氨基哌啶衍生物及其制备方法和作为黑皮质素受体激动剂的用途的制作方法

专利名称：氨基哌啶衍生物及其制备方法和作为黑皮质素受体激动剂的用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及属于黑皮质素(mélanocortines)受体激动剂的化合物及其制备方法和治疗学用途。
黑皮质素受体(MC-Rs)属于G蛋白-偶联的七个跨膜区域受体的超家族。它们的转导途径包括产生cAMP(Cone，R.D.，Recent Prog.Horm.Res.，1996，51，287)。作为主要的几种，目前已经描述了5个MC-R亚类，MC1-R，MC2-R，MC3-R，MC4-R和MC5-R，并且在各种组织中表达，例如脑(MC3，4，5-R)，外分泌腺(MC5-R)，肾上腺(MC2-R)和皮肤(MC1-R)。作为激动剂，MC-Rs的天然配体是ACTH以及α-，β-和γ-MSH，而作为拮抗剂，是刺豚鼠蛋白和刺豚鼠相关蛋白。除了γ-MSH(它对于MC3-R具有一定选择性)以外，没有一种天然配体对于这些亚类之一具有高选择性。
该黑皮质素体系涉及许多生理学过程，包括色素沉着，炎症，吃行为和性行为(尤其勃起功能)，能量平衡(体重调整和脂类储备)，外分泌功能，神经元的保护和再生，免疫调节，止痛等等。
尤其，已经证明，MC4-R与性行为有关(Van der Ploeg，L.H.，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，2002，99，11381；Martin，W.J.，Eur.J.Pharmacol.，2002，454，71)。利用具体地缺乏某些MC-Rs的剔除小鼠模型(knockout)，还已经证明，中心MC-Rs(MC3和4-R)与吃行为，肥胖病，新陈代谢和能量平衡有关(Huszar，D.，Cell，1997，88(1)，131；Chen，A.S.，Nat.Genet.，2000，26(1)，97；Butler，A.A.，Trends Genet.，2001，17，pp.50-54)。因此，MC4-R打击小鼠是饮食过多和肥胖的。同时，MC3和/或4R拮抗剂促进摄入食物，而内源激动剂例如α-MSH刺激MC4-Rs产生饱食信号。
这些观察结果暗示，减少食物摄入和体重的中心MC3-R和/或MC4-R的刺激是治疗肥胖的有前途的方法，而肥胖是许多其它病变(高血压，糖尿病，等等)的恶化性危险因素。因此，研究使得有可能首先确定能够与MC-Rs相互作用和因此能够调节食物摄入的肽，拟肽或环肽。
为了保持长期有效体重减轻和因此限制总发病率(comorbidities)，必须考虑长期的每日治疗。这意味着，用于治疗该治疗指征的药物必须能够简单地由患者来给药。因此必须促成口服给药。现在，肽化合物通常不是最适合于满足该要求。为此，重要的是开发小的非肽分子。
在这方面，以序号WO 02/059095，WO 02/059108，WO 03/009850和WO 03/061660出版的国际PCT申请描述了哌嗪类衍生物。其它申请描述了哌啶类衍生物，比如WO 03/092690和WO 03/093234。申请WO 99/64002和WO 01/70337描述了螺哌啶类衍生物。申请WO 01/91752描述了含有与吡唑基环稠合的哌啶单元的衍生物。申请WO 02/059107描述了被双环结构取代的哌啶类和哌嗪类衍生物。申请WO 02/059117，WO 02/068388和WO 03/009847描述了被苯环取代的哌啶类和/或哌嗪类衍生物。而申请WO 03/094918描述了被苯基或吡啶基环取代的哌嗪类衍生物。还可以提到申请WO 00/74679，WO 01/70708，WO 02/15909，WO 02/079146，WO 03/007949和WO04/024720(它们描述了取代哌啶类衍生物)，或者申请WO04/037797；在这些专利申请中描述的化合物总是含有酰胺官能团，其类似于已知的肽结构。
还可以提到WO 2005/0472533，该申请描述了以下通式的属于黑皮质素受体激动剂的化合物 面对不断需要改进上述病变的现有治疗方法的情势，发明人为自己定下了提供属于黑皮质素受体激动剂的新型化合物的目标。
本发明的一个主题是对应于式(I)的化合物
其中Ra和Ra’彼此可以相同或不同，表示氢原子，或烷基或环烷基，R1表示氢原子，或烷基，环烷基，杂环烷基或芳基，R2表示式-(CH2)x-(CO)y-Y或-(CO)y-(CH2)x-Y的基团，其中·x＝0，1，2，3或4，·y＝0或1，·Y表示氢原子，或羟基，烷基，环烷基，烷氧基，芳基，杂芳基或-NR11R12基团，当x＝y＝0，Y不是氢原子，·R11和R12彼此可以相同或不同，表示氢原子，或烷基，环烷基，烷氧基或-NR13R14基团，或者R11和R12与它们所连接的氮原子一起形成含有4-10个链节 和任选含有1-3个其它杂原子和/或1-3个烯属或炔属不饱和键的单环或双环结构，该环任选在任意位置被1-3个选自卤素原子、羟基、烷基、环烷基和烷氧基中的基团取代。作为这种环状结构的实例，可以提到吡咯烷基、吗啉基、吡咯啉基、异二氢吲哚基等。
