溴-苯基)-2-(4-甲氧基-3-甲基苯基)乙-1，2-二酮(0.25g，0.75mmol)于二恶烷中的溶液依次用三邻甲苯膦(57mg，0.187mmol)、乙酸钯(II)(21mg，0.093mmol)、吡啶-4-硼酸(139mg，1.125mmol)和H2O处理，在100℃下搅拌4h，冷却至室温并过滤。将滤液真空蒸发。将所得残余物通过硅胶快速色谱法(以3/7的己烷/EtOAc为洗脱剂)来纯化以产生0.145g(58％产率)呈黄色固体状的标题化合物，所述化合物通过HNMR和质谱分析来确定。MS m/e(M+H)+332；1H NMR(400MHZ，CDCl3)δ2.28(s，3H)3.95(s，3H)6.94(d，1H)7.68(m，3H)7.84(m，2H)7.88(m，1H)8.08(m，1H)8.30(m，1H)8.75(m，2H)。
实例36制备2-氨基-5-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-3-甲基-5-(3-吡啶-4-基苯基)-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮 使用基本上相同的描述于上文实例5中的程序并使用1-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-2-(3-吡啶-4-基苯基)乙-1，2-二酮和1-甲基胍盐酸盐作为反应物，获得0.15g(90％产率)呈白色固体状的标题化合物，mp 175℃，所述化合物通过HNMR和质谱分析来确定。MS m/e(M)+387；1H NMR(400MHZ，DMSO-d6)δ2.05(s，3H)3.00(s，3H)3.75(s，3H)6.60(bs，2H)6.82(d，1H)7.20(m，TH)7.25(m，1H)7.40(m，1H)7.50(m，3H)7.62(m，1H)7.8(m，1H)8.6(m，2H)。
实例37制备2-氨基-3-甲基-5-(3-嘧啶-2-基苯基)-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮
使用基本上相同的描述于上文实例36中的程序并使用1-(3-嘧啶-2-基苯基)-2-[4-(三氟甲氧基)苯基]乙-1，2-二酮和甲基胍盐酸盐作为反应物，获得呈白色固体状的标题化合物，所述化合物通过HNMR和质谱分析来确定。MS m/e 428(M+H)+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.01(s，1H)，6.79(brs，2H)，7.33-7.49(m，2H)，7.58-7.66(m，3H)，8.27(m，2H)，7.59(d，J＝7.77Hz，1H)，7.98(d，J＝7.47Hz，1H)，8.26(s，1H)，8.61(t，J＝1.67Hz，1H)，8.90(d，J＝4.88Hz，2H)。
实例38制备(5R)-2-氨基-5-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-3-甲基-5-(3-嘧啶-5-基苯基)-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮(A)和(5S)-2-氨基-5-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-3-甲基-5-(3-嘧啶-5-基苯基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮(B) 在Chiralcel AD 2×25cm上使用手性HPLC技术并使用流动速率为10mL/min的7200/DEA中的50％IPA/DEA作为流动相来解析外消旋2-氨基-5-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-3-甲基-5-(3-嘧啶-5-基苯基)-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮。在自氯仿/己烷中结晶后获得呈白色固体状的R异构体标题化合物A(98％ee)，所述化合物通过HNMR和质谱分析来确定。MS m/e 388(M+H)+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.07(s，3H)，2.97(s，3H)，3.72(s，3H)，6.63(brs，2H)，6.85(d，J＝8.39Hz，1H)，7.21(s，1H)，7.25(dd，J＝7.88，1.01，1H)，7.46(t，J＝7.55Hz，1H)，7.52(d，J＝7.89Hz，1H)，7.63(dd，J＝7.54，0.84Hz，1H)，7.75(s，1H)，8.99(s，2H)，9.18(s，1H)。
D25＝+40.2(c＝1％于CH3OH中)。
在自氯仿/己烷中结晶后获得呈白色固体状的S异构体标题化合物B(95％ee)，所述化合物通过HNMR和质谱分析来确定。MS m/e 388(M+H)+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.07(s，3H)，2.97(s，3H)，3.72(s，3H)，6.63(brs，2H)，6.85(d，J＝8.39Hz，1H)，7.21(s，1H)，7.25(dd，J＝7.88，1.01，1H)，7.46(t，J＝7.55Hz，1H)，7.52(d，J＝7.89Hz，1H)，7.63(dd，J＝7.54，0.84Hz，1H)，7.75(s，1H)，8.99(s，2H)，9.18(s，1H)。
D25＝-79.6(c＝0.67％于CH3OH中)通过x光结晶学来测定标题化合物A和B的每一者的绝对构型。
实例39制备2-氨基-5-(3-溴-4-氟苯基)-5-[3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢咪唑-4-酮 将1-(3-溴-4-氟苯基)-2-[3-氟-4-(三氟甲氧基)-苯基]乙-1，2-二酮(0.594g，1.45mmol)和1-甲基胍盐酸盐(0.716g，6.53mmol)于二恶烷和乙醇中的混合物在室温下搅拌5min，用碳酸钠(0.692g，6.53mmol)于水(5mL)中的溶液处理，在85℃下于搅拌同时加热45min，冷却至室温并真空浓缩。使所得残余物于二氯甲烷与水之间分溶。将有机相分离，依次用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥并真空干燥。将所述残余物通过快速色谱法(二氧化硅，以95∶5∶0.5的二氯甲烷/甲醇/浓氢氧化铵为洗脱剂)纯化以产生黏性油状物。将所述油状物溶解于最小量的二氯甲烷中，用己烷处理，并接着浓缩以产生0.30g(45％产率)呈灰白色固体状的标题产物，所述产物通过HNMR和质谱分析来确定。1H NMR(500MHz，CD3OD)δ7.64(dd，J＝6.6，2.2Hz，1H)，7.43-7.37(m，2H)，7.33(dd，J＝11.5，2.1Hz，1H)，7.30(m，1H)，7.18(t，J＝8.6Hz，1H)，3.11(s，3H)；ESI MS m/z 464[C17H11BrF5N3O2+H]+。
实例40制备2-氨基-5-(4-氟-3-嘧啶-5-基苯基-5-[3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-咪唑-4-酮 在氮下将乙二醇二甲醚、三(二亚苄基丙酮)-二钯(0)(0.015g，16.5μmol)和三苯膦(0.008g，32.0μmol)的混合物搅拌5min，用2-氨基-5-(3-溴-4-氟苯基)-5-[3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢咪唑-4-酮(0.154g，0.33mmol)、5-嘧啶硼酸(0.046g，0.37mmol)、碳酸钠(0.105g，0.99mmol)和水处理，在回流温度下加热1.25h，冷却至室温并真空浓缩。将所得残余物通过快速色谱法(二氧化硅，以95∶5∶0.5的二氯甲烷/甲醇/浓氢氧化铵为洗脱剂)纯化以产生黏性油状物。将所述油状物悬浮于二氯甲烷/己烷的混合物中，并浓缩以产生0.045g(29％产率)呈灰白色固体状的标题化合物，mp 102-110℃，所述化合物通过HNMR和质谱分析来确定。1H NMR(500MHz，CD3OD)δ9.15(s，1H)，8.95(s，2H)，7.62-7.56(m，2H)，7.39-7.27(m，4H)，3.12(s，3H)；IR 3353，3061，2956，1732，1668，1498，1470，1416，1251，1216，1170cm-1；ESI MS m/z 464[C21H14F5N5O2+H]+；HPLC(方法2)95.0％(AUC)tR＝13.78min。
实例41制备2-氨基-5-[4-氟-3-(5-氟吡啶-3-基)苯基-5-[3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-咪唑-4-酮 将2-氨基-5-(3-溴-4-氟苯基)-5-[3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢咪唑-4-酮(0.17g，0.366mmol)、5-氟吡啶-3-基-三(正丁基)锡酸酯(0.212g，0.55mmol)和双(三苯膦基)氯化钯(II)(0.013g，0.018mmol)于二甲基甲酰胺中的混合物脱气，在150℃下加热1h，冷却至室温并用乙酸乙酯和2％氯化锂水溶液稀释。将有机相分离，用2％氯化锂水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并真空浓缩。通过快速色谱法(二氧化硅，以97∶3∶0.25的二氯甲烷/甲醇/浓氢氧化铵为洗脱剂)纯化所得残余物以产生0.130g(74％产率)呈白色固体状的标题化合物，mp 91-97℃，所述化合物通过HNMR和质谱分析来确定。1H NMR(300MHz，CD3OD)8.55(m，1H)，8.49(d，J＝3.0Hz，1H)，7.83(d，J＝9.6Hz，1H)，7.60-7.21(m，6H)，3.13(s，3H)；IR(ATR)3352，3070，1732，1669，1598，2502，1479，1421，1252，1217，1171，883，817，794，703cm-1；ESI MS m/z 481。
实例42-99制备2-氨基-5，5-二苯基咪唑酮衍生物 使用基本上相同的描述于实例40和41中的程序并使用适当的2-氨基-5-(3-溴苯基)-5-(经取代苯基)咪唑酮底物和吡啶基或嘧啶基试剂，获得显示于表II中的化合物，并通过HNMR和质谱分析来确定。
