专利名称：用于性功能障碍的多药治疗的制作方法
相关申请的交叉引用本申请要求2004年5月27日提交、题为“Multiple Agent Therapy forSexual Dysfunction”的美国临时专利申请60/575,082的优先权和利益，其说明书和权利要求引入本文作为参考。
背景技术：
发明领域(技术领域)本发明涉及用于治疗包括男性勃起功能障碍在内的性功能障碍的方法和多种药物，其包括分别并优选顺序地给予黑皮质素(melanocortin)3和/或4受体激动剂如Ac-Nle-环(-Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Lys)-OH(PT-141)和V型磷酸二酯酶(PDE-5)抑制剂如Viagra(西地那非品牌的商标)，优选通过一种给药途径如鼻内(IN)给予前者，且优选通过另一种给药途径如口服给予后者。
相关技术描述要注意，下面的讨论采用作者和出版年份提及了许多出版物，由于出版日期较近，某些出版物不被认为是与本发明有关的现有技术。本文给出对这些出版物的讨论是为了使背景更完全，而不应被理解为承认这些出版物是用于确定可专利性的现有技术。
在医学和药学领域，已知用于治疗性功能障碍如男性勃起功能障碍的多种药物。一类已知的药物是PDE-5抑制剂。PDE-5抑制剂包括美国食品药品管理局批准的药物产品Viagra(西地那非的品牌)、Levitr(伐地那非(vardenafil)盐酸盐的品牌)和Cialis(他达那非(tadalafil)的品牌)，并包括许多其它化合物。通常，PDE-5抑制剂增加阴茎海绵体(corpus cavernosum)中环磷酸鸟苷的持久性，从而增强勃起反应。
另一类药物是黑皮质素受体激动剂，例如在下列出版物中公开的那些，这些出版物全文引入本文作为参考M.E.Hadley等人，Discovery anddevelopment of the novel melanogenic drugs，在Integration of PharmaceuticalDiscovery and DevelopmentCase Studies中，由Borchardt等人编辑，PlenumPress，New York(1998)；R.T.Dorr等人，Evaluation of Melanotan-II，ASuperpotent Cyclic Melanotropic Peptide in a Pilot Phase-I Clinical Study.LifeSci.581777-1784(1996)；L.H.T.Van der Ploeg等人，A Role for theMelanocortin 4 Receptor in Sexual Function.P.N.A.S，9911381-11386(2002)。所述激动剂可以是包括α-、β-和γ-MSH在内的黑皮质素刺激素(melanocortin stimulation hormone，MSH)或促肾上腺皮质激素(ACTH)。
已研究将黑皮质素受体特异性化合物用于治疗性功能障碍。在一篇报告中，评价了称为Melanotan-II或MT-II的环α-促黑素细胞激素(“α-MSH”)类似物治疗患有精神性和器官性勃起功能障碍的男性的产生勃起(erectogenic)的性质。H.Wessells等人，J.Urology 160389-393(1998)，H.Wessells等人，Urology 56641-646(2000)和H.Wessells等人，Intl.J.Impotence Res.12S74-S79(2000)；还参见1996年11月19日授予M.E.Hadley的题为Compositions and Methods for the Diagnosis and Treatment ofPsychogenic Erectile Dysfunction的美国专利5,576,290和2000年4月18日也授予M.E.Hadley的题为Stimulating Sexual Response in Females的美国专利6,051,555。在美国专利5,576,290和6,051,555中所用的肽也描述于1997年10月7日授予V.J.Hruby、M.E.Hadley和F.Al-Obeidi的题为Cyclic Analogs of Alpha-MSH Fragments的美国专利5,674,839和1998年2月3日授予V.J.Hruby、M.E.Hadley和F.Al-Obeidi的题为Linear Analogsof Alpha-MSH Fragments的美国专利5,714,576中。其它相关的肽公开于美国专利5,576,290、5,674,839、5,714,576和6,051,555。其它肽描述于许多出版物中，包括美国专利6,350,430、6,608,082和6,613,874。将这些肽描述为用于诊断和治疗男性和女性中的精神性和器官性性功能障碍。这些肽与黑皮质素特异性肽的结构有关。
优选的黑皮质素受体激动剂为Ac-Nle-环(-Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Lys)-OH，称为PT-141，如美国专利6,579,968和6,794,489中所公开，这些文献引入本文作为参考。相信包括PT-141在内的黑皮质素激动剂增加从氮能神经(nitrergic nerve)纤维，尤其是海绵体神经释放氧化氮，通过增强正常中枢和外周反射途径而增强勃起反应。R.Vemulapalli等人，Activation of Central Melanocortin Receptors by MT-IIIncreases Cavernosal Pressure in Rabbits by the Neuronal Release of NO.British Journal of Pharmacology，1341705-1710(2001)。其它优选的黑皮质素受体激动剂公开于美国专利申请10/638,071，公开为美国专利申请公开20040138136 A1，题为“Cyclic Peptide Compositions and Methods forTreatment of Sexual Dysfunction”，该文献引入本文作为参考。
组合治疗，尤其是用PDE-5抑制剂如西地那非的组合治疗已经被考虑了许多年。例如，一篇文章提出尿道内前列腺素E1与西地那非的组合治疗(A.Nehra等人，Rationale for Combination Therapy of IntraurethralProstaglandin E1and Sildenafil in the Salvage of Erectile Dysfunction PatientsDesiring Noninvasive Therapy.Int′l Journal of Impotence Research，14(S1)S38-S42(2002))，另一篇文章描述了用α-肾上腺素受体(α-andrenoceptor)拮抗剂或睾酮替代治疗的可能组合(F.Sommer和U.Engelmann，FutureOptions for Combination Therapy in the Management of Erectile Dysfunctionin Older Men.Drugs andAging，9555-564(2004)。WO 00/53148(Merck)公开和请求保护“用于治疗勃起功能障碍的方法，其包括给予需要这种治疗的人个体有效量的黑皮质素受体激动剂和有效量的环GMP特异性磷酸二酯酶抑制剂或α-肾上腺素能受体激动剂”。MT-II是已公开的黑皮质素受体激动剂，而西地那非是已公开的PDE-5抑制剂。该整个申请都是预言性的；也就是说，没有报告或公开实际的数据。所公开的假定制剂包含例如组合在胶囊中的5mg黑皮质素激动剂和10mg PDE-5抑制剂。该Merck申请没有公开鼻内给予MT-II。此外，该Merck申请没有公开可以通过鼻内途径给予肽基黑皮质素激动剂并通过口服途径给予PDE-5抑制剂，也没有公开可以以预定间隔顺序地给予所述药物以获得最佳结果。该申请也没有公开协同作用，例如通过给予亚治疗剂量的每种药物但却导致所需治疗结果。
WO 02/069905和美国专利申请US 2003/0069169公开了“调节哺乳动物中…cAMP产生的方法，其包括给予...(i)一定量的有效激动选自MC-1R和MC-4R的黑皮质素受体的至少一种化合物，和(ii)一定量的有效抑制cAMP磷酸二酯酶的至少一种化合物”。具体的公开仅限于PDE-3、-4、-7或-8抑制剂，并公开了许多具体疾病(例如炎性肠病、类风湿性关节炎、哮喘等)，但没有性功能障碍。此外，仅公开了“组合”药物，也就是包含黑皮质素受体激动剂和PDE抑制剂的单一药物制剂。