R13和R14各自可以相同或不同，表示氢原子，或烷基，环烷基或烷氧基，或者R13和R14与它们所连接的氮原子一起形成如以上所定义的单环或双环结构，R3表示1-3个基团，它们可以彼此相同或不同，位于它们所连接到的环(noyau)的任何位置，选自卤素原子，烷基，环烷基，-OR，-NRR’，-CO-NRR’，-NR-CO-R’，-NR-CO-NRR’，-NR-COOR’，-NO2，-CN和-COOR基团，其中R和R’如以下所定义，R5表示氢原子或烷基，R4选自式(a)，(b)和(c)的基团，任选被氧基(oxo)取代，或被以下芳基或杂芳基单取代或多取代(这些环状结构(a)，(b)和(c)的每一个直接连接于携带它的式(I)的氮原子) 其中p＝0，1，2或3，m＝0，1或2，和或者a)X表示链节-N(R10)-，其中R10选自基团-(CH2)x-OR8，-(CH2)x-COOR8，-(CH2)x-NR8R9，-(CH2)x-CO-NR8R9或-(CH2)x-NR8-COR9，-(CH2)x-COR8，其中x＝1，2，3或4，·与芳基或杂芳基稠合的环烷基或杂环烷基，环烷基，杂环烷基，芳基，杂芳基，烷芳基，烷基杂芳基，-CO-烷基，-CO-环烷基，-CO-杂环烷基，-CO-芳基，-CO-杂芳基，-CO-烷芳基，-CO-烷基杂芳基，-CS-烷基，-CS-环烷基，-CS-杂环烷基，-CS-芳基，-CS-杂芳基，-CS-烷芳基，-CS-烷基杂芳基，-CS-NR8R9，-C(＝NH)-NR8R9，-SO2-烷基，-SO2-环烷基，-SO2-杂环烷基，-SO2-芳基，-SO2-杂芳基，-SO2-烷芳基，-SO2-烷基杂芳基或-SO2-NR8R9基团，所述烷基，环烷基，杂环烷基，芳基或杂芳基任选被一个或多个选自基团R，R’，-OR，-NRR’，-CO-NRR’，-NR-CO-R’，-NR-CO-NRR’，-NO2，-CN和-COOR，OCOR，COR，OCONRR’，NRCOOR’中的基团取代，所述环烷基或杂环烷基任选与芳基或杂芳基稠合，或者R10与它所连接的氮原子和位于式(a)的环状结构的任何位置、但不与所述氮原子邻接的碳原子一起形成包括3-5个链节的桥基，R8和R9彼此独立地选自氢原子，烷基，环烷基，杂环烷基，芳基，杂芳基，烷芳基，烷基杂芳基，-CO-烷基，-CO-环烷基，-CO-杂环烷基，-CO-芳基，-CO-杂芳基，-CO-烷芳基，-CO-烷基杂芳基，-SO2-烷基，-SO2-环烷基，-SO2-杂环烷基，-SO2-芳基，-SO2-杂芳基，-SO2-烷芳基，-SO2-烷基杂芳基，-C(＝NH)-NRR’，-COOR，-CO-NRR’，-CS-NRR’和-(CH2)x-OR基团，其中x＝0，1，2，3或4，或者R8和R9一起形成环烷基或杂环烷基；R和R’彼此独立地表示氢原子，或烷基，环烷基，杂环烷基，芳基，杂芳基，烷芳基或烷基杂芳基，或者可以一起形成环烷基或杂环烷基；或者；b)X表示链节-C(R6)(R7)-，其中R6选自·氢原子，卤素原子，·基团-(CH2)x-OR8，-(CH2)x-COOR8，-(CH2)x-NR8R9，-(CH2)x-CO-NR8R9或-(CH2)x-NR8-COR9，其中x＝0，1，2，3或4，·烷基，环烷基，杂环烷基，芳基，杂芳基，烷芳基，烷基杂芳基，-CO-烷基，-CO-环烷基，-CO-杂环烷基，-CO-芳基，-CO-杂芳基，-CO-烷芳基或-CO-烷基杂芳基，-CS-烷基，-CS-环烷基，-CS-杂环烷基，-CS-芳基，-CS-杂芳基，-CS-烷芳基，-CS-烷基杂芳基，-CS-NR8R9或-C(＝NH)-NR8R9基团，·位于它所连接的式(a)的环上的螺位置上的稠合或非稠合环烷基或杂环烷基·与芳基或杂芳基稠合的环烷基或杂环烷基，-所述烷基，环烷基，杂环烷基，芳基或杂芳基任选被一个或多个选自基团R，R’，-OR，-NRR’，-CO-NRR’，-NR-CO-R’，-NR-CO-NRR’，-NO2，-CN，-COOR，OCOR，COR，OCONRR’，NRCOOR’中的基团取代；所述环烷基或杂环烷基任选与芳基或杂芳基稠合，R7选自氢原子，卤素原子，烷基，环烷基，芳基，杂芳基，烷芳基，烷基杂芳基，-OR，-O-芳基，-O-杂芳基，-O-烷芳基，-O-烷基杂芳基，-NRR’，-CO-NRR’，-NR-CO-R’，-NR-CO-NRR’，-NR-COOR’，-NO2，-CN和-COOR基团，-R8和R9彼此独立地选自氢原子，烷基，环烷基，杂环烷基，芳基，杂芳基，烷芳基，烷基杂芳基，-CO-烷基，-CO-环烷基，-CO-杂环烷基，-CO-芳基，-CO-杂芳基，-CO-烷芳基，-CO-烷基杂芳基，-SO2-烷基，-SO2-环烷基，-SO2-杂环烷基，-SO2-芳基，-SO2-杂芳基，-SO2-烷芳基，-SO2-烷基杂芳基，-C(＝NH)-NRR’，-COOR，-CO-NRR’，-CS-NRR’和-(CH2)x-OR基团，其中x＝0，1，2，3或4，所述烷基和芳基任选被一个或多个选自基团R，R’，-OR，-NRR’，-CO-NRR’，-NR-CO-R’，-NR-CO-NRR’，-NO2，-CN，-COOR，OCOR，COR，OCONRR’，NRCOOR’中的基团取代，或者R8和R9一起形成环烷基或杂环烷基；R和R’彼此独立地表示氢原子，或烷基，环烷基，杂环烷基，芳基，杂芳基，烷芳基或烷基杂芳基，或者可以一起形成环烷基或杂环烷基，所述化合物呈碱的形式或其与酸的加成盐，以及水合物或溶剂化物的形式。
