专利名称：作为疾病治疗剂的选择性血清素受体反相激动剂的制作方法
背景技术：
发明领域本发明涉及在抑郁症、躁狂症或社交恐怖症，以及其它精神病性精神障碍的治疗中作为有效治疗剂的新的化合物组合。所述组合包括反相血清素激动剂和其它抗抑郁药，抗躁狂药，抗恐惧药或抗精神病药。
相关技术描述血清素或5-羟色胺(5HT)在哺乳动物身体的机能中具有重要的作用。在中枢神经系统中，5-HT是参与诸如睡眠、进食、运动、疼痛感觉、学习与记忆、性行为、体温与血压控制的多种行为和反应的重要神经递质和神经调质。在脊柱内，血清素在传入外周伤害性感受器的控制系统中发挥着关键的作用(Moulignier，Rev.Neurol.1503-15，(1994))。心血管系统、血液系统和胃肠道系统中的外周功能都归因于5-HT。已发现5-HT介导多种收缩、分泌和电生理学效应，包括血管平滑肌和非血管平滑肌收缩以及血小板凝集(Fuller，Biology ofserotonergic Transmission，1982；Boullin，Serotonin In MentalAbnormalities 1316(1978)；Barchas，et al.，Serotonin and Behavior，(1973))。5-HT2A受体亚型(也称为亚类)在人脑中广泛却分散地表达，包括多种据推测参与高等认知和情感功能调节的皮层、边缘和前脑区域。这样的受体亚型还在成熟的血小板上表达，在成熟的血小板上其部分介导为血管血栓形成过程初始步骤之一的血小板凝集。
由于血清素在体内的广泛分布，所以极大地关注影响血清素系统的药物也是可以理解的(Gershon，et al.，The Peripheral Actions of5-Hydroxytryptamine，246(1989)；Saxena，et al.，J.CardiovascularPharmacol.15Supp.7(1990))。血清素受体是庞大的人类跨膜蛋白基因家族中的成员，该跨膜蛋白作为细胞通讯的传感器行使功能。血清素受体存在于各种细胞类型的表面上，包括神经元和血小板，在这些细胞的表面上，当被其内源性配体血清素或外源给药的药物活化时，血清素受体改变其构象结构并随后与细胞信号的下游介质相互作用。这些受体(包括5-HT2A亚类)中许多都是G-蛋白偶联受体(GPCRs)，其通过活化鸟嘌呤核苷酸结合蛋白(G-蛋白)来发出信号，从而导致诸如cAMP、肌醇磷酸和二酰甘油的第二信使分子的产生或抑制。这些第二信使随后调节包括激酶和离子通道在内的多种细胞内酶的功能，从而最终影响细胞的兴奋性和功能。
已经鉴定出了至少15种具有遗传差异的5-HT受体亚型，并将其分属于七族(5-HT1-7)中的一族。每种亚型都表现出独特的分布，对多种配体的优先选择性及功能联系。
血清素可能是多种类型的病理学疾病状态中的重要成分，该疾病状态为例如某些精神病性障碍(抑郁症、攻击性、惊恐发作、强迫症、精神病、精神分裂症、自杀倾向)，某些神经退行性病症(阿茨海默型痴呆、帕金森综合征、亨廷顿舞蹈病)，食欲缺乏，食欲过盛，与酒精中毒相关的病症，脑血管意外和偏头痛(Meltzer，Neuropsychopharmacology，21106S-115S(1999)；Bames&Sharp，Neuropharmacology，381083-1152(1999)；Glennon，Neurosci.Biobehavioral Rev.，1435(1990))。近来，有证据充分证明5-HT2受体亚型与这些医学疾病状态的病因相关，例如高血压、血栓症、偏头痛、血管痉挛、局部缺血、抑郁症、焦虑、精神病、精神分裂症，睡眠障碍和食欲障碍。
精神分裂症是特别严重的神经精神障碍，其对大约1％的人群造成影响。据估计，对患有该疾病的个体进行诊断、治疗以及这些个体的社会生产力的丧失造成的总经济损失超过了美国国民生产总值(GNP)的2％。当前的治疗主要包括使用一类称为抗精神病药的药物进行的药物疗法。抗精神病药可有效地缓解正性症状(例如，幻觉和妄想)，但通常却不能改善负性症状(例如，社交和感情回避，冷漠，以及言语贫乏)。
目前，主要有9类抗精神病药可被开进处方中以治疗精神病症状。但是，这些化合物的使用受其副作用情况所限制。几乎所有的“典型”或早期出现的化合物都对人的运动功能具有明显的不利作用。这些“锥体束外的”副作用，如此被定义是由于其在调节人运动系统上的作用，该副作用既可以是急性的(例如，张力障碍的反应，一种潜在致命但罕见的抗精神病药恶性综合征)又可以是慢性的(例如，静坐不能、震颤、迟发性运动障碍)。因此，对药物开发的努力都集中于没有这些不利作用的新型“非典型”试剂上。
已发现抗精神病药可与大量中枢单胺能神经递质受体相互作用，该中枢单胺能神经递质受体包括多巴胺能受体、血青素能受体、肾上腺素能受体、毒蕈碱受体和组胺能受体。有可能这些药物的治疗作用和不利作用是由不同的受体亚型介导的。这些受体亚型之间高度的遗传学和药理学同源性阻碍了亚型选择性化合物的开发，以及对任一特定受体亚型的正常生理或病理生理作用的确定。因此，需要开发出可以对单胺能神经递质受体中的单个受体类型和亚类型具有选择性的药物。
占优势的关于抗精神病药物作用机制的理论涉及多巴胺D2受体的拮抗作用。另人感到遗憾的是，有可能多巴胺D2受体的拮抗作用还介导了锥体束外的副作用。5-HT2A的拮抗作用是具有抗精神病功效的药物的另一种分子机制，其可能是通过血清素系统实现对升高或过度的信号转导的拮抗作用来达成的。5-HT2A拮抗剂因此是治疗精神病却无锥体束外副作用的良好候选药物。
传统上，一直认为这些受体都以静止状态存在，直到与激动剂(活化受体的药物)结合后而被活化。现在认识到包括血清素受体在内的许多(即使不是大多数)GPCR单胺受体在缺乏其内源激动剂的条件下都可以以部分活化状态存在。这种增高的基础活性(固有活性)可以被称为反相激动剂的化合物所抑制。激动剂和反相激动剂对受体都具有固有活性，因为它们都可单独分别活化或钝化这些分子。相反，常规的或中性的拮抗剂与激动剂和反相激动剂竞争以结合受体，但不具有抑制升高的基础或固有的受体反应的内在活性。
近来，通过将受体选择和扩增技术(Receptor Selection andAmplificaiton Technology，美国专利第5,707,798号，1998年；ChemAbstr.128111548(1998)以及该文中的引用文献)应用于对血清素受体的5-HT2亚类的研究中，对5-HT2A受体功能的重要方面进行了阐明。R-SAT是受体功能的表型分析，其涉及哺乳动物成纤维细胞中受体的异源表达。使用这一技术，证明了天然的5-HT2A受体拥有明显固有的、或非激动剂依赖的受体活性(美国专利第6,358,698号，在此将其全文引用作为参考)。此外，通过对在神经精神疾病中具有已知临床活性的大量中枢作用药用化合物进行直接检测，确定了具有抗精神病功效的化合物都具有共同的分子特性。发现几乎所有这些被精神病医师用来治疗精神病的化合物都是有效的5-HT2A反相激动剂。对单个受体亚型而言，这种独特的临床药理学相关是引人注目的证据，证明5-HT2A受体的反相激动作用是人体中抗精神病功效的分子机制。
大量的抗精神病化合物的详细药理学表征表明其对多种相关的受体亚型具有广泛的活性。这些化合物中大多数都对多种单胺能受体亚型表现出激动剂、竞争性拮抗剂、或反相激动剂活性，该单胺能受体亚型包括血清素受体、多巴胺受体、肾上腺素受体、毒蕈碱受体和组胺能受体。这种广泛的活性有可能就是这些化合物的镇静、高血压和运动副作用的原因。因此，开发为5-HT2A受体的选择性反相激动剂，但却对其它单胺能受体亚型，尤其是多巴胺D2受体具有很小或没有活性的化合物是非常有益的。这些化合物可用于治疗人类疾病(例如，作为抗精神病药)，并可避免与非选择性受体相互作用相关的严重的副作用。
发明概述本文公开了药物组合物，该药物组合物包含第一化合物，其选自血清素受体的反相激动剂、血清素受体的拮抗剂及其药物可接受的盐；和第二化合物，其选自SSRI、SNRI、MAO-I、TCA、抗精神病药、去甲肾上腺素再摄取抑制剂、多巴胺激动剂、抗失眠药、抗躁狂药、抗恐惧药、式(II)化合物及其药物可接受的盐
在一些实施方案中，所述血清素受体是5HT2A受体。在一些实施方案中，所述第一化合物是式(I)化合物 在一些实施方案中，所述第一化合物是式(II)化合物 以及所述第二化合物选自SSRI、SNRI、MAO-I、TCA、抗精神病药、去甲肾上腺素再摄取抑制剂、多巴胺激动剂、抗失眠药、抗躁狂药和抗恐惧药。在一些实施方案中，所述SSRI选自安非他酮(bupropion)(Wellbutrin，Zyban)、西酞普兰(citalopram)(Celexa)、度洛西汀(duloxetine)、依地普仑(escitalopram)(Lexapro)、氟西汀(fluoxetine)(Prozac)、氟伏沙明(fluvoxamine)(Luvox)、萘法唑酮(nefazodone)(Serzone)、帕罗西汀(paroxetine)(Paxil)、舍曲林(sertaline)(Zoloft)、西布曲明(sibutramine)、曲唑酮(trazodone)(Dividose)和文拉法辛(venlafaxine)。在一些实施方案中，所述SNRI选自西酞普兰(Celexa)、度洛西汀、依地普仑(Lexapro)、氟伏沙明(Luvox)和文拉法辛(effexor)。在一些实施方案中，所述MAO-I选自反苯环丙胺(tranylcypromine)(Parnate)、苯乙肼(phenelzine)(Nardil)、马普替林(maprotiline)和异卡波肼(isocarboxazid)(Marplan)。在一些实施方案中，所述TCA选自阿米替林(amitryptiline)(Norpramine)、阿莫沙平氯米帕明(amoxapineclomipramine)(Anafranil)、地昔帕明(desipramine)、多塞平(doxepin)(Sinequan)、丙咪嗪(imipramine)(Tofranil)、马普替林(maprotiline)、盐酸阿米替林(Elavil)、普罗替林(protryptiline)和曲米帕明(trimipramine)。在一些实施方案中，所述抗精神病药选自吩噻嗪(phenothiazine)、苯丁基哌啶(phenylbutylpiperadine)、debenzapine、benzisoxidil和锂盐。在一些实施方案中，所述吩噻嗪选自氯丙嗪(chlorpromazine)(Thorazine)、美索达嗪(mesoridazine)(Serentil)、丙氯拉嗪(prochlorperazine)(Compazine)和硫利达嗪(thioridazine)(Mellaril)。在一些实施方案中，所述苯丁基哌啶选自氟哌啶醇(haloperidol)(Haldol)和匹莫齐特(pimozide)(Orap)。在一些实施方案中，所述debenzapine选自氯氮平(clozapine)(Clozaril)、洛沙平(loxapine)(Loxitane)、奥氮平(olanzapine)(Zyprexa)和喹硫平(quetiapine)(Seroquel)。在一些实施方案中，所述benzisoxidil选自利培酮(resperidone)(Resperidal)和齐拉西酮(ziprasidone)(Geodon)。