许多其它专利和专利申请包括其中一种药物为黑皮质素受体激动剂而第二种药物为PDF5-抑制剂的组合治疗的预言性内容；代表性实例包括美国专利6,894,040(公开了将黄嘌呤磷酸二酯酶V抑制剂和包括黑皮质素受体激动剂的长药物目录中的任何一种作为“组合治疗”给予)；美国专利6,376,509(公开了在包含PDF-5抑制剂的药物组合物中的声称为黑皮质素受体激动剂的小分子)；已公开的美国专利申请2004/0192676(公开了在包含西地那非的药物组合物中的声称为黑皮质素受体激动剂的小分子)；已公开的美国专利申请2004/0266821(公开了声称为黑皮质素受体激动剂的酰化哌啶衍生物与PDF-5抑制剂如西地那非的组合)；和已公开的美国专利申请2005/0075344(公开了声称为黑皮质素受体激动剂的小分子与PDF-5抑制剂如西地那非的组合)。已公开的美国专利申请2004/0208829公开了可吸入患者肺中的气雾剂制剂；在一个实施方案中，公开了包含活性成分的气雾剂制剂，所述活性成分选自冗长药物目录中的一种或多种，所述药物包括PDE-5抑制剂和黑皮质素受体激动剂。对于任何组合治疗或制剂，前述文献每个都仅仅是预言性的，并没有包括任何临床或动物研究数据。
已经充分认识到PDE-5抑制剂如西地那非、伐地那非或他达那非可能具有副作用，如头痛、面部潮红、鼻充血、视力变化等。U.Gresser和C.H.Gleiter，Erectile DysfunctionComparison of Efficacy and Side Effects of thePDE-5 Inhibitors Sildenafil，Vardenafil and Tadalafil，Review of the Literature.European J.of Med.Res.，7435-446(2002)。副作用和其它不利事件通常是剂量依赖性的，在较高剂量下频率和严重性增加。这导致患者使用PDF-5抑制剂随时间中断。P.C.Souverein等人，Incidence and Determinants ofSildenafil(dis)continuationthe Dutch Cohort of Sildenafil Users.Int.J.Impot.Res.14259-265(2002)。给予IN PT-141导致类似的剂量依赖性副作用和不利事件。L.E.Diamond等人，Double-blind，Placebo-Controlled Evaluationof the Safety，Pharmacokinetic Properties and Pharmacodynamic effects ofIntranasal PT-141，a Melanocortin Receptor Agonist，in Healthy Males andPatients with Mild-to-Moderate Erectile Dysfunction.Int.J.Impot.Res.1651-59(2004)。因此，需要用于治疗男性中勃起功能障碍和一般而言的性功能障碍的方法，其导致所需功效而没有限制性副作用和其它不利事件。正是在此背景下提出了本发明。
发明简述本发明包括治疗患者中性功能障碍的方法，其包括以下步骤口服给予V型磷酸二酯酶(PDE-5)抑制剂，和非口服给予黑皮质素受体激动剂，优选黑皮质素3和/或黑皮质素4受体激动剂。优选的黑皮质素受体激动剂为PT-141，且其优选的非口服给予为通过鼻内(IN)给予。在该方法中，所述PDE-5抑制剂可以是西地那非、伐地那非或他达那非。如果作为单一治疗给予，所给予的PDE-5抑制剂的量可能不足以在所述患者中独立地引发所需药理学反应。类似地，如果作为单一治疗给予，所给予的PT-141的量可能不足以在所述患者中独立地引发所需药理学反应。如果作为单一治疗给予，所给予的PDE-5抑制剂的量和PT-141的量可能都不足以在所述患者中引发所需药理学反应。但是，在该方法中，作为多药治疗，所给予的PDE-5抑制剂的量与所给予的PT-141的量一起足以在所述患者中引发所需药理学反应。
在该方法中，所述患者可以是男性患者，所述性功能障碍可以是勃起功能障碍，并且所述所需药理学反应是能够达到或维持足够的勃起硬度以性交。
在该方法中，所给予的西地那非可以为约25mg至50mg和高至约75mg至约100mg之间的任何量，并且优选所述量为约25mg。所给予的PT-141可以为约2.5mg至约12.5mg和至约15mg之间的任何量，并且优选所述量为约7.5mg。优选在给予PT-141之前给予所述PDE-5抑制剂。在一个实施方案中，在给予PT-141之前5至45分钟给予所述PDE-5抑制剂，优选在给予PT-141之前约10至30分钟给予所述PDE-5抑制剂。在另一个实施方案中，在达到所述PDE-5抑制剂的平均血浆峰浓度或Tmax之前约30分钟给予PT-141。在另一个实施方案中，在所述PDE-5抑制剂的平均半衰期结束前不少于约30分钟给予PT-141。还可能并包括在本发明中的是，给予所述PDE-5抑制剂以保持稳态血浆浓度，并且在其后的任何时间给予PT-141。
在该方法中，所述患者对作为单一治疗给予的单剂量PDE-5抑制剂或PT-141都没有治疗反应。与给予足以在所述患者中引发所需药理学反应的治疗有效量的单个药物相比，使用所述方法导致更少的副作用或严重性更低的副作用或两者。在该方法中，在一个实施方案中，患者报告的勃起质量分数优于从给予治疗有效量的单个药物(包括足以在所述患者中引发所需药理学反应的单个药物)获得的勃起质量分数。
根据本发明的一个实施方案，使用肽Ac-Nle-环(-Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Lys)-OH制备用于通过鼻内给予来治疗性功能障碍的药物。将所述肽与PDE-5抑制剂联合使用。在一个实施方案中，所述PDE-5抑制剂为例如西地那非、伐地那非、他达那非或其组合。在另一个实施方案中，所述PDE-5抑制剂用于通过口服给予使用。所述多药治疗用于治疗性功能障碍，例如男性勃起功能障碍。
根据本发明的另一个实施方案，将所述肽Ac-Nle-环(-Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Lys)-OH用于制备和PDE-5抑制剂一起通过多药治疗来治疗性功能障碍的药物，其中如果作为单一治疗给予，所述肽Ac-Nle-环(-Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Lys)-OH和所述PDE-5抑制剂各自的量均不足以在所述患者中独立地引发所需药理学反应。在本发明的一个实施方案中，将所述肽Ac-Nle-环(-Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Lys)-OH用于制备通过鼻内给予来进行治疗的药物，并且将所述PDE-5抑制剂用于制备通过口服给予来进行治疗的药物，而所需药理学反应是能够达到或维持足够的勃起硬度以性交。所述PDE-5抑制剂为例如西地那非、伐地那非、他达那非或其组合。
根据本发明的另一个实施方案，将所述肽Ac-Nle-环(-Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Lys)-OH用于制备用于鼻内给予的治疗男性中勃起功能障碍的药物，其中当以亚治疗剂量(sub-therapeutic dose)给予所述肽Ac-Nle-环(-Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Lys)-OH，然后给予亚治疗剂量的PDE-5抑制剂时，所述肽Ac-Nle-环(-Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Lys)-OH将cGMP水平提高到足以产生足以性交的勃起的量。
本发明的一个方面是提供用于包括男性勃起功能障碍在内的性功能障碍的多药治疗方法，其中顺序地给予药理学活性药物。
本发明的另一方面是提供通过给予多种药物来治疗性功能障碍同时将副作用最小化的方法，其中每种药物当独立给予即作为单一治疗药物时是亚治疗剂量的，但当顺序地给予每种药物即作为多药治疗的组分时，其协同作用具有治疗作用。
本发明的另一方面是提供用于给予两种药物，例如顺序地给予两种药物，来治疗性功能障碍的方法，其中每种药物通过不同途径给予。
本发明的另一方面是提供用于给予两种药物，例如顺序地给予两种药物，来治疗性功能障碍的方法，其中每种药物通过不同途径给予，其采用通过非口服途径如鼻内递送而给予的肽基黑皮质素受体激动剂和通过口服途径给予的小分子PDE-5抑制剂。
本发明的另一方面是提供定时顺序地给予药物，从而获得最佳治疗效果的方法。
本发明的另一方面是提供用于治疗对单独的PDE-5抑制剂没有反应的患者的方法，所述方法包括给予PT-141和PDE-5抑制剂，其中在给予PT-141之前给予所述PDE-5抑制剂。
本发明的另一方面是提供用于治疗对单独的PDE-5抑制剂没有反应的患者的方法，所述方法包括给予PT-141和PDE-5抑制剂，其中在与给予PT-141大约相同的时间给予所述PDE-5抑制剂。
本发明的另一方面是提供用于治疗对单独的PDE-5抑制剂没有反应的患者的方法，所述方法包括给予PT-141和PDE-5抑制剂，其中在给予PT-141之后给予所述PDE-5抑制剂。
本发明的另一方面是提供用于治疗对PDE-5抑制剂的最大推荐剂量没有反应的患者的方法，所述方法包括给予PT-141和PDE-5抑制剂，其中在给予PT-141之前、大约同时或之后给予所述PDE-5抑制剂，并且进一步地，其中PT-141的剂量为约2.5mg至约15mg。
本发明的另一方面是提供用于提高性功能障碍治疗可靠性的方法，例如对于对PDE-5抑制剂反应时间小于100％，例如反应时间小于约50％的患者，通过用PDE-5抑制剂和黑皮质素受体激动剂如PT-141进行多药治疗。