优选地，当在式(I)的化合物中的X表示链节-C(R6)(R7)时，R6和R7不同时表示氢原子。
在属于本发明的主题的式(I)的化合物中，优先选择其中R4选自任选被芳基或杂芳基单取代或多取代的式(a)、(b)和(c)的基团的那些，其中X表示链节-C(R6)(R7)-，其中R6选自·氢原子，·基团-(CH2)x-OR8，-(CH2)x-COOR8，-(CH2)x-NR8R9，-(CH2)x-CO-NR8R9或-(CH2)x-NR8-COR9，其中x＝0，1，2，3或4，·烷基，环烷基，杂环烷基，芳基，杂芳基，烷芳基，烷基杂芳基，-CO-烷基，-CO-环烷基，-CO-杂环烷基，-CO-芳基，-CO-杂芳基，-CO-烷芳基或-CO-烷基杂芳基，·位于它所连接的式(a)的环上的螺位置的环烷基或杂环烷基，·与芳基或杂芳基稠合的环烷基或杂环烷基，R7选自氢原子，卤素原子，烷基，环烷基，芳基，杂芳基，烷芳基，烷基杂芳基，-OR，-O-芳基，-O-杂芳基，-O-烷芳基，-O-烷基杂芳基，-NRR’，-CO-NRR’，-NR-CO-R’，-NR-CO-NRR’，-NR-COOR’，-NO2，-CN和-COOR基团，R8和R9彼此独立地选自氢原子，烷基，环烷基，杂环烷基，芳基，杂芳基，烷芳基，烷基杂芳基，-CO-烷基，-CO-环烷基，-CO-杂环烷基，-CO-芳基，-CO-杂芳基，-CO-烷芳基，-CO-烷基杂芳基，-SO2-烷基，-SO2-环烷基，-SO2-杂环烷基，-SO2-芳基，-SO2-杂芳基，-SO2-烷芳基，-SO2-烷基杂芳基，-C(＝NH)-NRR’，-COOR，-CO-NRR’，-CS-NRR’和-(CH2)x-OR基团，其中x＝0，1，2，3或4；R和R’彼此独立地表示氢原子，或烷基，环烷基，杂环烷基，芳基，杂芳基，烷芳基或烷基杂芳基。
在属于本发明的主题的式(I)的化合物中，进一步优选其中R4选自式(a)、(b)和(c)的基团的那些，其中X表示链节-C(R6)(R7)-，其中R6选自卤素原子，或位于它所连接的式(a)的环上的螺位置的稠合或非稠合环烷基或杂环烷基。
在属于本发明的主题的式(I)的化合物中，进一步优选其中R4选自式(a)，(b)和(c)的基团的那些，其中X表示链节-C(R6)(R7)-，其中R6选自-CS-烷基，-CS-环烷基，-CS-杂环烷基，-CS-芳基，-CS-杂芳基，-CS-烷芳基，-CS-烷基杂芳基，-CS-NR8R9和-C(＝NH)-NR8R9。
在属于本发明的主题的式(I)的化合物中，进一步优选其中R4选自式(a)，(b)和(c)的基团的那些，其中X表示链节-C(R6)(R7)-，I其中所述烷基，环烷基，杂环烷基，芳基或杂芳基任选被一个或多个选自R，R’，OCOR，COR，OCONRR’和NRCOOR’中的基团取代。
在属于本发明的主题的式(I)的化合物中，进一步优选其中R4选自式(a)，(b)和(c)的基团的那些，其中X表示链节-C(R6)(R7)-，其中所述环烷基或杂环烷基任选与芳基或杂芳基稠合。
在属于本发明的主题的式(I)的化合物中，进一步优选其中R4选自式(a)，(b)和(c)的基团的那些，其中X表示链节-C(R6)(R7)-，其中R8和R9彼此独立地表示任选被一个或多个选自基团R，R’，OCOR，COR，OCONRR’或NRCOOR’中的基团取代的烷基和芳基。
在属于本发明的主题的式(I)的化合物中，进一步优选其中R4选自式(a)，(b)和(c)的基团的那些，其中X表示链节-C(R6)(R7)-，其中R和R’一起能够形成环烷基或杂环烷基。
优选地，在式(I)的化合物中，R7是氢。
进一步优选其中R4表示式a)的基团的那些，其中如以下所定义，p＝2 进一步优先选择其中R4选自任选被芳基或杂芳基单取代或多取代的式(a)，(b)和(c)的基团的那些，其中X表示链节-N(R10)-，其中R10选自基团-CO-NR8R9，-COOR8，基团-(CH2)x-OR8，-(CH2)x-COOR8，-(CH2)x-NR8R9，-(CH2)x-CO-NR8R9或-(CH2)x-NR8-COR9，其中x＝1，2，3或4，·与芳基或杂芳基稠合的环烷基或杂环烷基，环烷基，杂环烷基，芳基，杂芳基，烷芳基，烷基杂芳基，-CO-环烷基，-CO-杂环烷基，-CO-杂芳基，-CO-烷芳基，-CO-烷基杂芳基，-CS-烷基，-CS-环烷基，-CS-杂环烷基，-CS-芳基，-CS-杂芳基，-CS-烷芳基，-CS-烷基杂芳基，-CS-NR8R9，-C(＝NH)-NR8R9，-SO2-环烷基，-SO2-杂环烷基，-SO2-杂芳基，-SO2-烷芳基，-SO2-烷基杂芳基或-SO2-NR8R9基团；或者R10与它所连接的氮原子和位于式(a)的环状结构的任何位置、但不与所述氮原子邻接的碳原子一起形成包括3-5个链节的桥基；R8和R9彼此独立地选自氢原子，烷基，环烷基，杂环烷基，芳基，杂芳基，烷芳基，烷基杂芳基，-CO-烷基，-CO-环烷基，-CO-杂环烷基，-CO-芳基，-CO-杂芳基，-CO-烷芳基，-CO-烷基杂芳基，-SO2-烷基，-SO2-环烷基，-SO2-杂环烷基，-SO2-芳基，-SO2-杂芳基，-SO2-烷芳基，-SO2-烷基杂芳基，-C(＝NH)-NRR’，-COOR，-CO-NRR’，-CS-NRR’和-(CH2)x-OR基团，其中x＝0，1，2，3或4；R和R’彼此独立地选自氢原子或烷基，环烷基，杂环烷基，芳基，杂芳基，烷芳基或烷基杂芳基。