表II
表II续表
表II续表
实例100制备2-氨基-5-[4-氟-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]3-甲基-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮
使用基本上相同的描述于上文实例41中的程序并使用2-氨基-5-(3-溴-4-氟苯基)-3-甲基-5-[4-(三氟甲氧基)苯基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮和1-甲基-4-(三丁基锡烷基)-IH-吡唑作为试剂，获得呈白色固体状的标题产物，所述产物通过HNMR和质谱分析来确定。1HNMR(300MHz，DMSOd6)δ2.95(s，3H)，3.92(s，3H)，6.7(brs，2H)，7.15(t，1H)，7.28(m，3H)，7.5(m，2H)，7.65(m，2H)，8.0(d，1H)MS m/e(M+H)+448。
实例101制备(5S)-2-氨基-5-(4-氟-3-嘧啶-5-基苯基)-3-甲基-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮(A)和(5R)-2-氨基-5-(4-氟-3-嘧啶-5-基苯基)-3-甲基-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮(B) 在Chiralcel AD 2×25cm上使用手性HPLC技术并使用流动速率为11mL/min的EtOH作为流动相来解析外消旋2-氨基-5-(4-氟-3-嘧啶-5-基苯基)-3-甲基-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮。在自氯仿/己烷中结晶后获得呈白色固体状的S异构体标题化合物A(98.8％ee)，所述化合物通过HNMR和质谱分析来确定。1H NMR(300MHz，DMSOd6)δ2.95(s，3H)，3.95(m，4H)，6.72(brs，2H)，7.25(d，2H)，7.32(t，1H)，7.55-7.6(m，3H)，7.65(dd，1H)，8.9(s，2H)，9.2(s，1H)MS m/e(M+H)+446。
在自氯仿/己烷中结晶后获得呈白色固体状的R异构体标题化合物B(98.4％ee)，所述化合物通过HNMR和质谱分析来确定。1H NMR(300MHz，DMSOd6)δ2.95(s，3H)，3.95(m.4H)，6.72(brs，2H)，7.25(d，2H)，7.32(t，1H)，7.55-7.6(m，3H)，7.65(dd，1H)，8.9(s，2H)，9.2(s，1H)MS m/e(M+H)+446。
实例102制备(5R)-2-氨基-5-[3-(2-氟吡啶-3-基)苯基]-5-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮(A)和(5S)-2-氨基-5-[3-(2-氟吡啶-3-基)苯基]-5-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮(B) 在Chiralcel AD 2×25cm上使用手性HPLC技术并使用流动速率为25mL/min的己烷/DEA中的9％EtOH/DEA作为流动相来解析外消旋2-氨基-5-[3-(2-氟吡啶-3-基)苯基]-5-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮。在自氯仿/己烷中结晶后，获得呈白色固体状的R异构体标题化合物A(100％ee)，所述化合物通过HNMR和质谱分析来确定。1H NMR(300MHz，DMSOd6)δ2.05(s，3H)，2.96(s，3H)，3.67(s，3H)，6.62(brs，2H)，6.6(d，1H)，7.25-7.35(m，2H)，7.35-7.5(m，2H)，7.65(m，1H)，7.95(m，2H)，8.4(dd，1H)MS m/e(M+H)+405[α]D25＝+22(c＝1％于CH3OH中)。
在自氯仿/己烷中结晶后，获得呈白色固体状的S异构体标题化合物B(98％ee)，所述化合物通过HNMR和质谱分析来确定。1H NMR(300MHz，DMSOd6)δ2.05(s，3H)，2.96(s，3H)，3.67(s，3H)，6.62(brs，2H)，6.6(d，1H)，7.25-7.35(m，2H)，7.35-7.5(m，2H)，7.65(m，1H)，7.95(m，2H)，8.4(dd，1H)MS m/e(M+H)+405[α]D25＝-9.5(c＝0.4％于CH3OH中)。
实例103制备(5R)-2-氨基-5-(3，4-二乙氧基苯基)-5-[3-(2-氟吡啶-3-基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮(A)和(5S)-2-氨基-5-(3，4-二乙氧基苯基)-5-[3-(2-氟吡啶-3-基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮(B) 在Chiralcel AD 0.46×25cm柱上使用手性HPLC技术并使用己烷/DEA中的25％EtOH作为流动相来解析外消旋2-氨基-5-(3，4-二乙氧基苯基)-5-[3-(2-氟吡啶-3-基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮。获得R异构体标题化合物A并通过HNMR和质谱分析来确定。1H NMR(DMSO d6300MHz)δ1.22(m，6H)，2.95(s，3H)，3.95(m，4H)，6.6(brs，2H)，6.85(d，1H)，7.0(m，2H)，7.37-7.45(m，3H)，7.48(d，1H)，7.63(s，1H)，7.96(m，1H)，8.2(d，1H)MS m/e(M+H)+449[α]D25＝+7.4(c＝1％于CH3OH中)。
获得S异构体标题化合物B并通过HNMR和质谱分析来确定。1H NMR(DMSO d6300MHz)δ1.22(m，6H)，2.95(s，3H)，3.95(m，4H)，6.6(brs，2H)，6.85(d，1H)，7.0(m，2H)，7.37-7.45(m，3H)，7.48(d，1H)，7.63(s，1H)，7.96(m，1H)，8.2(d，1H)MS m/e(M+H)+449[α]D25＝-9.8(c＝1％于CH3OH中)。
实例104制备2-氨基-5-[3，4-双-(2-氟-乙氧基)-苯基]-5-[4-氟-3-(2-氟-吡啶-3-基)-苯基]-3-甲基-3，5-二氢-咪唑-4-酮 步骤a)制备化合物2将氢化钠(1.82g的油中60％分散液，45.5mmol)用己烷洗涤，悬浮于DMF(5mL)中并用1(2.0g，13.0mmol)于DMF(15mL)中的溶液在室温下逐滴处理，历时10min。在室温下搅拌另外1.5h后，将混合物用1-溴-2-氟乙烷于DMF(15mL)中的溶液处理，并在室温下将混合物搅拌18h，接着在60℃下加热另外4h。将混合物冷却至室温并用乙酸乙酯(100mL)和水(100mL)稀释。将有机层分离并用1N NaOH(100mL)、5％氯化锂水溶液(2×100mL)、盐水(100mL)洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。通过快速色谱法(二氧化硅，1∶3乙酸乙酯/己烷)纯化以产生呈白色固体状的2(1.00g，26％)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.74(dd，J＝8.4，2.0Hz，1H)，7.63(d，J＝2.0Hz，1H)，6.94(d，J＝8.5Hz，1H)，4.84(m，2H)，4.75(m，3H)，4.67(m，1H)，4.58(m，1H)，4.52(m，1H)，4.36(m，2H)，4.30(m，2H)；ESI MS m/z 293[C13H15F3O4+H]+。
步骤b)制备化合物3将2(1.00g，3.42mmol)于乙醇(10mL)和1N NaOH(10mL)中的混合物在75℃下加热1h。将混合物冷却至室温，浓缩，用水(10mL)稀释并用6N HCl酸化。将所形成的固体通过过滤来收集并干燥以产生呈白色固体状的3(0.76g，90％)1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ12.8(brs，1H)，7.58(dd，J＝8.4，1.5Hz，1H)，7.50(d，J＝1.5Hz，1H)，7.11(d，J＝8.5Hz，1H)，4.84(m，2H).4.67(m，2H)，4.39-4.22(m，4H)。
步骤c)制备化合物4将3(0.76g，3.09mmol)、亚硫酰氯(8mL)和DMF(1滴)的混合物在回流下加热4h。接着将混合物冷却至室温并浓缩。将残余物溶解于甲苯中并再次浓缩以产生呈白色固体状的4(0.82g，100％)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.85(dd，J＝8.4，1.8Hz，1H)，7.62(d，J＝2.1Hz，1H)，6.98(d，J＝8.7Hz，1H)，4.89(m，2H).4.75(m，2H)，4.43-4.26(m，4H)；IR(ATR)1734，1582，1513，1417cm-1。
步骤d)制备化合物6将双(三甲基硅烷基)酰胺锂于四氢呋喃(3.25mL，3.25mmol)中的1.0M溶液加入(3-溴-4-氟苄基)三苯基溴化鏻(1.72g，3.25mmol)于四氢呋喃(6mL)中的经搅拌悬浮液中。将混合物在室温下搅拌25min，接着冷却至-40℃，用4(0.82g，3.10mmol)于四氢呋喃(3mL)中的溶液处理并搅拌另外2h同时缓慢温至室温。接着将反应用水(5mL)和高碘酸钠(0.69g，3.25mmol)处理，接着在50℃下加热19h。在这段时间后，将混合物冷却至室温并用乙酸乙酯(25mL)稀释。将有机层分离，并用水(10mL)和盐水(10mL)洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。通过快速色谱法(二氧化硅，1∶3乙酸乙酯/己烷)纯化以产生呈浅黄色固体状的6(0.27g，20％)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.22(dd，J＝6.5，2.1Hz，1H)，7.92(m，1H)，7.63(d，J＝2.0Hz)，7.51(dd，J＝8.4，2.9Hz，1H)，7.23(m，1H)，7.96(d，J＝8.5Hz，1H)4.85(m，2H)，4.76(m，2H)，4.39-4.31(m，4H)。