本发明的另一方面是提供通过口服给予PDE-5抑制剂和非口服给予，优选IN给予黑皮质素受体激动剂，优选PT-141来增加性功能障碍治疗中治疗反应的临时持续时间的方法。
本发明的另一方面是提供通过在单一药物无效的患者中顺序地给予两种药物来治疗性功能障碍的方法。
本发明的另一方面是顺序地给予低剂量的PDE-5抑制剂和PT-141以治疗性功能障碍提供的治疗作用等于或高于给予高剂量的任何一种单一药物，而没有与给予高剂量的任何一种单一药物伴随的副作用。
在下面的详细说明中，将结合附图阐述本发明的部分其它方面和新特征以及其它应用范围，在研究下文后，其它部分对本领域技术人员而言会变得显而易见，或者可以通过实践本发明来获知其它部分。通过所附权利要求书中特别指出的方法和组合可以实现和达到本发明的方面。
引入并形成说明书的一部分的
了本发明的一个或多个实施方案，其与说明书一起解释本发明的原理。所述附图的目的仅仅是说明本发明的一个或多个优选实施方案，而不应被理解为限制本发明。在所述附图中图1是说明根据本发明的一个实施方案给予PDE-5抑制剂和PT-141的推定药理作用的图；图2是说明在2.5小时的监测期(给药后30分钟至给药后3小时)内，底部硬度≥60％的平均持续时间(分钟)的图，其中标准误差以误差棒表示，其比较了联合给予25mg西地那非与7.5mg IN PT-141的多药治疗与单独的25mg西地那非并比较了其与安慰剂；图3是说明在6.5小时的监测期内，硬度≥60％的平均持续时间(分钟)的图，其比较了联合给予50mg或100mg西地那非与10mg IN PT-141的多药治疗与单独的50mg或100mg西地那非(其中“**”为p＜0.01)；且图4为说明在6.5小时的监测期内，底部硬度≥60％的平均持续时间(分钟)的图，其比较了联合给予勃起功能障碍个体50mg西地那非与7.5mgIN PT-141或者50mg西地那非与10mg IN PT-141的多药治疗与单独的50mg西地那非、单独的7mg IN PT-141(正常人志愿者)、单独的10mg INPT-141(正常人志愿者)或安慰剂(其中“*”为p＜0.05，而“**”为p＜0.01)。
发明详述定义。在描述本发明之前，如本文所述定义某些术语。
本发明中所用的“氨基酸”以及说明书和权利要求书中所用的该术语包括已知的天然存在的蛋白质氨基酸，用它们的常规三字母缩写和单字母缩写指代它们。一般地参见Synthetic PeptidesA User′s Guide，G.A.Grant编辑，W.H.Freeman&Co.，New York，1992，该文献的教导引入本文作为参考，包括第11至24页中所述的文字和表格。如上所述，术语“氨基酸”还包括天然存在的蛋白质氨基酸、非蛋白质氨基酸、翻译后修饰的氨基酸、酶合成的氨基酸、衍生的氨基酸、设计以模拟氨基酸的构造或结构等的立体异构体和修饰物。修饰和非常规的氨基酸一般地描述于上面引用的Synthetic PeptidesA User′s Guide；V.J.Hruby，F.Al-Obeidi和W.KazmierskiBiochem.J.268249-262，1990；和C.TonioloInt.J.PeptideProtein Res.35287-300，1990；所有这些文献的教导均引入本文作为参考。
在本发明所列的化合物中，氨基酸残基具有其常规含义，如Manual ofPatent Examining Procedure，8thEd的2400章中所述。因此，“Nle”为正亮氨酸；“Asp”为天冬氨酸；“His”为组氨酸；“D-Phe”为D-苯丙氨酸；“Arg”为精氨酸；“Trp”为色氨酸；“Lys”为赖氨酸；“Gly”为甘氨酸；“Pro”为脯氨酸；“Tyr”为酪氨酸；而“Ser”为丝氨酸。“Ac”指乙酰化的肽或氨基酸序列。
术语“组合物”，例如在药物组合物中，意欲包括包含活性成分、组成载体的惰性成分的产品以及通过组合、复合或聚集任何两种或多种所述组分或者通过离解一种或多种所述组分或者通过一种或多种所述组分的其它类型的反应或相互作用而直接或间接获得的任何产品。因此，本发明中所用的药物组合物包括通过将活性成分和一种或多种药学可接受的载体掺合而制备的任何组合物。
“性功能障碍”意指抑制或削弱包括性交在内的正常性功能的任何病症。该术语不限于生理学病症，还包括没有病理或疾病的正式诊断的精神性病症或感知的削弱。性功能障碍包括雄性哺乳动物中的勃起功能障碍和雌性哺乳动物中的雌性性功能障碍。
“勃起功能障碍”是涉及雄性哺乳动物不能实现功能性勃起、射精或二者的病症。因此，勃起功能障碍与阳萎是同义的，并且包括不能达到或维持足够的勃起硬度以性交。勃起功能障碍的症状包括不能实现或维持勃起。勃起功能障碍的增加通常与年龄相关，或者可能由身体疾病引起或者作为药物治疗的副作用。勃起功能障碍(ED)可能是因为精神原性、血管原性和/或神经原性疾病。这种疾病在美国影响1千万至3千万男性，在全世界影响超过1亿4千万男性。(W.L.Furlow，Prevalence of Impotence in theUnited States.Med.Aspects Hum.Sex.1913-16(1985)；F.E.Kaiser，ErectileDysfunction in the Aging Man.Med.Clin.N.Amer.831267-78(1999))。在为期至少6个月的临床诊断后可以确认勃起功能障碍。通常将勃起功能障碍定义为不能实现或维持足以允许满意性交的阴茎勃起，该定义由NationalInstitutes of Health Consensus Development Conference(NIH Consensus onImpotence.J.A.M.A.27083-90(1993))提出。无任何器官原因的心理源性勃起功能障碍(PED)是由于抑郁、焦虑、压力、紧张、内疚、关系问题和/或惧怕不能实施性交而不能引起或维持勃起。不像患有器官性ED(OED)的个体，患有PED的男性仍具有与睡眠相关的勃起，并且能够用手淫实现勃起。约20％的有为期至少6个月的症状的个体的ED主要原因是心理因素。OED不是衰老的正常结果。更确切地，它是随衰老而发生的疾病(如动脉粥样硬化、糖尿病和高血压)和用于治疗它们的相关药物治疗的结果。最常见的OED病因学是血管疾病。血管疾病的危险因素包括吸烟、高血压、糖尿病和高脂血症。血管(动脉)疾病通过两种机理导致ED。动脉闭塞阻止血管舒张，因此增加勃起所需要的血流。此外，由到达阴茎海绵体的血流减少所致的缺血可能导致阴茎纤维化和将血液保留在阴茎内的能力降低，即静脉渗漏。因此，患有血管疾病的个体实现和维持勃起的能力可能会降低。第二个最常见的OED病因学是自主功能障碍。这是因为疾病如糖尿病、中风和帕金森病。在这些疾病中所见的自主功能障碍削弱阴茎副交感神经的神经支配，同时保持交感神经的神经支配，从而阻止勃起所需的血管舒张。阴茎勃起的生理学涉及机体的血管、神经和激素系统的相互作用。勃起由进入成对阴茎海绵体(corpora cavernosa)(从坐骨结节延伸到阴茎头的平行血管化圆柱体)的两个动脉的血管舒张产生。勃起功能是神经系统、血液供应和激素活性的协调相互作用。流入阴茎的动脉血液增加和同时的静脉流出减少产生勃起。可扩张的微小静脉的网络被称为血窦，它们由于血流的临时增加而膨胀并引起阴茎扩大和变硬。膨胀的血窦压缩从正常该器官中排出血液的静脉，并因此将血液保留在血窦网络内。限制血液流出导致海绵体内压力值增加到接近平均全身动脉血压。削弱松驰躯体平滑肌、阴茎动脉或血窦的机理可能导致不同程度的勃起功能障碍。
“女性性功能障碍”是包括女性性觉醒疾病在内的疾病。术语“性觉醒疾病”包括持久或经常不能达到或维持性兴奋的润滑-膨胀反应直到性活动结束。Draft Guidance for Industry，Female Sexual DysfunctionClinicalDevelopment of Drug Products for Treatment，美国食品药品管理局，2000年5月中列出了四种公认的女性性功能障碍组成性欲降低；性觉醒减少；性交困难；和持久的难以达到或不能达到性欲高潮，以及与个人痛苦相关的组成，这由受影响的女性确定。女性中的性功能障碍还可以包括性欲高潮受抑制和性交困难，即疼痛或难以性交。女性性功能障碍包括但不限于许多种类的疾病、病症和不适，包括性欲减退疾病、性快感缺乏、性觉醒疾病、性交困难和阴道痉挛。性欲减退疾病包括这样的疾病，其中性幻想和对性活动的渴望持久或经常减少或缺失，引起显著的痛苦或人际关系困难。性欲减退疾病可能涉及长期关系中的厌倦或不快、抑郁、依赖酒精或精神药物、来自处方药的副作用或激素缺乏。性快感缺乏包括在性活动中减少或失去快乐。性快感缺乏可能由抑郁、药物或人际关系因素引起。性觉醒病症可能由雌激素减少、疾病或用利尿药、抗组胺药、抗抑郁药或抗高血压药治疗引起。性交困难和阴道痉挛是性疼痛疾病，其特征是由插入引起疼痛，并且可能由例如减少润滑的药物、子宫内膜异位症、盆腔炎、炎性肠病或尿道问题引起。
黑皮质素受体“激动剂”是指内源物质或药物或化合物，包括化合物如PT-141，它们能够与黑皮质素受体相互作用并引起药理学反应，包括但不限于黑皮质素受体特征性的腺苷酸环化酶表达。
临床应用本文公开的化合物和方法可以用于医学应用和动物饲养或兽医应用。典型地，所述方法用于人，但也可以用于其它哺乳动物。术语“患者”意欲指哺乳动物个体，并且在整个说明书和权利要求中如此使用。本发明的主要应用涉及人患者，但本发明可以用于实验动物、农场动物、动物园动物、野生动物、宠物、运动动物或其它动物。
