专利名称：包含屈螺酮和炔雌醇的药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种药物组合物，包含溶出率改善的屈螺酮和炔雌醇。此外，本发明涉及制备包含屈螺酮和炔雌醇的药物制剂的方法，以改善其溶出曲线。
当正确地给人施用时，所述制剂可以用于产生阻止排卵的效果。
背景技术：
已知雌激素和结合孕激素类性激素实际上在水中是不溶的，或者缓慢溶解而使这种性能或性质直接影响了它们的生物药剂学性质。
特别地，在附
图1放大了200x的显微照片中可以看到，由专利DE3022337和DE2652761而已知的合成的结合孕激素屈螺酮，或6β，7β，15β，16β-二亚甲基-3-氧-17α-孕-4-烯-21，17-碳内酯(carbolactone)在晶态中具有不小于50微米的“铲”的形状。在口服药物制剂例如片剂中该晶体的溶出率如附图17所示，显示了非常缓慢的溶出率(见LP01、LP02和LP03批次)。
已公开的申请EP1216712A1披露了为增加屈螺酮在水中的溶解度而在环糊精和屈螺酮之间进行的包合络合物的制备。
在施用后即刻，在体内含水流体特别是胃液中差的溶出会限制药物的生物利用度。因此，溶出率对于快速达到治疗有效的药物水平是非常关键的或除此以外，对于屈螺酮，它会受到活性成分的降解的影响，其中活性成分的降解是由于与pH非常低的胃液接触时间延长而导致的，如申请WO01/15701(EP1214076B1的同族专利)所述。
在体外可以在酸性介质(HCl0.1N)中看到不同粒径的屈螺酮的样品的这种性质(见附图16)。可以观测到，在初始溶出后，无论颗粒的大小如何，酸性介质中存在的药物都快速减少。因此，屈螺酮的生物利用度就受到了在含水介质中较低的溶出率和与非常低pH的胃液的接触时间延长的双重影响。
已公开的专利EP1214076B1披露了一种包含屈螺酮和炔雌醇的药物组合物，其中屈螺酮是微粒化的形式，以使得活性物质的颗粒具有超过10.000cm2/g的表面积，和在显微镜下确定的微粒的粒径分布，其中在给定批次中没有超过2个的颗粒的直径大于30μm，优选20个颗粒或更少的颗粒的直径在10μm到30μm之间，因此，增加了它的溶出率特别可用于口服避孕。
此外，EP1214076B1的段的最后一部分指出“取代提供微粒化形式的屈螺酮，也可以将其溶解在适当的溶剂，例如甲醇或乙酸乙酯中，再喷雾到惰性载体颗粒的表面，然后在组合物中掺入在其表面包含屈螺酮的颗粒。”但是，该段在EP1214076B1的说明书中仅是单独给出的。所有的工作实施例和主要的独立权利要求都涉及该微粒化制剂。
发明简述本发明要解决的问题是提供一种屈螺酮和炔雌醇的药物组合物，其在水和体液中具有改善的溶出率和改善的生物利用度。
本发明人发现，当药物组合物中屈螺酮和炔雌醇是无定形，而不是以晶态存在时，那么它们可以改善这两种活性成份的溶出曲线，因此提高它们的生物利用度。
此外，本发明人也证明了，使用挥发性溶剂二氯甲烷，特别是联合使用溶剂二氯甲烷和甲醇的混合物，与单独使用甲醇相比会显著改善溶出率的结果。进一步的描述，参见例如本文实施例4的表2和实施例5的表3。单独使用甲醇是现有技术文献EP1214076B1理论上推荐的(见上)。
如这里解释的，使用挥发性溶剂二氯甲烷溶解药物。在接下来的制粒步骤中，进行干燥直到溶剂的残留水平非常低(见实施例1)。但是，尽管很低，但本领域技术人员明白，仍有可能在最终的药物组合物中测定出少量的感兴趣的挥发性溶剂。如技术人员所知，这可以通过，例如使用气相色谱法(GC)和质谱法(MS)来完成。
因此，本发明的第一个方面涉及一种药物组合物，包含无定形形式的屈螺酮和炔雌醇，其吸附于治疗惰性的固体载体上，并与药学可接受的赋形剂联合，其特征在于该组合物包含可测定量的挥发性溶剂二氯甲烷。
如上所述，优选使用溶剂二氯甲烷和甲醇的混合物。因此，在一个优选的实施方案中，第一个方面的组合物其特征在于，该组合物包含可测定量的挥发性溶剂二氯甲烷和甲醇。
提高屈螺酮和炔雌醇的溶出率，包括引导它们的晶体结构改变，以使得溶解药物所需的能量大大降低。在此情况下，将大大提高溶出率，从而实现药物吸收率的提高。这样就减少了药物与pH过低的胃介质的接触时间，因此避免了敏感药物通过如上所述的水解而发生最终的降解反应。
因此，本发明的一个目的是提供一种药物组合物，包含无定形而不存在晶态的屈螺酮和炔雌醇，优选在其制备中从非微粒化的药物开始并使用足够的溶出/粒化溶剂。
令人惊奇地，已经发现，通过在溶剂二氯甲烷和甲醇混合物的适当组合中屈螺酮和炔雌醇的增溶作用和随后在适当的药学惰性赋形剂上的吸附作用，获得了最大的溶出率。
已经观察到，使用另外的溶剂例如乙醇，甚至在加热下，尽管溶解了药物，但无法应用到药学上适当的赋形剂上。
此外，与单独使用甲醇相比，二氯甲烷的使用，特别是溶剂二氯甲烷和甲醇的混合物的联合使用得到了改善的结果。