在一些实施方案中，所述锂盐选自碳酸锂。在一些实施方案中，所述抗精神病药选自阿立哌唑(Aripiprazole)(Abilify)、Etrafon Haldol、氟哌利多(Inapsine)、美立廉(Mellaril)、盐酸吗茚酮(Moban)、替沃噻吨(Navane)、盐酸氟奋乃静(Permitil)、盐酸氟非拉嗪(Prolixin)、非那根(Phenergan)、灭吐灵(Reglan)、维思通(Risperidal)、三氟拉嗪(Stelazine)、泰尔登(Taractan)、奋乃静-阿米替林复合剂(Triavil)和奋乃静(Trilafon)。在一些实施方案中，所述去甲肾上腺素再摄取抑制剂选自thionisoxetine和瑞波西汀(reboxetine)。在一些实施方案中，所述多巴胺激动剂选自舒马曲坦(sumatriptan)、阿莫曲坦(almotriptan)、那拉曲坦(naratriptan)、夫罗曲坦(frovatriptan)、利扎曲坦(rizatriptan)、佐米曲坦(zomitriptan)、卡麦角林(cabergoline)、金刚烷胺(amantadine)、麦角乙脲(lisuride)、培高利特(pergolide)、罗匹尼罗(ropinirole)、普拉克索(pramipexole)和溴隐亭(bromocriptine)。在一些实施方案中，所述抗失眠药选自阿普唑仑(alprazolam)(Xanax)、氯氮卓(chlordiazepoxide)(Librium、Limbitrol)、氯拉卓酸(clorazepate)(Tranxene)、艾司唑仑(estazolam)(ProSom)、氟西泮(flurazepam)(Dalmane)、羟嗪(hydroxyzine)(Atarax)、劳拉西泮(lorazepam)(Ativan)、戊巴比妥(pentobarbital)(Nembutal)、夸西泮(quazepam)(Doral)、司可巴比妥(secobarbital)(Seconal)、替马西泮(temazepam)(Restoril)、三唑仑(triazolam)(Halcion)、安定(valium)、扎来普隆(zaleplon)(Sonata)、唑吡坦(zolpidem)(Ambien)和苯并二氮卓类药物。在一些实施方案中，所述抗失眠药是H1拮抗剂或反相激动剂。在一些实施方案中，所述H1拮抗剂或反相激动剂选自阿扎他定(azatadine)、阿司咪唑(astemizole)、溴苯那敏(brompheniramine)、卡比沙明(carbinoxamine)、氯苯那敏(chlorpheniramine)、氯马斯汀(clemastine)、赛庚啶(cyproheptadine)、茶苯海明(dimenhydrinate)、苯海拉明(diphenhydramine)、多塞平、多西拉敏(doxylamine)、ktotifen、leocabastine、氯苯甲嗪(meclizine)、mepramine、米安色林(manserin)、异丙嗪(promethazine)、tipelennamine、曲普利啶(triprolidine)、阿伐斯汀(acrivastine)、西替利嗪(cetrizine)、地氯雷他定(desloratadine)、非索非那定(fexofenadine)和氯雷他定(loratidine)。在一些实施方案中，所述抗躁狂药选自双丙戊酸钠(divalproex)(Depakote)、碳酸锂(Eskalith)和枸橼酸锂。在一些实施方案中，所述抗恐惧药是D-环丝氨酸。在一些实施方案中，所述药物组合物还包括生理可接受的载体、稀释剂、或赋形剂，或其组合。在一些实施方案中，所述第一化合物是式(I)化合物
以及所述第二化合物是氟西汀。
本文还公开了治疗患者病症的方法，所述病症选自抑郁症、躁狂症、社交恐怖症、精神病、失眠，和神经精神障碍，所述方法包括鉴别需要所述治疗的患者，以及将治疗有效量的、第一化合物和第二化合物的组合向该患者给药，如上所述，该第一化合物选自血清素受体的反相激动剂、血清素受体的拮抗剂、及其药物可接受的盐，如上所述，该第二化合物选自SSRI、SNRI、MAO-I、TCA、抗精神病药、去甲肾上腺素再摄取抑制剂、多巴胺激动剂、抗失眠药、抗躁狂药、抗恐惧药、式(II)化合物及其药物可接受的盐 在一些实施方案中，所述神经精神障碍选自精神分裂症和相关的特发性精神病、焦虑、睡眠障碍、食欲障碍、情感障碍、图雷特氏综合征、药物诱导的精神病和神经退行性病症继发的精神病。在一些实施方案中，所述情感障碍选自重症抑郁、双相性精神障碍和具有精神病特征的抑郁症。在一些实施方案中，所述神经退行性病症选自阿耳茨海默病和亨延顿舞蹈病。在一些实施方案中，所述病症是抑郁症，所述第一化合物是式(I)化合物
以及所述第二化合物是氟西汀。
本文还公开了第一化合物和第二化合物在制备治疗病症的药物中的用途，该病症选自抑郁症、躁狂症、社交恐怖症、精神病、失眠症和神经精神障碍，其中所述第一化合物和第二化合物如上所述。
本文还公开了一种药物组合物，其包含式(I)化合物 以及选自SSRI、SNRI、MAO-I、TCA、抗精神病药、去甲肾上腺素再摄取抑制剂、多巴胺激动剂、抗失眠药、抗躁狂药、抗恐惧药、式(II)化合物及其药物可接受盐的化合物 在一些实施方案中，所述SSRI选自安非他酮(Wellbutrin，Zyban)、西酞普兰(Celexa)、度洛西汀、依地普仑(Lexapro)、氟西汀(Prozac)、氟伏沙明(Luvox)、萘法唑酮(Serzone)、帕罗西汀(Paxil)、舍曲林(Zoloft)、西布曲明、曲唑酮(Dividose)和文拉法辛。在一些实施方案中，所述SNRI选自西酞普兰(Celexa)、度洛西汀、依他普仑(Lexapro)、氟伏沙明(Luvox)和文拉法辛(effexor)。在一些实施方案中，所述MAO-I选自反苯环丙胺(Parnate)、苯乙肼(Nardil)、马普替林和异卡波肼(Marplan)。在一些实施方案中，其中所述TCA选自阿米替林(Norpramine)、阿莫沙平氯米帕明(Anafranil)、地昔帕明、多塞平(Sinequan)、丙咪嗪(Tofranil)、马普替林、(盐酸阿米替林)、普罗替林和曲米帕明。所述抗精神病药选自吩噻嗪、苯丁基哌啶、debenzapine、benzisoxidil和锂盐。在一些实施方案中，所述吩噻嗪选自氯丙嗪(Thorazine)、美索达嗪(Serentil)、丙氯拉嗪(Compazine)和硫利达嗪(Mellaril)。在一些实施方案中，所述苯丁基哌啶选自氟哌啶醇(Haldol)和匹莫齐特(Orap)。在一些实施方案中，所述debenzapine选自氯氮平(Clozaril)、洛沙平(Loxitane)、奥氮平(Zyprexa)和喹硫平(Seroquel)。在一些实施方案中，所述benzisoxidil选自利培酮(Resperidal)和齐拉西酮(Geodon)。在一些实施方案中，所述锂盐选自碳酸锂。在一些实施方案中，所述抗精神病药选自阿立哌唑(Abilify)、Etrafon Haldol、氟哌利多、美立廉、盐酸吗茚酮、替沃噻吨、盐酸氟奋乃静、盐酸氟非拉嗪、非那根、灭吐灵、维思通、三氟拉嗪、泰尔登、奋乃静-阿米替林复合剂和奋乃静。在一些实施方案中，所述去甲肾上腺素再摄取抑制剂选自thionisoxetine和瑞波西汀。在一些实施方案中，所述多巴胺激动剂选自舒马曲坦、阿莫曲坦、那拉曲坦、夫罗曲坦、利扎曲坦、佐米曲坦、卡麦角林、金刚烷胺、麦角乙脲、培高利特、罗匹尼罗、普拉克索和溴隐亭。在一些实施方案中，所述抗失眠药选自阿普唑仑(Xanax)、氯氮卓(Librium、Limbitrol)、氯拉卓酸(Tranxene)、艾司唑仑(ProSom)、氟西泮(Dalmane)、羟嗪(Atarax)、劳拉西泮(Ativan)、戊巴比妥(Nembutal)、夸西泮(Doral)、司可巴比妥(Seconal)、替马西泮(Restoril)、三唑仑(Halcion)、安定、扎来普隆(Sonata)、唑吡坦(Ambien)和苯并二氮卓类药物。在一些实施方案中，所述抗失眠药是H1拮抗剂或反相激动剂。在一些实施方案中，所述H1拮抗剂或反相激动剂选自阿扎他定、阿司咪唑、溴苯那敏、卡比沙明、氯苯那敏、氯马斯汀、赛庚啶、茶苯海明、苯海拉明、多塞平、多西拉敏、ktotifen、leocabastine、氯苯甲嗪、mepramine、米安色林、异丙嗪、tipelennamine、曲普利啶、阿伐斯汀、西替利嗪、地氯雷他定、非索非那定和氯雷他定。在一些实施方案中，所述抗躁狂药选自双丙戊酸钠(Depakote)、碳酸锂(Eskalith)和枸橼酸锂。在一些实施方案中，所述抗恐惧药是D-环丝氨酸。在一些实施方案中，所述药物组合物还包括生理可接受的载体，稀释剂，或赋形剂，或其组合。在一些实施方案中，本申请提供了治疗患者病症的方法，所述病症选自抑郁症、躁狂症、社交恐怖症、精神病、失眠症和神经精神障碍，所述方法包括鉴别需要该治疗的患者，以及将治疗有效量的上述组合物向该患者给药。
本申请在此还公开了一种药物组合物，其包括式(II)化合物 以及选自SSRI、SNRI、MAO-I、TCA、抗精神病药、去甲肾上腺素再摄取抑制剂、多巴胺激动剂、抗失眠药、抗躁狂药、抗恐惧药、及其药物可接受盐的化合物。在一些实施方案中，所述SSRI选自安非他酮(Wellbutrin，Zyban)、西酞普兰(Celexa)、度洛西汀、依地普仑(Lexapro)、氟西汀(Prozac)、氟伏沙明(Luvox)、萘法唑酮(Serzone)、帕罗西汀(Paxil)、舍曲林(Zoloft)、西布曲明、曲唑酮(Dividose)和文拉法辛。在一些实施方案中，所述SNRI选自西酞普兰(Celexa)、度洛西汀、依他普仑(Lexapro)、氟伏沙明(Luvox)和文拉法辛(effexor)。在一些实施方案中，所述MAO-I选自反苯环丙胺(Parnate)、苯乙肼(Nardil)、马普替林和异卡波肼(Marplan)。在一些实施方案中，其中所述TCA选自阿米替林(Norpramine)、阿莫沙平氯米帕明(Anafranil)、地昔帕明、多塞平(Sinequan)、丙咪嗪(Tofranil)、马普替林、(盐酸阿米替林)、普罗替林和曲米帕明。在一些实施方案中，所述抗精神病药选自吩噻嗪、苯丁基哌啶、debenzapine、benzisoxidil和锂盐。在一些实施方案中，所述吩噻嗪选自氯丙嗪(Thorazine)、美索达嗪(Serentil)、丙氯拉嗪(Compazine)和硫利达嗪(Mellaril)。在一些实施方案中，所述苯丁基哌啶选自氟哌啶醇(Haldol)和匹莫齐特(Orap)。在一些实施方案中，所述debenzapine选自所述debenzapine选自氯氮平(Clozaril)、洛沙平(Loxitane)、奥氮平(Zyprexa)和喹硫平(Seroquel)。在一些实施方案中，所述benzisoxidil选自利培酮(Resperidal)和齐拉西酮(Geodon)。在一些实施方案中，所述锂盐为碳酸锂。在一些实施方案中，所述抗精神病药选自阿立哌唑(Abilify)、Etrafon Haldol、氟哌利多、美立廉、盐酸吗茚酮、替沃噻吨、盐酸氟奋乃静、盐酸氟非拉嗪、非那根、灭吐灵、维思通、三氟拉嗪、泰尔登、奋乃静-阿米替林复合剂和奋乃静。