专利名称：阿托伐他汀半钙的新晶形及其制备方法
技术领域：
本发明涉及阿托伐他汀半钙的晶体多晶型以及制备阿托伐他汀半钙的晶形的新方法。
背景技术：
以式(I)形式的内酯形式以及式(II)的其钙盐描述的阿托伐他汀，([R-(R*，R*)])-2-(4-氟代苯基)-P，6-二羟基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-[(苯基氨基)羰基]-1H-吡咯-1-庚酸)在本领域是熟知的并且尤其在美国专利4,681,893和5,273,996中进行了描述，它们通过引用在此结合。
制备阿托伐他汀及其半钙盐的方法也公开于美国专利申请公开文件No.2 002/0099224；美国专利5,273,995；5,298,627；5,003,080；5,097,045；5,124,482；5,149,837；5,216,174；5,245,047；5,280,126；Baumann，K.L.等人的Tet.Lett.1992，33，2283-2284，这些文献的全部以及特别地与制备阿托伐他汀和阿托伐他汀半钙相关的部分通过引用被结合。
阿托伐他汀是被称为抑制素类药物中的一种。目前，抑制素药物为最有效的药物，该药可以用于有效地降低在心血管疾病患者的血流中低密度脂蛋白(LDL)的粒子浓度。在血流中的高水平的LDL与形成妨碍血流的冠状动脉的病变有关，并且其可以破裂并且促进血栓的形成。Goodman和Gilman，The Pharmacological Basis of Therapeutics879(第9版，1996)。已经显示出降低血浆LDL的水平可以降低心血管疾病患者以及无心血管疾病但具有高胆甾醇血症的患者临床事件的危险。Scandinavian Simvastatin Survival Study Group，1994；LipidResearch Clinics Program，1984a，1984b。
已经相当详细地阐明了抑制素药物的作用机制。它们通过竞争性地抑制3-羟基-3-甲基-戊二酰-辅酶A还原酶(“HMG-CoA还原酶”)阻碍肝脏中胆固醇及其他甾醇的合成。HMG-CoA还原酶促进HMG向甲羟戊酸的转化，这是胆固醇生物合成中的速率控制步骤，并且因此这种抑制导致降低肝脏中胆固醇的浓度。极低密度的脂蛋白(VLDL)是用于从肝脏向外围细胞转运胆固醇和甘油三酯的生物学载体。VLDL在外围细胞中被分解代谢，其释放出脂肪酸，该脂肪酸可以保存在脂肪细胞中或被肌肉氧化。可以将VLDL转化为中密度脂蛋白(IDL)，它通过LDL受体除去或者被转化为LDL。降低胆固醇的生成可以增加LDL受体的数目以及通过IDL的新陈代谢相应减少LDL颗粒的生成。
阿托伐他汀半钙盐三水合物是以LIPITOR的商品名称由Pfizer公司销售的。首先在U.S.专利4,681,893中公开并申请保护了阿托伐他汀。在U.S.专利5,273,995中公开了式(II)中所描述的半钙盐。’995专利教导了通过在用CaCl2置换钠盐得到的盐水溶液中结晶得到该半钙盐，并且通过在5∶3的乙酸乙酯和己烷的混合物中重结晶而进一步纯化。