设计本发明的新药物组合物，以使屈螺酮和炔雌醇在作为参照溶剂的水中的快速溶出。
更特别地，本发明提供一种固体颗粒组合物，包含无定形态并吸附到治疗惰性的载体上的屈螺酮和炔雌醇，其中一些组分在水中是可溶的，另一些在水中是不溶的，特征在于其促进了药物制剂的快速崩出。
更为特别的是，本发明的药物组合物的另一个目的是提供溶出改善的屈螺酮和炔雌醇，其包含由无定形态并吸附在固体、治疗惰性的载体上的屈螺酮和炔雌醇构成的被吸附物，并与药学可接受的赋形剂联合的固体颗粒制剂。
在一个优选的实施方案中，该固体颗粒组合物包含选自下列材料或其适当混合物的颗粒用无定形态的屈螺酮和炔雌醇涂敷的玉米淀粉、预胶凝淀粉、乳糖、交联羧甲纤维素钠、黄色氧化铁和聚维酮。
此外，本发明的另一个目的是屈螺酮和炔雌醇的药物组合物的制备方法，其中所述活性化合物被发现是无定形态，不含晶体形式。
因此，本发明的第二个方面涉及制备第一个方面的屈螺酮和炔雌醇的新的药物组合物的方法，包括下列步骤i)将屈螺酮和炔雌醇溶解于挥发性溶剂或挥发性溶剂的混合物中，ii)任选加入水溶性聚合物，iii)混合，直至溶解，iv)将所得到的溶液施用于固体、治疗惰性载体的颗粒上，和v)干燥所得到的被吸附物。优选地，至少一种步骤(i)的挥发性溶剂是二氯甲烷。优选地，在步骤(ii)中加入水溶性聚合物。
在本发明的药物组合物的制备中使用的活性化合物屈螺酮和炔雌醇，优选是非微粒化的颗粒形式，更优选用BET技术测定的平均直径不小于50μm，表面积小于约5000cm2/g。
有利地，使用非微粒化的形式减少了与在处理激素例如微粒化过程中还需增加的步骤有关的环境方面的不便。
本发明的第三个方面涉及药物制剂，包含多个剂量单元，用于在至少连续21天的时间里每日口服，其中所述剂量单元包含约1到4mg屈螺酮和约0.01到0.05mg炔雌醇，其特征在于如本发明的第一个方面或其实施方案所述，所述屈螺酮和炔雌醇是无定形，吸附到治疗惰性固体载体上，并与药学可接受的赋形剂联合。
本发明的第四个方面涉及屈螺酮与炔雌醇的组合在制备本发明的第一个方面或其实施方案所述的阻止哺乳动物特别是人排卵的药物组合物中的用途，该组合物包含对应于每日剂量量的屈螺酮，当施用该组合物时是约1mg到4mg，和包含对应于每日剂量量的炔雌醇，当施用该组合物时是约0.01到0.05mg。
可替代地，该第四方面可以是哺乳动物，特别是人阻止排卵的方法，包括施用本发明的第一方面或其实施方案所述的药物组合物，该组合物包含多个用于每日口服的剂量单元，其中所述剂量单元包含约1到4mg屈螺酮和约0.01到0.05mg炔雌醇，其中屈螺酮和炔雌醇是无定形，吸附到治疗惰性固体载体上，并与药学可接受的赋形剂联合。
附图简述附图1显示的是晶态屈螺酮的显微照片(放大200x)附图2A显示的是一个乳糖颗粒的显微照片；附图2B显示的是一批乳糖颗粒的显微照片；附图2C显示的是一个玉米淀粉颗粒的显微照片；附图2D显示的是一批玉米淀粉颗粒的显微照片；附图2E显示的是一个预胶凝淀粉颗粒的显微照片；附图2F显示的是一批预胶凝淀粉颗粒的显微照片；附图2G显示的是一个交联羧甲纤维素钠颗粒的显微照片；附图2H显示的是一批交联羧甲纤维素钠颗粒的显微照片；附图2I显示的是一个黄色氧化铁颗粒的显微照片；附图2J显示的是一批黄色氧化铁颗粒的显微照片；附图2K显示的是一个聚维酮颗粒的显微照片；附图2L显示的是一批聚维酮颗粒的显微照片；附图3显示的是被吸附物的两种不同组分的物理混合物的显微照片；附图4A和4B显示的是在适合获得片剂的组分上屈螺酮和炔雌醇被吸附物的显微照片。
附图5显示的是乳糖单独的DSC曲线附图6显示的是屈螺酮的DSC曲线图；附图7显示的是硬脂酸镁的DSC曲线图；附图8显示的是玉米淀粉的DSC曲线图；附图9显示的是预胶凝淀粉的DSC曲线图；附图10显示的是黄色氧化铁的DSC曲线图；附图11显示的是交联羧甲纤维素钠(Ac-Di-Sol)的DSC曲线图；附图12显示的是聚维酮的DSC曲线图；附图13显示的是安慰剂(不含屈螺酮和炔雌醇的赋形剂组分的混合物)的DSC曲线图；附图14显示的是被吸附物组分的简单混合物的DSC曲线图。
附图15显示的是实施例1的包含吸附到惰性赋形剂上的屈螺酮和炔雌醇的颗粒的DSC曲线图。
附图16显示的是在强酸性水介质HCl0.1N中屈螺酮片剂的溶出曲线。
附图17显示的是本发明的包含吸附到惰性赋形剂上的无定形屈螺酮的片剂，与包含不同大小颗粒的晶体屈螺酮的组合物的溶出曲线的比较。
附图18显示的是本发明的包含吸附到惰性赋形剂上的无定形炔雌醇的片剂，与包含不同大小颗粒的晶体炔雌醇的组合物的溶出曲线的比较。
发明详述包含屈螺酮和炔雌醇的药物组合物及其制备方法关于第一方面，本发明提供一种固体颗粒制剂，包括吸附于药学可接受和治疗惰性载体上的无定形态的屈螺酮和炔雌醇。
本文中术语“吸附到治疗惰性的固体载体上”也作“吸附到治疗惰性的固体基质上”，这两个术语可以互换使用。