在一些实施方案中，所述去甲肾上腺素再摄取抑制剂选自thionisoxetine和瑞波西汀。在一些实施方案中，所述多巴胺激动剂选自舒马曲坦、阿莫曲坦、那拉曲坦、夫罗曲坦、利扎曲坦、佐米曲坦、卡麦角林、金刚烷胺、麦角乙脲、培高利特、罗匹尼罗、普拉克索和溴隐亭。在一些实施方案中，所述抗失眠药选自阿普唑仑(Xanax)、氯氮卓(Librium、Limbitrol)、氯拉卓酸(Tranxene)、艾司唑仑(ProSom)、氟西泮(Dalmane)、羟嗪(Atarax)、劳拉西泮(Ativan)、戊巴比妥(Nembutal)、夸西泮(Doral)、司可巴比妥(Seconal)、替马西泮(Restoril)、三唑仑(Halcion)、安定、扎来普隆(Sonata)、唑吡坦(Ambien)和苯并二氮卓类药物。在一些实施方案中，所述抗失眠药是H1拮抗剂或反相激动剂。在一些实施方案中，所述H1拮抗剂或反相激动剂选自阿扎他定、阿司咪唑、溴苯那敏、卡比沙明、氯苯那敏、氯马斯汀、赛庚啶、茶苯海明、苯海拉明、多塞平、多西拉敏、ktotifen、leocabastine、氯苯甲嗪、mepramine、米安色林、异丙嗪、tipelennamine、曲普利啶、阿伐斯汀、西替利嗪、地氯雷他定、非索非那定和氯雷他定。在一些实施方案中，所述抗躁狂药选自双丙戊酸钠(Depakote)、碳酸锂(Eskalith)和枸橼酸锂。在一些实施方案中，所述抗恐惧药是D-环丝氨酸。在一些实施方案中，所述药物组合物还包括生理可接受的载体、稀释剂、或赋形剂、或其组合。在一些实施方案中，提供了治疗患者病症的方法，所述病症选自抑郁症、躁狂症、社交恐怖症、精神病和神经精神障碍，所述方法包括鉴别需要所述治疗的患者，以及将治疗有效量的上述组合物向该患者给药。
优选实施方案的详细说明定义为了本公开的目的，将以下定义整体用于定义技术术语，同样，被整体用于定义所述权利要求中旨在保护的要素的组合范围。
“固有活性”定义为不依赖于激动剂存在的、受体的升高的基础活性。可以使用多种不同方法测定受体的固有活性，该方法包括细胞(例如膜)制剂(参见例如Barr&.Manning，J.Biol.Chem.27232979-87(1997))，磷脂小泡中具有或不具有关联的G-蛋白的纯化的重组受体(Cerione et al.，Biochemistiy 234519-25(1984))，以及功能细胞分析(美国专利申请第60/103,317号)或本领域中公知的任一其它方法。
“激动剂”定义为当与受体接触时提高该受体的基础活性的化合物。
“拮抗剂”定义为与激动剂或反相激动剂竞争以结合受体，从而阻断激动剂或反相激动剂对该受体的作用的化合物。然而，拮抗剂(也称作“中性”拮抗剂)对固有的受体活性没有作用。
“反相激动剂”定义为降低受体基础活性(即，由该受体介导的发信号)的化合物。这样的化合物也称作负性拮抗剂。反相激动剂是受体的配体，相对于不存在任何配体时的基础状态，其使该受体采取不活动状态。因此，虽然拮抗剂可抑制激动剂的活性，但是反相激动剂则是可在激动剂不存在条件下改变该受体构象的配体。反相激动剂的概念已由Bond等人在Nature 374272(1995)中进行了探究。更具体地，Bond等人提出未结合配体的β2-肾上腺素受体处于非活性构象与自发活性构象的平衡之中。认为激动剂可以将受体稳定在活性构象。相反，反相激动剂被认为稳定非活性的受体构象。因此，当拮抗剂通过抑制激动剂来表现其活性时，反相激动剂可在不存在激动剂的条件下通过抑制未结合配体的受体向活性构象的自发转化来另外表现其活性。
“5-HT2A受体”定义为具有与人血清素受体亚型活性相对应的活性的受体，已通过分子克隆和药理学对其进行表征，如Saltzman等人的Biochem.Biophys.Res.Comm.1811469-78和Julius等人Proc.Natl.Acad.Sci.USA 87928-932中详细说明的，在此将其全文引用作为参考。
术语“个体”是指动物，优选为哺乳动物，最优选为人类，其是治疗、观察或实验的对象。
“选择性”定义为化合物的性质，即一定量的所述化合物足以使特定的受体类型、亚型、类或亚类产生所需反应，而对其它受体类型的活性具有明显较低的或几乎没有的或没有的作用。例如，选择性化合物对预期受体的活性可以比对其它受体类型具有至少10倍大的作用。在某些情况下，选择性化合物对预期受体的活性可以比对其它受体类型具有至少20倍大的作用，或至少50倍大的作用，或至少100倍大的作用，或至少1,000倍大的作用，或至少10,000倍大的作用，或至少100,000倍大的作用，或超过100,000倍大的作用。“选择性”或“选择性的”，对于反相激动剂而言可被理解为本发明所述化合物的一种性质，即一定量的可有效地反相激动5-HT2A受体，从而降低其活性的化合物对其它相关或不相关的受体引起很小的或不引起反相激动或拮抗活性。特别地，在一个实施方案中，令人惊讶地发现化合物在强烈或完全抑制5-HT2A受体发信号的浓度下也不与其它血清素受体(5-HT 1A、1B、1D、1E、1F、2B、2C、4A、6和7)强烈地作用。在一个实施方案中，该化合物对于其它单胺结合受体也具有选择性，如多巴胺能受体、组胺能受体、肾上腺素和蕈毒碱受体。对5-HT2A受体具有高度选择性的化合物可以在精神病、精神分裂症或类似的神经精神障碍治疗中具有有益效果，同时还避免了与迄今为止出于相同目的所推荐的药物相关的不利作用。
血清素或5-羟色胺(5HT)在哺乳动物身体的机能中具有重要的作用。在中枢神经系统中，5-HT是参与诸如睡眠、进食、运动、疼痛感觉、学习与记忆、性行为、体温与血压控制的多种行为和反应的重要神经递质和神经调质。在脊柱内，血清素在传入外周伤害性感受器的控制系统中发挥着关键的作用(Moulignier，Rev.Neurol.1503-15，(1994))。心血管系统、血液系统和胃肠道系统中的外周功能都归因于5-HT。已发现5-HT介导多种收缩、分泌和电生理学效应，包括血管平滑肌和非血管平滑肌收缩以及血小板凝集(Fuller，Biology ofserotonergic Transmission，1982；Boullin，Serotonin In MentalAbnormalities 1316(1978)；Barchas，et al.，Serotonin and Behavior，(1973))。5-HT2A受体亚型(也称为亚类)在人脑中广泛却分散地表达，包括多种据推测参与高等认知和情感功能调节的皮层、边缘和前脑区域。这样的受体亚型还在成熟的血小板上表达，在成熟的血小板上其部分介导为血管血栓形成过程初始步骤之一的血小板凝集。
由于血清素在体内的广泛分布，所以极大地关注影响血清素系统的药物也是可以理解的(Gershon，et al.，The Peripheral Actions of5-Hydroxytryptamine，246(1989)；Saxena，et al.，J.CardiovascularPharmacol.15Supp.7(1990))。血清素受体是庞大的人类跨膜蛋白基因家族中的成员，该跨膜蛋白作为细胞通讯的传感器行使功能。血清素受体存在于各种细胞类型的表面上，包括神经元和血小板，在这些细胞的表面上，当被其内源性配体血清素或外源给药的药物活化时，血清素受体改变其构象结构并随后与细胞信号的下游介质相互作用。这些受体(包括5-HT2A亚类)中许多都是G-蛋白偶联受体(GPCRs)，其通过活化鸟嘌呤核苷酸结合蛋白(G-蛋白)来发出信号，从而导致诸如cAMP，肌醇磷酸和二酰甘油的第二信使分子的产生或抑制。这些第二信使随后调节包括激酶和离子通道在内的多种细胞内酶的功能，从而最终影响细胞的兴奋性和功能。
已经鉴定出了至少15中具有遗传差异的5-HT受体亚型，并将其分属于七族(5-HT1-7)中的一族。每种亚型都表现出独特的分布，对多种配体的优先选择性及功能联系。血清素可能是多种类型的病理学疾病状态中的重要成分，该病理学疾病状态为例如某些精神病性障碍(抑郁症、攻击性、惊恐发作、强迫症、精神病、精神分裂症、自杀倾向)，某些神经退行性病症(阿茨海默型痴呆、帕金森综合征、亨廷顿舞蹈病)，食欲缺乏，食欲过盛，与酒精中毒相关的病症，脑血管意外和偏头痛(Meltzer，Neuropsychopharmacology，21106S-115S(1999)；Bames&Sharp，Neuropharmacology，381083-1152(1999)；Glennon，Neurosci.Biobehavioral Rev.，1435(1990))。近来，有证据充分证明5-HT2受体亚型与这些医学疾病状态的病因相关，例如高血压、血栓症、偏头痛、血管痉挛、局部缺血、抑郁症、焦虑、精神病、精神分裂症、睡眠障碍和食欲障碍。
在一方面，本发明涉及治疗患者的抑郁症的方法，所述方法包括鉴别需要该治疗的患者，并将治疗有效量的第一化合物与治疗有效量的第二化合物联合向该患者给药。
在另一方面，本发明涉及治疗患者的躁狂症的方法，所述方法包括鉴别需要该治疗的患者，并将治疗有效量的第一化合物与治疗有效量的第二化合物联合向该患者给药。
在又一方面，本发明涉及治疗患者的社交恐怖症的方法，所述方法包括鉴别需要该治疗的患者，并将治疗有效量的第一化合物与治疗有效量的第二化合物联合向该患者给药。
在另一方面，本发明涉及治疗患者的精神病的方法，所述方法包括鉴别需要该治疗的患者，并将治疗有效量的第一化合物和治疗有效量的第二化合物联合向该患者给药。
在另一方面，本发明涉及治疗患者的神经精神障碍的方法，所述方法包括鉴别需要该治疗的患者，并将治疗有效量的第一化合物和治疗有效量的第二化合物联合向该患者给药。在一些实施方案中，所述神经精神障碍选自精神分裂症和相关的特发性精神病，焦虑，睡眠障碍，食欲障碍，情感障碍，如重症抑郁、双相性精神障碍和具有精神病特征的抑郁症，以及图雷特氏综合征，药物诱导的精神病，神经退行性病症继发的精神病，如阿耳茨海默病或亨延顿舞蹈病。
在又一方面，本发明涉及治疗患者失眠的方法，所述方法包括鉴别需要该治疗患者，并将治疗有效量的第一化合物和治疗有效量的第二化合物联合向该患者给药。
本文所使用的术语“治疗有效量”是指在组织、全身、动物或人类中引起生物学或医学反应的活性化合物或药用试剂的量，该反应是研究人员、兽医、医学博士或其他临床医生所寻求的，其包括缓解、改善或减轻待治疗的疾病的症状，或者预防或减慢该疾病的进展或症状的增加。
在某些实施方案中，所述患者可以是哺乳动物。所述哺乳动物可选自小鼠、大鼠、兔子、豚鼠、狗、猫、绵羊、山羊、牛、诸如猴子、大猩猩和猿的灵长类以及人。在一些实施方案中，所述患者是人。
在一些实施方案中，上述方法中的第一化合物是对血清素受体具有选择性的反相激动剂。在某些实施方案中，所述血清素受体是5HT2A受体，而在其它实施方案中，所述血清素受体是5HT2C受体。在其它的实施方案中，所述反相激动剂结合5HT2A受体和5HT2C受体。