出现不同的结晶形式(多晶现象)是某些分子和分子配合物的性质。如在式(I)中的或在式(II)的盐配合物中的阿托伐他汀，单分子可以产生各种具有不同的物理特性如熔点、X射线衍射图形、红外吸收指纹图谱和NMR光谱的固体。多晶型物的物理特性的差异是由大块固体中相邻的分子(配合物)的定向与分子间的相互作用所产生的。相应地，多晶型物是这样的不同的固体，其共有相同的分子式但与多晶型物家族的其他形式相比具有不同的有利和/或不利的物理特性。药物多晶型物的一个最重要的物理特性是它们在水溶液中的溶解度，特别地是它们在患者胃液中的溶解度。例如，通过胃肠道的吸收缓慢时，对患者胃或肠中的条件不稳定的药物有利的是慢慢溶解，以便使它不在有害的环境中累积。另一方面，当药物的效果与该药物峰值血流水平有关时，溶解更迅速的形式可能比相应量的溶解更迟缓的形式显示出增强的效果，其中药物峰值血流水平是一种抑制素药物所共有的并且是被GI系统迅速吸收的药物提供的性质。
阿托伐他汀半钙的晶形I、II、III和IV是Warner-Lambert申请的美国专利5,959,156和6,121,461中的物质并且在通常共有的国际申请WO 01/36384(PCT申请PCT/US00/31555)中公开了阿托伐他汀半钙结晶形式V。
发现药物的新晶体多晶型物可以扩大物质的应用范围，制剂科学家可以使用它来设计具有目标释放曲线或其他所需要的特征的药物剂型。
发明概述本发明提供了固体晶体的阿托伐他汀半钙的丙酮溶剂化物。
本发明还提供了阿托伐他汀半钙的一种固体晶形，其特征为在粉末XRD图中在3.8、8.0、8.9和10.4±0.2度的2θ处有峰。该形式还可以是丙酮溶剂化物。
本发明还提供了阿托伐他汀半钙的一种固体晶形，其特征为在粉末XRD图中在3.3、4.2、5.6和8.2±0.2度的2θ处有峰。该形式还可以是丙酮溶剂化物。
本发明还提供了制备上述的固体晶体的方法。
附图简述
图1是阿托伐他汀半钙XVIII型的特征粉末X射线衍射图。
图2是阿托伐他汀半钙XIX型的特征粉末X射线衍射图。
发明详述使用装有固体探测器的SCINTAG粉末X射线衍射仪模型X’TRA进行粉末X射线衍射(“PXRD”)分析。使用λ＝1.5418的铜放射线。使用底部具有圆形零背景的石英片的圆形标准铝试样容器引入样品。
本发明提供了阿托伐他汀半钙盐的丙酮溶剂化物。
本发明还提供了阿托伐他汀半钙的一种固体晶形，其特征为在粉末XRD图中在3.8、8.0、8.9和10.4±0.2度的2θ处有峰。该固体晶体阿托伐他汀半钙被命名为XVIII型。
本发明还提供了阿托伐他汀半钙的一种固体晶形，其特征为在粉末XRD图中在3.3、4.2、5.6和10.4±0.2度的2θ处有峰。该固体晶体阿托伐他汀半钙被命名为XIX型。
阿托伐他汀XVIII型可以是丙酮溶剂化物。阿托伐他汀XVIII型可以含有至多1.5％的丙酮。优选地，阿托伐他汀XVIII型可以含有至多1.4％的丙酮。
阿托伐他汀XVIII型的进一步的特征为在粉末XRD图中在3.0、18.0、18.8、19.6和20.6±0.2度的2θ处有峰。
阿托伐他汀XVIII型的进一步的特征为XRD图基本上如图1中所示。
XVIII型可以基本上不含有阿托伐他汀的晶形I。在特定的实施方案中，晶体阿托伐他汀半钙XVIII型含有小于约10％(重量)，优选小于约5％，并且甚至更优选小于约1％的阿托伐他汀半钙I型。
本发明的另一个方面是制备阿托伐他汀XVIII型的方法。这种制备晶体阿托伐他汀半钙XVIII型的方法包括(a)将阿托伐他汀半钙溶解在丙酮中来形成溶液；(b)保持该溶液直到得到沉淀；并且(c)回收该沉淀。