步骤e)制备化合物7将6(0.26g，0.603mmol)和1-甲基胍盐酸盐(0.30g，2.71mmol)于二恶烷(8mL)和乙醇(5.3mL)中的混合物在室温下搅拌5min。接着加入碳酸钠(0.29g，2.71mmol)于水(2.3mL)中的溶液并将混合物浸入85℃油浴中且搅拌30min。将反应混合物冷却至室温，浓缩并使残余物于二氯甲烷(50mL)与水(20mL)之间分溶。将有机层分离，用水(20mL)、盐水(20mL)洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。通过快速色谱法(二氧化硅，95∶5∶0.5二氯甲烷/甲醇/浓氢氧化铵)纯化以产生呈白色固体状的7(0.154g，53％)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.68(m，1H)，7.33(m，1H)，7.07(m，3H)，6.89(m，1H)，4.80(m，2H)，4.66(m，2H)，4.28(m，2H)，4.18(m，2H)；ESI MS m/z 486[C20H19BrF3N3O3+H]+。
步骤f)制备2-氨基-5-[3，4-双-(2-氟-乙氧基)-苯基]-5-[4-氟-3-(2-氟-吡啶-3-基)-苯基]-3-甲基-3，5-二氢-咪唑-4-酮将7(0.140g，0.288mmol)、2-氟吡啶-3-硼酸(0.061g，0.430mmol)、碳酸钠(0.092g，0.860mmol)、双(三苯膦基)氯化钯(II)(0.010g，0.014mmol)和三苯膦(0.008g，0.028mmol)于1∶1甲苯/乙醇(8mL)中的混合物脱气并在110℃下加热1.5h。将混合物冷却至室温，浓缩并通过快速色谱法(二氧化硅，97∶3∶0.25二氯甲烷/甲醇/浓氢氧化铵)纯化以产生呈白色固体状的8(0.055g，39％)，mp 85-95℃。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.23(m，1H)，7.93(m，1H)，7.51-7.38(m，3H)，7.21(t，J＝9.0Hz，1H)，6.98(m，3H)，4.78(m，2H)，4.68(m，2H)，4.62-4.58(m，4H)，3.11(s，3H)；IR(ATR)1733，1666，1502，1260cm-1；ESIMS m/z 503[C25H24F4N4O3+H]+。C25H24F4N4O3·0.25H2O的分析计算值C，59.28；H，4.45；N，10.73。实验值C，59.23；H，4.47；N，11.05。
实例105制备(5S)-2-氨基-5-[4-氟-3-(2-氟吡啶-3-基)苯基]-5-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮[A]和(5R)-2-氨基-5-[4-氟-3-(2-氟吡啶-3-基)苯基]-5-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮[B] 使用Chiralcel OJ 2×25cm、流动相己烷中的15％EtOH/DEA和21mL/min流动速率，通过HPLC分离外消旋体2-氨基-5-[4-氟-3-(2-氟吡啶-3-基)苯基]-5-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮以产生标题S异构体(A)1H NMR(DMSO d6300MHz)δ2.0(s，3H)，2.95(s，3H)，3.7(s，3H)，6.6(b，2H)，6.8(d，1H)，7.3(m，3H)，7.5(m，3H)，8.0(m，1H)，8.3(m，1H)；MS m/e(M)+423；[α]25＝+76.4(C＝1％于MeOH中)，mp103-105℃；和标题R异构体(B)1H NMR(DMSO d6300MHz)δ2.0(s，3H)，2.95(s，3H)，3.7(s，3H)，6.6(b，2H)，6.8(d，1H)，7.3(m，3H)，7.5(m，3H)，8.0(m，1H)，8.3(m，1H)；MSm/e(M)+423；[α]25＝-40.8(MeOH中C＝1％)，mp 103-105℃。
实例106制备(5S)2-氨基-5-(4-氟-3-嘧啶-5-基苯基)-5-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮[A]和(5R)-2-氨基-5-(4-氟-3-嘧啶-5-基苯基)-5-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮[B] 使用Chiralcel OD 2×25cm(流动相cm)、流动相CO2(100巴(bar))中的MeOH(30％，含有0.1％DEA)和50mL/min流动速率，通过HPLC分离外消旋体2-氨基-5-(4-氟-3-嘧啶-5-基苯基)-5-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮以产生标题S异构体(A)1H NMR(400MHZ，DMSO-d6)δ2.04(s，3H)，2.93(s，3H)，3.69(s，3H)，6.61(bs，2H)，6.81(m，1H)，7.22(m，1H)，7.27(m，1H)，7.29(m，1H)，7.60(m，1H)，7.61(m，1H)，8.89(d，2H)，9.18(d，1H)；MS m/e(M+H)+406；mp 115℃；[a]25＝48(C＝1％于MeOH中)；和标题R异构体(B)1H NMR(400MHZ，DMSO-d6)δ2.04(s，3H)，2.93(s，3H)，3.69(s，3H)，6.60(bs，2H)，6.81(m，1H)，7.22(m，1H)，7.27(m，1H)，7.29(m，1H)，7.60(m，1H)，7.61(m，1H)，8.89(d，2H)，9.18(d，1H)；MS m/e(M+H)+406；mp 115℃；[α]25＝-39.2(C＝1％于MeOH中)。
实例107制备(5S)-2-氨基-5-(4-氟-3-嘧啶-5-基苯基)-5-[4-甲氧基-3-(三氟甲基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮[A]和(5R)-2-氨基-5-(4-氟-3-嘧啶-5-基苯基)-5-[4-甲氧基-3-(三氟甲基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮[B]
使用Chiralcel OD 2×25cm(流动相cm)、流动相EtOH/己烷(15/85)和20mL/min流动速率，通过HPLC分离2-氨基-5-(4-氟-3-嘧啶-5-基苯基)-5-[4-甲氧基-3-(三氟甲基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮的外消旋混合物以产生标题S异构体(A)1H NMR(400MHZ，DMSO-d6)δ2.94(s，3H)，3.81(s，3H)，6.76(bs，2H)，7.19(m，1H)，7.32(m，1H)，7.32(m，1H)，7.50(m，1H)，7.70(m，2H)，8.89(d，2H)，9.18(d，1H)；MS m/e(M+H)+460.1；mP 100℃；[α]25＝1.6(C＝1％于MeOH中)和标题R异构体(B)1H NMR(400MHZ，DMSO-d6)δ2.94(s，3H)，3.81(s，3H)，6.76(bs，2H)，6.82(m，1H)，7.22(m，1H)，7.32(m，1H)，7.50(m，1H)，7.59(m，1H)，7.70(m，1H)，8.89(d，2H)，9.18(d，1H)；MS m/e(M-H)-458；mp 100℃；[α]25＝-1.8(C＝1％于MeOH中)。
实例108制备2-氨基-5-[4-(2-氟乙氧基)苯基]-5-[4-氟-3-(2-氟吡啶-3-基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮 步骤a)制备4-(2-氟乙氧基)苯甲酸甲酯在氮气氛下经20分钟将NaH(60％；2.2g)逐份加入4-羟基-苯甲酸甲基酯(7g，46mmol)于DMF(30mL)中的冷(5℃)溶液中。在加入完成后，去除冰浴并将所得白色悬浮液加热至室温并搅拌3小时。加入1-溴-2-氟-乙烷(6.42g，50.56mmol)于DMF(20mL)中的制备溶液中，并在50℃下将新的混合物搅拌18小时。在冷却至室温后，将混合物倾倒至冰与1N HCl(1∶1)的混合物中并用乙酸乙酯萃取。将有机萃取物用盐水洗涤，经MgSO4干燥。蒸发并通过快速色谱法(己烷/乙酸乙酯9/1)纯化以产生白色固体(7.75g，85％产率)1H NMR(400MHZ，CDCl3)δ3.86(s，3H)，4.20(m，1H)，4.21(m，1H)，4.27(m，1H)，4.28(m，1H)，6.93(d，2H)，7.98(d，2H)；MS m/e(M+H)+198；mp 77℃。
步骤b)制备4-(2-氟乙氧基)苯甲酸将LiOH(2M，39mL)加入4-(2-氟乙氧基)苯甲酸甲酯(7.7g，38.85mmol)于二恶烷(100mL)中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌18小时，并接着真空浓缩。将残余物溶解于H2O(30mL)中并用醚萃取。在冷却下，将水相用HCl(6N)酸化并用CHCl3萃取。有机萃取物经MgSO4干燥。蒸发并自乙酸乙酯和二氯甲烷中再结晶以产生呈白色固体状的标题化合物(5g，71％yield)，1H NMR(400MHZ，DMSO-d6)δ4.28(m，1H)，4.35(m，1H，)4.68(m，1H)，4.80(m，1H)，7.04(d，2H)，7.89(d，2H)；MS m/e(M-H)-183.1；mp203℃。
步骤c)制备1-(3-溴-4-氟苯基)-2-[4-(2-氟乙氧基)-苯基]乙-1，2-二酮室温下将双(三甲基硅烷基)酰胺锂于四氢呋喃(20mL，20mmol)中的1.0M溶液加入(3-溴-4-氟-苯甲基)三苯基溴化鏻(10.6g，20mmol)于四氢呋喃(40mL)中的经搅拌悬浮液中。将混合物搅拌40分钟，接着冷却至-20℃，且用四氢呋喃(40mL)中的4-(2-氟乙氧基)苯甲酰氯(4.1g，20mmol)处理并搅拌另外2小时同时缓慢温至室温。将混合物用水(20mL)和高碘酸钠(4.3g，20mmol)处理接着在50℃下搅拌18小时。在冷却至室温后，将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机萃取物用盐水洗涤，经MgSO4干燥。蒸发并通过快速色谱法(己烷/乙酸乙酯9/1)纯化以产生黄色固体(3g，41％产率)，1H NMR(400MHZ，CDCl3)δ4.25(m，1H)，4.32(m，1H.)4.70(m，1H)，4.82(m，1H)，7.01(d，2H)，7.23(m，1H)，7.94(m，3H)，8.22(m，1H)；MS m/e(M+CH3COO)-427；mp 107℃。