在一些实施方案中，所述第一化合物是通式(III)化合物或其药物可接受的盐或其前药 其中Z是 或 其中R是氢、环状的或直链或支链的无环有机基团、低级羟烷基基团、低级氨烷基基团或芳烷基或杂芳烷基基团；且n＝1；X1是亚甲基、亚乙烯基、或NH或N(低级烷基)基团；且X2是亚甲基；或当X1是亚甲基或亚乙烯基时，X2是亚甲基或是键；或当X1是亚甲基时，X2是O、S、NH、或N(低级烷基)基团或是键；Y1是亚甲基且Y2是亚甲基、亚乙烯基、亚乙基、亚丙基或是键；或者Y1是键且Y2是亚乙烯基；或者Y1是亚乙基且Y2是O、S、NH或N(低级烷基)；Ar1和Ar2独立地是未取代或取代的芳基或杂芳基基团，条件是Ar1和Ar2不同时为未取代的苯基；且W是氧。
在其它实施方案中，所述第一化合物是在如下申请中公开的化合物Andersson等人的于2002年1月10日公开的序号为2002/0004513A1号的美国专利申请，题为“AZACYCLIC COMPOUNDS”(氮杂环化合物)，其为序号为09/800,096号的美国申请的公开文本，或Andersson等人的于2003年11月27日公开的序号为2003/0220316 A1号的美国专利申请，题为“AZACYCLIC COMPOUNDS”(氮杂环化合物)，其为序号为10/409,782号的美国申请的公开文本，或Andersson等人于2004年3月16日提交的题为“AZACYCLIC COMPOUNDS”(氮杂环化合物)的序号为10/802,970号的美国申请，在此将以上申请的全部公开内容，包括任何附图
全部引用作为参考。
在其它实施方案中，所述第一化合物是N-(1-甲基哌啶-4-基)-N-(4-氟苯甲基)-N’-(4-(2-甲基丙氧基)苯甲基)脲，其是式(I)化合物 在另一个实施方案中，上述方法中的所述第一化合物是对血清素受体具有选择性的拮抗剂。在某些实施方案中，所述血清素受体是5HT2A受体，而在其它实施方案中，所述血清素受体是5HT2C受体。在其它实施方案中，所述拮抗剂结合5HT2A受体和5HT2C受体。
在一些实施方案中，上述方法中的第二化合物是选择性的血清素再摄取抑制剂(SSRI)。SSRI的例子包括，但不限于安非他酮(Wellbutrin，Zyban)、西酞普兰(Celexa)、度洛西汀、依地普仑(Lexapro)、氟西汀(Prozac)、氟伏沙明(Luvox)、萘法唑酮(Serzone)、帕罗西汀(Paxil)、舍曲林(Zoloft)、西布曲明、曲唑酮(Dividose)和文拉法辛。目前已知的或随后开发出来的任一其它SSRI都在本公开范围之内。
在其它实施方案中，上述方法中的第二化合物是血清素/去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRI)。SNRI的例子包括，但不限于，西酞普兰(Celexa)、度洛西汀、依他普仑(Lexapro)、氟伏沙明(Luvox)和文拉法辛(effexor))。目前已知的或随后开发出来的任一其它SSRI都在本公开范围之内。
在又一实施方案中，上述方法中的第二化合物是单胺氧化酶抑制剂(MAO-I)。MAO-I的例子包括，但不限于，反苯环丙胺(Parnate)、苯乙肼(Nardil)、马普替林和异卡波肼(Marplan)。目前已知的或随后开发出来的任一其它MAO-I都在本公开范围之内。
在又一实施方案中，上述方法中的第二化合物是三环抗抑郁药(TCA)。TCA的例子包括，但不限于，阿米替林(Norpramine)、阿莫沙平氯米帕明(Anafranil)、地昔帕明、多塞平(Sinequan)、丙咪嗪(Tofranil)、马普替林、(盐酸阿米替林)、普罗替林和曲米帕明。目前已知的或随后开发出来的任一其它TCA都在本公开范围之内。
在一些实施方案中，上述方法中的第二化合物是选自阿立哌唑(Abilify)、氯氮平、氟西汀/奥氮平(Symbyax)、奥氮平(Zyprexa)、喹硫平(Seroquel)、利培酮(Risperidal)、丙戊酸(valproic acid)(Depakote)和齐拉西酮(Geodon)的化合物。目前已知的或随后开发出来的任一其它非典型抗抑郁药都在本公开范围之内。
在一些实施方案中，上述方法中的第二化合物选自氯丙嗪(Thorazine)、美索达嗪(Serentil)、丙氯拉嗪(Compazine)、硫利达嗪(Mellaril)、氟哌啶醇(Haldol)、匹莫齐特(Orap)、氯氮平(Clozaril)、洛沙平(Loxitane)、奥氮平(Zyprexa)、喹硫平(Seroquel)、利培酮(Resperidal)、齐拉西酮(Geodon)、碳酸锂、阿立哌唑(Abilify)、氯氮平、可致律(Clozaril)、康帕嗪(Compazine)、Etrafon、Geodon、Haldol、氟哌利多、Loxitane、美立廉、盐酸吗茚酮、替沃噻吨、奥氮平(Zyprexa)、Orap、盐酸氟奋乃静、盐酸氟非拉嗪、非那根、喹硫平(Seroquel)、灭吐灵、维思通、Serentil、思瑞康(Seroquel)、三氟拉嗪、泰尔登、可乐静(Thorazine)、奋乃静-阿米替林复合剂、奋乃静和再普乐(Zyprexa)。
在一些实施方案中，上述方法中的第二化合物是抗精神病药。所述抗精神病药可选自吩噻嗪、苯丁基哌啶、debenzapine、benzisoxidil和锂盐。所述吩噻嗪类化合物可选自氯丙嗪(Thorazine)、美索达嗪(Serentil)、丙氯拉嗪(Compazine)和硫利达嗪(Mellaril)。所述苯丁基哌啶类化合物选自氟派啶醇(Haldol)和匹莫齐特(Orap)。所述debenzapine类化合物选自氯氮平(Clozaril)、洛沙平(Loxitane)、奥氮平(Zyprexa)和喹硫平(Seroquel)。所述benzisoxidil类化合物选自利培酮(Resperidal)和齐拉西酮(Geodon)。所述锂盐可以是碳酸锂。在一些实施方案中，所述抗精神病药可选自阿立哌唑(Abilify)、氯氮平、可致律、康帕嗪、Etrafon、Geodon、Haldol、氟哌利多、Loxitane、美立廉、盐酸吗茚酮、替沃噻吨、奥氮平(Zyprexa)、Orap，盐酸氟奋乃静、盐酸氟非拉嗪、非那根、喹硫平(Seroquel)、灭吐灵、维思通、Serentil、思瑞康、三氟拉嗪、泰尔登、可乐静、奋乃静-阿米替林复合剂、奋乃静和再普乐，或其药物可接受的盐。
在其它实施方案中，上述方法中的第二化合物是去甲肾上腺素再摄取抑制剂。所述去甲肾上腺素再摄取抑制剂选自thionisoxetine和瑞波西汀。
在又一实施方案中，上述方法中的第二化合物是多巴胺激动剂。所述多巴胺激动剂可选自舒马曲坦、阿莫曲坦、那拉曲坦、夫罗曲坦、利扎曲坦、佐米曲坦、卡麦角林、金刚烷胺、麦角乙脲、培高利特、罗匹尼罗、普拉克索和溴隐亭。
在又一实施方案中，上述方法中的第二化合物是抗失眠药。抗失眠药的例子包括，但不限于，阿普唑仑(Xanax)、氯氮卓(Librium、Limbitrol)、氯拉卓酸(Tranxene)、艾司唑仑(ProSom)、氟西泮(Dalmane)、羟嗪(Atarax)、劳拉西泮(Ativan)、戊巴比妥(Nembutal)、夸西泮(Doral)、司可巴比妥(Seconal)、替马西泮(Restoril)、三唑仑(Halcion)、安定、扎来普隆(Sonata)、唑吡坦(Ambien)和苯并二氮卓类药物。目前已知的或随后开发出来的任一其它抗失眠药都在本公开范围之内。
在其它实施方案中，上述方法中的第二化合物是抗躁狂药。抗躁狂药的例子包括，但不限于，双丙戊酸钠(Depakote)、碳酸锂(Eskalith)和枸橼酸锂。目前已知的或随后开发出来的任一其它抗躁狂药都在本公开范围之内。
在一些实施方案中，上述方法中的第二化合物是抗恐惧药。抗恐惧药的例子包括，但不限于，D-环丝氨酸。本领域所属技术人员应该认可本文公开的其它药物中的一些药物也可用作抗恐惧药。目前已知的或随后开发出来的任一其它抗恐惧药都在本公开范围之内。
失眠症是一种异源的、非常普遍的疾病状态，其与新出现或再发性精神病性障碍的风险增加、伴随随之发生的认知损伤的增加的日间嗜睡、较弱的预测、降低的生活质量以及高额医疗保健相关的经济负担相关。新的数据表明，解决失眠有可能改进精神病学的成果。失眠的本质在个体中各不相同，有些个体表现为难以入睡(睡眠诱导)，有些个体表现为难以保持睡熟(睡眠维持)或二者的组合。当使用单一的抗失眠药物时，很难从睡眠维持作用中区分(titrate)出睡眠诱导作用来。因此，可能使用治疗两种睡眠障碍的药物来治疗仅具有睡眠诱导困难或睡眠维持困难的某些患者。使睡眠药物适于患者的具体睡眠疾病的另一种方法是联合使用两种不同的抗失眠药物，理想情况是一种药物主要诱导睡眠而另一种药物主要改善睡眠维持。睡眠诱导剂可以选自常规的巴比妥酸盐类、苯并二氮卓类、直接的GABA激动剂、GABA受体的阳性变构调节剂、组胺受体拮抗剂、组胺受体反相激动剂等等。睡眠维持剂可选自为普通类的5-HT2受体的拮抗剂或反相激动剂的药物，更具体地，该试剂为5-HT2A和/或5-HT2C受体的拮抗剂和/或反相激动剂。这些试剂包括诸如利坦色林(ritanserin)、酮色林(ketanserin)、MDL 100,907、依利色林(eplivanserin)、式(I)化合物的药物。
失眠症的治疗主要涉及药理学介入。直到最近可选择的治疗苯并二氮卓类。然而，这类药物与多种副作用相关联，包括耐受、依赖、退隐和滥用可能，日间认知和精神性运动性能的损伤(包括意外事件和跌倒的风险升高)，对呼吸的副作用以及伴随着慢波睡眠和快速眼球运动降低的正常睡眠结构的破坏。近来又出现了新的非苯并二氮卓类催眠药，包括唑吡坦、佐匹克隆(zopiclone)、右旋佐匹克隆(eszopiclone)(Lunesta(鲁尼斯塔))、扎来普隆、加波沙朵(gaboxadol)、因地普隆(indiplon)和诸如阿贝卡星(abecarnil)的β咔啉(carbolines)。这些治疗剂主要通过提高GABA(A)受体的活性来发挥作用。由于减少睡眠开始的时间，降低了睡眠开始和睡眠维持后的觉醒时间并且降低了夜间觉醒的次数，这些治疗被证明是有效的。然而，这些新药物依然产生最终限制其使用的副作用。
对H1-拮抗剂的CNS作用进行了广泛研究。其包括了对镇静的主观估计(例如，睡意增加的自我评价)和客观估计(例如，睡眠潜伏期的EEG测定)，以及从简单任务(例如，临界闪烁融合)到复杂任务(例如，受损的驾驶能力(impaired driving)。较老的第一代H1-拮抗剂和较新的第二代H1-拮抗剂之间有显著区别。在推荐的剂量时，所有第二代H1-拮抗剂在更多的患者中都比上一代拮抗剂具有更少的镇定作用。当与较老的H1拮抗剂比较时，这在很大程度上可归因于较新药物具有低的脑穿透性。然而，即使是较新的H1拮抗剂，其较高的剂量也诱导睡眠。由大多数H1拮抗剂引起的普通镇定性质依然备受关注，因此，这些化合物在变应性鼻炎、过敏性结膜炎或荨麻疹的治疗中不再是所选择的药物。然而，这些药物可以在治疗睡眠诱导问题中找到新用途。特别是当与睡眠维持剂联合使用时。
因此，在一个实施方案中，上述方法中的第二化合物是为H1拮抗剂或反相激动剂的抗失眠药。H1拮抗剂的例子包括，但不限于，阿扎他定、阿司咪唑、溴苯那敏、卡比沙明、氯苯那敏、氯马斯汀、赛庚啶、茶苯海明、苯海拉明、多塞平、多西拉敏、ktotifen、leocabastine、氯苯甲嗪、mepramine、米安色林、异丙嗪、tipelennamine、曲普利啶、阿伐斯汀、西替利嗪、地氯雷他定、非索非那定和氯雷他定。目前已知的或随后开发出来的任一其它H1拮抗剂或反相激动剂都在本公开范围之内。