优选地，步骤(a)的阿托伐他汀半钙是V型。优选地，步骤(b)包括在大约室温下搅拌约40个小时到约70个小时。优选地，在步骤(c)中的回收包括过滤和干燥沉淀。
本发明还提供了阿托伐他汀半钙的一种固体晶形，其特征为在粉末XRD图中在3.3、4.2、5.6和10.4±0.2度的2θ处有峰。该固体晶体阿托伐他汀半钙被命名为XIX型。
阿托伐他汀XIX型是特征为在粉末XRD图中在17.0、19.2和22.0±0.2度的2θ处有峰。
阿托伐他汀XIX型的进一步的特征为XRD图基本上如图2中所示。
阿托伐他汀XIX型可以是丙酮溶剂化物。阿托伐他汀XIX型可以含有至多6.0％的丙酮。优选地，阿托伐他汀XIX型可以含有至多5.9％的丙酮。
XVIII型可以基本上不含有阿托伐他汀的晶形I。在特定的实施方案中，晶体阿托伐他汀半钙XIX型含有小于约10％(重量)，优选小于约5％，并且甚至更优选小于约1％的阿托伐他汀半钙I型。
本发明的另一个方面是一种制备阿托伐他汀XIX型的方法。一种制备晶体阿托伐他汀半钙XIX型的方法，其包括进行制备XVIII型的按比例放大的方法。优选地，阿托伐他汀半钙和丙酮的量按照比例放大约4到约8倍。更优选地，阿托伐他汀半钙和丙酮的量按照比例放大约6倍。通过本发明的公开内容的指导，通过至多只使用常规的实验选择阿托伐他汀半钙和丙酮的合适的量来得到所需要的晶形是在本领域的普通技术人员的技术之内的，所需要的晶形是XVIII型或XIX型阿托伐他汀半钙的XVIII型和XIX型可以用于降低患有高胆甾醇血症或易患有高胆甾醇血症的患者的血浆低密度脂蛋白水平。用于该目的时，一般地对人类患者给予XVIII型或XIX型，单位剂量为约0.5毫克到约100毫克。对于大多数人类患者，剂量为约2.5到约80毫克/每天，更特别地为约2.5到约20毫克/每天，这可以降低人类患者的血浆低密度脂蛋白的水平。具有熟练水平经过适当地训练的医务人员可以确定这种降低是否足够或者是否应该增加剂量或剂量的频率。
本发明的另一个方面是提供了包含阿托伐他汀半钙溶剂化物形式和它们混合物的组合物和剂型。本发明的组合物包括包含阿托伐他汀半钙固体晶体的XVIII型和XIX型的粉末、颗粒、团粒及其他的固体组合物。另外，本发明设计的XVIII型和XIX型的固体组合物还可以包括稀释剂如纤维素衍生的物质如粉末纤维素、微晶纤维素、微粉纤维素(microfine cellulose)、甲基纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素、羟基丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素盐及其他被取代和未被取代的纤维素；淀粉；预凝淀粉；无机稀释剂如碳酸钙和二磷酸钙及其他制药工业已知的稀释剂。然而其他的适合的稀释剂包括蜡；糖和糖醇如甘露醇和山梨糖醇、丙烯酸酯聚合物和共聚物以及果胶、糊精和凝胶。
也在本发明设计中的其他赋形剂包括粘合剂如金合欢胶、预凝淀粉、海藻酸钠、葡萄糖及在干法和湿法成粒和直接压片方法中所使用的其他粘合剂。可以存在于阿托伐他汀半钙XVIII型和XIX型的固体组合物中的赋形剂还包括崩解剂如淀粉羟基乙酸钠、交联的聚乙烯吡咯烷酮、低取代的羟基丙基纤维素等。另外地，赋形剂可以包括片剂润滑剂如硬脂酸镁和硬脂酸钙以及硬脂酰延胡索酸钠；调味剂；增甜剂；防腐剂；胃外的(包括皮下、肌内以及静脉内)、吸入以及眼给药的药物肠。尽管在任何给定的病例中最合适的途径取决于被治疗的症状的性质和严重程度，但是本发明最优选的途径是口服。制剂可以方便地以单位剂量形式表示，并且可以通过任何药学领域众所周知的方法制备。