优选地，该固体颗粒制剂包含用无定形态的屈螺酮和炔雌醇涂敷的药学可接受的赋形剂的颗粒，并准备压制成最终的药物制剂。
根据下列步骤可以获得本发明的组合物i)将屈螺酮和炔雌醇溶解于挥发性溶剂的混合物中，ii)加入水溶性和/或可溶于挥发性溶剂或挥发性溶剂的混合物的聚合物，iii)混合，直至溶解，iv)将所得到的溶液施用于药学可接受和治疗惰性的固体颗粒的载体上，和v)干燥所得到的被吸附物。
该挥发性溶剂可以是甲醇。但是，优选地该挥发性溶剂是二氯甲烷，更优选是二氯甲烷和甲醇的混合物，其用于药物制备方法中是可接受的。
优选地，该挥发性溶剂是二氯甲烷/甲醇的[9到4]∶[3到0.5]v/v混合物。在混合物的范围内，优选该挥发性溶剂是二氯甲烷/甲醇的6∶1v/v混合物或二氯甲烷/甲醇的5∶2v/v混合物。
可以如例如US4.129.564所述来制备屈螺酮。在本发明的药物组合物的制备中使用的药物屈螺酮优选是非微粒化的颗粒，该颗粒用BET技术测定的平均直径不小于50μm，表面积小于约5000cm2/g。
可以根据GB516.444，US2.243.887，US2.251.939，US2.265.976和US2.267.257所述的方法来制备雌激素炔雌醇。在本发明的药物组合物的制备中使用的药物炔雌醇优选是非微粒化的颗粒，该颗粒用BET技术测定的平均直径不小于50μm，表面积小于约5000cm2/g。
制备粘合溶剂可接受的水溶性聚合物与在本发明的方法中优选的一样，优选选自聚乙烯吡咯烷酮，更优选聚乙烯吡咯烷酮Povidone K30(例如由BASF或ISP提供)。
其它适当的水溶性聚合物的例子包括选自下列的聚合物海藻酸、卡波姆、羧甲基纤维素钠、角叉菜胶、糊精、羟丙基甲基纤维素、聚乙二醇、聚甲基丙烯酸酯、聚乙烯醇和Povidone K90。
将所得到的溶液应用于固体颗粒的基质上，该颗粒是药学可接受和治疗惰性的。该应用优选是用混合器/制粒机例如小型混合器完成的。但是，这也可以通过其他技术例如基于流化床的喷雾技术来完成。
用于制备本发明的基质的适当的颗粒材料优选选自淀粉、预胶凝淀粉、乳糖、交联羧甲基纤维素钠、或黄色氧化铁，以及它们的混合物。
使用的乳糖优选是一水合乳糖，其在制药工业中一般用作赋形剂和稀释剂。该乳糖可以是由制造商例如MEGGLE、QUEST International、或BORCULO Whey Products提供的。
淀粉可以来自玉米或马铃薯，通常在制药工业中用作稀释剂。该淀粉可以是由下列厂商提供的ORCON、OAVEBE、CERESTAR INT.SALES、GRAIN PROCESSING CORP.、PARTICLE DYNAMICs INC.、GLUTAL等等。
预胶凝淀粉可以来自玉米或马铃薯，通常在制药工业中用作稀释剂和粘着剂。该预胶凝淀粉可以是由下列厂商提供的COLORCON、OAVEBE、CERESTAR INT.SALES、GRAIN PROCESSING CORP.、PARTICLEDYNAMICs INC.、GLUTAL等等。
交联羧甲基纤维素钠通常在制药工业中用作超崩解剂，可以由COLORCON、ALLCHEM INTERNATIONAL、METSA SPECIALITY CHEMICAL LTD、AVEBE等等来提供。
黄色氧化铁通常在制药工业中用作着色材料，可以由COLORCON来提供。
硬脂酸镁通常在制药工业中用作润滑剂，可以由LE STAR QUIMICA来提供。
所获得的颗粒可以用本领域内的任何已知的干燥技术来干燥，优选可以在静止床干燥器中完成干燥。
进行干燥，直至获得的溶剂残留水平在国际标准会议对人用的药物产品的注册的技术需要所要求的，即其Q3C标准的100倍以下。
通过干燥该颗粒，在屈螺酮和炔雌醇溶液中聚乙烯吡咯烷酮的存在通过形成三维聚合物结构而发挥作用，以阻止屈螺酮和炔雌醇的晶体生长，从而使得药物以无定形态沉积于赋形剂颗粒之上。随后，应当仅使该混合物润滑，以进行压制，并获得可以给予剂量单元的药物制剂。
本发明的一个单独的方面涉及一种药物组合物，包含无定形的吸附到治疗惰性的固体载体上的屈螺酮和炔雌醇，并与药学可接受的赋形剂联合，该药物组合物是由本发明的第二个方面和其实施方案所述的制备药物组合物的方法获得的。
下面给出制备的具体实施例。其目的仅仅是解释说明，而不是打算限制本发明的范围，本发明的范围是由权利要求确定的。
药物制剂优选地，本发明的第三方面的药物制剂的特征在于，其包含无定形的吸附到固体基质上的屈螺酮和炔雌醇，其中固体基质选自玉米淀粉、预胶凝淀粉、乳糖、交联羧甲基纤维素钠、黄色氧化铁、聚乙烯吡咯烷酮、或它们中一种或多种的混合物的颗粒，并与药学可接受的赋形剂联合。
进一步地，该药物制剂优选特征在于在根据美国药典第27版装置2的溶出装置中，在37℃和以50rpm搅拌的900ml蒸馏水中进行的测试中，至少80％的屈螺酮在20分钟内从所述剂量单元中溶出。