在其它实施方案中，上述方法中的第一或第二化合物是血清素2A拮抗剂。血清素2A拮抗剂可以是M 100,907或其类似物。“M 100,907”是指式(II)化合物
在一些实施方案中，式(I)的第一化合物与式(II)的第二化合物联合给药。在其它实施方案中，式(II)的第一化合物可与选自如下的第二化合物联合给药SSRI、SNRI、MAO-I、TCA、抗精神病药、去甲肾上腺素再摄取抑制剂、多巴胺激动剂，抗失眠药，抗躁狂药，抗恐惧药，及其药物可接受盐，其中所述SSRI包括但不限于安非他酮(Wellbutrin，Zyban)、西酞普兰(Celexa)、度洛西汀、依地普仑(Lexapro)、氟西汀(Prozac)、氟伏沙明(Luvox)、萘法唑酮(Serzone)、帕罗西汀(Paxil)、舍曲林(Zoloft)、西布曲明、曲唑酮(Dividose)和文拉法辛；所述SNRI包括但不限于西酞普兰(Celexa)、度洛西汀、依地普仑(Lexapro)、氟伏沙明(Luvox)和文拉法辛(effexor)；所述MAO-I包括但不限于反苯环丙胺(Parnate)、苯乙肼(Nardil)、马普替林和异卡波肼(Marplan)；所述TCA包括但不限于阿米替林(Norpramine)、阿莫沙平氯米帕明(Anafranil)、地昔帕明、多塞平(Sinequan)、丙咪嗪(Tofranil)、马普替林、(盐酸阿米替林)、普罗替林和曲米帕明；阿立哌唑(Abilify)、氯氮平、氟西汀/奥氮平(Symbyax)、奥氮平(Zyprexa)；喹硫平(Seroquel)；利培酮(Risperdal)；丙戊酸(Depakote)；齐拉西酮(Geodon)；氯丙嗪(Thorazine)；美索达嗪(Serentil)；丙氯拉嗪(Compazine)；硫利达嗪(Mellaril)；氟哌啶醇(Haldol)；匹莫齐特(Orap)；氯氮平(Clozaril)；洛沙平(Loxitane)；奥氮平(Zyprexa)；喹硫平(Seroquel)；利培酮(Resperidal)；齐拉西酮(Geodon)；碳酸锂；阿立哌唑(Abilify)；氯氮平；可致律；康帕嗪；Etrafon；Geodon；Haldol；氟哌利多；Loxitane；美立廉；盐酸吗茚酮；替沃噻吨；奥氮平(Zyprexa)；Orap；盐酸氟奋乃静；盐酸氟非拉嗪；非那根；喹硫平(Seroquel)；灭吐灵；维思通；Serentil；思瑞康；三氟拉嗪；泰尔登；可乐静；奋乃静-阿米替林复合剂；奋乃静和再普乐；所述抗精神病药包括但不限于吩噻嗪，如氯丙嗪(Thorazine)、美索达嗪(Serentil)、丙氯拉嗪(Compazine)和硫利达嗪(Mellaril)，苯丁基哌啶，如氟派啶醇(Haldol)和匹莫齐特(Orap)，debenzapine，如氯氮平(Clozaril)、洛沙平(Loxitane)、奥氮平(Zyprexa)和喹硫平(Seroquel)，benzisoxidil，如利培酮(Resperidal)和齐拉西酮(Geodon)，诸如碳酸锂的锂盐，阿立哌唑(Abilify)，Etrafon Haldol，氟哌利多，美立廉，盐酸吗茚酮，替沃噻吨，盐酸氟奋乃静，盐酸氟非拉嗪，非那根，灭吐灵，维思通，三氟拉嗪，泰尔登，奋乃静-阿米替林复合剂和奋乃静；所述去甲肾上腺素再摄取抑制剂包括但不限于thionisoxetine和瑞波西汀；所述多巴胺激动剂包括但不限于舒马曲坦、阿莫曲坦、那拉曲坦、夫罗曲坦、利扎曲坦、佐米曲坦、卡麦角林、金刚烷胺、麦角乙脲、培高利特、罗匹尼罗、普拉克索和溴隐亭；所述抗失眠药包括但不限于阿普唑仑(Xanax)、氯氮卓(Librium、Limbitrol)、氯拉卓酸(Tranxene)、艾司唑仑(ProSom)、氟西泮(Dalmane)、羟嗪(Atarax)、劳拉西泮(Ativan)、戊巴比妥(Nembutal)、夸西泮(Doral)、司可巴比妥(Seconal)、替马西泮(Restoril)、三唑仑(Halcion)、安定、扎来普隆(Sonata)、唑吡坦(Ambien)和苯并二氮卓类药物，阿扎他定、阿司咪唑、溴苯那敏、卡比沙明、氯苯那敏、氯马斯汀、赛庚啶、茶苯海明、苯海拉明、多塞平、多西拉敏、ktotifen、leocabastine、氯苯甲嗪、mepramine、米安色林、异丙嗪、tipelennamine、曲普利啶、阿伐斯汀、西替利嗪、地氯雷他定、非索非那定和氯雷他定；所述抗躁狂药包括但不限于双丙戊酸钠(Depakote)、碳酸锂(Eskalith)和枸橼酸锂；所述抗恐惧药包括但不限于D-环丝氨酸。
在一些实施方案中，上述方法中的所述给药步骤包括将第一化合物和第二化合物同时给药。这些实施方案包括第一化合物与第二化合物在同一给药组合物中的情况，即，含有两种化合物的单一的片剂、丸剂或胶囊，或用于静脉注射的单一溶液，或单一的可饮用溶液，或单一的糖衣剂制剂或贴剂。所述实施方案还包括每种化合物为单独的可给药的组合物情况，但患者几乎同时直接获得该单独的组合物，即，服用一丸剂之后即刻再服用另一丸剂，或注射完一种化合物之后立即注射另一种化合物，等等。
在其它实施方案中，所述给药步骤包括将第一化合物和第二化合物中的一种先给药，然后将第一化合物和第二化合物中的另一种给药。在这些实施方案中，可以将含有所述化合物中的一种化合物的组合物对患者给药，然后在某一时间，几分钟或几小时后，再将含有所述化合物中的另一种化合物的另一种组合物给药。同样，这些实施方案还包括在常规或连续的基础上将含有所述化合物中的一种化合物的组合物对患者给药，同时该患者偶尔接受含有其它化合物的组合物。
在另一方面，本发明涉及含有第一化合物和第二化合物的药物组合物。
在一些实施方案中，上述药物组合物中的第一化合物是对血清素受体具有选择性的反相激动剂。在某些实施方案中，所述血清素受体是5HT2A受体，而在其它实施方案中，所述血清素受体是5HT2C受体。在其它的实施方案中，所述反相激动剂结合5HT2A受体和5HT2C受体。
在一些实施方案中，所述第一化合物是通式(III)化合物或其药物可接受的盐或其前药 其中Z是 或 其中R是氢，环状的或直链或支链的无环有机基团，低级羟烷基基团，低级氨烷基基团，或芳烷基或杂芳烷基基团，且n＝1；X1是亚甲基、亚乙烯基，或NH或N(低级烷基)基团；且X2是亚甲基；或当X1是亚甲基或亚乙烯基时，X2是亚甲基或是键；或当X1是亚甲基时，X2是O、S、NH、或N(低级烷基)基团或是键；Y1是亚甲基且Y2是亚甲基、亚乙烯基、亚乙基、亚丙基或是键；或者Y1是键且Y2是亚乙烯基；或Y1是亚乙基且Y2是O、S、NH或N(低级烷基)；Ar1和Ar2独立地是未取代或取代的芳基或杂芳基，条件是Ar1和Ar2不同时为未取代的苯基；且W是氧。
在其它实施方案中，所述第一化合物是在如下申请中公开的化合物Andersson等人的于2002年1月10日公开的序号为2002/0004513A1号的美国专利申请公开，题为“AZACYCLIC COMPOUNDS”(氮杂环化合物)，其为序号为09/800,096号的美国申请的公开文本，或Andersson等人的于2003年11月27日公开的序号为2003/0220316 A1号的美国专利申请公开，题为“AZACYCLIC COMPOUNDS”(氮杂环化合物)，其为序号为10/409,782号的美国申请的公开文本，或Andersson等人于2004年3月16日提交的题为“AZACYCLICCOMPOUNDS”(氮杂环化合物)的序号为10/802,970号的美国申请，在此将以上申请的全部公开内容，包括任何附图全部引用作为参考。
在其它实施方案中，所述第一化合物是N-(1-甲基哌啶-4-基)-N-(4-氟苯甲基)-N’-(4-(2-甲基丙氧基)苯甲基)脲，其是式(I)化合物
在另一个实施方案中，上述药物组合物中的所述第一化合物是对血清素受体具有选择性的拮抗剂。在某些实施方案中，所述血清素受体是5HT2A受体，而在其它实施方案中，所述血清素受体是5HT2C受体。在其它实施方案中，所述拮抗剂结合5HT2A受体和5HT2C受体。
在一些实施方案中，上述药物组合物中的第二化合物是选择性的血清素再摄取抑制剂(SSRI)。SSRI的例子包括，但不限于安非他酮(Wellbutrin，Zyban)、西酞普兰(Celexa)、度洛西汀、依地普仑(Lexapro)、氟西汀(Prozac)、氟伏沙明(Luvox)、萘法唑酮(Serzone)、帕罗西汀(Paxil)、舍曲林(Zoloft)、西布曲明、曲唑酮(Dividose)和文拉法辛。目前已知的或随后开发出来的任一其它SSRI都在本公开范围之内。
在其它实施方案中，上述药物组合物中的第二化合物是血清素/去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRI)。SNRI的例子包括，但不限于，西酞普兰(Celexa)、度洛西汀、依他普仑(Lexapro)、氟伏沙明(Luvox)和文拉法辛(effexor)。目前已知的或随后开发出来的任一其它SSRI都在本公开范围之内。
在又一实施方案中，上述药物组合物中的第二化合物是单胺氧化酶抑制剂(MAO-I)。MAO-I的例子包括，但不限于，反苯环丙胺(Parnate)、苯乙肼(Nardil)、马普替林和异卡波肼(Marplan)。目前已知的或随后开发出来的任一其它MAO-I都在本公开范围之内。
在又一实施方案中，上述药物组合物中的第二化合物是三环抗抑郁药(TCA)。TCA的例子包括，但不限于，阿米替林(Norpramine)、阿莫沙平氯米帕明(Anafranil)、地昔帕明、多塞平(Sinequan)、丙咪嗪(Tofranil)、马普替林、(盐酸阿米替林)、普罗替林和曲米帕明。目前已知的或随后开发出来的任一其它TCA都在本公开范围之内。
在一些实施方案中，上述药物组合物中的第二化合物是选自阿立哌唑(Abilify)、氯氮平、氟西汀/奥氮平(Symbyax)、奥氮平(Zyprexa)、喹硫平(Seroquel)、利培酮(Risperdal)、丙戊酸(Depakote)和齐拉西酮(Geodon)的化合物。目前已知的或随后开发出来的任一其它非典型抗抑郁剂都在本公开范围之内。
在一些实施方案中，上述药物组合物中的第二化合物选自氯丙嗪(Thorazine)、美索达嗪(Serentil)、丙氯拉嗪(Compazine)、硫利达嗪(Mellaril)、氟哌啶醇(Haldol)、匹莫齐特(Orap)、氯氮平(Clozaril)、洛沙平(Loxitane)、奥氮平(Zyprexa)、喹硫平(Seroquel)、利培酮(Resperidal)、齐拉西酮(Geodon)、碳酸锂、阿立哌唑(Abilify)、氯氮平、可致律、康帕嗪、Etrafon、Geodon、Haldol、氟哌利多、Loxitane、美立廉、盐酸吗茚酮、替沃噻吨、奥氮平(Zyprexa)、Orap、盐酸氟奋乃静、盐酸氟非拉嗪、非那根、喹硫平(Seroquel)、灭吐灵、维思通、Serentil、思瑞康、三氟拉嗪、泰尔登、可乐静、奋乃静-阿米替林复合剂、奋乃静和再普乐。