剂型包括固体剂型如片剂、粉末、胶囊、栓剂、香囊、锭剂和糖锭以及液体悬浮液和酏剂。虽然本说明书并不打算限制，本发明也不打算附属于阿托伐他汀半钙的真溶液型药剂，因此也未对区别于阿托伐他汀半钙的固体形式的性质进行论述。但是，使用新形式来制备的上述溶液(例如为了释放，除阿托伐他汀之外，该溶液中的以某一比例与一种溶剂形成的溶剂化物)被认为在本发明设计的范围之内。
当然胶囊剂可以在胶囊中包含固体组合物，该胶囊可以是由凝胶或者其他常规的包封物质制造的。片剂和粉末可以被涂层。片剂和粉末可以涂有肠溶衣。肠溶包衣的粉末形式可具有包衣，该包衣包括邻苯二甲酸醋酸纤维素、羟丙基甲基-纤维素邻苯二甲酸、聚乙烯醇邻苯二甲酸酯、羧甲基乙基纤维素、苯乙烯和马来酸的共聚物、甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的共聚物以及类似物质，并且如果需要，它们可以与合适的增塑剂和/或增量剂一起使用。包衣片剂可在片剂表面上有一层涂层或者可以为包含具有肠溶包衣的粉末或者颗粒的片剂。
优选的单位剂量的本发明药物组合物一般地包含0.5到100毫克的新的阿托伐他汀半钙XVIII型和XIX型或者它们的混合物或者与其他形式的阿托伐他汀半钙的混合物。更通常地，单位剂量的阿托伐他汀半钙形式的总重量为2.5毫克到80毫克。
用于制备药物制剂的本发明的晶形相对于其他晶形可以基本上是纯的，即该药物制剂可以含有小于约10％(重量)，优选小于约5％，并且甚至更优选小于约1％的阿托伐他汀半钙的其他晶形。特别地，含有XVIII型的药物制剂可以含有小于约10％(重量)，优选小于约5％，并且甚至更优选小于约1％的I型。含有XIX型的药物制剂可以含有小于约10％(重量)，优选小于约5％，并且甚至更优选小于约1％的I型。在特定的实施方案中，药物制剂可以含有小于约10％(重量)，优选小于约5％，并且甚至更优选小于约1％的无定型阿托伐他汀。
另外地，本发明的药物制剂可以含有与其他形式的阿托伐他汀形成混合物的XVIII型或XIX型中的一种。然而，优选本发明的药物制剂或组合物含有以重量计为25-100％，特别地以重量计为50-100％的XVIII型或XIX型中的至少一种，基于在制剂或组合物中的阿托伐他汀的总重量。优选地，新的阿托伐他汀半钙XVIII型或XIX型的量以重量计为75-100％。特别地以重量计为90-100％。高度优选的量以重量计为95-100％。
如这里所用的“室温”或“RT”的含义是指温度为约18-25℃，优选地为20-22℃。
“治疗有效量”的含义是指这样的晶形的量，当其给予要治疗疾病或其他不合乎需要的医学状况的患者时，它足以对该疾病和状况具有有益的效果。该“治疗有效量”可以根据晶形、要治疗的患者的疾病或状况和它的严重程度和年龄、体重等而变化。确定给定晶形的治疗有效量在本领域的普通技术之内并且只需要常规的实验。
本发明的特定方法包括从特定的溶剂中结晶。本领域技术人员可以预料对结晶的条件进行某种程度的改变而不会影响得到的晶形。例如，当将阿托伐他汀半钙混合在溶剂中而形成溶液时，加热混合物对起始原料的完全溶解是有利的。如果加热不能澄清混合物，可以将混合物稀释或过滤。为了过滤，可以将混合物通过滤纸、玻璃纤维或其他膜材料或澄清剂如硅藻土。取决于所用的设备和溶液的浓度和温度，需要将过滤设备预热来避免过早的结晶。