在进一步的实施方案中，该药物制剂优选的特征在于在根据美国药典第27版装置2的溶出装置中，在37℃和以50rpm搅拌的900ml蒸馏水中进行的测试中，至少80％的炔雌醇在20分钟内从所述剂量单元中溶出。
特别适合口服的组合物是单一剂量制剂例如片剂、胶囊、丸剂、小包中的粉末等等。这些剂量单元通常包含约1mg到约4mg，优选3mg的屈螺酮，和约0.01到约0.05mg，优选0.02到0.03mg的炔雌醇。
阻止哺乳动物排卵的方法可替代地，第四个方面是阻止哺乳动物特别是人排卵的方法，包括施用如本发明的第一方面或其实施方案所述的药物组合物，该组合物包括多个每日口服的剂量单元，其中所述剂量单元包括约1mg到4mg屈螺酮和约0.01到0.05mg炔雌醇，其中屈螺酮和炔雌醇是无定形的形式，吸附在固体治疗惰性的载体上，并与可接受的药学赋形剂联合。
在本发明的第四方面的阻止哺乳动物特别是人排卵的方法中，每日口服优选连续至少21天。
进一步地，7或更少的所述剂量单元不包含活性剂。可替代地，也可能在给药方案中包括7天或更短的时间里不摄取剂量单元。
在适当的实施方案中，包含屈螺酮和炔雌醇的组合的每日剂量的数目可以是21，22，23或24，然后不包含活性剂的每日剂量单元的数目可以是7，6，5或4，视情况而定。
可替代地，本发明的第一个方面或其实施方案所述的药物组合物可以用于激素代替疗法(HRT)。技术人员明白如何优化激素代替疗法的剂量和给药。
药学可接受的赋形剂当使用“药学可接受的赋形剂”时，应当理解为任何药学可接受的常规载体，包括粘合剂、片剂崩解剂、稀释剂、润滑剂、片剂助流剂、片剂和胶囊的遮光剂、着色剂、甜味剂、调味剂、抗氧化剂、缓冲剂等等。
所使用的表述“粘合剂”是指用于引起片剂颗粒中粉状粒子附着的物质，包括的例子为，但不限于羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮、糖类、乙基纤维素、明胶、瓜尔胶、聚乙二醇、聚氧化乙烯或其组合，和具有本领域一般知识的技术人员已知的类似物质。
所使用的表述“片剂崩解剂”是指在固体给药制剂中用于促进固体块破裂成小颗粒的化合物。崩解剂的例子包括但不限于，淀粉、预胶凝淀粉、膨润土、微晶纤维素和其酯和盐、羧甲基纤维素钙或钠和其修饰物、藻酸盐、网状的聚维酮、胶例如瓜尔胶、琼脂、果胶和具有本领域一般知识的技术人员已知的类似物质。
所使用的表述“片剂稀释剂或填充剂”是指在片剂和胶囊的制备中，用于产生所需的质量的作为填充材料的惰性物质，包括的例子为，但不限于二碱式磷酸钙、高岭土、乳糖、蔗糖、甘露醇、微晶纤维素、山梨糖醇、淀粉和糖类(单和多糖)和具有本领域一般知识的技术人员已知的类似物质。
所使用的表述“润滑剂”是指在片剂的制备中使用的在压片期间减少摩擦的物质，包括的例子为，但不限于硬脂酸钙、硬脂酸镁、矿物油、硬脂酸、1-亮氨酸、硬脂酸锌、滑石和具有本领域一般知识的技术人员已知的类似物质。
所使用的表述“片剂助流剂”或“流动促进剂”是指在胶囊和片剂的制备中使用的用于促进颗粒的流动性的试剂，包括的例子为，但不限于胶体硅、玉米淀粉、滑石、硅酸钙、硅酸镁、和具有本领域一般知识的技术人员已知的类似物质。
所使用的表述“片剂和胶囊的遮光剂”是指用不透明的覆盖物与或不与着色剂组合来涂敷片剂或胶囊的化合物，包括的例子为，但不限于二氧化钛、碳酸镁、碳酸钙和具有本领域一般知识的技术人员已知的类似物质。
所使用的表述“着色剂”是指使药物组合物具有颜色的化合物，例如但不限于，焦糖、氧化铁、β-胡萝卜素、胭脂红、姜黄、发色母体和其喷雾剂和具有本领域一般知识的技术人员已知的其他物质。
所使用的表述“甜味剂”是指使制剂具有甘甜味道的化合物，包括的例子为，但不限于蔗糖、葡萄糖、阿斯帕坦、甘露醇、糖精钠、山梨糖醇和具有本领域一般知识的技术人员已知的类似物质。
所使用的表述“调味剂”是指用于使药物制剂具有香味和/或令人愉快的香气的化合物。调味剂的例子包括但不限于，调味料和芳香油、合成的调味料和/或天然油、和植物提取物、树叶、花、果以及这些的另外组合。
所使用的表述“抗氧化剂”是指阻止氧化，并以此阻止了活性剂和其他组分经氧化过程变质的试剂，包括的例子为，但不限于抗坏血酸、抗坏血酸棕榈酸盐、硫酸氢钠和具有本领域一般知识的技术人员已知的类似物质。
此处使用的表述“缓冲剂”是指当在组合物中溶解或加入酸或碱时，用于抵抗pH改变的化合物，包括的例子为，但不限于，聚偏磷酸钾、磷酸氢二钾、单碱式醋酸钠、枸橼酸钠和具有本领域一般知识的技术人员已知的类似物质。
应当理解的是，在药物制剂领域使用的化合物一般都具有不同的功能和目的，也就是说，因此所述的试剂并不是只有一个特定的功能或局限于该功能。
本发明另外独立方面如所解释和在本文的实施例(见例如实施例4的表2和实施例5的表3)中所证明的那样，所述的药物组合物的特征在于非常好的溶出曲线。更具体地，其特征在于在公认的标准溶出装置中进行的试验中，至少80％的屈螺酮和炔雌醇在20分钟内从所述的组合物中溶出。