黑皮质素受体激动剂本发明的一个实施方案包括脱酰氨基的α-MSH肽的用途，所述肽包括核心α-MSH序列His-Phe-Arg-Trp(SEQ ID NO1)、His-D-Phe-Arg-Trp或前述序列的同系物或类似物，其中所述肽是脱酰氨基的，也就是说它在羧基末端不包括-NH2基团。在本发明的另一个实施方案中，本发明中所用的脱酰氨基达的o-MSH肽在羧基末端具有-OH基团，因此是肽的游离酸形式。
在本发明的另一个实施方案中，所述黑皮质素受体激动剂为Ac-Nle-环(-Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Lys)-OH PT-141所述肽PT-141的分子式为C50H68N14O10，且净分子量为1025.18。通过常规方法，包括固相或液相技术可以合成这种肽，并可以通过HPLC纯化至纯度大于99％，获得白色粉末，它在水中是澄清无色的溶液。PT-141的结构为 在本发明的一个实施方案中，通过固相合成来合成PT-141，并根据本领域已知的方法纯化之。采用多种树脂和试剂的许多公知程序中的任何一种都可以用于制备PT-141。
PT-141可以是任何药学可接受的盐的形式。在合适的溶剂中，从所述肽和过量的酸制备本发明的化合物的酸加成盐，所述酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸、马来酸、柠檬酸、酒石酸、草酸、琥珀酸或甲磺酸。乙酸盐形式是特别有用的。当本发明的化合物包括酸性基团时，合适的药学可接受的盐可以包括碱金属盐如钠盐或钾盐或者碱土金属盐如钙盐或镁盐。
在优选的实施方案中，PT-141是乙酸盐形式，并且被配制在包含甘油的缓冲水溶液中，其预先包装在计量单位剂量鼻内递送装置中。在另一个实施方案中，PT-141是任何药学可接受的盐形式，并且被配制在任何药学可接受的水溶液中，所述水溶液任选包含一种或多种盐如氯化钠、一种或多种酸如柠檬酸以及一种或多种额外的成分，包括纤维素或其衍生物、糖或多糖如右旋糖，以及多种表面活性剂、螯合剂和防腐剂中的一种。在一个优选的实施方案中，以100μl的体积将PT-141给予患者，其中所递送的PT-141的量由其浓度确定。如下文所述，在一个优选的实施方案中，计量单位剂量含有7.5mg PT-141。
虽然主要以PT-141描述了本发明的某些实施方案，但应该理解，可以使用其它黑皮质素受体激动剂。例如，可以使用以下文献中公开的金属肽黑皮质素受体激动剂2001年2月13日提交的WO 02/064091和2003年8月13日提交的美国系列号10/640,755，二者均题为MelanocortinMetallopeptides for Treatment of Sexual Dysfunction；和2000年6月14日提交的题为Melanocortin Metallopeptide Constructs，Combinatorial Librariesand Applications的WO 01/13112。此外，还可以使用2004年2月10日提交的题为Peptidomimetics of Biologically Active Metallopeptides的美国系列号10/776,419中公开的肽模拟黑皮质素受体激动剂；2004年2月10日提交的题为Pyrrolidine Melanocortin-Specific Compounds的美国系列号10/766,657中公开的吡咯烷黑皮质素受体激动剂；和2004年1月20日提交的题为Bicyclic Melanocortin-Specific Compounds的PCT/US04/01505中公开的双环黑皮质素受体激动剂。还特别优选2004年1月20日提交的PCT/US04/01462和2004年1月20日提交的美国系列号10/762,079中公开的哌嗪黑皮质素受体激动剂，二者均题为PiperazineMelanocortin-Specific Compounds；下列文献中公开的黑皮质素激动剂2002年7月11日提交的题为Linear and Cyclic MelanocortinReceptor-Specific Peptides的WO 03/006620；2003年7月9日提交的题为Peptide Compositions for Treatment of Sexual Dysfunction的WO 04/005324；题为Compositions and Methods for Treatment of Sexual Dysfunction的2000年6月29日提交的PCT/US00/18217和2002年1月4日提交的美国系列号10/040,547；和2003年8月8日提交的题为Cyclic Peptide Compositionsand Methods for Treatment of Sexual Dysfunction的美国系列号10/638,071。上述每篇文献的全部内容均引入本文作为参考。应该理解，前面所列的公开黑皮质素受体激动剂的专利申请仅仅是示例性的，并且无论迄今为止已知还是今后开发的其它黑皮质素受体激动剂都可以类似地用于实践本发明。
PDE-5抑制剂根据本发明的另一个实施方案，PDE-5抑制剂包括
5-[2-乙氧基-5-(4-甲基-1-哌嗪基磺酰基)苯基]-1-甲基-3-正丙基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(西地那非)，也称为1-[[3-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1R-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-4-乙氧基苯基]磺酰基]-4-甲基哌嗪(参见EP-A-0463756和已公开的美国申请2003/0083228)；(6R，12aR)-2，3，6，7，12，12a-六氢-2-甲基-6-(3，4-亚甲二氧基苯基)吡嗪并[2′，1′6，1]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，4-二酮(IC-351)(他达那非)，如已公开的国际申请WO 95/19978的实施例1、3、7、8、78和95的化合物；[2-[2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-基-1-磺酰基)苯基]-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-4-酮(伐地那非)，也称为1-[[3-(3，4-二氢-5-甲基-4-氧代-7-丙基咪唑并[5，1-f]-as-三嗪-2-基)-4-乙氧基苯基]磺酰基]-4-乙基哌嗪，如已公开的国际申请WO 99/24433的实施例20、19、337和336的化合物；5-(2-乙氧基-5-吗啉代乙酰苯基)-1-甲基-3-正丙基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(参见EP-A-0526004)；3-乙基-5-[5-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)-2-正丙氧基苯基]-2-(吡啶-2-基)甲基-2，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(参见WO 98/49166)；3-乙基-5-[5-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)-2-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-3-基]-2-(吡啶-2-基)甲基-2，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(参见WO99/54333)；(+)-3-乙基-5-[5-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)-2-(2-甲氧基-1-(R-)-甲基乙氧基)吡啶-3-基]-2-甲基-2，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮，也称为3-乙基-5-{5-[4-乙基哌嗪-1-基磺酰基]-2-(-[(1R)-2-甲氧基-1-甲基乙基]氧基)吡啶-3-基}-2-甲基-2，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(参见WO 99/54333)；5-[2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)吡啶-3-基]-3-乙基-2-[2-甲氧基乙基]-2，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮，也称为1-{6-乙氧基-5-[3-乙基-6，7-二氢-2-(2-甲氧基乙基)-7-氧代-2H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-3-吡啶基磺酰基}-4-乙基哌嗪(参见WO 01/27113，实施例8)；5-[2-异丁氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)吡啶-3-基]-3-乙基-2-(1-甲基哌啶-4-基)-2，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(参见WO 01/27113，实施例15)；