在一些实施方案中，上述药物组合物中的第二化合物是抗精神病药。所述抗精神病药可选自吩噻嗪、苯丁基哌啶、debenzapine、benzisoxidil和锂盐。所述吩噻嗪类化合物可选自氯丙嗪(Thorazine)、美索达嗪(Serentil)、丙氯拉嗪(Compazine)、硫利达嗪(Mellaril)。所述苯丁基哌啶类化合物选自氟派啶醇(Haldol)和匹莫齐特(Orap)。所述debenzapine类化合物选自氯氮平(Clozaril)、洛沙平(Loxitane)、奥氮平(Zyprexa)和喹硫平(Seroquel)。所述benzisoxidil类化合物选自利培酮(Resperidal)和齐拉西酮(Geodon)。所述锂盐可以是碳酸锂。在一些实施方案中，所述抗精神病药可选自阿立哌唑(Abilify)、氯氮平、可致律、康帕嗪、Etrafon、Geodon、Haldol、氟哌利多、Loxitane、美立廉、盐酸吗茚酮、替沃噻吨、奥氮平(Zyprexa)、Orap、盐酸氟奋乃静、盐酸氟非拉嗪、非那根、喹硫平(Seroquel)、灭吐灵、维思通、Serentil、思瑞康、三氟拉嗪、泰尔登、可乐静、奋乃静-阿米替林复合剂、奋乃静和再普乐，或其药物可接受的盐。
在其它实施方案中，上述药物组合物中的第二化合物是去甲肾上腺素再摄取抑制剂。所述去甲肾上腺素再摄取抑制剂选自thionisoxetine和瑞波西汀。
在又一实施方案中，上述药物组合物中的第二化合物是多巴胺激动剂。所述多巴胺激动剂可选自舒马曲坦、阿莫曲坦、那拉曲坦、夫罗曲坦、利扎曲坦、佐米曲坦、卡麦角林、金刚烷胺、麦角乙脲、培高利特、罗匹尼罗、普拉克索和溴隐亭。
在又一实施方案中，上述药物组合物中的第二化合物是抗失眠药。抗失眠药的例子包括，但不限于，阿普唑仑(Xanax)、氯氮卓(Librium、Limbitrol)、氯拉卓酸(Tranxene)、艾司唑仑(ProSom)、氟西泮(Dalmane)、羟嗪(Atarax)、劳拉西泮(Ativan)、戊巴比妥(Nembutal)、夸西泮(Doral)、司可巴比妥(Seconal)、替马西泮(Restoril)、三唑仑(Halcion)、安定、扎来普隆(Sonata)、唑吡坦(Ambien)和苯并二氮卓类药物。目前已知的或随后开发出来的任一其它抗失眠药都在本公开范围之内。
在一些实施方案中，上述药物组合物中的第二化合物是为H1拮抗剂或反相激动剂的抗失眠药。H1拮抗剂的例子包括，但不限于阿扎他定、阿司咪唑、溴苯那敏、卡比沙明、氯苯那敏、氯马斯汀、赛庚啶、茶苯海明、苯海拉明、多塞平、多西拉敏、ktotifen、leocabastine、氯苯甲嗪、mepramine、米安色林、异丙嗪、tipelennamine、曲普利啶、阿伐斯汀、西替利嗪、地氯雷他定、非索非那定和氯雷他定。目前已知的或随后开发出来的任一其它H1拮抗剂或反相激动剂都在本公开范围之内。
在其它实施方案中，上述药物组合物中的第二化合物是抗躁狂药。抗躁狂药的例子包括，但不限于双丙戊酸钠(Depakote)、碳酸锂(Eskalith)和枸橼酸锂。目前已知的或随后开发出来的任一其它抗躁狂药都在本公开范围之内。
在一些实施方案中，上述药物组合物中的第二化合物是抗恐惧药。抗恐惧药的例子包括，但不限于，D-环丝氨酸。本领域所属技术人员应该认可本文公开的其它药物中的一些药物也可用作抗恐惧药。目前已知的或随后开发出来的任一其它抗恐惧药都在本公开范围之内。
在其它实施方案中1上述药物组合物中的第一或第二化合物是血清素2A拮抗剂。血清素2A拮抗剂可以是M 100,907或其类似物。“M100,907”是指式(II)化合物
在一些实施方案中，所述药物组合物中的第一化合物是式(I)化合物，且所述化合物的第二化合物是式(II)化合物。在其它的实施方案中，所述药物组合物中的第一化合物是式(II)化合物，且所述组合物的第二化合物可选自如下SSRI、SNRI、MAO-I、TCA、抗精神病药、去甲肾上腺素再摄取抑制剂、多巴胺激动剂、抗失眠药、抗躁狂药、抗恐惧药、及其药物可接受盐，其中所述SSRI包括但不限于安非他酮(Wellbutrin，Zyban)、西酞普兰(Celexa)、度洛西汀、依地普仑(Lexapro)、氟西汀(Prozac)、氟伏沙明(Luvox)、萘法唑酮(Serzone)、帕罗西汀(Paxil)、舍曲林(Zoloft)、西布曲明、曲唑酮(Dividose)和文拉法辛；所述SNRI包括但不限于西酞普兰(Celexa)、度洛西汀、依地普仑(Lexapro)、氟伏沙明(Luvox)和文拉法辛(effexor))；所述MAO-I包括但不限于反苯环丙胺(Parnate)、苯乙肼(Nardil)、马普替林和异卡波肼(Marplan)；所述TCA包括阿米替林(Norpramine)、阿莫沙平氯米帕明(Anafranil)、地昔帕明、多塞平(Sinequan)、丙咪嗪(Tofranil)、马普替林、(盐酸阿米替林)、普罗替林和曲米帕明；阿立哌唑(Abilify)；氯氮平；氟西汀/奥氮平(Symbyax)；奥氮平(Zyprexa)；喹硫平(Seroquel)；利培酮(Risperdal)；丙戊酸(Depakote)；齐拉西酮(Geodon)；氯丙嗪(Thorazine)；美索达嗪(Serentil)；丙氯拉嗪(Compazine)；硫利达嗪(Mellaril)；氟哌啶醇(Haldol)；匹莫齐特(Orap)；氯氮平(Clozaril)；洛沙平(Loxitane)；奥氮平(Zyprexa)；喹硫平(Seroquel)；利培酮(Resperidal)；齐拉西酮(Geodon)；碳酸锂；阿立哌唑(Abilify)；氯氮平；可致律；康帕嗪；Etrafon；Geodon；Haldol；氟哌利多；Loxitane；美立廉；盐酸吗茚酮；替沃噻吨；奥氮平(Zyprexa)；Orap；盐酸氟奋乃静；盐酸氟非拉嗪；非那根；喹硫平(Seroquel)；灭吐灵；维思通；Serentil；思瑞康；三氟拉嗪；泰尔登；可乐静；奋乃静-阿米替林复合剂；奋乃静和再普乐；所述抗精神病药包括但不限于吩噻嗪，如氯丙嗪(Thorazine)、美索达嗪(Serentil)、丙氯拉嗪(Compazine)和硫利达嗪(Mellaril)，苯丁基哌啶，如氟派啶醇(Haldol)和匹莫齐特(Orap)，debenzapine，如氯氮平(Clozaril)、洛沙平(Loxitane)、奥氮平(Zyprexa)和喹硫平(Seroquel)，benzisoxidil，如利培酮(Resperidal)和齐拉西酮(Geodon)，诸如碳酸锂的锂盐，阿立哌唑(Abilify)，Etrafon Haldol，氟哌利多，美立廉，盐酸吗茚酮，替沃噻吨，盐酸氟奋乃静，盐酸氟非拉嗪，非那根，灭吐灵，维思通，三氟拉嗪，泰尔登，奋乃静-阿米替林复合剂和奋乃静；所述去甲肾上腺素再摄取抑制剂包括但不限于thionisoxetine和瑞波西汀；所述多巴胺激动剂包括但不限于舒马曲坦、阿莫曲坦、那拉曲坦、夫罗曲坦、利扎曲坦、佐米曲坦、卡麦角林、金刚烷胺、麦角乙脲、培高利特、罗匹尼罗、普拉克索和溴隐亭；所述抗失眠药包括但不限于阿普唑仑(Xanax)、氯氮卓(Librium、Limbitrol)、氯拉卓酸(Tranxene)、艾司唑仑(ProSom)、氟西泮(Dalmane)、羟嗪(Atarax)、劳拉西泮(Ativan)、戊巴比妥(Nembutal)、夸西泮(Doral)、司可巴比妥(Seconal)、替马西泮(Restoril)、三唑仑(Halcion)、安定、扎来普隆(Sonata)、唑吡坦(Ambien)、苯并二氮卓类药物、阿扎他定、阿司咪唑、溴苯那敏、卡比沙明、氯苯那敏、氯马斯汀、赛庚啶、茶苯海明、苯海拉明、多塞平、多西拉敏、ktotifen、leocabastine、氯苯甲嗪、mepramine、米安色林、异丙嗪、tipelennamine、曲普利啶、阿伐斯汀、西替利嗪、地氯雷他定、非索非那定和氯雷他定；所述抗躁狂药包括但不限于双丙戊酸钠(Depakote)、碳酸锂(Eskalith)和枸橼酸锂；所述抗恐惧药包括但不限于D-环丝氨酸。
在一些实施方案中，本文描述的药物组合物可用于治疗在序号为10/759,561号的美国专利申请中公开的病症，该美国专利由Weiner等人于2004年1月15日提交，题为“SELECTIVE SEROTONIN 2A/2CRECEPTOR INVERSE AGONISTS AS THERAPEUTICS FORNEURODEGENERATIVE DISEASES”(作为神经退行性疾病治疗剂的选择性血清素2A/2C受体反相激动剂)，在此将该申请的全部内容，包括任何附图全部引用作为参考。
本领域所属技术人员应该理解，本文公开的化合物可以以该化合物本身的形式存在，或者以其药物可接受的盐、其酯、其酰胺、或其前药的形式存在，其全部形式都是本发明所关注的。
术语“药物可接受的盐”是不对被给药的生物体产生明显刺激的且不消除化合物的生物学活性和性质的该化合物的制剂。可以通过使本发明的化合物与无机酸反应得到药物盐，该无机酸为例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等等。还可以通过本发明化合物与碱反应形成盐来得到药物盐，例如铵盐，碱金属盐，如钠盐或钾盐，碱土金属盐，如钙盐或镁盐，有机碱的盐，如二环己基胺，N-甲基-D-葡糖胺，三(羟甲基)甲胺，以及诸如精氨酸、赖氨酸的氨基酸的盐。
术语“酯”是指具有通式-(R)n-COOR’的化学部分，其中R和R’独立地选自烷基、环烷基、芳基、杂芳基(通过环碳成键)和杂脂环基(通过环碳成键)，且其中n是0或1。
“酰胺”是指具有通式-(R)n-C(O)NHR’或-(R)n-NHC(O)R’的化学部分，其中R和R’独立地选自烷基、环烷基、芳基、杂芳基(通过环碳成键)和杂脂环基(通过环碳成键)，且其中n是0或1。酰胺可以是与本发明分子连接的氨基酸或肽分子，从而形成前药。
本发明所公开的任意化合物上的任何胺、羟基或羧基侧链都可以被酯化或酰胺化。用于完成这一目的的方法和具体基团是本领域所属技术人员公知的，并可容易地从诸如Greene and Wuts，ProtectiveGroups in Organic Synthesis(有机合成中的保护基)，第三版，John Wiley&Sons，New York，NY，1999年的参考资源中找到，在此将其全文引用作为参考。
“前药”是指在体内转化为母体药物的试剂。前药通常都是有用的，因为在某些情况下，它们比母体药物更易于给药。前药可例如通过口服给药而被生物利用，而母体药物则不能。前药还可以比母体药物具有改善的在药物组合物中的溶解度。前药的非限制性例子可以是本发明的化合物，其以酯(所述“前药”)形式被给药从而促进跨细胞膜的输送，在那里水溶性对迁移是不利的，但一旦进入到细胞内其被代谢水解成羧酸，即活性实体，在细胞内其水溶性是有益的。前药的又一个例子是与酸基团成键的短肽(聚氨基酸)，其中该肽被代谢，产生活性部分。
在一些实施方案中，本文描述的药物组合物还包括生理可接受的载体、稀释剂、或赋形剂、或其组合。
术语“药物组合物”是指本发明化合物与诸如稀释剂或载体的其它化学组分的混合物。药物组合物可以促进所述化合物对生物体的给药。本领域中现有的多种将化合物给药的技术包括，但不限于口服、注射、气雾剂、肠胃外和局部给药。可通过将化合物与无机酸或有机酸反应得到药物组合物，所述无机酸或有机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、对-甲苯磺酸、水杨酸等。