进一步优先选择其中R4选自任选被氧基取代的式(a)，(b)和(c)的基团中的那些，其中X表示链节-N(R10)。
在属于本发明的主题的式(I)的化合物中，还进一步优选其中R4选自式(a)，(b)和(c)的基团的那些，其中X表示链节-N(R10)-，其中R8和R9一起形成环烷基或杂环烷基。
进一步优先选择其中R4选自式(a)，(b)和(c)的基团的那些，其中X表示链节-N(R10)-，其中R10是-(CH2)x-COR8，其中x＝1，2，3或4。
进一步优选其中R4选自式(a)，(b)和(c)的基团的那些，其中X表示链节-N(R10)-，其中所述烷基，环烷基，杂环烷基，芳基或杂芳基任选被一个或多个选自R，R’OCOR，COR，OCONRR’或NRCOOR’中的基团所取代。
进一步优选其中R4选自式(a)，(b)和(c)的基团的那些，其中X表示链节-N(R10)-，其中所述环烷基或杂环烷基任选与芳基或杂芳基稠合。
进一步优先选择其中R4表示式a)的基团的那些，其中如以下所定义，p＝2 式(I)的化合物含有至少一个非对称碳原子。它们因此能够以对映异构体或非对映异构体的形式存在。这些对映异构体和非对映异构体以及它们的混合物(包括外消旋混合物)是本发明的一部分。
在属于本发明的主题的式(I)的化合物中，优选的是其中以下通式中用星号*标记的碳原子为(R)构型的那些
根据本发明的式(I)的化合物还能够以以构象异构体的混合物的形式存在，它们也是本发明的一部分。它们还可以顺式或反式异构体的形式存在，或以内向或外向异构体形式存在。这些异构体以及它们的混合物是本发明的一部分。
式(I)的化合物能够呈碱的形式或酸的加成盐的形式。这种加成盐是本发明的一部分。
这些盐有利地用药物学可接受的酸来制备，但例如用于提纯或分离式(I)的化合物的其它酸的盐也是本发明的一部分。
式(I)的化合物还可以水合物或溶剂化物的形式存在，即以与一个或多个水分子或与溶剂缔合或结合的形式存在。此类水合物和溶剂化物也是本发明的一部分。
在本发明的上下文中，除非另有规定，术语定义如下-“卤素原子”指氟，氯，溴或碘；-“烷基”指包含1-6个碳原子的饱和或不饱和的(即包括1-3个的烯或炔型不饱和键)，线性，环状或支化的脂族基。例如可以提及甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，叔丁基，戊基，新戊基，等等，和以下定义的环烷基，以及仅仅部分地环化的烷基，如甲基环丙基。此类烷基可以被1个或多个基团(例如被1-6个基团)取代，该基团选自卤素原子(例如，得到-CF3基团)和基团R，R′，-OR，-NRR′，-CO-NRR′，-NR-CO-R′，-NR-CO-NRR′，-NO2，-CN和-COOR，OCOR，COR，OCONRR′，NRCOOR′；其中R和R′彼此独立地表示氢原子，或烷基，环烷基，杂环烷基，芳基，杂芳基，烷基芳基或烷基杂芳基，或能够一起形成环烷基或杂环烷基；-“环烷基”指包括3-8个碳原子的环状烷基，全部的碳原子包括在该环状结构中。例如可以提及环丙基，环丁基，环戊基，环己基，等等。此类环烷基可以被R，R′取代并且如以上对于烷基所述；-“杂环烷基”指也包括1-4个杂原子如氮、氧和/或硫的以上定义的环烷基。该杂环烷基可以与以上对于环烷基所述那样被取代并且可以包括一个或多个，例如1或2个，烯属或炔属的不饱和键。对于杂环烷基举例来说，可以提到哌啶基和四氢吡喃基团；-“烷氧基”指-O-烷基，其中烷基如上所定义；-“芳基”指包括5和10个链节的环状芳族基，例如苯基。该芳基可以被1个或多个基团(例如被1-6个基团)取代，该基团选自卤素原子(例如得到-CF3基团)，和基团R，R′，-OR，-NRR′，-CO-NRR′，-NR-CO-R′，-NR-CO-NRR′，-NO2，-CN和-COOR，OCOR，COR，OCONRR′，NRCOOR′；其中R和R′彼此独立地表示氢原子，或烷基，环烷基，杂环烷基，芳基，杂芳基，烷基芳基或烷基杂芳基，或能够一起形成环烷基或杂环烷基；-“烷基芳基”指以上定义的烷基，它本身被以上定义的芳基取代。该烷基芳基例如是苄基；-“杂芳基”指包含5-10个链节并包括1-6个杂原子如氮、氧和/或硫的环状芳族基。例如可以提及吡啶基。该杂芳基可以与以上对于芳基所述那样被取代；-“烷基杂芳基”指以上定义的烷基，它本身被以上定义的杂芳基取代。
在属于本发明的主题的通式(I)化合物之中，可以提到其中n，Ra，Ra’，R2，R3，R4和R5如上所定义和R1表示烷基，环烷基或杂环烷基的那些化合物。有利地，R1表示环烷基，如环己基或环庚基。