5-[2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)吡啶-3-基]-3-乙基-2-苯基-2，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(参见WO 01/27113，实施例66)；5-(5-乙酰基-2-丙氧基-3-吡啶基)-3-乙基-2-(1-异丙基-3-氮杂环丁烷基)-2，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(参见WO 01/27112，实施例124)；5-(5-乙酰基-2-丁氧基-3-吡啶基)-3-乙基-2-(1-乙基-3-氮杂环丁烷基)-2，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(参见WO 01/27112，实施例132)；已公开的国际申请WO 93/07124的实施例11的化合物(EISAI)；Rotella D P，J.Med Chem.431257(2000)的化合物3和14；4-溴-5-(吡啶基甲氨基)-6-[3-(4-氯苯基)丙氧基]-3(2H)-哒嗪酮；1-[4-[(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基甲基)ainiono]-6-氯-2-quinozolinyl]-4-哌啶羧酸，一钠盐；(+)-顺式-5，6a，7，9，9，9a-六氢-2-[4-(三氟甲基)苯基甲基-5-甲基环戊-4，5]咪唑并[2，1-b]嘌呤-4(3H)酮；呋洛西林；顺式-2-己基-5-甲基-3，4，5，6a，7，8，9，9a-八氢环戊[4，5]-咪唑并[2，1-b]嘌呤-4-酮；3-乙酰基-1-(2-氯苄基)-2-丙基吲哚-6-羧酸盐；4-溴-5-(3-吡啶基甲氨基)-6-(3-(4-氯苯基)丙氧基)-3-(2-H)哒嗪酮；1-甲基-5(5-吗啉代乙酰基-2-正丙氧基苯基)-3-正丙基-1，6-二氢-7H-吡唑并(4，3-d)嘧啶-7-酮；1-[4-[(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基甲基)氨基]-6-氯-2-喹唑啉基]-4-哌啶羧酸，一钠盐；Pharmaprojects No.4516(Glaxo Wellcome)；Pharmaprojects No.5051(Bayer)；Pharmaprojects No.5064(Kyowa Hakko；参见WO 96/26940)；Pharmaprojects No.5069(Schering Plough)；GF-196960(Glaxo Wellcome)；E-8010和E-4010(Eisai)；Bay-38-3045&38-9456(Bayer)；Sch-51866；
EP-A-0463756中公开的吡唑并[4，3d]嘧啶-7-酮；EP-A-0526004中公开的吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮；已公开的国际专利申请WO 93/06104中公开的吡唑并[4，3d]嘧啶-7-酮；已公开的国际专利申请WO 93/07149中公开的异构吡唑并[3，4]嘧啶-4-酮；已公开的国际专利申请WO 93/12095中公开的喹唑啉-4-酮；已公开的国际专利申请WO 94/05661中公开的吡啶并[3，2-d]嘧啶-4-酮；已公开的国际专利申请WO 94/00453中公开的嘌呤-6-酮；已公开的国际专利申请WO 98/49166中公开的吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮；已公开的国际专利申请WO 99/54333中公开的吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮；EP-A-0995751中公开的吡唑并[4，3-d]嘧啶-4-酮；已公开的国际专利申请WO 00/24745中公开的吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮；EP-A-0995750中公开的吡咯并[4，3-d]嘧啶-4-酮；已公开的国际专利申请WO 95/19978中公开的化合物；已公开的国际专利申请WO 99/24433中公开的化合物；和已公开的国际专利申请WO 93/07124中公开的化合物。
应该理解，以上已公开的专利申请的内容，尤其是其中的通式和示例化合物被全部引入本说明书作为参考。还应该理解，前面所列的PDE-5抑制剂仅用于示例，并且无论是迄今为止已知还是今后开发的其它PDE-5抑制剂都可以类似地用于实践本发明。
通过使用文献方法评价其功效和选择性，然后根据标准药学实践评价其毒性、吸收、代谢、药物动力学等，可以容易地确定任何特定PDE-5抑制剂的适宜性。
优选地，所述PDE-5抑制剂的IC50小于100纳摩尔，更优选小于50纳摩尔，更优选小于10纳摩尔。
优选地，根据本发明所用的所述PDE-5抑制剂对PDE-5酶是选择性的。更优选地，它们对PDE-3是选择性的，更优选它们对PDE-3、PDE-4和PDE-6是选择性的。优选地，本发明的PDE-5抑制剂对PDE-3，更优选对PDE-3和PDE-4的选择性比率大于100，更优选大于300。通过本领域已知的任何数目的测定和测试，技术人员可以确定选择性比率。
分别和顺序地给予用于治疗性功能障碍的化合物在一个实施方案中，本发明包括分别和顺序地给予PDE-5抑制剂如西地那非以及黑皮质素3和/或4受体激动剂如PT-141。通过使用顺序给药，如给予口服形式的PDE-5抑制剂，然后给予鼻内形式的黑皮质素激动剂，优选其中在口服给予PDE-5抑制剂后的确定时间间隔给予鼻内形式的黑皮质素激动剂，可以获得最佳治疗结果，而副作用最小。
因此，本发明提供治疗性功能障碍的方法，所述方法包括以下步骤给予患有性功能障碍或有患性功能障碍危险的患者低剂量的PDE-5抑制剂，该剂量不需要是独立治疗有效的量，然后给予低剂量的黑皮质素激动剂，该剂量不需要是独立治疗有效的量。优选地，在给予所述黑皮质素激动剂之前一小时内，优选在少于一个半小时内给予所述PDE-5抑制剂。
在优选的实施方案中，在给予PT-141之前，优选在给予PT-141之前约5分钟至45分钟，更优选在给予PT-141之前约10至30分钟，更优选约15至20分钟，给予PDE-5抑制剂如西地那非。以口服剂量给予所述PDE-5抑制剂如西地那非，优选为片剂制剂。以IN喷雾剂给予所述PT-141剂量。已知鼻内给予的全身吸收通常比口服给予的全身吸收更迅速；例如对于西地那非，到达最佳反应的时间为约一小时，但在早至给予后30分钟就观察到了药理学反应。然而，IN PT-141在人体内被迅速吸收，在30分钟时达到血浆峰水平(Tmax)，半衰期(T1/2)为约2小时。皮下PT-141的Tmax为约60分钟，T1/2也为约2小时。
协同作用对于特定的患者，作为多药治疗给予的PDE-5抑制剂和PT-141各自的剂量可以小于每种药物作为单一治疗给予的治疗剂量。例如，对于用PDE-5抑制剂单一治疗难以控制、仅对100mg或更高西地那非剂量有反应的勃起功能障碍患者，可能给予较低剂量的西地那非，如25mg或50mg，并且在确定的时间之前、同时或之后给予低剂量的PT-141。PT-141的剂量可以是这样的，给定的患者对该剂量没有治疗反应，例如给予仅对更高剂量如15或20mg PT-141有反应的患者7.5mg的IN剂量。在大多数患者中，西地那非的口服剂量为约25至50mg，优选约25mg，而PT-141的IN剂量为约2.5mg至12.5mg，优选约7.5mg。但是，如下文所述，可能在某些患者群中使用更高的剂量，例如对PDE-5抑制剂微弱反应(marginally responsive)的患者。
通常，在实践本发明中，在给予所述PDE-5抑制剂之后给予PT-141，其中通过所述PDE-5抑制剂的Tmax和半衰期等因素确定给予时间。因此，西地那非的半数Tmax为60分钟，范围为30至120分钟，而半衰期为约4小时。因此，如上所述，对于Tmax为约30分钟的IN PT-141，如果在给予西地那非后约30分钟给予PT-141，则理论上达到两种药物的最大治疗益处，如果在给予西地那非后约5分钟至几小时给予PT-141，则会处于由西地那非半衰期定义的治疗窗内。伐地那非与西地那非具有类似的Tmax和半衰期，因此可以类似地给予。但是，他达那非的Tmax更长，报告的半数Tmax为2小时，范围为30分钟至6小时。他达那非的平均末端半衰期显著更长，为约17.5小时。此外，通过每天给药一次他达那非，在5天内达到稳态血浆浓度，其暴露比单一剂量后的暴露高约1.6倍。虽然指示在预期性活动之前给予他达那非，但根据半衰期和稳态血浆浓度，可以将其每日一次地服用。因此，可以在给予他达那非后很长时间给予PT-141，例如优选在口服给予他达那非后约一小时至一个半小时、高至口服给予他达那非后约16小时给予PT-141。对于每日一次地服用他达那非的患者，可以不考虑他达那非的给药时间而给予PT-141。因此，例如，对于对低剂量他达那非如5mg或10mg没有治疗反应的患者，或对该剂量仅微弱反应的患者，可以在PT-141的IN剂量之前约一小时至一个半小时和至约16小时给予口服剂量的他达那非。