步骤d)制备2-氨基-5-[4-(2-氟乙氧基)苯基]-5-[4-氟-3-(2-氟吡啶-3-基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮使用基本上相同的描述于实例39和40中的程序并分别使用甲胺基胍和2-氟吡啶-3-硼酸，获得呈白色固体状的标题产物，mp 135℃，1H NMR(400MHZ，DMSO-d6)δ2.93(s，3H)，4.09(m，1H)，4.11(m，1H，)4.59(m，1H)，4.61(m，1H)，6.84，(bs，2H)，6.86(m，2H)，7.30(m，3H)，7.44(m，1H)，7.52(m，2H)，7.95(m，1H)，8.26(m，1H)；MS m/e(M-H)-439.2。
实例109-124制备2-氨基-5-烷氧基苯基-5-(3-杂芳基)苯基-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮化合物
使用基本上相同的描述于实例108中的程序并使用适当的硼酸和5-(3-溴苯基)乙内酰脲底物，获得显示于表III中的化合物并通过HNMR和质谱分析来确定。
表III
实例125制备2-氨基-5-(3-溴-4-氟苯基)-3-(2-氟乙基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-3，5-二氢-咪唑-4-酮 将二异丙基乙胺(3.58g；27.7mmol)加入2-氟乙胺盐酸盐(1.50g；15.1mmol)和1H-吡唑-1-甲脒盐酸盐(1.77g；12.1mmol)于DMF中的经搅拌混合物中。将混合物在氮气氛下搅拌3小时。加入乙醚(35mL)，且震荡混合物并使油状产物下沉至烧瓶底部，因此倾析出醚。重复此操作并在高真空下于周围温度下干燥透明油状物，历时24小时。无需进一步纯化即可使用N-(2-氟乙基)-胍产物(1.6g)。
将1-(3-溴-4-氟-苯基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙-1，2-二酮(0.181g；0.46mmol)和N-(2-氟乙基)-胍(0.105g；0.74mmol)于二恶烷、水与乙醇的混合物中的溶液用固体碳酸钠处理，在90℃下加热5小时，并蒸发至干。将所得残余物溶解于氯仿中，用水洗涤，经硫酸钠干燥并蒸发以产生116mg(52％产率)呈淡绿色固体状的标题化合物，MS(API-ES)480.3[M+H]+。
实例126-128制备2-氨基-3-取代-5-(3-杂芳基)苯基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-3，5-二氢-咪唑-4-酮化合物 使用基本上相同的描述于实例108中的程序并使用适当的硼酸和3-烷基-2-氨基-5-(3-溴苯基)乙内酰脲底物，获得显示于表IV中的化合物并通过HNMR和质谱分析来确定。
表IV
实例129制备3-甲基-5-(3-甲基-4-丙氧基苯基)-2-(丙胺基)-5-(3-嘧啶-5-基苯基)-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮
室温下将2-氨基-5-(4-羟基-3-甲基苯基)-3-甲基-5-(3-嘧啶-5-基苯基)-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮(74.6mg，0.2mmol)于N，N-二甲基甲酰胺中的溶液用2-碘丙烷(31.2mg，0.4mmol)和Cs2CO3(130mg，0.4mmol)处理，室温下搅拌整夜，并用H2O中止。分离相，用乙酸乙酯萃取水相。将有机相与萃取物合并，依次用H2O和盐水洗涤，经MgSO4干燥并蒸发至干。将所得残余物通过以乙酸乙酯/乙醇(2M氨水)(90/10)为洗脱剂的快速色谱法纯化来产生60mg(65％产率)呈白色固体状的标题化合物，mp 64-66℃；MS(+)ES458(M+H)+。
实例130
制备4-碘-2-甲基-1-[(1R)-1-苯基乙氧基]苯 在0℃下将PPh3(262mg，10mmol)于THF中的冷溶液用偶氮二羧酸二乙酯(1.74g，10mmol)处理，搅拌5min，使其温至室温，用4-碘-2-甲基苯酚(1.17g，5mmol)和R(+)-1-苯基乙醇(1.22g，10mmol)处理，室温下搅拌24h并真空浓缩。将所得残余物通过快速色谱法(硅胶，100％己烷)纯化以产生2.5g(50％)呈透明油状的标题化合物。
MS(+)EI 338 M+。
实例131制备2-氨基-3-甲基-5-{3-甲基-4-[(1R)-1-苯基乙氧基]苯基}-5-(3-嘧啶-5-基苯基)-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮 室温下将4-碘-2-甲基-1-[(1R)-1-苯基乙氧基]苯(10mmol)于三乙胺中的溶液用四(三苯膦)钯(0.69mmol)、碘化铜(0.97mmol)和3-(嘧啶-5-基)乙炔基苯(10mmol)于乙腈中的溶液处理。将反应混合物在80℃下加热1h，冷却并真空浓缩。将所得残余物通过色谱法纯化以产生呈油状的5-[3-({3-甲基-4-[(1R)-1-苯基]乙炔基}苯基)嘧啶，MS(+)ES391(M+H)+。将5-[3-({3-甲基-4-[(1R)-1-苯基]乙炔基}苯基)嘧啶(8.3mmol)于丙酮中的溶液用NaHCO3(4.98mmol)和MgSO4(12.45mmol)于水(80mmol)中的温(约40℃)溶液、接着用一份固体KMnO4(8.3mmol)处理，室温下搅拌40min，并用1∶1的醚∶己烷萃取。将萃取物合并，经MgSO4干燥并浓缩至干以产生呈泡沫状的1-{3-甲基4-[(1R)-1-苯基乙氧基]苯基}-2-(3-嘧啶-5-基苯基)乙-1，2-二酮，MS(+)ES423(M+H)+。将1-{3-甲基-4-[(1R)-1-苯基乙氧基]苯基}-2-(3-嘧啶-5-基苯基)乙-1，2-二酮(5.0mmol)于乙醇中的溶液用N-甲基胍盐酸盐(5.5mmol)和Na2CO3水溶液(10.0mmol)处理，在回流温度下加热1h并真空浓缩。将所得残余物通过色谱法纯化以产生呈白色固体状的标题产物，mp 112-114℃。MS(+)ES478(M+H)+。
实例132制备(5R)-2-氨基-5-[3-(2-氟吡啶-3-基)苯基-3-甲基-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮 使用以己烷中的9％EtOH(0.1％二乙胺)为流动相的Chiralcel AD 2×25cm(柱)，通过手性HPLC分离2-氨基-5-[3-(2-氟吡啶-3-基)苯基]-3-甲基-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮的外消旋混合物以产生标题R异构体[α]25＝-13.4(1％于MeOH中)1H NMR(DMSO d6300MHz)δ2.95(s，3H)，6.65(brs，2H)，7.28(d，2H)，7.4-7.45(m，3H)，7.5(m，1H)，7.55(d，2H)，7.65(d，1H).7.95-8.0(m，1H)，8.2(m，1H)；MSm/e(M+H)+445。
实例133制备(5S)-2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-[4-氟-3-(2-氟吡啶-3-基)苯基-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮[A]和(5S)-2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-[4-氟-3-(2-氟吡啶-3-基)苯基-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮[B]
使用以己烷/TFA中的9％EtOH为流动相的Chiralcel AD 2×25cm(柱)，通过手性HPLC分离2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-[4-氟-3-(2-氟吡啶-3-基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮的外消旋混合物以产生标题产物A[α]25＝+11.4(1％于MeOH中)；1HNMR(DMSO d6300MHz)δ3.12(s，3H)，7.25(m，3H)，7.4-7.5(m，4H)，7.5(m，2H)，8.0(m，1H)，8.6(m，1H)，9.5-9.7(br，2H)；MS m/e(M+H)+445和标题产物B[α]25＝-10.4(1％于MeOH中)；1H NMR(DMSO d6300MHz)δ3.12(s，3H)，7.25(m，3H)，7.4-7.5(m，4H)，7.5(m，2H)，8.0(m，1H)，8.6(m，1H)，9.5-9.7(br，2H)；MS m/e(M+H)+445。
实例134制备(5S)-2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-[4-氟-3-(6-氟吡啶-3-基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮[A]和(5R)-2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-[4-氟-3-(6-氟吡啶-3-基苯基)-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮[B] 使用以己烷中的15％EtOH为流动相的Chiralcel OJ 0.46×10cm(柱)，通过手性HPLC分离2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-[4-氟-3-(6-氟吡啶-3-基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮的外消旋混合物以产生标题S异构体(A)[α]25＝+6(1％于MeOH中)；1H NMR(DMSO d6300MHz)δ2.94(s，3H)，6.8(brs，2H)，7.08(d，2H)，7.12(t，1H)，7.28(m，2H)，7.4-7.5(m，3H)，7.6(dd，1H)，8.05(m，1H)，8.3(s，1H)；MS m/e(M+H)+445；和标题R异构体(B)[α]25＝-7.4(1％于MeOH中)；1H NMR(DMSO d6300MHz)δ2.94(s，3H)，6.8(brs，2H)，7.08(d，2H)，7.12(t，1H)，7.28(m，2H)，7.45(d，2H)，7.4-7.5(m，1H)，7.6(dd，1H)，8.05(m，1H)，8.3(s，1H)；MS m/e(M+H)+445。