在属于本发明的主题的通式(I)化合物之中，也可以提到其中Ra，Ra’，R1，R3，R4和R5如上所定义和R2选自下列基团的那些化合物-CO-R15，-CO-NR16R17，-CO-NR15-NR16R17，-CO-芳基，-CO-杂芳基，-CO-(CH2)x-NR16R17，-(CH2)x-NR16R17，-(CH2)x-OH，-(CH2)x-芳基，-(CH2)x-杂芳基，-(CH2)x-CO-R15和-(CH2)x-CO-NR16R17，其中·x＝0，1，2，3或4和x’＝1，2，3或4，·R15表示氢原子，或烷基，环烷基或烷氧基，和·R16和R17，彼此可以相同或不同，表示氢原子，或烷基，环烷基或烷氧基，或R16和R17与它们所键接到的氮原子一起形成含有4-10个链节和任选包含1-3个附加杂原子和/或1-3个烯属或炔属不饱和键的单-或二环结构，该环任选在任何位置上被1-3个选自卤素原子，和羟基，烷基，环烷基和烷氧基中的基团取代。
在这些化合物之中，尤其可以提到满足以下条件的那些，其中R2选自下列基团-CO-R15，-CO-NR16R17，-CO-NR15-NR16R17，-CO-(CH2)x-NR16R17，-(CH2)x-NR16R17，-(CH2)x-OH，-(CH2)x-芳基，-(CH2)x-杂芳基，-(CH2)x’-CO-R15和-(CH2)x’-CO-NR16R17，其中x，x’，R15，R16和R17如上所定义。
在属于本发明的主题的通式(I)化合物之中，更具体地可以提及其中R2表示基团-CO-NR16R17，其中R16和R17表示烷基或烷氧基的那些化合物。
在属于本发明的主题的通式(I)化合物之中，还可以提到这样的化合物，其中Ra，Ra’，R1，R2，R4和R5如上所定义以及R3表示1到3个选自卤素原子中的彼此相同或不同的基团。有利地，R3表示单个基团，优选氯原子。
在属于本发明的主题的通式(I)化合物之中，还可以提到这样的化合物，其中Ra，Ra’，R1，R2，R3和R4如上所定义和R5表示氢原子或包含1到4个碳原子的烷基。R5优选表示氢原子。
在属于本发明的主题的通式(I)化合物之中，也可以提到这样的化合物，其中R1，R2，R3，R4和R5如上所定义，以及Ra和Ra’表示氢原子，或包含1到4个碳原子的烷基。有利地，Ra和Ra’彼此独立地表示氢原子或甲基。
在以上定义的基团R6之中，尤其可以提到这样一些的化合物，其中R6表示氢原子，或-OR8，-NR8R9或-NR8-CO-R9基团，其中R8和R9表示氢原子或烷基。
在以上定义的基团R7之中，尤其可以提到这样一些化合物，其中R7表示氢或卤素原子，或烷基，羟基(对应于基团-OR，其中R表示氢原子)或烷氧基(对应于基团-OR，其中R表示烷基)。R7有利地表示氢原子。
在以上定义的基团R8和R9之中，尤其可以提到这样一些化合物，其中R8和R9表示氢原子或烷基。
在以上定义的基团R10之中，尤其可以提到这样一些化合物，其中R10表示氢原子，或烷基或-CO-芳基(如-CO-苯基)，或R10与它所连接到的氮原子和位于携带它的环状结构(如通式(a)或(a-3)的结构)的任何位置上的、但不与该氮原子邻近的碳原子一起形成包括3到5个环中原子的桥基。
在以上定义的基团R和R′之中，尤其可以提到其中R和R′表示氢原子或烷基的那些。
以上对于基团Ra，Ra’，R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8，R9，R10，R和R′给出的定义中的每一个能够彼此相结合，从而获得各个小组的根据本发明的通式(I)化合物。
根据另一个主题，本发明涉及具有下面名称的化合物在下面的列表中，在产物的姓名的前面中的数字对应于在表中化合物的实施例No2N-{1-[N-(4-氨基环己基)-4-氯-D-苯丙氨酰基]哌啶-4-基}-N-环己基-N′，N′-二乙基脲8N-{1-[N-(cis-4-氨基环己基)-4-氯-D-苯丙氨酰基]哌啶-4-基}-N-环己基-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-羧酰胺(carboxamide)9N-{1-[N-(cis-4-氨基环己基)-4-氯-D-苯丙氨酰基]哌啶-4-基}-N-环己基-2，5-二甲基吡咯烷-1-羧酰胺12N-{1-[N-(cis-4-氨基环己基)-4-氯-D-苯丙氨酰基]哌啶-4-基}-N-环己基-N′，N′-二甲基脲14N-{1-[N-(cis-4-氨基环己基)-4-氯-D-苯丙氨酰基]哌啶-4-基}-N-环己基-N’-甲氧基-N’-甲基脲23N-{1-[N-(cis-4-氨基环己基)-4-氯-D-苯丙氨酰基]哌啶-4-基}-N-环己基-2，5-二甲基-2，5-二氢-1H-吡咯-1-羧酰胺33N-{1-[N-(cis-4-氨基环己基)-4-氯-D-苯丙氨酰基]哌啶-4-基}-N-环庚基-N′，N′-二乙基脲35N-{1-[N-(cis-4-氨基环己基)-4-氯-D-苯丙氨酰基]哌啶-4-基}-N-环辛基-N′，N′-二乙基脲38N-{1-[N-(cis-4-氨基环己基)-4-氯-D-苯丙氨酰基]哌啶-