已令人惊讶和意外地发现，顺序或同时给予药物的多药治疗会产生所需药理学反应，如足以性交的勃起，作为多药治疗给予的每种药物的剂量水平低于作为单一治疗给予的产生所需药理学反应的每种药物的剂量。因此，顺序地给予药物的多药治疗产生协同作用。还已令人惊讶和意外地发现，顺序地给予药物的多药治疗会产生所需药理学反应，其中每种药物的剂量水平不产生副作用或产生最小的副作用。还已令人惊讶和意外地发现，顺序地给予药物的多药治疗会产生所需药理学反应，该反应等于只有用更高剂量、通常高得多的剂量的单一药物治疗才能获得的反应(例如单独给予100mg西地那非和与7.5mg PT-141一起作为多药治疗给予的25mg西地那非相比)，而没有与更高剂量单一药物治疗相关的副作用。
下文在实施例中更详细描述的研究结果显示，低剂量的多药治疗的有效性与更高剂量的单一药物治疗相比的统计学上有意义的测量。例如，在诊断患有勃起功能障碍的男性个体中进行了各种勃起测量比较，所述个体只接受不同剂量的西地那非，或者先接受西地那非然后接受PT-141，并与只接受PT-141的正常人志愿者进行比较。在6.5小时的时程内测量的参数中，阴茎底部硬度的总时间等于或大于60％，其中所述个体不接受任何视觉或其它性刺激。与西地那非和IN安慰剂喷雾相比，或者与安慰剂和INPT-141相比，用西地那非和IN PT-141的多药治疗观察到了统计学显著性的更高的底部硬度持续时间(≥60％)。例如，将用50mg西地那非和10mgIN PT-141获得的结果与单独的50mg西地那非、单独的100mg西地那非、单独的7mg IN PT-141(在正常人志愿者中)和单独的10mg IN PT-141(也在正常人志愿者中)获得的结果进行比较，p值小于0.05。用100mg西地那非和10mg IN PT-141的多药治疗获得了类似的结果。在对数据的其它分析中，将西地那非和IN PT-141与西地那非和IN安慰剂喷雾进行比较，对于底部硬度获得了低至0.0002的p值。
通过比较底部硬度、顶部硬度的持续时间或勃起功能的其它测量看出，所述作用是协同的而不仅仅是相加的。例如，在用50mg西地那非和10mg IN PT-141的多药治疗的底部硬度≥60％的测量中，勃起功能障碍患者的平均持续时间为203分钟。将其与用单独的50mg西地那非的勃起功能障碍患者24.5分钟的平均持续时间以及用单独的10mg IN PT-141的正常人志愿者69分钟的平均持续时间进行比较。因此，单独的50mg西地那非和单独的10mg IN PT-141各自的总时间加起来仅为93.5分钟，小于多药治疗平均时间的一半。这个结果是特别惊人的，因为所述多药治疗试验是在被诊断患有勃起功能障碍的男性中进行的，而仅给予IN PT-141的研究是在正常健康志愿者上进行的。基于其它试验，与患有勃起功能障碍的患者相比，诸如持续时间的参数显示，正常人志愿者对PT-141具有大得多的反应。
有利的治疗结果已知PDE-5抑制剂产生副作用或观察到了不利事件，大多数通常是剂量依赖性模式的。也就是说，随着剂量水平增加，副作用的发生频率和/或严重性更显著。例如，对于西地那非，特定副作用的频率是剂量依赖性的，其中通常报告的副作用包括头痛、面红、肚子痛、鼻堵塞、尿路感染、视力变化如蓝/绿色的中度和临时变化或对光的敏感性增加和腹泻。类似地，观察到的PT-141副作用频率通常是剂量依赖性的，在较高剂量下面红、恶心、有害余味、后鼻滴注、头痛、鼻漏和呕吐的发生频率增加。
通过顺序或同时给予低剂量的两种药物，一种为PDE-5抑制剂，而另一种为黑皮质素受体激动剂，已发现可以获得等于或大于用作为单一治疗给予的单个高剂量的每种药物实现的治疗作用的治疗作用，而没有伴随作为单一治疗高剂量给予每种药物的副作用。因此该作用至少是部分协同的。因为预期的治疗用途，非常重要的是副作用如恶心被最小化。本文提供的发明和方法允许诱导治疗作用，尤其是在低至中剂量的单一药物对其无效的患者中诱导治疗作用，而副作用最小。
通常，在西地那非剂量为50mg或更高，特别是剂量为75mg或100mg或更高时，观察到更多的副作用。很多患者不能耐受100mg或更高的西地那非剂量。但是，对于这些患者中的许多患者，较低剂量如25或50mg的西地那非是亚治疗的，也就是不在患者中引发所需药理学反应，如足够的勃起硬度和持续时间以性交。类似地，在IN PT-141剂量超过10mg，如IN PT-141剂量为20mg时，观察到了更多的副作用。而且，对于这些患者中的许多患者，较低剂量如7.5mg或10mg的IN PT-141是亚治疗的，也就是不在患者中引发所需药理学反应，如足够的勃起硬度和持续时间以性交。已令人惊讶和意外地发现，其中每种药物独立地为亚治疗剂量且顺序或同时给予所述药物的多药治疗会产生所需药理学反应如足以性交的勃起，而不产生在作为单一治疗给予产生类似药理学反应的足够高剂量的每种药物时观察到的副作用的频率或严重性。作为实例，顺序地给予25mg或50mg西地那非、然后给予7.5mg或10mgIN PT-141会在患者中产生所需药理学反应，该反应类似于用100mg西地那非或20mg IN PT-141单一治疗的反应，而没有在用100mg西地那非或20mg IN PT-141单一治疗时通常观察到的副作用或不利事件的频率或严重性。
还已令人惊讶和意外地发现，其中每种药物独立地为亚治疗剂量且顺序或同时给予所述药物的多药治疗会产生所需药理学反应如足以性交的勃起，与作为单一治疗给予产生足以性交的勃起的足够高剂量的每种药物相比，例如按分钟测量，其持续时间更长。
还已令人惊讶和意外地发现，诸如其中每种药物独立地为亚治疗剂量且顺序或同时给予所述药物的多药治疗会产生所需药理学反应如足以性交的勃起，与在一些情况下产生所需药理学反应的作为单一治疗给予更高剂量的每种药物相比，其可靠性更高。已经观察到显著百分比的勃起功能障碍患者对治疗反应的可靠性低，尤其是对PDE-5抑制剂如西地那非。因此，患者可能对约50mg至100mg的西地那非剂量有反应，但反应远远小于100％的时间，例如反应约25％至约50％的时间。在本文中将这些患者称为“微弱反应的”。通过使用多药治疗，即使其中每种药物独立地为亚治疗剂量，反应比率也得到增加，从而使患者反应约50％至约100％的时间。
还已令人惊讶和意外地发现，包括但不限于其中每种药物独立地为亚治疗剂量且顺序或同时给予所述药物的多药治疗会在患有神经损伤的患者中产生所需药理学反应如足以性交的勃起，所述神经损伤例如由前列腺切除术或脊髓损伤引起，所述患者对PDE-5抑制剂如西地那非是微弱反应的。因此，患者可能对约50mg至约100mg的西地那非剂量是微弱反应的，但通过使用多药治疗，即使其中每种药物独立地为亚治疗剂量，反应也得到增加，从而导致所需药理学反应如足以性交的勃起。
通过参考图1可以认识到顺序地给予低剂量的两种药物(一种为PDE-5抑制剂而另一种为黑皮质素受体激动剂)的协同作用。如在图1中所见，通过抑制内源V型磷酸二酯酶(PDE-5)的活性，PDE-5抑制剂削弱环磷酸鸟苷(cGMP，也称为鸟苷3′，5′-环一磷酸)的水解，从而增加cGMP的持久性，应理解，PDE-5自然地调节阴茎海绵体中cGMP至5′-鸟苷一磷酸(5′-GMP)的降解。相反，相信PT-141在通过直接增加cGMP产生而诱导阴茎勃起方面具有至少一种涉及激活黑皮质素受体的作用机理。概括而言，至少部分相信PT-141导致从神经元氧化氮合酶(nNOS)合成的氧化氮(NO)的产生增加，而NO激活可溶性鸟苷酸环化酶以催化将鸟苷三磷酸(GTP，也称为鸟苷5′-三磷酸)转化为cGMP。因此可以看出，通过利用两种不同的途径，PDE-5抑制剂如西地那非以及黑皮质素受体激动剂如PT-141对cGMP的作用是协同的。这对本文的发明更有意义；部分地，可以看出，通过不同途径抑制PDE-5并增加cGMP的产生，从而导致最佳治疗益处而副作用最小是期望的。
通过以下非限制性实施例进一步阐述本发明。
实施例1在人临床研究中，在安慰剂-对照、随机双盲、三步交叉试验中评价一组患有勃起功能障碍的十九名男性患者。每个临床研究参与者以随机方式接受(1)25mg西地那非，5分钟后IN给予7.5mg PT-141(测试一)，(2)25mg西地那非，不给予PT-141(测试二)，和(3)仅给予安慰剂(测试三)。选择已被诊断患有勃起功能障碍并且对西地那非或伐地那非有反应，典型地对50至100mg西地那非有反应的个体。安慰剂治疗由安慰剂片剂和安慰剂喷雾组成；在测试二和测试三中，适当地给予安慰剂，使在接受口服形式的西地那非或安慰剂片剂时不知情的研究参与者保持不知情。