实例135制备(5S)-2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-[3-(6-氟吡啶-3-基)苯基-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮[A]和(5R)-2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-[3-(6-氟吡啶-3-基)苯基]3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮[B]
使用以己烷中的15％EtOH为流动相的Chiralcel OJ 0.46×10cm(柱)，通过手性HPLC分离2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-[3-(6-氟吡啶-3-基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮的外消旋混合物以产生标题S异构体(A)[α]25＝-7.4(1％于MeOH中)；1H NMR(DMSO d6300MHz)δ2.95(s，3H)，6.7(brs，2H)，7.08(d，2H)，7.12(t，1H)，7.25(dd，1H)，7.4(t，1H)，7.5-7.55(m，4H)，7.7(s，1H)，8.2(m，1H)，8.37(s，1H)；MS m/e(M+H)+427；和标题R异构体(B)[α]25＝+8.4(1％于MeOH中)；1H NMR(DMSOd6300MHz)δ2.95(s，3H)，6.7(brs，2H)，7.08(d，2H)，7.12(t，1H)，7.25(dd，1H)，7.4(t，1H)，7.5-7.55(m，4H)，7.7(s，1H)，8.2(m，1H)，8.37(s，1H)；MS m/e(M+H)+427。
实例136制备(5S)-2-氨基-5-(3，4-二乙氧基苯基-5-[4-氟-3-(2-氟吡啶-3-基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮[A]和(5R)-2-氨基-5-(3，4-二乙氧基苯基)-5-[4-氟-3-(2-氟吡啶-3-基)苯基-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮[B] 使用WhelkO 2×25cm手性HPLC柱并以庚烷中的20％EtOH(含有1％三乙胺)为洗脱剂来分离2-氨基-5-(3，4-二乙氧基苯基)-5-[4-氟-3-(2-氟吡啶-3-基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮的外消旋混合物以产生呈白色固体状的标题S异构体(A)[α]25＝-22.2，1％于甲醇中；1H NMR(DMSOd6300MHz)δ1.3(t，6H)，2.9(s，3H)，3.9(dxq，4H)，6.6(b，2H)，6.8(d，1H)7.0(m，2H)，7.3(t，1H)，7.5(m，3H)，7.9(s，1H)，8.3(m，1H)；MS m/e(M)+467；和呈白色固体状的标题R异构体(B)[α]25＝+26.0，1％于甲醇中；1H NMR(DMSOd6300MHz)δ1.3(t，6H)，2.9(s，3H)，3.9(dxq，4H)，6.6(b，2H)，6.8(d，1H)7.0(m，2H)，7.3(t，1H)，7.5(m，3H)，7.9(s，1H)，8.3(m，1H)；MS m/e(M)+467。
实例137制备(5S)-2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-[3-(2，5-二氟吡啶-3-基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮[A]和(5R)-2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-[3-(2，5-二氟吡啶-3-基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮[B] 使用以己烷/DEA中的35％EtOH为流动相的Chiralcel OJ 2×25cm(柱)，通过手性HPLC分离2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-[3-(2，5-二氟吡啶-3-基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮的外消旋混合物以产生标题S异构体(A)[α]25＝+2.8(1％于MeOH中)；1H NMR(DMSO d6300MHz)δ2.94(s，3H)，6.7(brs，2H)，7.08(d，2H)，7.12(t，1H)，7.4-7.5(m，5H)，7.7(s，1H)，8.0(m，1H)，8.2(m，1H)；MS m/e(M+H)+445；和标题R异构体(B)[α]25＝+2.8(1％于MeOH中)；1H NMR(DMSO d6300MHz)δ2.94(s，3H)，6.7(brs，2H)，7.08(d，2H)，7.12(t，1H)，7.4-7.5(m，5H)，7.7(s，1H)，8.0(m，1H)，8.2(m，1H)；MS m/e(M+H)+445。
实例138制备(5S)-2-氨基-5-[4-(2-氟乙氧基)-3-甲基苯基]-3-甲基-5-(3-嘧啶-5-基苯基)-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮[A]和(5R)-2-氨基-5-[4-(2-氟乙氧基)-3-甲基苯基]-3-甲基-5-(3-嘧啶-5-基苯基)-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮[B]
使用基本上相同的描述于实例133-137中的程序并使用2-氨基-5-[4-(2-氟乙氧基)-3-甲基苯基]-3-甲基-5-(3-嘧啶-5-基苯基)-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮的外消旋混合物，获得呈白色固体状的标题S异构体(A)，mp 116-118℃[α]25＝-31.46(1％于DMSO中)；MS(+)ES438(M+H)+；并获得呈白色固体状的标题R异构体，mp 112-114℃，[α]25＝+35(1％于DMSO中)；MS(+)ES438(M+H)+。
实例139制备(5S)-2-氨基-5-[4-(2-氟乙氧基)苯基]-5-(4-氟-3-嘧啶-5-基苯基)-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮[A]和(5R)-2-氨基-5-[4-(2-氟乙氧基)苯基]-5-(4-氟-3-嘧啶-5-基苯基)-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮[B] 使用Chiralcel AD 2×25cm、流动相EtOH∶己烷(15∶85)和20mL/min的流动速率，通过手性HPLC分离2-氨基-5-[4-(2-氟乙氧基)苯基]-5-(4-氟-3-嘧啶-5-基苯基)-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮的外消旋混合物以产生呈白色固体状的标题S异构体(A)，mp 120℃[α]25＝-35.09(0.53％于MeOH中)，1H NMR(400MHZ，DMSO-d6)δ2.97(s，3H)，4.14-4.15(m，1H)，4.20-4.21(m，1H，)4.65-4.66(m，1H)，4.74-4.75(m，1H)，6.67(bs，2H)，6.88-6.89(d，2H)，7.34(m，1H)，7.35-7.37(d，2H)，7.57，(m，1H)，7.65(m，1H)，8.92(s，2H)，9.22(s，1H).；MS m/e(M-H)-422.1；和呈白色固体状的标题R异构体，mp 120℃[α]25＝+31.2(1％于MeOH中)，1H NMR(400MHZ，DMSO-d6)δ2.97(s，3H)，4.15-4.16(m，1H，)，4.20-4.21(m，1H)，4.65-4.66(m，1H)，4.74-4.75(m，1H)，6.67(bs，2H)，6.88-6.89(d，2H)，7.34(m，1H)，7.35-7.37(d，2H)，7.55，(m，1H)，7.65(m，1H)，8.92(s，2H)，9.22(s，1H)；MS m/e(M-H)-422.1。
实例140和141制备(5S)-2-氨基-5-[4-(2-氟乙氧基)苯基]-3-甲基-5-(3-杂芳基苯基)-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮化合物
使用基本上相同的描述于实例40中的程序并使用(5S)-2-氨基-5-(3-溴苯基)-5-[4-(2-氟乙氧基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮和适合的杂芳基硼酸，获得显示于表V中的化合物并通过HNMR和质谱分析来确定。
表V