术语“载体”定义为协助将化合物引入细胞或组织的化学物质。例如，二甲亚砜(DMSO)是常用的载体，因为其协助许多有机化合物被摄取进入生物体的细胞或组织中。
术语“稀释剂”定义为稀释于水中的可溶解兴趣化合物并且稳定该化合物的生物活性形式的化学物质。溶解于缓冲溶液中的盐可用作本领域中的稀释剂。一种常用的缓冲液是磷酸盐缓冲的盐水，因为其可模拟人类血液的盐条件。因为缓冲盐可在较低浓度时控制溶液的pH值，所以缓冲的稀释剂几乎不会改变所述化合物的生物学活性。
术语“生理可接受的”定义为不会消除所述化合物的生物学活性和性质的载体或稀释剂。
可将本文描述的药物组合物单独，或以与其它活性成分(如在联合疗法中)、或合适的载体或赋形剂混合的药物组合物形式对人类患者给药。用于本申请所述化合物的组方和给药的技术可见“Remington’sParmaceutical Sciences”(雷明顿制药科学)，Mack Publishing Co.，Easton，PA，18版，1990。
适合的给药途径可例如包括口服给药、直肠给药、跨粘膜给药或肠内给药；肠胃外输送，包括肌内注射、皮下注射、静脉内注射、髓内注射以及鞘内注射、直接心室内注射、腹膜内注射、鼻内注射或眼内注射。
或者，可以局部而不是全身的方式进行所述化合物给药，例如，通过将所述化合物直接注射入肾脏或心脏区域，通常以储库型(depot)或缓释制剂的形式。此外，还可以在靶向药物输送系统中进行所述药物给药，例如，在包被有组织特异性抗体的脂质体中。所述脂质体被靶向于所述器官并可选择性地被其所吸收。
可以公知的方式生产本发明所述的药物组合物，例如，通过常规的混合、溶解、制粒、制糖衣、研磨、乳化、包囊、包封(entrapping)或压片方法。
因此，可以常规方式使用包括赋形剂或助剂的一种或多种生理可接受的载体将根据本发明使用的药物组合物进行组方，所述生理可接受的载体有助于将所述活性化合物加工成可药用的制剂。合适的制剂依赖于所选择的给药途径。可以适合的及如本领域所理解的方式使用任意的公知技术、载体和赋形剂；例如，如上述Remington’sParmaceutical Sciences中所述。
对于注射，可将本发明所述试剂配制在水溶液中，优选为生理相容的缓冲液中，如Hank’s溶液，Ringer’s溶液或生理盐水缓冲液中。对跨粘膜给药，可在所述制剂中使用适于待穿透的屏障的渗透剂。这样的渗透剂在本领域中通常是公知的。
对于口服给药，可通过将所述活性化合物与本领域中公知的药物可接受的载体组合来容易地组方所述化合物。这些载体能将本发明所述化合物组方为片剂、丸剂、糖衣剂、胶囊、液体、凝胶剂、糖浆剂、浆液、悬液等等，适于待治疗的患者口服吸收。还可以通过将一种或多种固体赋形剂与本发明所述药物组合物混合，任意地研磨所得混合物，并加工成颗粒混合物(如果需要，在加入合适的助剂后)，获得片剂或糖衣剂核来得到用于口服应用的药物制剂。具体地，适合的赋形剂是诸如糖的填充剂，包括乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨醇；纤维素制剂，例如，玉米淀粉、小麦淀粉、大米淀粉、土豆淀粉、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。如果需要，还可以加入崩解剂，例如交联的聚乙烯吡硌烷酮、琼脂、或藻酸或诸如藻酸钠的藻酸盐。
为糖衣剂核提供合适的包衣。为此目的，可使用浓缩的糖溶液，其可以任选地含有阿拉伯树胶、滑石、聚乙烯吡硌烷酮、卡波普凝胶、聚乙二醇和/或二氧化钛、紫胶漆溶液以及合适的有机溶剂或溶剂混合物。可以将染料或色素加入到所述片剂或糖衣剂包衣中以识别或标示不同的活性化合物剂量组合。
可口服使用的药物制剂包括明胶制成的推入配合式(push-fit)胶囊，以及由明胶和诸如甘油或山梨醇的增塑剂制成的软的密封胶囊。所述推入配合式胶囊可含有活性成分，该活性成分与诸如乳糖的填充剂、诸如淀粉的粘合剂和/或诸如滑石或硬脂酸镁的润滑剂以及任选的稳定剂混合。在软胶囊中，可将所述活性化合物溶解或悬浮于合适的液体中，例如脂肪油、液体石蜡、或液体聚乙二醇。另外，还可以加入稳定剂。用于口服给药的所有制剂都应该为适合此种给药的剂量。
对于口腔给药，所述组合物可以采用以常规方法组方的片剂或锭剂形式。
对于吸入给药，根据本发明使用的化合物可采用合适的喷射剂，从加压包装或喷雾器中以喷雾剂的形式方便地输送，所述喷射剂为例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其它适合的气体。在使用加压气雾剂的情况时，可通过提供输送计量量的阀门来确定剂量单位。可将吸入器或吹入器中使用的例如明胶的胶囊和药筒组方成包含所述化合物与诸如乳糖或淀粉的合适粉末基质的粉末混合物。
可将所述化合物组方成适于通过注射的肠胃外给药，如通过团注或连续输注。用于注射的制剂可以以含添加的防腐剂的诸如安瓿或多剂量容器的单位剂型存在。所述组合物可采取这些形式，如在油性或水性介质中的混悬液、溶液或乳剂，并可含有配制剂(formulatoryagents)，例如助悬剂、稳定剂和/或分散剂。
用于胃肠外给药的药物制剂包括水溶性形式的所述活性化合物的水溶液。另外，也可以将所述活性化合物的悬液制成合适的油性注射悬液。合适的亲脂性溶剂或介质包括诸如芝麻油的脂肪油或诸如油酸乙酯或甘油三酯的合成的脂肪酸酯或脂质体。水性注射悬液可包含增加该悬液粘度的物质，例如羧甲基纤维素钠、山梨醇或葡聚糖。任选地，所述悬液还可以包含合适的稳定剂或能够增加所述化合物溶解性以允许制备高度浓缩溶液的试剂。
或者，使用前所述活性成分可以是粉末形式，用于与诸如灭菌无热原水的合适介质进行组合。
所述化合物还可组方成直肠组合物，例如包含诸如可可脂或其它甘油酯的常规栓剂基质的栓剂或保留灌肠剂。
除了前述制剂外，还可将所述化合物组方为储库型制剂。这样的长效制剂可以通过植入(例如，皮下或肌内)或肌肉注射的方式给药。因此，例如，所述化合物可与合适的聚合材料或疏水材料(例如，在可接受油中成乳剂)或离子交换树脂一起组方，或被组方为微溶性衍生物，例如，微溶盐。
适用于本发明疏水性化合物的药物载体是共溶剂系统，包含苄醇、非极性表面活性剂、可混溶于水的有机聚合物和水相。经常使用的共溶剂系统是VPD共溶剂系统，其是含3％w/v苄醇、8％w/v非极性表面活性剂聚山梨醇酯80TM和65％w/v聚乙二醇30的溶液，以无水乙醇补足体积。当然，在不破坏其溶解度和毒性特征的条件下，可将助溶剂系统的比例进行相当大的改变。此外，可改变所述共溶剂系统成分的一致性例如，可使用其它低毒性的非离子表面活性剂替代聚山梨醇酯80TM；可改变聚乙二醇的片段大小；其它生物相容性聚合物也可以代替聚乙二醇，例如，聚乙烯吡咯烷酮；以及其它糖或多糖也可以代替葡萄糖。
或者，还可以采用适于疏水性药物化合物的其它输送系统。脂质体和乳剂是公知的适用于疏水性药物的输送介质或载体的实例。还可以采用一些有机溶剂，例如二甲亚砜，尽管通常以更大的毒性为代价。另外，可以使用缓释系统输送所述化合物，例如含有所述治疗剂的固体疏水聚合物半透性基质。已建立了多种缓释材料且为本领域所属技术人员所熟知。取决于其化学性质，缓释胶囊可以将所述化合物释放几周，多达100天。依赖于所述治疗制剂的化学性质和的生物稳定性，还可以采用用于稳定蛋白的其它策略。
用于本发明所述药物组合物中的许多化合物可以具有药物上配伍的平衡离子的盐形式提供的。可与多种酸形成药物上配伍的盐，所述酸包括，但不限于，盐酸、硫酸、醋酸、乳酸、酒石酸、苹果酸、琥珀酸等。盐比其相应的游离酸或碱形式更加易溶于水性或其它质子溶剂中。
适于本发明使用的药物组合物包括含有有效实现其预期目的的一定量的活性成分的组合物。更具体地，治疗有效量是指化合物有效预防、缓解或改善疾病症状或延长被治疗个体的存活时间的量。治疗有效量的确定完全是本领域所属技术人员的能力范围之内，尤其是根据本文提供的详细公开内容。
各医师根据患者的情况来选择适用于本发明药物组合物的确切制剂、给药途径和剂量。(参见，例如Fingl等人，1975年所著，“ThePharmacological Basis of Therapeutics”(治疗的药理学基础)，第1章，第1页)。通常，向患者给药的组合物的剂量范围可以为约0.5至1000mg/kg患者体重。根据患者的需要，所述剂量可以是在一天或更多天的时间内给予的单次剂量或一系列的两次或多次剂量。需要注意的是，对于在本公开中提到的几乎所有的具体化合物而言，已经确定了用于治疗至少某些疾病状态的人用剂量。因此，在大多数情况下，本发明可以使用那些相同的剂量，或使用所确定的人用剂量的约0.1％至500％，更优选人用剂量的约25％-250％。在没有确定人类剂量的情况下，如对于新发现的药物化合物，适合的人用剂量可以从ED50或ID50值或源于体外或体内研究的其它合适值中推断出来，这些值经动物毒性研究和有效性研究证明合格。
虽然可以在逐个药物(drug-by-drug)的基础上确定确切的剂量，但是在大多数情况下，仍可进行一些关于剂量的概括。成人患者的每日剂量方案可以是，例如，每种成分的口服剂量为0.1mg-500mg，优选1mg-250mg，例如5-200mg，或者本发明药物组合物中每种成分的或以其游离碱形式计算的其药物可接受盐的静脉内、皮下或肌内剂量为0.01mg-100mg，优选0.1mg-60mg，例如1-40mg，所述组合物每天给药1-4次。或者，本发明所述组合物可通过连续静脉内输注给药，优选以每种成分高达400mg每天的剂量给药。因此，通过口服给药的每种成分的每日总剂量通常为1-2000mg，而通过肠胃外给药的每日总剂量通常为0.1-400mg。适当地，将所述化合物连续给药一段治疗时间，例如，一周或数周，或数月或数年。
可单独调整给药量和间隔以提供足以维持调节作用的所述活性部分的血浆水平，或提供最低有效浓度(MEC)。对于每种化合物，MEC将不同，但都可从体外数据中估计出。达到MEC所必需的剂量取决于个体特征和给药途径。但是，HPLC分析或生物分析可用于来确定血浆浓度。
还可以使用MEC值来确定给药间隔。可采用以下方案来进行组合物的给药，该方案在10-90％的时间内将将血浆水平维持在MEC以上，优选30-90％的时间内，且最优选为50-90％的时间内。
在局部给药或选择性吸收的情况下，所述药物的有效局部浓度可与血浆浓度无关。
当然，给药的组合物的量将取决于被治疗的个体、该个体体重、病情的严重程度、给药方式以及处方医生的判断。
如果需要，可将所述组合物置于包装或分配装置中，该包装或分配装置可包含一种或多种含有所述活性成分的单位剂型。所述包装可例如包括金属或塑料箔，例如泡罩包装(blister pack)。所述包装或分配装置还可以带有给药说明书。该包装或分配装置还可以带有与所述容器相相关的通告，该通告形式上是由管理药物生产、使用或销售的政府机构规定的，该通告反映了所述药物形式已由该机构批准用于人类或兽类。这样的通告，例如，可以是由美国食品药品监督管理局批准的用于处方药的标签，或者是批准的产品的插入说明。在相容的药物载体中组方的含有本发明化合物的组合物还可于合适的容器中制备、放置，并标记用于所指疾病状态的治疗。
权利要求
1.药物组合物，其包括第一化合物，所述第一化合物选自血清素受体的反相激动剂、血清素受体的拮抗剂、及其药物可接受盐；和第二化合物，所述第二化合物选自SSRI、SNRI、MAO-I、TCA、抗精神病药、去甲肾上腺素再摄取抑制剂、多巴胺激动剂、抗失眠药、抗躁狂药、抗恐惧药、式(II)化合物及其药物可接受盐