在所述研究的过程中，在给药前30分钟(T-30)连接下文所述的RigiScan装置，其中患者在T0时给药，在给药后50至80分钟(T50至T80)，利用个体选择的性录像进行第一个30分钟视觉性刺激(VSS)阶段，并在给药后110至140分钟(T110至T140)进行第二个30分钟VSS阶段，用所述RigiScan装置持续监测所述个体，直至给药后六(6)小时(总计6.5小时)。所有时间都是相对于给予所述PT-141的IN剂量或IN安慰剂。所述RigiScan装置是RigiScanPlus Rigidity Assessment System装置，其用于客观定量测定阴茎硬度和肿胀(Timm Medical Technologies，Eden Prairie，Minnesota，USA)。所述RigiScanPlus是便携式的独立的体积描记装置，用皮套样容器佩戴在大腿上。所述装置测量径向硬度和肿胀。将两个变性测定器环放在阴茎的顶部和底部。围绕阴茎底部和就在阴茎头冠后面的顶部牢牢挤压所述环。所述环用恒定的力挤压阴茎体；阴茎体越软越易于压缩，导致更大的圆周变化。RigiScanPlus测量这种位移，并将阴茎体的硬度表达为百分比当阴茎充分勃起且位移为零时，硬度等于100％；当阴茎不能获得任何硬度且位移最大时，将该硬度记录为0％。所述装置从所述环在内部记录阴茎反应，将结果下载到计算机上，用于通过系统特殊设计的软件进行分析。一旦所述个体的基线肿胀超过1cm，所述RigiScanPlus Rigidity Assessment System则每隔15秒评价底部和顶部的径向硬度。通过所述RigiScan装置还自动计算底部和顶部肿胀。
从所有个体收集Rigiscan数据。具体分析包括在从给药后三十分钟内的任意时间点开始到高至给药后180分钟内，所有事件的阴茎底部硬度为60％或更大的总时间，并独立地包括全部6.5小时的阴茎底部硬度为60％或更大的所有结果。通过方差分析(ANOVA)方法，利用包括顺序和时间在模型中作用的混合模型进行数据分析。以下表格包括每个组的平均结果和每个所列比较的p值，其中推定p值为0.05或更低是统计学显著性的。
如下表1所示，总体ANOVAp值为0.0167，这表明在6.5小时的阶段中，测试一、二和三之间的分布不是随机的。测试一与测试二之间的差异(西地那非后PT-141相对于单独的西地那非)和测试一与测试三之间的差异(西地那非后PT-141相对于安慰剂)都是统计学显著性的，而在所述6.5小时的观察期内，与安慰剂治疗相比，给予单独的西地那非治疗后底部硬度＞60％的时间的差异是非统计学显著性的(测试二相对于测试三)。
类似地分析2.5小时内的数据，即给予PT-141后约30分钟至结束第二个VSS阶段的时间。这些结果示于下表2和图2中。
这里，总体ANOVAp值也是显著性的，为0.0002，这表明测试一、二和三之间的分布不是随机的。测试一与测试二之间的差异(西地那非后PT-141相对于单独的西地那非)和测试一与测试三之间的差异(西地那非后PT-141相对于安慰剂)都是高度统计学显著性的，而测试二相对于测试三(单独的西地那非相对于安慰剂)也是显著性的(0.0313)。
还对测试一、二和三每个的勃起质量进行了不知情的患者报告的治疗有效性评价，在每个VSS阶段结束后，利用1(最差)至10(最好)的等级完成所述评价。计算每个测试组两个评价各自的平均值，其中测试一(西地那非后PT-141)的平均原始分数为7.37，测试二(单独的西地那非)为6.21，而(安慰剂)为5.13。基于每个患者的两个评价的较高者的分析，测试一(西地那非后PT-141)的平均原始分数为8.16，测试二(单独的西地那非)为6.79，而测试三(安慰剂)为5.74。利用双尾成对斯氏t检验进行统计学分析，确定测试一相对于测试二(西地那非后PT-141相对于单独的西地那非)的p值为0.0212，而测试一相对于测试三(西地那非后PT-141相对于安慰剂)的p值为0.0002，两者都是统计学显著性的，测试二相对于测试三(单独的西地那非相对于安慰剂)的p值为0.0786，认为不是统计学显著性的。
对于额外的显著性，在分析两个评价的更高者的数据时，在19名患者中，测试一(西地那非后PT-141)组包含5名分数为“10”的患者，4名分数为“9”。相反，在19名患者中，测试二(单独的西地那非)组仅包含1名分数为“10”的患者，4名分数为“9”。在19名患者中，测试三(安慰剂)组类似地仅包含1名分数为“10”的患者，2名分数为“9”。在该研究前服用西地那非(研究包含标准)的许多患者还报告在测试一组中的勃起质量优于服用处方西地那非(Viagra)的那些患者所经历的勃起质量。
在测试一、测试二或测试三的所有患者中都没有报告或记录严重或意外的药物相关副作用。在测试一和测试二组中，副作用与在其它研究中对类似的低剂量的西地那非或PT-141观察到的副作用是一致的。重要地，低剂量的西地那非和PT-141的多药治疗看来导致治疗益处，其等于更高剂量的每种药物作为单一治疗的药理学活性，而没有与更高剂量单一治疗相关的伴随不利事件。
实施例2在第二项人临床研究中，在涉及联合给予IN PT-141和西地那非剂量的安慰剂-对照、随机双盲、逐渐升高剂量的药物相互作用研究中评价患有勃起功能障碍的一组三十二名男性患者。每个剂量组中的个体接受单一剂量的西地那非，其以3∶1的比率与单一剂量的IN PT-141或安慰剂喷雾联合给予；在8名个体的每个剂量组中，6名个体接受西地那非和PT-141，2名个体接受西地那非和安慰剂喷雾。西地那非剂量为50mg和100mg。PT-141剂量为7.5mg和10mg。只有剂量组内的所有个体都已接受了研究药物并已令人满意地耐受当前剂量水平，才将剂量升高至下一个更高的剂量组。研究测量包括生命体征、ECG评价、自发不利事件(AE)报告和用RigiScan监测总计六个半小时的时间来评价阴茎硬度。在本研究中没有使用性爱或性刺激形式。根据医学和性历史、至少6个月时间内勃起功能障碍的诊断证明、临床实验室结果、心电图和身体检查筛选和吸收个体。
将所述个体随机分到表3的治疗途径之一。连续实施治疗途径1-4，在每个治疗途径后进行安全性评价。
在吞下西地那非片剂后五分钟，以更大的开放给予鼻孔IN PT-141或安慰剂喷雾。在给药前30分钟直至给药后6小时进行RigiScan监测。
根据所述RigiScan体积描记监测，与西地那非和安慰剂喷雾相比，在联合给予西地那非和IN PT-141后，勃起反应增加的证据明显。根据双侧方差分析，与西地那非和安慰剂相比，联合给予西地那非和IN PT-141导致统计学显著性更长的底部和顶部硬度≥60％、底部硬度≥80％的持续时间和底部和顶部定义的“硬度活性单位(RAU)”和“肿胀活性单位(TAU)”(p＜0.05)。
底部硬度≥60％的持续时间的数据示于表4和图3中。根据方差分析(双侧ANOVA)，与西地那非和IN安慰剂相比，联合给予西地那非和INPT-141观察到统计学显著性更长的底部和顶部硬度≥60％的持续时间(对于底部p＝0.0003，对于顶部p＝0.0221)。
表4在用研究药物治疗后，在RigiScan监测过程中，RigiScan底部和顶部硬度≥60％的持续时间(分钟)的总结统计
底部硬度≥80％的持续时间的数据示于表5中。根据方差分析，相对于西地那非和IN安慰剂喷雾，联合给予西地那非和IN PT-141观察到统计学显著性更长的底部硬度≥80％的持续时间(p＝0.0087)。
表5在用研究药物治疗后，在RigiScan监测过程中，RigiScan底部和顶部硬度≥80％的持续时间(分钟)的总结统计
如表6和7中所总结，与西地那非和IN安慰剂喷雾相比，联合给予西地那非和IN PT-141导致底部和顶部显著更大的RAU和TAU。根据方差分析，联合给予西地那非和IN PT-141的作用显著大于西地那非和IN安慰剂喷雾的作用(RAU对于底部p＝0.0004，对于顶部p＝0.0160；TAU对于底部p＝0.0006，对于顶部p=0.0179)。
表6在用研究药物治疗后，在RigiScan监测过程中，底部和顶部硬度活性单位(RAU)的总结统计
表7在用研究药物治疗后，在RigiScan监测过程中，底部和顶部肿胀活性单位(TAU)的总结统计
大多数不利事件是中等强度的。联合给予西地那非和IN PT-141在频率或严重性方面均没有使特定不利事件加重或恶化。没有报告疼痛、延长勃起或阴茎异常勃起的情况。没有个体因为不利事件中断参与研究，并且在研究过程中没有报告严重的不利事件。
实施例3对正常人志愿者进行研究，其它方面与实施例2的方案相同，将所得数据与实施例2获得的数据进行比较。因此，仅有的差别在于正常人志愿者是研究个体，与被诊断患有勃起功能障碍的人相比，他们对产生勃起的(erectogenic)药物反应更大。给予正常人志愿者7mg或10mg IN PT-141，并按实施例2进行测试，使用RigiScan监测总共六个半小时。对于底部硬度≥60％的持续时间的测量，与用50mg西地那非、100mg西地那非、7mg IN PT-141或10mg IN PT-141中任何一种获得的结果相比，用50mg西地那非和10mg IN PT-141或者用100mg西地那非和10mg IN PT-141(都是勃起功能障碍患者)获得的结果在统计学上是显著性更高的(p＜0.05)。结果示于图4中。类似地，对于底部硬度≥80％的持续时间的测量，使用50mg西地那非和10mg IN PT-141或者使用100mg西地那非和10mg IN PT-141的多药治疗在统计学上都显著性地高于50mg西地那非、7mg IN PT-141或10mg IN PT-141。
还观察到了协同作用，其中当每种成分都处于相同的剂量水平时，两种单一治疗剂独立的平均持续时间相加的持续时间值显著小于多药治疗的平均持续时间。平均值示于表8中。
在表8中，“ED”指被诊断患有勃起功能障碍的患者，其数据从实施例2提取。“NHV”指正常人志愿者。