可以改变条件来引起沉淀。引起沉淀的优选方法是减少溶剂的溶解度。可以例如通过冷却溶剂来减少溶剂的溶解度。也可以通过蒸发一些溶剂或通过加入反溶剂来引起沉淀。
可以通过它们的PXRD图来区别本发明的晶形。这些晶形具有在2-40度的2θ范围内的特征PXRD峰位置。根据这些特征峰位置，技术人员可以确定晶形并且也可以确定和量化它们的晶形杂质。
本领域技术人员可以预料在PXRD测量中涉及少量的偏差，通常地对于每个峰为约±0.2度2θ的量级。相应地，以“具有在A、B、C等±0.2度2θ的峰的PXRD图”的形式表示这里的PXRD峰值。这表示，对于正在讨论的晶形，在给定的设备上在给定的操作上，在A处的峰可以在A±0.2度2θ之间的某处出现，在B处的峰可以在B±0.2度2θ出现，等。在证明单个峰中的上述小的不可避免的偏差不能变成确定单个晶形的偏差，这是因为通常地峰的特定组合在具体的范围内，而不是任一个特定的峰，这适合于明确地确定晶形。
活性成分的粒径分布(PSD)是制剂的一个关键参数。为了测量粒径，可以使用下面的主要方法过筛、沉积、电区域感应(库尔特悬浮物测定仪)、显微镜、小角激光散射(LALLS)。本发明的新晶形具有500μm的优选的最大粒径。优选地，粒径小于300μm，小于200μm，小于100μm或者甚至小于50μm。
已经参考特定的优选实施方式描述了本发明，从说明书的描述，其他的实施方式对于本领域的技术人员将变得显而易见。通过参考下面详细地描述了组合物的制备和本发明的使用方法的实施例，将进一步定义本发明。材料和方法上的许多改变是可以实现的而不会偏离本发明的范围，这对于那些本领域的技术人员是显而易见的。
实施例实施例1制备XVIII型的方法在室温下搅拌阿托伐他汀半钙盐晶形V(10克)在丙酮(70毫升)中的浆液8个小时来达到完全的溶解。将得到的溶液在室温下再搅拌40个小时来得到大量的沉淀。为了稀释浆液，加入丙酮(280毫升)。通过过滤分离产物并且在真空电炉中在40℃干燥20个小时来得到6.6克的阿托伐他汀半钙盐晶形XVIII型。丙酮的水平为13890ppm(1.4％)。
实施例2.制备XIX型的方法在室温下搅拌阿托伐他汀半钙盐晶形V(60克)在丙酮(420毫升)中的浆液8个小时来达到完全的溶解。将得到的溶液在室温下再搅拌64个小时来得到大量的沉淀。通过过滤分离产物，用丙酮(4×250毫升)洗涤，并且在真空电炉中在40℃干燥21个小时来得到59.4克的阿托伐他汀半钙盐晶形XIX型。丙酮的水平为58695ppm(5.9％)。
权利要求
1.阿托伐他汀半钙盐的丙酮溶剂化物。
2.晶体阿托伐他汀半钙，其特征为在PXRD图中在3.8、8.0、8.9和10.4±0.2度的2θ处有峰。
3.权利要求2的晶体阿托伐他汀半钙，其进一步特征为在3.0、18.0、18.8、19.6和20.6±0.2度的2θ处的PXRD峰。
4.权利要求2的晶体阿托伐他汀半钙，其PXRD图基本上如图1所示。
5.权利要求2的晶体阿托伐他汀半钙，其是丙酮溶剂化物。
6.权利要求5的晶体阿托伐他汀半钙，其含有至多约1.5％的丙酮。
7.权利要求6的晶体阿托伐他汀半钙，其含有至多约1.4％的丙酮。
8.权利要求2的晶体阿托伐他汀半钙，其含有小于约10％(重量)的阿托伐他汀半钙I型。