这是第一次描述了一种具有优选的溶出曲线的药物组合物，这是对本领域的显著贡献。如所解释的，这样的药物组合物优选是通过使用二氯甲烷作为挥发性溶剂的一种而获得的。但是，当本领域技术人员现在知道可以获得这样的药物组合物时，他可以进一步研究该问题，并可能鉴定出其他能用于制备适当的药物组合物的除二氯甲烷以外的溶剂。
因此，本发明的一个另外的独立方面涉及一种药物组合物，包含无定形和吸附在治疗惰性固体载体上的屈螺酮和炔雌醇，并与药学可接受的赋形剂联合，其特征在于在根据美国药典第27版装置2的溶出装置中，在37℃和以50rpm搅拌的900ml蒸馏水中进行的测试中，至少80％的屈螺酮和至少80％的炔雌醇在20分钟内从所述组合物中溶出。
如上述讨论，本发明的该另外的独立方面的药物组合物可以通过使用二氯甲烷作为挥发性溶剂来制备。但是，也可以通过使用不包括二氯甲烷的其他挥发性溶剂来制备。
此外，本发明的另一独立方面涉及一种制备本发明的上述另外的独立方面的药物组合物的方法，包括下列步骤i)将屈螺酮和炔雌醇溶解于挥发性溶剂或挥发性溶剂的混合物中，
ii)任选地，加入水溶性聚合物，iii)混合，直至溶解，iv)将所得到的溶液施用于治疗惰性的固体颗粒的基质上，和v)干燥所得到的成粒的被吸附物。
优选地，在步骤ii)中加入水溶性聚合物。
本文的实施例为鉴定其他适当的挥发性溶剂(非二氯甲烷)提供了指导。例如，比较实施例2B表明，单独使用16ml甲醇不足以完全溶解3.06g屈螺酮。这可以用于作为鉴定适当溶剂的基础。可以重复如实施例1所述的溶出度方案，但使用一组其他的适当溶剂候选者。能完全溶解屈螺酮的溶剂就是本文优选的溶剂。
因此，上述另外的独立方面的方法的一个优选实施方案是，其中步骤i)的挥发性溶剂或挥发性溶剂的混合物是能在下列溶出分析中完全溶解屈螺酮的溶剂取16.0ml挥发性溶剂或挥发性溶剂的混合物置于不锈钢搅拌装置中，然后在恒定的搅拌下加入0.0306g炔雌醇(粒径不小于50μm非微粒化)，振荡/搅拌该混合物直至完全溶剂，然后恒定的搅拌下加入3.06g屈螺酮(粒径不小于50μm、非微粒化)，直至屈螺酮完全溶解。
上述涉及本发明各个方面的所有实施方案也是涉及本部分所述的本发明的另外的独立方面的优选实施方案。
实施例参考实施例晶体屈螺酮在酸性介质中的溶出曲线该溶出曲线是来自包含具有不同大小颗粒的晶态屈螺酮的片剂，用美国药典第27版装置2指定的溶出装置，在37℃恒温和以50rpm搅拌的900ml硫酸月桂基酯、0.07％的强酸性介质HCl0.1N中获得的。在不同时间点溶出的药物量的结果概述于下表中
表1
样品LP01一批平均粒径＞100μm的非微粒化的晶体屈螺酮的片剂LP02一批平均粒径＝100μm的非微粒化的晶体屈螺酮的片剂LP04一批平均粒径＝10μm的微粒化的晶体屈螺酮的片剂为对表1所示结果进行更好的解释，该结果也显示于附图16。从该附图中，我们可以看出不管颗粒的大小如何，屈螺酮在酸性介质中都是不稳定的。
实施例1制备1000个片剂所需的量颗粒屈螺酮(+2％过量为弥补过程中的损失) 3.0600g炔雌醇(+2％过量为弥补过程中的损失) 0.0306g玉米淀粉12.7800g预胶凝淀粉 15.4400g一水合乳糖 44.0000g交联羧甲纤维素钠0.4000g黄色氧化铁 0.0900g聚维酮 3.4000g
二氯甲烷/甲醇(6∶1) 16.0000ml润滑和最终的混合物交联羧甲纤维素钠 0.4000g硬脂酸镁 0.4000g覆盖物/包衣含水的澄清色淀5％0.0060g(5％的OPADRY YS-1-7006)II.制备技术II.1.活性成分和粘合剂的溶出将16.00ml的6∶1的二氯甲烷/甲醇溶液置于不锈钢搅拌装置中。接着在恒定搅拌下加入0.0306g粒径不小于50μm的非微粒化的炔雌醇(预先加入过量2％以弥补过程中的损失)。振荡/搅拌该混合物直至完全溶解。接着在恒定搅拌下加入3.0600g粒径不小于50μm的非微粒化的屈螺酮(预先加入过量2％以弥补过程中的损失)直至完全溶解。当溶解后，搅拌下加入％3.4000g聚乙烯吡咯烷酮K-30直至完全溶解。
II.2.粒化-干燥在预先大小调节为30目网的行星式混合器中加入下列物质44.0000g一水合乳糖、12.7800g米淀粉、15.4400g预胶凝淀粉、0.4000g交联羧甲基纤维素钠和0.0900g黄色氧化铁。混合15到20分钟。
然后，加入包含活性成分的预先制好的粘合溶液，捏合它们，直至达到适合粒化的稠度。如果必要，可以加入另外的溶剂(二氯甲烷/甲醇6∶1的混合物)。
将其通过10目网而粒化该湿块。在加热器中在40℃干燥24小时，直至获得的溶剂残留水平在国际标准会议对人用的药物产品的注册的技术需要所允许的，即其Q3C标准的100倍以下。