4-基}-N-环己基-N’-(2，2，2-三氟乙基)脲48N-{1-[N-(cis-4-氨基环己基)-4-氯-D-苯丙氨酰基]-3-甲基哌啶-4-基}-N-环己基-N′，N′-二乙基脲(trans)50N-{1-[N-(trans-4-氨基环己基)-4-氯-D-苯丙氨酰基]-3-甲基哌啶-4-基}-N-环己基-N′，N′-二乙基脲(trans)67N-{1-[N-(cis-4-氨基环己基)-4-氯-D-苯丙氨酰基]哌啶-4-基}-N-环己基-N’-乙基-N’-异丙基脲74N-(cis-4-{[(1R)-1-(4-氯苄基)-2-(4-{环己基[(二乙基氨基)羰基]氨基}哌啶-1-基)-2-氧代乙基]氨基}环己基)-2，2，2-三氟乙酰胺N-(trans-4-{[(1R)-1-(4-氯苄基)-2-(4-{环己基[(二乙基氨基)羰基]氨基}哌啶-1-基)-2-氧代乙基]氨基}环己基)-2，2，2-三氟乙酰胺75N-{1-[N-(1-苯甲酰基哌啶-4-基)-4-氯-D-苯丙氨酰基]哌啶-4-基}-N-环己基-N′，N′-二乙基脲76N-{1-[N-(trans-4-氨基环己基)-4-氯-D-苯丙氨酰基]哌啶-4-基}-N-环己基-N′，N′-双(2-氟乙基)脲81(2R，5S)-N-{1-[N-(cis-4-氨基环己基)-4-氯-D-苯丙氨酰基]哌啶-4-基}-N-环己基-2，5-二甲基吡咯烷-1-羧酰胺82(2R，5S)-N-(1-{4-氯-N-[cis-4-(二甲基氨基)环己基]-D-苯基丙氨酰基}哌啶-4-基)-N-环己基-2，5-二甲基吡咯烷-1-羧酰胺834-{[(1R)-1-(4-氯苄基)-2-(4-{环己基[(二甲基氨基)羰基]氨基}哌啶-1-基)-2-氧代乙基]氨基}-N，N-二甲基哌啶-1-羧酰胺844-{[(1R)-1-(4-氯苄基)-2-(4-{环己基[(二甲基氨基)羰基]氨基}哌啶-1-基)-2-氧代乙基]氨基}-N，N-二乙基哌啶-1-羧酰胺85N-(1-{4-氯-N-[1-(吡咯烷-1-基羰基)哌啶-4-基]-D-苯基丙氨酰基}哌啶-4-基)-N-环己基-N′，N′-二甲基脲86N-(1-{4-氯-N-[1-(哌啶-1-基羰基)哌啶-4-基]-D-苯基丙氨酰基}哌啶-4-基)-N-环己基-N′，N′-二甲基脲87N-(1-{4-氯-N-[1-(吗啉-4-基羰基)哌啶-4-基]-D-苯基丙氨酰基}哌啶-4-基)-N-环己基-N′，N′-二甲基脲884-{[(1R)-1-(4-氯苄基)-2-(4-{环己基[(二甲基氨基)羰基]氨基}哌啶-1-基)-2-氧代乙基]氨基}-N-苯基哌啶-1-羧酰胺894-{[(1R)-1-(4-氯苄基)-2-(4-{环己基[(二甲基氨基)羰基]氨基}哌啶-1-基)-2-氧代乙基]氨基}-N-甲基-N-苯基哌啶-1-羧酰胺90N-苄基-4-{[(1R)-1-(4-氯苄基)-2-(4-{环己基[(二甲基氨基)羰基]氨基}哌啶-1-基)-2-氧代乙基]氨基}-N-甲基哌啶-1-羧酰胺91N-(1-{4-氯-N-[1-(三氟乙酰基)哌啶-4-基]-D-苯基丙氨酰基}哌啶-4-基)-N-环己基-N′，N′-二甲基脲92N-{1-[N-(1-乙酰基哌啶-4-基)-4-氯-D-苯丙氨酰基]哌啶-4-基}-N-环己基-N′，N′-二甲基脲93N-{1-[4-氯-N-(cis-4-羟基-4-苯基环己基)-D-苯丙氨酰基]哌啶-4-基}-N-环己基-N′，N′-二甲基脲N-{1-[4-氯-N-(trans-4-羟基-4-苯基环己基)-D-苯丙氨酰基]哌啶-4-基}-N-环己基-N′，N′-二甲基脲94N-(cis-4-{[(1R)-1-(4-氯苄基)-2-(4-{环己基[(二甲基氨基)羰基]氨基}哌啶-1-基)-2-氧代乙基]氨基}环己基)-2，2，2-三氟乙酰胺N-(trans-4-{[(1R)-1-(4-氯苄基)-2-(4-{环己基[(二甲基氨基)羰基]氨基}哌啶-1-基)-2-氧代乙基]氨基}环己基)-2，2，2-三氟乙酰胺95N-[1-(4-氯-N-{cis-4-[(4-氟苯基)氨基]环己基}-D-苯丙氨酰基)哌啶-4-基]-N-环己基-N′，N′-二甲基脲N-[1-(4-氯-N-{trans-4-[(4-氟苯基)氨基]环己基}-D-苯丙氨酰基)哌啶-4-基]-N-环己基-N′，N′-二甲基脲98N-[1-(4-氯-N-{cis-4-[(2-羟苯基)氨基]环己基}-D-苯丙氨酰基)哌啶-4-基]-N-环己基-N′，N′-二甲基脲N-[1-(4-氯-N-{trans-4-[(2-羟苯基)氨基]环己基}-D-苯丙氨酰基)哌啶-4-基]-N-环己基-N′，N′-二甲基脲102N-{1-[4-氯-N-(4-甲氧基环己基)-D-苯丙氨酰基]-3-甲基哌啶-4-基}-N-环己基-N′，N′-二甲基脲(trans)103N-{1-[4-氯-N-(4-苯基环己基)-D-苯丙氨酰基]-3-甲基哌啶-4-基}-N-环己基-N′，N′-二甲基脲(trans)104N-{1-[N-(1-乙酰基哌啶-4-基)-4-氯-D-苯丙氨酰基]-3-甲基哌啶-4-基}-N-环己基-N′，N′-二甲基脲(trans)105N