9.权利要求8的晶体阿托伐他汀半钙，其含有小于约5％(重量)的阿托伐他汀半钙I型。
10.权利要求9的晶体阿托伐他汀半钙，其含有小于约1％(重量)的阿托伐他汀半钙I型。
11.晶体阿托伐他汀半钙，其特征为在PXRD图中在3.3、4.2、5.6和8.2±0.2度的2θ处有峰。
12.权利要求11的晶体阿托伐他汀半钙，其进一步特征为在17.0、19.2和22.0±0.2度的2θ处的PXRD峰。
13.权利要求11的晶体阿托伐他汀半钙，其PXRD图基本上如图2所示。
14.权利要求11的晶体阿托伐他汀半钙，其是丙酮溶剂化物。
15.权利要求14的晶体阿托伐他汀半钙，其含有至多约6.0％的丙酮。
16.权利要求15的晶体阿托伐他汀半钙，其含有至多约5.9％的丙酮。
17.权利要求11的晶体阿托伐他汀半钙，其含有小于约10％(重量)的阿托伐他汀半钙I型。
18.权利要求17的晶体阿托伐他汀半钙，其含有小于约5％(重量)的阿托伐他汀半钙I型。
19.权利要求18的晶体阿托伐他汀半钙，其含有小于约1％(重量)的阿托伐他汀半钙I型。
20.一种制备晶体阿托伐他汀半钙的方法，该晶体阿托伐他汀半钙的特征为在PXRD图中在3.8、8.0、8.9和10.4±0.2度的2θ处有峰，该方法包括(a)将阿托伐他汀半钙溶解在丙酮中来形成溶液；(b)保持该溶液直到得到沉淀；并且(c)回收该沉淀。
21.权利要求20的方法，其中步骤(b)包括搅拌约40个小时到约70个小时。
22.权利要求20的方法，其中所述的温度为约室温。
23.一种制备晶体阿托伐他汀半钙的方法，该晶体阿托伐他汀半钙的特征为在PXRD图中在3.3、4.2、5.6和8.2±0.2度的2θ处有峰，该方法包括进行权利要求20的方法，其中阿托伐他汀半钙和丙酮的量按照比例放大约4到约8倍。
24.权利要求23的方法，其中阿托伐他汀半钙和丙酮的量按照比例放大约6倍。
25.一种制备晶体阿托伐他汀半钙的XVIII型或XIX型的方法，该方法包括(a)将阿托伐他汀半钙溶解在丙酮中来形成溶液；(b)保持该溶液直到得到沉淀；并且(c)回收该沉淀。
26.权利要求25的方法，其中在步骤(a)中阿托伐他汀与丙酮的比率为约1克∶7毫升。
27.权利要求26的方法，其中调节在步骤(a)中溶解的阿托伐他汀的量使在步骤(b)中生成晶体阿托伐他汀半钙的XVIII型的沉淀。
28.权利要求27的方法，其中在步骤(a)中溶解的阿托伐他汀的量为约10克。
29.权利要求25的方法，其中调节在步骤(a)中溶解的阿托伐他汀的量使在步骤(b)中生成晶体阿托伐他汀半钙的XIX型的沉淀。
30.权利要求29的方法，其中在步骤(a)中溶解的阿托伐他汀的量为约60克。
31.一种药物组合物，其是通过将至少一种药学上可接受的载体与至少一种权利要求2到11的任一项的阿托伐他汀半钙的晶形混合而制备的。
32.一种治疗患有高胆甾醇血症或高脂血症的患者的方法，其中包括对该患者给予治疗有效量的权利要求31的药物组合物。
全文摘要
提供了这里被称为XVIII型和XIX型的阿托伐他汀半钙的新晶形，并且提供了它们的制备方法和用途。也提供了阿托伐他汀半钙的丙酮溶剂化物。
文档编号A61K31/40GK101027282SQ200580024465
公开日2007年8月29日 申请日期2005年7月22日 优先权日2004年7月22日
发明者R·利夫什茨-利伦, J·阿伦希姆, L·泰斯勒 申请人:特瓦制药工业有限公司