实例142制备(5S)-2-氨基-5-[4-氟-3-(5-氟吡啶-3-基)苯基]-5-(4-甲氧基苯基)-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮[A]和(5R)-2-氨基-5-[4-氟-3-(5-氟吡啶-3-基)苯基]-5-(4-甲氧基苯基)-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮[B] 使用以己烷中的30％EtOH(0.1％二乙胺)为流动相的Chiralcel OJ 2×25cm(柱)，通过手性HPLC分离2-氨基-5-[4-氟-3-(5-氟吡啶-3-基)苯基]-5-(4-甲氧基苯基)-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮的外消旋混合物以产生标题S异构体(A)[α]25＝-37.6(1％于MeOH中)，1H NMR(DMSO d6300MHz)δ2.93(s 3H)，3.63(s 3H)，6.6(brs，2H)，6.8(d，2H)，7.22-7.35(m，3H)，7.5(m，1H)，7.6(dd，1H)，7.8(m，1H)，8.5(d，1H)，8.6(d，1H)；MS m/e(M+H)+409；和标题R异构体(B)[α]25＝+35.4(1％于MeOH中)，1H NMR(DMSO d6300MHz)δ2.93(s 3H)，3.63(s 3H)，6.6(brs，2H)，6.8(d，2H)，7.22-7.35(m，3H)，7.5(m，1H)，7.6(dd，1H)，7.8(m，1H)，8.5(d，1H)，8.6(d，1H)；MS m/e(M+H)+409。
实例143制备(5S)-2-氨基-5-[4-氟-3-(4-氟吡啶-3-基)苯基]-5-(4-甲氧基苯基)-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮[A]和(5R)-2-氨基-5-[4-氟-3-(4-氟吡啶-3-基)苯基]-5-(4-甲氧基苯基)-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮[B] 使用以己烷中的80％EtOH(0.1％二乙胺)为流动相的Chiralcel OJ 0.46×25cm(柱)，通过手性HPLC分离2-氨基-5-[4-氟-3-(4-氟吡啶-3-基)苯基]-5-(4-甲氧基苯基)-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮的外消旋混合物以产生标题S异构体(A)[α]25＝-40(1％于MeOH中)，1H NMR(DMSO d6300MHz)δ2.93(s.3H)，3.66(s，3H)，6.65(brs，2H)，6.8(d，2H)，7.3(m，3H)，7.43(m，1H)，7.52(m，2H)，8.55(d，1H)，8.63(t，1H)；MS m/e(M+H)+409；和标题R异构体(B)[α]25＝+38.8(1％于MeOH中)，1H NMR(DMSO d6300MHz)2.93(s，3H)，3.66(s，3H)，6.65(brs，2H)，6.8(d，2H)，7.3(m，3H)，7.43(m，1H)，7.52(m，2H)，8.55(d，1H)，8.63(t，1H)，MS m/e(M+H)+409。
实例144制备4-[4-氟-3-(2-氟吡啶-3-基)苯基]-1-甲基-4-(4-三氟甲氧基苯基)-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基胺 步骤a)制备化合物2将1(2.00g，5.1mmol)和1-甲基-2-硫脲(2.07g，23.0mmol)于乙醇(50mL)和二恶烷(50mL)中的混合物在室温下搅拌5min。加入碳酸钠(2.44g，23.0mmol)于水(20mL)中的溶液并将反应在85℃下搅拌15min。接着将反应冷却至室温，浓缩并用乙酸乙酯(100mL)和盐水(20mL)稀释。将有机层分离并用盐水(10mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过快速色谱法(二氧化硅，1∶9乙酸乙酯/己烷)的纯化以产生呈黄色固体状的2(2.30g，97％)1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.61(dd，J＝6.3，2.4Hz，1H)，7.46-7.27(m，6H)，3.27(s，3H)。
步骤b)制备化合物3将2(2.20g，4.75mmol)和四氢呋喃中的1.0M硼烷四氢呋喃络合物(47.5mL，47.5mmol)于四氢呋喃(66mL)中的混合物在回流下加热整夜，接着用6N HCl(24mL，143mmol)处理并在80℃下加热1h。将反应冷却至室温，用碳酸氢钠固体(12.0g，143mmol)中和并用乙酸乙酯(200mL)稀释。将有机层分离并用盐水(20mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过快速色谱法(二氧化硅，1∶9至2∶8乙酸乙酯/己烷)纯化以产生呈无色油状的3(0.73g，34％)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.14(s，1H)，7.42(m，1H)，7.31-7.05(m，6H)，4.18(s，2H)，3.19(s，3H)；ESI MS m/z 450[C17H13BrF4N2OS+H]+。
步骤c)制备化合物4将3(0.73g，1.63mmol)、碘甲烷(0.25g，1.79mmol)于异丙醇(10mL)中的混合物在80℃下加热1h，浓缩，再溶解于异丙醇(20mL)中，冷却至0℃并馈入氨气(2.0g)。将反应容器密封并在80℃下加热48h。将反应冷却至室温，浓缩并通过快速色谱法(100∶0∶0至80∶20∶0.5的二氯甲烷/甲醇/浓氢氧化铵)纯化以产生呈无色浆状的4(0.62g，88％)1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.62(dd，J＝6.3，2.4Hz，1H)，7.61-7.20(m，6H)，4.35(s，2H)，3.08(s，3H)；ESI MS m/z 432[C17H14BrF4N3O+H]+。
步骤d)制备化合物5将4(0.52g，1.20mmol)、4-二甲胺基吡啶(0.77g，6.32mmol)和二碳酸二叔丁酯(1.38g，6.32mmol)于四氢呋喃(5mL)中的混合物在室温下搅拌1h并浓缩。通过快速色谱法(二氧化硅，1∶9至2∶8的乙酸乙酯/己烷)纯化以产生呈白色固体状的5(0.49g，65％)1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.67(dd，J＝6.6，2.1Hz，1H)，7.44-7.03(m，6H)，4.05(d，J＝9.9Hz，1H)，3.86(d，J＝9.9Hz，1H)，2.79(s，3H)，1.39(s，18H)；ESI MS m/z 632[C27H30BrF4N3O5+H]+。
步骤e)制备化合物6将5(0.19g，0.300mmol)、2-氟吡啶-3-硼酸(0.064g，0.451mmol)、碳酸钠(0.096g，0.900mmol)、双(三苯膦基)二氯化钯(II)(0.021g，0.030mmol)和三苯膦(0.016g，0.060mmol)于1∶1甲苯/EtOH(10mL)中的混合物脱气并在110℃下加热20min。将混合物冷却至室温并浓缩。通过快速色谱法(二氧化硅，1∶9至4∶6的乙酸乙酯/己烷)纯化以产生呈白色固体状的6(0.055g，28％)1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.24(m，1H)，7.82(m，1H)，7.48-7.11(m，8H)，4.03(d，J＝9.5Hz，1H)，3.95(d，J＝9.5Hz，1H)，2.78(s，3H)，1.31(s，18H)；ESI MS m/z 649[C32H33F5N4O5+H]+。
步骤f)制备4-[4-氟-3-(2-氟-吡啶-3-基)-苯基]-1-甲基-4-(4-三氟甲氧基-苯基)-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基胺将6(0.055g，0.085mmol)和4M氯化氢于二恶烷(5mL)中的混合物在50℃下加热1h，冷却至室温并浓缩。接着将反应混合物用氯仿(50mL)和碳酸氢钠(10mL)稀释。将有机层分离并用盐水(20mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过制备型HPLC纯化以产生0.031g(82％产率)呈白色固体状的标题产物，mp 65-70℃，1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.22(m，1H)，7.95(m，1H)，7.35-7.23(m，8H)，4.10(t，J＝7.5Hz，2H)，2.93(t，J＝7.5Hz，3H)；IR(ATR)3059，2926，1670，1641，1570，1503，1427，1253，1201，1161，829，804，765，718cm-1；ESI MS m/z 449[C22H17F5N4O+H]+。
实例145制备2-氨基-5-[3-(2-氟-吡啶-3-基)-苯基]-3-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-3，5-二氢-咪唑-4-硫酮 步骤a)制备化合物2将甲胺盐酸盐(0.210g，3.18mmol)、三乙胺(0.320g，3.18mmol)和1(0.470g，1.06mmol)于乙醇中的混合物在70℃下搅拌1h。将溶剂蒸发并使残余物于乙酸乙酯与水之间分溶。将有机层分离并用盐水(30mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩以产生呈黄色固体状的2(0.460g，99％)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.71(br s，1H)，7.58-7.49(m，2H)，7.37(d，J＝8.9Hz，2H)，7.30-7.19(m，3H)，3.68(s，3H)。
步骤b)制备化合物3将2(0.458g，1.05mmol)和叔丁基过氧化氢(1.88g的70％水溶液，21.0mmol)于甲醇(50mL)和浓氢氧化铵水溶液(10mL)中的混合物在室温下搅拌整夜。这段时间后，加入10％硫代硫酸钠水溶液(30mL)，浓缩混合物以去除大部分甲醇，并接着将水性混合物用二氯甲烷稀释。将有机层分离，用盐水(30mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过快速色谱法(二氧化硅，95∶5二氯甲烷/甲醇)纯化所得残余物以产生呈白色固体状的3(0.250g，57％)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.88(t，J＝1.7Hz，1H)，7.81(d.J＝8.9Hz，2H)，7.72-7.65(m，2H)，7.36(t，J＝7.8Hz，1H)，6.98(d，J＝8.9Hz，2H)，3.90(s，3H)；ESI MS m/z 444[C17H13BrF3N3OS+H]+。