-(4-{[(1R)-1-(4-氯苄基)-2-(4-{环己基[(二甲基氨基)羰基]氨基}-3-甲基哌啶-1-基)-2-氧代乙基]氨基}环己基)乙酰胺(trans)106N-(1-{4-氯-N-[1-(三氟乙酰基)哌啶-4-基]-D-苯基丙氨酰基}-3-甲基哌啶-4-基)-N-环己基-N′，N′-二甲基脲(trans)107N-(4-{[(1R)-1-(4-氯苄基)-2-(4-{环己基[(二甲基氨基)羰基]氨基}-3-甲基哌啶-1-基)-2-氧代乙基]氨基}环己基)-2，2，2-三氟乙酰胺(trans)108N-{1-[N-(1-苯甲酰基哌啶-4-基)-4-氯-D-苯丙氨酰基]-3-甲基哌啶-4-基}-N-环己基-N′，N′-二甲基脲109N-(1-{4-氯-N-[1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基]-D-苯基丙氨酰基}-3-甲基哌啶-4-基)-N-环己基-N′，N′-二甲基脲(trans)
110N-{1-[4-氯-N-(4-羟基-4-苯基环己基)-D-苯丙氨酰基]-3-甲基哌啶-4-基}-N-环己基-N′，N′-二甲基脲(trans)111N-[1-(4-氯-N-{4-[(4-氟苯基)氨基]环己基}-D-苯丙氨酰基)-3-甲基哌啶-4-基]-N-环己基-N′，N′-二甲基脲113N-{1-[N-(cis-4-氨基环己基)-4-氯-D-苯丙氨酰基]-3-甲基哌啶-4-基}-N-环己基-N′，N′-二甲基脲(trans)115N-[1-(4-氯-N-{cis-4-[(2-甲氧基苯基)氨基]环己基}-D-苯丙氨酰基)哌啶-4-基]-N-环己基-N′，N′-二甲基脲N-[1-(4-氯-N-{trans-4-[(2-甲氧基苯基)氨基]环己基}-D-苯丙氨酰基)哌啶-4-基]-N-环己基-N′，N′-二甲基脲116N-(cis-4-{[(1R)-1-(4-氯苄基)-2-(4-{环己基[(二甲基氨基)羰基]氨基}哌啶-1-基)-2-氧代乙基]氨基}环己基)乙酰胺N-(trans-4-{[(1R)-1-(4-氯苄基)-2-(4-{环己基[(二甲基氨基)羰基]氨基}哌啶-1-基)-2-氧代乙基]氨基}环己基)乙酰胺117N-(1-{4-氯-N-[cis-4-(4-羟苯基)环己基]-D-苯基丙氨酰基}-3-甲基哌啶-4-基)-N-环己基-N′，N′-二甲基脲N-(1-{4-氯-N-[trans-4-(4-羟苯基)环己基]-D-苯基丙氨酰基}-3-甲基哌啶-4-基)-N-环己基-N′，N′-二甲基脲118N-(1-{4-氯-N-[4-(2-氧代-1，3-唑烷-3-基)环己基]-D-苯基丙氨酰基}-3-甲基哌啶-4-基)-N-环己基-N′，N′-二甲基脲(trans)119N-{1-[4-氯-N-(1-异烟酰基哌啶-4-基)-D-苯丙氨酰基]-3-甲基哌啶-4-基}-N-环己基-N′，N′-二甲基脲(trans)120N-(1-{4-氯-N-[cis-4-(1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)环己基]-D-苯基丙氨酰基}-3-甲基哌啶-4-基)-N-环己基-N′，N′-二甲基脲(trans)121N-{1-[4-氯-N-(2-苯基哌啶-4-基)-D-苯丙氨酰基]-3-甲基哌啶-4-基}-N-环己基-N′，N′-二甲基脲(trans)122N-(1-{4-氯-N-[4-(3-氧代哌嗪-1-基)环己基]-D-苯基丙氨酰基}-3-甲基哌啶-4-基)-N-环己基-N′，N′-二甲基脲(trans)。
在其中X是CR6R7的通式I的优选化合物之中，可以提及具有下面名称的那些2N-{1-[N-(4-氨基环己基)-4-氯-D-苯丙氨酰基]哌啶-4-基}-N-环己基-N′，N′-二乙基脲
8N-{1-[N-(cis-4-氨基环己基)-4-氯-D-苯丙氨酰基]哌啶-4-基}-N-环己基-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-羧酰胺9N-{1-[N-(cis-4-氨基环己基)-4-氯-D-苯丙氨酰基]哌啶-4-基}-N-环己基-2，5-二甲基吡咯烷-1-羧酰胺12N-{1-[N-(cis-4-氨基环己基)-4-氯-D-苯丙氨酰基]哌啶-4-基}-N-环己基-N′，N′-二甲基脲14N-{1-[N-(cis-4-氨基环己基)-4-氯-D-苯丙氨酰基]哌啶-4-基}-N-环己基-N’-甲氧基-N’-甲基脲23N-{1-[N-(cis-4-氨基环己基)-4-氯-D-苯丙氨酰基]哌啶-4-基}-N-环己基-2，5-二甲基-2，5-二氢-1H-吡咯-1-羧酰胺29N-{1-[N-(cis-4-氨基环己基)-4-氯-D-苯丙氨酰基]哌啶-4-基}-N-环丁基-N′，N′-二乙基脲32N-{1-[N-(cis-4-氨基环己基)-4-氯-D-苯丙氨酰基]哌啶-4-基}-N-环戊基-N′，N′-二乙基脲33N-{1-[N-(cis-4-氨基环己基)-4-氯-D-苯丙氨酰基]哌啶-4-基}-N-环庚基-N′，N′-二乙基脲35N-{1-[N-(cis-4-氨基环己基