在一个单独的试验中，通过喷雾将粘合溶剂施用于固体颗粒的基质上。其通过下列方法来完成。在预先大小调节为30目的流化床干燥器/制粒机中加入44.0g一水合乳糖、12.780g玉米淀粉、15.44g预胶凝淀粉、0.400g交联羧甲基纤维素钠和0.0900g黄色氧化铁。搅拌15到20分钟。然后喷雾该包含活性成分的预先制好的粘合溶剂。在40℃干燥该湿块。
II.3.最终的混合物-压制-覆盖将干燥后的颗粒通过网18，然后加入0.4000g交联羧甲基纤维素钠和0.4000g硬脂酸镁。混合15分钟。用装有一组直径13/64”、重量为80mg/片和6-12的Stron Cobb单元的力量的平双凹面冲床的旋转器将所得到的颗粒压制成片剂。
用含水的澄清色淀5％将该压制片包衣。在行星式混合器中粒化的批次的名称为LPDIVuru，在流化床干燥器中粒化的批次的名称为LPDISpray。
在电子显微镜下分析在该方法的每个步骤中各组分的形态。在放大200x的图1的显微照片中显示的是屈螺酮的晶体，其特征是大于50μm的“铲”形。附图2A至2L显示的是用作活性剂基质的治疗惰性材料的显微照片。具体地，附图2A和2B分别显示的是一个乳糖颗粒和一批乳糖颗粒的显微照片；附图2C和2D分别显示的是一个玉米淀粉颗粒和一批玉米淀粉颗粒的显微照片；附图2E和2F分别显示的是一个预胶凝淀粉颗粒和一批预胶凝淀粉颗粒的显微照片；附图2G和2H分别显示的是一个交联羧甲基纤维素钠颗粒和一批交联羧甲基纤维素钠颗粒的显微照片；附图2I和2J分别显示的是一个黄色氧化铁颗粒和一批黄色氧化铁颗粒的显微照片；附图2K和2L分别显示的是一个聚维酮颗粒和一批聚维酮颗粒的显微照片。
附图3显示的是不同组分的物理混合物的显微照片。附图4A和4B是在惰性组分上屈螺酮和炔雌醇被吸附物的颗粒的2个视角的显微照片。
实施例2用与实施例1所述类似的方法制备一批1000个片剂，其中挥发性溶剂二氯甲烷/甲醇的混合物中，其比例是5∶2。获得与实施例1所述类似的结果。
实施例2B这是一个比较实施例，其中仅使用甲醇作为溶剂。下面仅给出与实施例1相比的差异。用与实施例1相同的方法完成该试验。
在第一个实施例中仅使用16ml甲醇。这16ml与在实施例1中使用的16ml二氯甲烷/甲醇(6∶1)体积相等。当完成步骤“II.1.活性成分和粘合剂的溶解”时，重要的是需要注意，16ml量的甲醇并不足以全部溶解屈螺酮，因为甲醇的溶解性很低。回想在实施例1中，屈螺酮是完全溶解的。尽管如此，但是根据实施例1继续施行该方法，其中在步骤“II.2.在化-干燥”中使用行星式混合器并捏合。粒化的最终批次的名称为LPDIMet-16ml。
有鉴于此，进行额外的试验，其中在步骤“II.1.活性成分和粘合剂的落解”中加入甲醇，直至完全溶解。需求量是154.3ml甲醇。对甲醇如此之高的需求量一般对于相关的工业粒化方法是过度的。根据实施例1继续进行该方法，其中在步骤“II.2.粒化-干燥”中使用流化床干燥器并喷雾。粒化的最终批次的名称为LPDIMet-154ml。
实施例3差示扫描量热法(DSC)DSC-使用10℃/分钟的Shimadzu DSC-60，30ml/分钟的氮气流作为吹扫用的气体-证明了不存在根据实施例1获得的被吸附物中屈螺酮的晶态的融合性质的吸热信号。
在根据实施例1制备屈螺酮和炔雌醇被吸附物以前，通过DSC分析不同的惰性组分和屈螺酮。附图5显示的是一水合乳糖单独的DSC曲线图；附图6显示的是晶态屈螺酮(吸热开始时的温度To＝198.9+0.8℃)的DSC曲线图。附图7显示的是硬脂酸镁的DSC曲线图；附图8显示的是玉米淀粉的DSC曲线图；附图9显示的是预胶凝淀粉的DSC曲线图；附图10显示的是黄色氧化铁的DSC曲线图；附图11显示的是交联羧甲纤维素钠(Ac-Di-Sol)的DSC曲线图；附图12显示的是聚维酮K30的DSC曲线图。
附图13显示的是不舍屈螺酮和炔雌醇的惰性赋形剂组分或安慰剂的DSC曲线图。
附图14显示的是简单混合物形态的被吸附物组分的混合物的DSC曲线图，其中特别地标记了晶态(在197℃融合的吸热)的屈螺酮的融合的信号。
附图15显示的是实施例1获得的包含吸附到惰性赋形剂上的屈螺酮和炔雌醇的颗粒的DSC曲线图，其中注意到缺少晶态屈螺酮的融合的峰。峰的缺失表明了实施例1提供的方法导致了屈螺酮晶态的丧失，其中通过将颗粒干燥，在屈螺酮和炔雌醇溶液中聚乙烯吡咯烷酮的存在通过三维聚合物结构的形成而发挥作用，阻止了两种活性化合物的晶体生长，从而使得药物以无定形态沉积于赋形剂颗粒之上。
实施例4屈螺酮的比较溶出曲线用美国药典第27版装置2指定的溶出装置，在37℃以50rpm搅拌的900ml蒸馏水中测定从根据实施例1和“仅甲醇”的比较实施例2B所得的压制片中获得屈螺酮的溶出曲线。类似地，由包含具有不同大小的颗粒的晶态屈螺酮的片剂获得屈螺酮的溶出曲线。不同时间溶解的药物的量的结果概述于下表中
表2