步骤c)制备2-氨基-5-[3-(2-氟-吡啶-3-基)-苯基]-3-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-3，5-二氢-咪唑-4-硫酮将3(0.16g，0.38mmol)、2-氟吡啶-3-硼酸(0.075g，0.530mmol)、双(三苯膦基)氯化钯(II)(0.013g，0.019mmol)、三苯膦(0.010g，0.038mmol)和碳酸钠(0.121g，1.14mmol)于3∶1DME/水(6.0mL)中的混合物在80℃下加热1h。将混合物冷却至室温并真空浓缩。将所得残余物用乙酸乙酯和水稀释。将有机层分离并用盐水(20mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过快速色谱法(二氧化硅，97∶2.5∶0.5二氯甲烷/甲醇/浓氢氧化铵)纯化所述残余物以产生0.087g浅黄色固体。将所述物质自1∶1乙腈/水(6mL)中冷冻干燥以产生0.069g(39％产率)呈浅黄色固体状的标题产物，mp 89-99℃，1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.17(dt，J＝4.8，1.5Hz，1H)，7.86-7.79(m，1H)，7.65(br s，1H)，7.55-7.48(m，4H)，7.44-7.38(m，1H)，7.27-7.25(m，1H)，7.14(d，J＝8.9Hz，2H)，3.48(s，3H)；ESI MS m/z 461[C22H16N4OS+H]+。
实例146由测试化合物评估hBACE1、MuBACE1和hBACE2的抑制检定条件10nM人类BACE1(或10nM鼠科动物BACE1、1.5nM人类BACE2)、25μM底物(WABC-6，MW 1549.6，得自AnaSpec)；最终缓冲液条件50mM乙酸钠(pH4.5)、0.05％CHAPS、25％PBS；温度室温；试剂信息乙酸钠Aldrich，Cat.# 24，124-5，CHAPSResearch Organics，Cat.# 1304C，1×PBSMediatech(Cellgro)，Cat# 21-031-CV；肽底物AbzSEVNLDAEFRDpaAnaSpec，肽名称WABC-6；储备底物(AbzSEVNLDAEFRDpa)浓度的测定使用肽重量和分子量制备二甲亚砜(DMSO)中的25mM储备溶液并稀释至25μM。使用18172M-1cm-1的消光系数ε，通过在354nm处的吸光率来测定浓度。在-80℃下将底物储液以小等分试样储存。[底物储液]＝ABS354nm×106/18172(以mM计)。
储备酶浓度的测定在pH6的6M盐酸胍(得自Research Organics，Cat.# 5134G-2)中，通过280nm处的ABS，对hBACE1和MuBACE1而言使用64150M-1cm-1且对hBACE2而言使用62870M-1cm-1来测定各酶的储液浓度。
(基于已知的氨基酸组成和公开的Trp(5.69M-1cm-1)和Tyr(1.28M-1cm-1)残余物的消光系数来计算各酶的消光系数ε280nm)(Anal.Biochem.182，319-326)。
稀释和混合步骤总反应体积100μL1.制备在缓冲液A(66.7mM乙酸钠(pH4.5)、0.0667％CHAPS)中的2×抑制剂稀释液；2.制备在缓冲液A(66.7mM乙酸钠(pH4.5)、0.0667％CHAPS)中的4×酶稀释液；3.制备在1×PBS中的100μM底物稀释液；4.将50μL 2×抑制剂和25μL 100μM底物加入96孔板(得自DYNEX Technologies，VWR#11311-046)的各孔中，立刻将25μL 4×酶加入抑制剂和底物混合器中，开始荧光读数。
荧光读数室温下历时30min每隔40sec读取在λex320nm和λem420nm处的读数以测定底物裂解速率(vi)的线性斜率。
％抑制的计算％抑制＝100×(1-vi/v0)(vi＝在抑制剂存在下底物裂解速率，v0＝在缺乏抑制剂下底物裂解速率)IC50测定％抑制＝[(B×IC50n)+(100×Ion)]/(IC50n+I0n)。
人类重组BACE 2的荧光动力学检定所述检定用以为分析所测试的化合物提供动力学及选择性参数。
材料和方法最终检定条件10nM人类BACE1(或10nM鼠科动物BACE1、1.5nM人类BACE2)、25μM底物(WABC-6，MW 1549.6，得自AnaSpec)。最终缓冲液条件50mM乙酸钠(pH4.5)、0.05％CHAPS、25％PBS。温度室温。试剂信息乙酸钠Aldrich，Cat.# 24，124-5，CHAPSResearch Organics，Cat.# 1304C，1×PBSMediatech(Cellgro)，Cat# 21-031-CV；肽底物AbzSEVNLDAEFRDpaAnaSpec，肽名称WABC-6。
储备底物(AbzSEVNLDAEFRDpa)浓度的测定使用肽重量和分子量制备DMSO中的25mM储备溶液并稀释至25μM。使用18172M-1cm-1的消光系数ε，通过在354nm处的吸光率测定浓度。在-80℃下将底物储液以小等分试样储存。[底物储液]＝ABS354nm×106/18172(以mM计)。
储备酶浓度的测定在pH6的6M盐酸胍(得自Research Organics，Cat.# 5134G-2)中，通过280nm处的ABS，对hBACE1和MuBACE1而言使用64150M-1cm-1且对hBACE2而言使用62870M-1cm-1来测定各酶的储液浓度。(基于已知的氨基酸组成和公开的Trp(5.69M-1cm-1)和Tvr(1.28M-1cm-1)残余物的消光系数来计算各酶的消光系数ε280nm)(Anal.Biochem.182，319-326)。
稀释和混合步骤总反应体积100μL1.制备在缓冲液A(66.7mM乙酸钠(pH4.5)、0.0667％CHAPS)中的2×抑制剂稀释液；2.制备在缓冲液A(66.7mM乙酸钠(pH4.5)、0.0667％CHAPS)中的4×酶稀释液；3.将1×PBS中的100μM底物稀释液、50μL 2×抑制剂和25μL 100μM底物加入96孔板(得自DYNEX Technologies，VWR#11311-046)的各孔中，接着立刻将25μL 4×酶加入抑制剂和底物混合器中，并开始荧光读数。
荧光读数室温下历时30min每隔40sec读取在λ.ex320nm和λem420nm处的读数并测定底物裂解速率(vi)的线性斜率。
对％抑制的计算的分析％抑制＝100×(1-vi/v0)(vi＝在抑制剂存在下底物裂解速率，v0＝在缺乏抑制剂下底物裂解速率)IC50测定％抑制＝[(B×IC50n)+(100×Ion)]/(IC50n+I0n)。
所获得的数据显示于表VI中。
针对表VIA＝0.01μM-0.10μMB＝0.11μM-1.00μMC＝＞1.00μM
I＝＞100倍的选择性II＝10-100倍的选择性III＝＜10倍的选择性表VI
表VI续表
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结果和讨论如自显示于上文表VI中的数据可见，本发明化合物为BACE1的有效及选择性抑制剂。
权利要求
1.一种式I化合物， 其中W为CO、CS或CH2；X为N、NO或CR10；Y为N、NO或CR11；Z为N、NO或CR19，限制条件为X、Y或Z中不超过两个可为N或NO；R1和R2各自独立为H、COR20、CO2R21或视情况经取代的C1-C4烷基；R3为H、OR12或各自视情况经取代的C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基或芳基(C1-C6)烷基；R4和R5各自独立为H、卤素、NO2、CN、OR13、NR14R15或各自视情况经取代的C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基或C3-C8环烷基，或当连接至相邻碳原子时，R4和R5可与其所连接的原子合起来形成视情况经取代的5至7元环，其视情况含有一或两个选自O、N或S的杂原子；R6、R7、R8、R9、R10、R11和R19各自独立为H、卤素、NO2、CN、OR16、NR17R18或各自视情况经取代的C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基或C3-C8环烷基；n为0或1； 在n为0时为单键，或在n为1时为双键；R12、R13、R16、R20和R21各自独立为H或各自视情况经取代的C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基或芳基；且R14、R15、R17和R18各自独立为H或C1-C4烷基；或其互变异构体、其立体异构体或其医药学上可接受的盐。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中W为CO。
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中R1和R2为H且R3为C1-C4烷基。
4.根据权利要求1、2或3所述的化合物，其中n为1。
5.根据权利要求1、2、3和4中任一权利要求所述的化合物，其中式具有结构Ia
6.根据权利要求所述的化合物，其中式I具有结构Ib
7.根据权利要求6所述的化合物，其中R3为甲基。
8.根据权利要求7所述的化合物，其中Y为CR11且R1和R2为H。