2.如权利要求1所述的药物组合物，其中所述血清素受体是5HT2A受体。
3.如权利要求2所述的药物组合物，其中所述第一化合物是式(I)化合物
4.如权利要求2所述的药物组合物，其中所述第一化合物是式(II)化合物 且所述第二化合物选自SSRI、SNRI、MAO-I、TCA、抗精神病药、去甲肾上腺素再摄取抑制剂、多巴胺激动剂、抗失眠药、抗躁狂药和抗恐惧药。
5.如权利要求1所述的药物组合物，其中所述SSRI选自安非他酮(Wellbutrin，Zyban)、西酞普兰(Celexa)、度洛西汀、依地普仑(Lexapro)、氟西汀(Prozac)、氟伏沙明(Luvox)、萘法唑酮(Serzone)、帕罗西汀(Paxil)、舍曲林(Zoloft)、西布曲明、曲唑酮(Dividose)和文拉法辛。
6.如权利要求1所述的药物组合物，其中所述SNRI选自西酞普兰(Celexa)、度洛西汀、依地普仑(Lexapro)、氟伏沙明(Luvox)和文拉法辛(effexor)。
7.如权利要求1所述的药物组合物，其中所述MAO-I选自反苯环丙胺(Parnate)、苯乙肼(Nardil)、马普替林和异卡波肼(Marplan)。
8.如权利要求1所述的药物组合物，其中所述TCA选自阿米替林(Norpramine)、阿莫沙平氯米帕明(Anafranil)、地昔帕明、多塞平(Sinequan)、丙咪嗪(Tofranil)、马普替林、盐酸阿米替林、普罗替林和曲米帕明。
9.如权利要求1所述的药物组合物，其中所述抗精神病药选自吩噻嗪、苯丁基哌啶、debenzapine、benzisoxidil和锂盐。
10.如权利要求9所述的药物组合物，其中所述吩噻嗪选自氯丙嗪(Thorazine)、美索达嗪(Serentil)、丙氯拉嗪(Compazine)和硫利达嗪(Mellaril)。
11.如权利要求9所述的药物组合物，其中所述苯丁基哌啶选自氟哌啶醇(Haldol)和匹莫齐特(Orap)。
12.如权利要求9所述的药物组合物，其中所述debenzapine选自氯氮平(Clozaril)、洛沙平(Loxitane)、奥氮平(Zyprexa)和喹硫平(Seroquel)。
13.如权利要求9所述的药物组合物，其中所述benzisoxidil选自利培酮(Resperidal)和齐拉西酮(Geodon)。
14.如权利要求9所述的药物组合物，其中所述锂盐为碳酸锂。
15.如权利要求1所述的药物组合物，其中所述抗精神病药选自阿立哌唑(Abilify)、Etrafon Haldol、氟哌利多、美立廉、盐酸吗茚酮、替沃噻吨、盐酸氟奋乃静、盐酸氟非拉嗪、非那根、灭吐灵、维思通、三氟拉嗪、泰尔登、奋乃静-阿米替林复合剂和奋乃静。
16.如权利要求1所述的药物组合物，其中所述去甲肾上腺素再摄取抑制剂选自thionisoxetine和瑞波西汀。
17.如权利要求1所述的药物组合物，其中所述多巴胺激动剂选自舒马曲坦、阿莫曲坦、那拉曲坦、夫罗曲坦、利扎曲坦、佐米曲坦、卡麦角林、金刚烷胺、麦角乙脲、培高利特、罗匹尼罗、普拉克索和溴隐亭。
18.如权利要求1所述的药物组合物，其中所述抗失眠药选自阿普唑仑(Xanax)、氯氮卓(Librium、Limbitrol)、氯拉卓酸(Tranxene)、艾司唑仑(ProSom)、氟西泮(Dalmane)、羟嗪(Atarax)、劳拉西泮(Ativan)、戊巴比妥(Nembutal)、夸西泮(Doral)、司可巴比妥(Seconal)、替马西泮(Restoril)、三唑仑(Halcion)、安定、扎来普隆(Sonata)、唑吡坦(Ambien)和苯并二氮卓类药物。
19.如权利要求1所述的药物组合物，其中所述抗失眠药是H1拮抗剂或反相激动剂。
20.如权利要求19所述的药物组合物，其中所述H1拮抗剂或反相激动剂选自阿扎他定、阿司咪唑、溴苯那敏、卡比沙明、氯苯那敏、氯马斯汀、赛庚啶、茶苯海明、苯海拉明、多塞平、多西拉敏、ktotifen、leocabastine、氯苯甲嗪、mepramine、米安色林、异丙嗪、tipelennamine、曲普利啶、阿伐斯汀、西替利嗪、地氯雷他定、非索非那定和氯雷他定。
21.如权利要求1所述的药物组合物，其中所述抗狂躁药选自双丙戊酸钠(Depakote)、碳酸锂(Eskalith)和枸橼酸锂。
22.如权利要求1所述的药物组合物，其中所述抗恐惧药是D-环丝氨酸。
23.如权利要求1所述的药物组合物，还包括生理可接受的载体、稀释剂、或赋形剂、或其组合。
24.如权利要求1所述的药物组合物，其中所述第一化合物是式(I)化合物 且所述第二化合物是氟西汀。
25.治疗患者病症的方法，其中所述病症选自抑郁症、躁狂症、社交恐怖症、精神病、失眠症和神经精神障碍，所述方法包括鉴别需要所述治疗的患者，以及将治疗有效量的第一化合物与第二化合物的组合向所述患者给药，所述第一化合物选自血清素受体的反相激动剂、血清素受体的拮抗剂、及其药物可接受盐，所述第二化合物选自SSRI、SNRI、MAO-I、TCA、抗精神病药、去甲肾上腺素再摄取抑制剂、多巴胺激动剂、抗失眠药、抗躁狂药、抗恐惧药、式(II)化合物及其药物可接受的盐
26.如权利要求25所述的方法，其中所述神经精神障碍选自精神分裂症和相关的特发性精神病、焦虑、睡眠障碍、食欲障碍、情感障碍、图雷特氏综合征、药物诱导的精神病和神经退行性病症继发的精神病。
27.如权利要求26所述的方法，其中所述情感障碍选自重症抑郁、双相性精神障碍和具有精神病特征的抑郁症。
28.如权利要求26所述的方法，其中所述神经退行性病症选自阿耳茨海默病和亨延顿舞蹈病。
29.如权利要求25所述的方法，其中所述血清素受体是5HT2A受体。
30.如权利要求29所述的方法，其中所述第一化合物是式(I)化合物
31.如权利要求29所述的方法，其中所述第一化合物是式(II)化合物
32.如权利要求25所述的方法，其中所述SSRI选自安非他酮(Wellbutrin，Zyban)、西酞普兰(Celexa)、度洛西汀、依地普仑(Lexapro)、氟西汀(Prozac)、氟伏沙明(Luvox)、萘法唑酮(Serzone)、帕罗西汀(Paxil)、舍曲林(Zoloft)、西布曲明、曲唑酮(Dividose)和文拉法辛。
33.如权利要求25所述的方法，其中所述SNRI选自西酞普兰(Celexa)、度洛西汀、依地普仑(Lexapro)、氟伏沙明(Luvox)和文拉法辛(effxor)。
34.如权利要求25所述的方法，其中所述MAO-I选自反苯环丙胺(Parnate)、苯乙肼(Nardil)、马普替林和异卡波肼(Marplan)。
35.如权利要求25所述的方法，其中所述TCA选自阿米替林(Norpramine)、阿莫沙平氯米帕明(Anafranil)、地昔帕明、多塞平(Sinequan)、丙咪嗪(Tofranil)、马普替林、盐酸阿米替林、普罗替林和曲米帕明。
36.如权利要求25所述的方法，其中所述抗精神病药选自吩噻嗪、苯丁基哌啶、debenzapine、benzisoxidil和锂盐。
37.如权利要求36所述的方法，其中所述吩噻嗪选自氯丙嗪(Thorazine)、美索达嗪(Serentil)、丙氯拉嗪(Compazine)和硫利达嗪(Mellaril)。
38.如权利要求36所述的方法，其中所述苯丁基哌啶选自氟哌啶醇(Haldol)和匹莫齐特(Orap)。
39.如权利要求36所述的方法，其中所述debenzapine选自氯氮平(Clozaril)、洛沙平(Loxitane)、奥氮平(Zyprexa)和喹硫平(Seroquel)。
40.如权利要求36所述的方法，其中所述benzisoxidil选自利培酮(Resperidal)和齐拉西酮(Geodon)。
41.如权利要求36所述的方法，其中所述锂盐为碳酸锂。
42.如权利要求25所述的方法，其中所述抗精神病药选自阿立哌唑(Abilify)、Etrafon Haldol、氟哌利多、美立廉、盐酸吗茚酮、替沃噻吨、盐酸氟奋乃静、盐酸氟非拉嗪、非那根、灭吐灵、维思通、三氟拉嗪、泰尔登、奋乃静-阿米替林复合剂和奋乃静。
43.如权利要求25所述的方法，其中所述去甲肾上腺素再摄取抑制剂选自thionisoxetine和瑞波西汀。
44.如权利要求25所述的方法，其中所述多巴胺激动剂选自舒马曲坦、阿莫曲坦、那拉曲坦、夫罗曲坦、利扎曲坦、佐米曲坦、卡麦角林、金刚烷胺、麦角乙脲、培高利特、罗匹尼罗、普拉克索和溴隐亭。
45.如权利要求25所述的方法，其中所述抗失眠药选自阿普唑仑(Xanax)、氯氮卓(Librium、Limbitrol)、氯拉卓酸(Tranxene)、艾司唑仑(ProSom)、氟西泮(Dalmane)、羟嗪(Atarax)、劳拉西泮(Ativan)、戊巴比妥(Nembutal)、夸西泮(Doral)、司可巴比妥(Seconal)、替马西泮(Restoril)、三唑仑(Halcion)、安定、扎来普隆(Sonata)、唑吡坦(Ambien)和苯并二氮卓类药物。
46.如权利要求25所述的方法，其中所述抗失眠药是H1拮抗剂或反相激动剂。
47.如权利要求46所述的方法，其中所述H1拮抗剂或反相激动剂选自阿扎他定、阿司咪唑、溴苯那敏、卡比沙明、氯苯那敏、氯马斯汀、赛庚啶、茶苯海明、苯海拉明、多塞平、多西拉敏、ktotifen、leocabastine、氯苯甲嗪、mepramine、米安色林、异丙嗪、tipelennamine、曲普利啶、阿伐斯汀、西替利嗪、地氯雷他定、非索非那定和氯雷他定。
48.如权利要求25所述的方法，其中所述抗狂躁药选自双丙戊酸钠(Depakote)、碳酸锂(Eskalith)和枸橼酸锂。
49.如权利要求25所述的方法，其中所述抗恐惧药是D-环丝氨酸。
50.如权利要求25所述的方法，其中所述病症是抑郁症且所述第一化合物是式(I)化合物 且所述第二化合物是氟西汀。
51.第一化合物和第二化合物在制备治疗患者病症的药物中的用途，所述病症选自抑郁症、躁狂症、社交恐怖症、精神病、失眠症和神经精神障碍，其中所述第一化合物选自血清素受体的反相激动剂、血清素受体的拮抗剂、及其药物可接受盐，且其中所述第二化合物选自SSRI、SNRI、MAO-I、TCA、抗精神病药、去甲肾上腺素再摄取抑制剂、多巴胺激动剂、抗失眠药、抗躁狂药、抗恐惧药、式(II)化合物及其药物可接受的盐
52.如权利要求51所述的用途，其中所述血清素受体是5HT2A受体。
53.如权利要求51所述的用途，其中所述第一化合物是式(I)化合物
54.如权利要求51所述的用途，其中所述第一化合物是式(II)化合物
55.如权利要求51所述的用途，其中所述病症是抑郁症且所述第一化合物是式(I)化合物 且所述第二化合物是氟西汀。
全文摘要
本发明公开了含有反相血清素受体激动剂或血清素受体拮抗剂及抗精神病药的药物组合物。本发明还公开了使用所公开的药物组合物治疗精神病性精神障碍的方法。
文档编号A61P25/18GK101090721SQ200580024283
公开日2007年12月19日 申请日期2005年5月20日 优先权日2004年5月21日
发明者大卫·M·韦纳, 罗伯特·E·戴维斯, 马克·R·布伦 申请人:阿卡蒂亚药品公司