样品LP01一批平均粒径＞100μm的非微粒化的晶体屈螺酮的片剂LP02一批平均粒径＝10μm的非微粒化的晶体屈螺酮的片剂LP03一批平均粒径＝70μm的非微粒化的晶体屈螺酮的片剂LPDIVuru和LPDISpray一批含有根据实施例1(即使用二氯甲烷和甲醇的混合物)获得的无定形的屈螺酮和炔雌醇被吸附物的片剂。对于LPDIVuru，在行星式混合器中进行粒化并捏合，对于LPDISpray，在流化床干燥器中进行粒化并喷雾。
LPDIMet-16ml和LPDIMet-154ml一批含有根据比较实施例2B(即仅使用甲醇)获得的无定形的屈螺酮和炔雌醇的被吸附物的片剂。前者是使用16ml甲醇(与实施例1相同的量。屈螺酮未完全溶解。见实施例2B)，后者使用154ml甲醇，以便完全溶解屈螺酮。
为对表2所示结果进行更好的解释，该结果也显示于附图17。从该附图中，我们可以看出各批次的具有不同大小颗粒的晶态屈螺酮的片剂显示了非常缓慢的溶出率。但是，根据本发明的LPDIVuru批次显示的溶出率是，在20分钟内溶出了至少80％的屈螺酮。
此外，从表2中我们可以看出，使用二氯甲烷作为溶剂与单独使用甲醇作为溶剂相比，带来了显著更好的结果。
实施例5炔雌醇的比较溶出曲线用美国药典第27版装置2指定的溶出装置，在37℃以50rpm搅拌的900ml蒸馏水中测定从根据实施例1和“仅甲醇”的比较实施例2B所得的压制片中获得炔雌醇的溶出曲线。类似地，由包含具有不同大小颗粒的晶态炔雌醇的片剂获得炔雌醇的溶出曲线。不同时间溶解的药物的量的结果概述于下表中表3
样品LP01一批平均粒径＞100μm的非微粒化的晶体炔雌醇的片剂LP02一批平均粒径＝90μm的非微粒化的晶体炔雌醇的片剂LP03一批平均粒径＝80μm的非微粒化的晶体炔雌醇的片剂LPDIVuru和LPDISpray一批含有根据实施例1(即使用二氯甲烷和甲醇的混合物)获得的无定形的屈螺酮和炔雌醇的被吸附物的片剂。对于LPDIVuru，在行星式混合器中进行粒化并捏合，对于LPDISpray，在流化床干燥器中进行粒化并喷雾。
LPDIMet-16ml和LPDIMet-154ml一批含有根据比较实施例2B(即仅使用甲醇)获得的无定形的屈螺酮和炔雌醇的被吸附物的片剂。前者是使用16ml甲醇(与实施例1相同的量一屈螺酮未完全溶解)，后者使用154ml甲醇，以完全溶解屈螺酮。
为对表3所示结果进行更好的解释，该结果也显示于附图18。从该附图中，我们可以看出各批次的具有不同大小颗粒的晶态炔雌醇的片剂显示了非常缓慢的溶出率。但是，根据本发明的LPDIVuru批次显示的溶出率是，在20分钟内溶出了至少80％的炔雌醇。
此外，从表3中我们可以看出，使用二氯甲烷作为溶剂与单独使用甲醇作为溶剂相比，带来了更好的结果。
实施例6由于其较低的水溶解性，屈螺酮和炔雌醇通常显示低的溶出率。增加水溶性较差药物的溶出率仍然是药品发展中最有挑战性的一个方面。在水溶性表面活性载体中水溶性较差的药物的固体分散提高了药物溶解和生物利用度。
研究屈螺酮和炔雌醇在聚乙烯吡咯烷酮K-30中分散的性质。
该比较实施例是重复实施例1，但是在溶出步骤中不使用聚维酮(聚乙烯吡咯烷酮K-30)。通过电子显微镜检查获得显微照片。使用UNLP(Universidad Nacional de La Plata-Argentina)的电子显微性质，以获得显微照片。
通过与实施例1相同的方法，但不使用聚乙烯吡咯烷酮K-30获得的屈螺酮和炔雌醇的显微照片表明了在赋形剂上有微-晶沉积物。相反地，通过如实施例1的湿颗粒(用聚乙烯吡咯烷酮K-30固体分散体的基质)获得的屈螺酮和炔雌醇颗粒的显微照片，该图像显示在赋形剂上没有微-晶沉积物。
此外，用上述的USP的装置进行溶出实验，该结果表明，来自固体分散体(用聚乙烯吡咯烷酮K-30)的屈螺酮和炔雌醇固体分散体的释放要比来自纯晶体药物(不用聚乙烯吡咯烷酮K-30)快。
因此，通过以本文所述的方法加入水溶性聚合物例如聚乙烯吡咯烷酮K-30(聚维酮)，可获得改善的产品。
权利要求
1.药物组合物，包含无定形的吸附在治疗惰性固体载体上的屈螺酮和炔雌醇，并与药学可接受的赋形剂联合，其特征在于该组合物包含可测定量的挥发性溶剂二氯甲烷。
2.根据权利要求1的药物组合物，其特征在于该组合物包含可测定量的挥发性溶剂二氯甲烷和甲醇。
3.根据权利要求1或2的药物组合物，其中惰性固体载体选自玉米淀粉、预胶凝淀粉、乳糖、交联羧甲纤维素钠、黄色氧化铁和聚乙烯吡咯烷酮或它们中一种或多种的混合物的颗粒，并与药学可接受的赋形剂联合。
4.根据权利要求1到3任一的药物组合物，其特征在于在根据美国药典第27版装置2的溶出装置中，在37℃和以50rpm搅拌的900ml蒸馏水中进行的测试中，至少80％的屈螺酮和至少80％的炔雌醇在20分钟内从所述组合物中溶出。