9.根据权利要求1所述的化合物，其选自由下列各物组成的群组2-氨基-5-(4-氟-3-嘧啶-5-基苯基)-5-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；(5S)-2-氨基-5-[3-(2-氟吡啶-3-基)苯基]-5-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-5-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-3-甲基-5-(3-嘧啶-5-基苯基)-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；(5S)-2-氨基-5-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-3-甲基-5-(3-嘧啶-5-基苯基)-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；(5R)-2-氨基-5-(4-氟-3-嘧啶-5-基苯基)-3-甲基-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；4-[2-氨基-4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-1-甲基-5-氧基-4，5-二氢-1H-咪唑-4-基]-2-吡啶-3-基苯甲腈；2-氨基-5-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-3-甲基-5-(4-甲基-3-吡啶-3-基苯基)-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮2-氨基-5-[4-甲氧基-3-(三氟甲基)苯基]-3-甲基-5-(3-吡啶-3-基苯基)-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-3-乙基-5-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-5-(3-吡啶-3-基苯基)-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-5-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-3-甲基-5-(3-吡嗪-2-基苯基)-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-3-甲基-5-(3-嘧啶-2-基苯基)-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-5-(4-羟基-3-甲基苯基)-3-甲基-5-(3-吡啶-3-基苯基)-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-5-[4-甲氧基-3-(三氟甲基)苯基]-3-甲基-5-(3-吡嗪-2-基苯基)-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；(5R)-2-氨基-5-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-3-甲基-5-(3-嘧啶-5-基苯基)-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-5-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-3-甲基-5-(3-吡啶-3-基苯基)-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-5-(3，4-二乙氧基苯基)-3-甲基-5-(3-吡啶-3-基苯基)-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-5-(3，4-二甲氧基苯基)-3-甲基-5-(3-吡啶-3-基苯基)-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-5-(3-环戊基-4-甲氧基苯基)-3-甲基-5-(3-吡啶-3-基苯基)-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-5-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)-3-甲基-5-(3-吡啶-3-基苯基)-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-5-(3-丁氧基-4-甲氧基苯基)-3-甲基-5-(3-吡啶-3-基苯基)-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-5-(3-异丙氧基-4-甲氧基苯基)-3-甲基-5-(3-吡啶-3-基苯基)-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-5-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-3-甲基-5-(3-吡啶-3-基苯基)-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-5-(2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-3-甲基-5-(3-吡啶-3-基苯基)-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-5-[3-(环戊氧基)-4-甲氧基苯基]-3-甲基-5-(3-吡啶-3-基苯基)-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；5-[2-氨基-1-甲基-5-氧基-4-(3-吡啶-3-基苯基)-4，5-二氢-1H-咪唑-4-基]-2-甲氧基苯甲腈；2-氨基-5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-甲基-5-(3-吡啶-3-基苯基)-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-5-(2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯-6-基)-3-甲基-5-(3-吡啶-3-基苯基)-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-5-(3-氯-4-甲氧基苯基)-3-甲基-5-(3-吡啶-3-基苯基)-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-3-甲基-5-(3-吡啶-3-基苯基)-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-5-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-3-甲基-5-(3-吡啶-4-基苯基)-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-5-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-甲基-5-(3-吡啶-3-基苯基)-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-3-甲基-5-(3-吡啶-3-基苯基)-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-3-甲基-5-(3-吡啶-3-基苯基)-5-[(4-三氟甲氧基-3-三氟甲基)苯基]-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-5-(3，4-二乙氧基苯基)-5-(4-氟-3-吡啶-3-基苯基)-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-5-(3-氯-4-三氟甲氧基苯基)-5-(4-氟-3-吡啶-3-基苯基)-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；其互变异构体、其立体异构体及其医药学上可接受的盐。
10.一种用于治疗、预防或改善患者中以升高的β淀粉样蛋白沉积或β淀粉样蛋白含量为特征的疾病或病症的方法，其包含将治疗有效量的根据权利要求1至9中任一权利要求所述的化合物提供给所述患者。
11.根据权利要求10所述的方法，其中所述疾病或病症选自由下列疾病组成的群组阿兹海默氏症(Alzheimer′s disease)、轻度认知障碍、唐氏综合症(Down′s syndrome)、遗传性脑出血并发Dutch型淀粉样变性病、脑部淀粉样血管病变和退化性痴呆。
12.根据权利要求11所述的方法，其中所述疾病为阿兹海默氏症。
13.一种医药组合物，其包含医药学上可接受的载剂和有效量的根据权利要求1至9中任一权利要求所述的化合物。
14.一种制备式I化合物的方法 其中W为CO、CS或CH2；X为N、NO或CR10；Y为N、NO或CR11；Z为N、NO或CR19，限制条件为X、Y或Z中不超过两个可为N或NO；R1和R2各自独立为H、COR20、CO2R21或视情况经取代的C1-C4烷基；R3为H、OR12或各自视情况经取代的C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基或芳基(C1-C6)烷基；R4和R5各自独立为H、卤素、NO2、CN、OR13、NR14R15或各自视情况经取代的C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基或C3-C8环烷基，或当连接至相邻碳原子时，R4和R5可与其所连接的原子合起来形成视情况经取代的5至7元环，其视情况含有一或两个选自O、N或S的杂原子；R6、R7、R8、R9、R10、R11和R19各自独立为H、卤素、NO2、CN、OR16、NR17R18或各自视情况经取代的C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基或C3-C8环烷基；n为0或1； 在n为0时为单键，或在n为1时为双键；R12、R13、R16、R20和R21各自独立为H或各自视情况经取代的C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基或芳基；且R14、R15、R17和R18各自独立为H或C1-C4烷基，所述方法包含使式II化合物 其中Hal为Cl或Br且R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7是如上文针对式I所述，与式III化合物 其中Q为B(OH)2、Sn(n Bu)3或Sn(CH3)3且X、Y、Z、R8、R9和n是如上文针对式I所述，在钯催化剂存在下且视情况在溶剂存在下反应。一种根据权利要求1至9中任一权利要求所述的化合物的用途，其用于制造用于治疗、预防或改善患者中以升高的β淀粉样蛋白沉积或β淀粉样蛋白含量为特征的疾病或病症的药剂。
全文摘要
本发明提供一种式(I)化合物及其用于治疗、预防或改善患者中以升高的β淀粉样蛋白沉积或β淀粉样蛋白含量为特征的疾病或病症的用途。
文档编号A61K31/506GK1968945SQ200580019449
公开日2007年5月23日 申请日期2005年6月14日 优先权日2004年6月16日
发明者迈克尔·索蒂里奥斯·马拉马斯, 詹姆斯·约瑟夫·艾尔代伊, 伊万·苏万迪·古纳万, 周平, 严殷发, 多米尼克·A·夸利亚托 申请人:惠氏公司