类似地，与用相同剂量的每种独立药物作为单一治疗所获得的相加结果相比，多药治疗在涉及勃起功能的参数的持续时间方面获得的最大值通常显著更大。例如，对于底部硬度≥60％的持续时间的测量，用50mg西地那非和10mg IN PT-141获得的最大值为273分钟，而用单独的50mg西地那非获得的最大值为45分钟，但在正常人志愿者中，单独的10mg INPT-141的最大值为134.5分钟。
实施例4口服给予被诊断患有女性性功能障碍的女性患者25mg或50mg剂量的西地那非。在约5分钟至一小时后，鼻内给予所述患者5mg至10mg剂量的PT-141。
实施例5每日一次口服给予被诊断患有勃起功能障碍的男性患者5mg至10mg剂量的他达那非。在需要开始性活动之前约15分钟至两小时鼻内给予所述患者5mg至10mg剂量的PT-141。
实施例6以每日一次的方案口服给予被诊断患有勃起功能障碍并且对每日一次20mg剂量的他达那非微弱反应(对尝试性活动的反应小于约50％)的男性患者20mg他达那非。在需要开始性活动之前约15分钟至两小时鼻内给予所述患者10mg至20mg剂量的PT-141。
实施例7在需要开始性活动前约一小时至二小时，口服给予被诊断患有勃起功能障碍并且对高至100mg剂量的西地那非微弱反应(对尝试性活动的反应小于约50％)的男性患者50至100mg西地那非。在摄入所述口服西地那非之后约5分钟至一小时鼻内给予所述患者10mg至20mg剂量的PT-141。
虽然特别参考这些优选实施方案详细描述了本发明，但其它实施方案可以获得相同的结果。对于本领域技术人员，本发明的变化和修改将是明显的，所附权利要求书意欲包括所有这些修改和等价物。上面引用的所有文献、申请、专利和出版物的全部内容均引入本文作为参考。
权利要求
1.治疗患者中性功能障碍的方法，其包括口服给予V型磷酸二酯酶(PDE-5)抑制剂；和非口服给予Ac-Nle-环(-Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Lys)-OH(PT-141)。
2.权利要求1的方法，其中PT-141的所述非口服给予为鼻内给予。
3.权利要求1的方法，其中当作为单一治疗给予时，所给予的PDE-5抑制剂的量不足以在所述患者中引发所需药理学反应。
4.权利要求2的方法，其中当作为单一治疗给予时，所给予的PT-141的量不足以在所述患者中引发所需药理学反应。
5.权利要求1的方法，其中所述患者为男性患者，所述性功能障碍为勃起功能障碍，并且所述所需药理学反应是能够达到足够的勃起硬度以性交、能够维持足够的勃起硬度以性交或其组合。
6.权利要求1的方法，其中所述PDE-5抑制剂为西地那非、伐地那非或他达那非。
7.权利要求6的方法，其中所述PDE-5抑制剂为西地那非，所给予的西地那非的量为约25mg至约100mg，且所给予的PT-141的量为约2.5mg至约15mg。
8.权利要求6的方法，其中所述PDE-5抑制剂为西地那非，所给予的西地那非的量为约25mg，且PT-141的量为约7.5mg。
9.权利要求6的方法，其中所述PDE-5抑制剂为西地那非，所给予的西地那非的量不多于约25mg，且所给予的PT-141的量不多于约10mg。
10.权利要求1的方法，其中在给予PT-141之前给予所述PDE-5抑制剂。
11.权利要求1的方法，其中在给予PT-141之前约5分钟至45分钟给予所述PDE-5抑制剂。
12.权利要求1的方法，其中在给予PT-141之前约10分钟至30分钟给予所述PDE-5抑制剂。
13.权利要求1的方法，其中在达到所述PDE-5抑制剂的平均血浆峰浓度(Tmax)之前约30分钟给予PT-141。
14.权利要求1的方法，其中在所述PDE-5抑制剂的平均半衰期结束之前不少于约30分钟给予PT-141。
15.权利要求1的方法，其中给予所述PDE-5抑制剂以获得稳态血浆浓度，并在其后的任何时间给予PT-141。
16.权利要求15的方法，其中所述PDE-5抑制剂为他达那非。
17.权利要求1的方法，其中所述患者为男性患者，所述性功能障碍为勃起功能障碍，所给予的PDE-5抑制剂的量和所给予的PT-141的量一起足以在所述患者中引发所需药理学反应，并且少于治疗性功能障碍的作为单一治疗给予的PDE-5抑制剂或作为单一治疗给予的PT-141的量，且勃起质量分数优于从给予治疗有效量的单个药物获得的勃起质量分数，所述单个药物作为单一治疗给予，其足以在所述患者中引发所需药理学反应。
18.治疗患者中勃起功能障碍的方法，其包括口服给予PDE-5抑制剂；和鼻内给予PT-141，其中在鼻内给予PT-141之前给予所述PDE-5抑制剂，并且所给予的PT-141的量少于约12mg。
19.减少与用于治疗患者中性功能障碍的治疗药相关的副作用的方法，其包括口服给予PDE-5抑制剂，其中当作为单一治疗给予时，所给予的PDE-5抑制剂的量不足以在所述患者中引发所需药理学反应；和非口服给予PT-141，其中当作为单一治疗给予时，所给予的PT-141的量不足以在所述患者中引发所需药理学反应。
20.治疗对PDE-5抑制剂微弱反应的患者中性功能障碍的方法，其包括确定所述患者对其微弱反应的PDE-5抑制剂剂量；口服给予所述微弱反应剂量的所述PDE-5抑制剂；和非口服给予PT-141。
21.肽Ac-Nle-环(-Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Lys)-OH在制备用于通过鼻内给予与PDE-5抑制剂联合使用来治疗性功能障碍的药物中的用途。
22.权利要求21的用途，其中所述PDE-5抑制剂为西地那非、伐地那非、他达那非或其组合。
23.权利要求21的用途，其中所述PDE-5抑制剂用于通过口服给予使用。
24.权利要求21的用途，其中所述性功能障碍为男性勃起功能障碍。
25.肽Ac-Nle-环(-Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Lys)-OH在制备作为多药治疗，通过鼻内给予来治疗性功能障碍的药物中的用途，和PDE-5抑制剂在制备用于通过口服给予来治疗性功能障碍的药物中的用途。
26.权利要求25的用途，其中所述PDE-5抑制剂为西地那非、伐地那非、他达那非或其组合。
27.权利要求25的用途，其中所述性功能障碍为男性勃起功能障碍。
28.肽Ac-Nle-环(-Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Lys)-OH在制备用于和PDE-5抑制剂一起通过多药治疗来治疗性功能障碍的药物中的用途，其中如果作为单一治疗给予， 所述肽Ac-Nle-环(-Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Lys)-OH和所述PDE-5抑制剂各自的量均不足以在所述患者中独立地引发所需药理学反应。
29.权利要求28的用途，其中所述所需药理学反应是能够达到或保持足够的勃起硬度以性交。
30.权利要求28 的用途， 其中所述肽Ac-Nle-环(-Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Lys)-OH用于制备通过鼻内给予来进行治疗的药物。
31.权利要求28的用途，其中所述PDE-5抑制剂用于制备通过口服给予来进行治疗的药物。
32.权利要求28 的用途， 其中所述肽Ac-Nle-环(-Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Lys)-OH用于制备通过鼻内给予来进行治疗的药物，并且所述PDE-5抑制剂用于制备通过口服给予来进行治疗的药物。
33.权利要求28的用途，其中所述PDE-5抑制剂为西地那非、伐地那非、他达那非或其组合。
34.肽Ac-Nle-环(-Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Lys)-OH在制备用于鼻内给予的治疗男性中勃起功能障碍的药物中的用途，其中当以亚治疗剂量给予所述肽Ac-Nle-环(-Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Lys)-OH，然后给予亚治疗剂量的PDE-5抑制剂时，所述肽Ac-Nle-环(-Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Lys)-OH将cGMP水平提高到足以产生足以性交的勃起的量。
全文摘要
本发明公开了用于治疗包括男性勃起功能障碍在内的性功能障碍的多药治疗，其中顺序地给予V型磷酸二酯酶抑制剂(PDE－5)如西地那非和黑皮质素(melanocortin)3和/或4受体激动剂如Ac－Nle－环(－Asp－His－D－Phe－Arg－Trp－Lys)－OH(PT－141)，优选其中通过口服剂量方式给予所述PDE－5抑制剂，优选其中将所述PT－141配制成通过鼻内方式给予，还优选其中在PT－141之前给予所述PDE－5抑制剂。
文档编号A61K31/00GK1988915SQ200580025386
公开日2007年6月27日 申请日期2005年5月27日 优先权日2004年5月27日
发明者莉萨·E.·戴蒙德, 丹尼斯·C.·厄尔, 安妮特·M.·沙迪亚克, 舒布赫·D.·沙尔马, 卡尔·斯帕纳 申请人:帕拉丁科技公司