5.制备上述任一权利要求的药物组合物的方法，包括下列步骤i)将屈螺酮和炔雌醇溶解于挥发性溶剂或挥发性溶剂的混合物中，其中至少一种挥发性溶剂是二氯甲烷ii)任选地，加入水溶性聚合物，iii)混合，直至溶解，iv)将所得到的溶液施用于治疗惰性的固体颗粒的基质上，v)干燥所得到的粒化的被吸附物。
6.权利要求5的方法，其中挥发性溶剂是二氯甲烷和甲醇的混合物。
7.权利要求6的方法，其中二氯甲烷和甲醇的混合物是二氯甲烷∶甲醇的[9到4]∶[3到0.5]v/v的混合物。
8.权利要求7的方法，其中二氯甲烷混合物是二氯甲烷∶甲醇的6∶1v/v的混合物。
9.权利要求5到8任一的方法，其中在权利要求5的步骤2加入了水溶性聚合物。
10.权利要求9的方法，其中水溶性聚合物是聚乙烯吡咯烷酮。
11.权利要求5到10任一的方法，其中治疗惰性的固体载体是选自玉米淀粉、预胶凝淀粉、乳糖、交联羧甲纤维素钠、黄色氧化铁和聚乙烯吡咯烷酮或它们中一种或多种的混合物的颗粒。
12.权利要求5到11任一项的方法，其中除此以外，该干燥的粒化的被吸附物与药学可接受的赋形剂联合，用于压制片剂。
13.药物制剂，包含多个剂量单元，用于在至少连续21天的时间里每日口服，其中所述剂量单元包含约1到4mg屈螺酮和约0.01到0.05mg炔雌醇，其特征在于如权利要求1到4任一的所述屈螺酮和炔雌醇是无定形的，吸附到治疗惰性固体载体上，并与药学可接受的赋形剂联合。
14.根据权利要求13的药物制剂，其特征在于包含无定形的屈螺酮和炔雌醇，其吸附到选自玉米淀粉、预胶凝淀粉、乳糖、交联羧甲纤维素钠、黄色氧化铁和聚乙烯吡咯烷酮或它们中一种或多种的混合物的颗粒的固体基质上，并与药学可接受的赋形剂联合。
15.根据权利要求13或14的药物制剂，其特征在于在根据美国药典第27版装置2的溶出装置中，在37℃和以50rpm搅拌的900ml蒸馏水中进行的测试中，至少80％的屈螺酮在20分钟内从所述剂量单元中溶出。
16.根据权利要求13到15任一的药物制剂，其特征在于在根据美国药典第27版装置2的溶出装置中，在37℃和以50rpm搅拌的900ml蒸馏水中进行的测试中，至少80％的炔雌醇在20分钟内从所述剂量单元中溶出。
17.屈螺酮联合炔雌醇在制备权利要求1到4任一的阻止哺乳动物特别是人排卵的药物组合物中的应用，该组合物包含对应于每日剂量量的屈螺酮，当施用该组合物时是约1mg到4mg，和包含对应于每日剂量量的炔雌醇，当施用该组合物时是约0.01到0.05mg。
18.权利要求16的用途，其特征在于所述剂量单元包含无定形的屈螺酮和炔雌醇，其吸附到选自玉米淀粉、预胶凝淀粉、乳糖、交联羧甲纤维素钠、黄色氧化铁和聚乙烯吡咯烷酮或它们中一种或多种的混合物的颗粒的固体载体上，并与药学可接受的赋形剂联合。
19.权利要求17或18的应用，其特征在于在根据美国药典第27版装置2的溶出装置中，在37℃和以50rpm搅拌的900ml蒸馏水中进行的测试中，至少80％的屈螺酮在20分钟内从所述剂量单元中溶出。
20.权利要求17到19任一的应用，其特征在于在根据美国药典第27版装置2的溶出装置中，在37℃和以50rpm搅拌的900ml蒸馏水中进行的测试中，至少80％的炔雌醇在20分钟内从所述剂量单元中溶出。
21.权利要求17到20任一的应用，其中每日口服给药优选连续进行至少21天。
22.药物组合物，包含无定形的吸附在治疗惰性固体载体上的屈螺酮和炔雌醇，并与药学可接受的赋形剂联合，其特征在于在根据美国药典第27版装置2的溶出装置中，在37℃和以50rpm搅拌的900ml蒸馏水中进行的测试中，至少80％的屈螺酮和至少80％的炔雌醇在20分钟内从所述组合物中溶出。
23.制备权利要求22的药物组合物的方法，包括下列步骤i)将屈螺酮和炔雌醇溶解于挥发性溶剂或挥发性溶剂的混合物中，ii)任选地，加入水溶性聚合物，iii)混合，直至溶解，iv)将所得到的溶液施用于治疗惰性的固体颗粒的基质上，v)干燥所得到的粒化的被吸附物。
24.权利要求23的方法，其中步骤i)的挥发性溶剂或挥发性溶剂的混合物是在下列溶出试验中能完全溶解屈螺酮的溶剂取16.0ml挥发性溶剂或挥发性溶剂的混合物置于不锈钢搅拌装置中，然后在恒定的搅拌下加入0.0306g炔雌醇(粒径不小于50μm，非微粒化)，振荡/搅拌该混合物直至完全溶解，然后在恒定的搅拌下加入3.06g屈螺酮(粒径不小于50μm，非微粒化)，直至屈螺酮完全溶解。
全文摘要
一种药物组合物，包含溶出率改善的屈螺酮和炔雌醇。制备包含屈螺酮和炔雌醇的药物组合物，以改善其溶出曲线的方法。当给人正确施用时，所述制剂可以用于产生阻止排卵的效果。
文档编号A61P15/18GK101022811SQ200580027105
公开日2007年8月22日 申请日期2005年8月2日 优先权日2004年8月9日
发明者C·A·桑德罗恩, J·M·萨克森, M·D·C·卡贾维里巴塞斯蒂盖, J·D·拉罗萨波米 申请人:利肯萨实验室股份有限公司