)-4-氯-D-苯丙氨酰基]哌啶-4-基}-N-环辛基-N′，N′-二乙基脲37N-{1-[N-(cis-4-氨基环己基)-4-氯-D-苯丙氨酰基]哌啶-4-基}-N′，N′-二乙基-N-苯基脲38N-{1-[N-(cis-4-氨基环己基)-4-氯-D-苯丙氨酰基]哌啶-4-基}-N-环己基-N’-(2，2，2-三氟乙基)脲45N-{1-[4-氯-N-(4-羟基环己基)-D-苯丙氨酰基]哌啶-4-基}-N-环己基-N′，N′-二乙基脲48N-{1-[N-(cis-4-氨基环己基)-4-氯-D-苯丙氨酰基]-3-甲基哌啶-4-基}-N-环己基-N′，N′-二乙基脲(trans)49N-{1-[N-(cis-4-氨基环己基)-4-氯-D-苯丙氨酰基]-3-甲基哌啶-4-基}-N-环己基-N′，N′-二乙基脲(cis)50N-{1-[N-(trans-4-氨基环己基)-4-氯-D-苯丙氨酰基]-3-甲基哌啶-4-基}-N-环己基-N′，N′-二乙基脲(trans)51N-{1-[N-(trans-4-氨基环己基)-4-氯-D-苯丙氨酰基]-3-甲基哌啶-4-基}-N-环己基-N′，N′-二乙基脲(cis)
64N-{1-[N-(cis-4-氨基环己基)-4-氯-D-苯丙氨酰基]哌啶-4-基}-N′，N′-二乙基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)脲65N-{1-[N-(cis-4-氨基环己基)-4-氯-D-苯丙氨酰基]哌啶-4-基}-N′，N′-二乙基-N-哌啶-4-基脲67N-{1-[N-(cis-4-氨基环己基)-4-氯-D-苯丙氨酰基]哌啶-4-基}-N-环己基-N’-乙基-N’-异丙基脲71N-{1-[N-(cis-4-氨基环己基)-4-氯-D-苯丙氨酰基]哌啶-4-基}-N-环己基-2，2-二甲基肼羧酰胺74N-(cis-4-{[(1R)-1-(4-氯苄基)-2-(4-{环己基[(二乙基氨基)羰基]氨基}哌啶-1-基)-2-氧代乙基]氨基}环己基)-2，2，2-三氟乙酰胺N-(trans-4-{[(1R)-1-(4-氯苄基)-2-(4-{环己基[(二乙基氨基)羰基]氨基}哌啶-1-基)-2-氧代乙基]氨基}环己基)-2，2，2-三氟乙酰胺76N-{1-[N-(trans-4-氨基环己基)-4-氯-D-苯丙氨酰基]哌啶-4-基}-N-环己基-N′，N′-双(2-氟乙基)脲在其中X是CR6R7的通式I的优选化合物之中，还可以提到具有下列名称的那些77N-[(1R)-1-(4-氯苄基)-2-(4-{环己基[2-(二乙基氨基)乙基]氨基}哌啶-1-基)-2-氧代乙基]环己烷-1，4-二胺79N-(1-{4-氯-N-[cis-4-(二甲基氨基)环己基]-D-苯基丙氨酰基}哌啶-4-基)-N-环己基-3，4-二氟苯甲酰胺80N-(1-{4-氯-N-[cis-4-(二甲基氨基)环己基]-D-苯基丙氨酰基}哌啶-4-基)-N-环庚基-N′，N′-二甲基脲81(2R，5S)-N-{1-[N-(cis-4-氨基环己基)-4-氯-D-苯丙氨酰基]哌啶-4-基}-N-环己基-2，5-二甲基吡咯烷-1-羧酰胺82(2R，5S)-N-(1-{4-氯-N-[cis-4-(二甲基氨基)环己基]-D-苯基丙氨酰基}哌啶-4-基)-N-环己基-2，5-二甲基吡咯烷-1-羧酰胺93N-{1-[4-氯-N-(cis-4-羟基-4-苯基环己基)-D-苯丙氨酰基]哌啶-4-基}-N-环己基-N′，N′-二甲基脲N-{1-[4-氯-N-(trans-4-羟基-4-苯基环己基)-D-苯丙氨酰基]哌啶-4-基}-N-环己基-N′，N′-二甲基脲94N-(cis-4-{[(1R)-1-(4-氯苄基)-2-(4-{环己基[(二甲基氨基)羰基]氨基}哌啶-1-基)-2-氧代乙基]氨基}环己基)-2，2，2-三氟乙酰胺
N-(trans-4-{[(1R)-1-(4-氯苄基)-2-(4-{环己基[(二甲基氨基)羰基]氨基}哌啶-1-基)-2-氧代乙基]氨基}环己基)-2，2，2-三氟乙酰胺95N-[1-(4-氯-N-{cis-4-[(4-氟苯基)氨基]环己基}-D-苯丙氨酰基)哌啶-4-基]-N-环己基-N′，N′-二甲基脲N-[1-(4-氯-N-{trans-4-[(4-氟苯基)氨基]环己基}-D-苯丙氨酰基)哌啶-4-基]-N-环己基-N′，N′-二甲基脲96N-{1-[4-氯-N-(4-甲氧基环己基)-D-苯丙氨酰基]哌啶-4-基}-N-环己基-N′，N′-二甲基脲97N-[1-(4-氯-N-{cis-4-[(4-甲氧基苯基)氨基]环己基}-D-苯丙氨酰基)哌啶-4-基]-N-环己基-N′，N′-二甲基脲N-[1-(4-氯-N-{trans-4-[(4-甲氧基苯基)氨基]环己基}-D-苯丙氨酰基)哌啶-4-基]-N-环己基-N′，N′-二甲基脲98N-[1-(4-氯-N-{cis-4-[(2-羟苯基)氨基]环己基}-D-苯丙氨酰基)哌啶-4-基]-N-环己基-N′，N′-二甲基脲N-[1-(4-氯-N-{trans-4-[(2-羟苯基)氨基]环己基}-D-苯丙氨酰基)哌啶-4-基]-N-环己基-N′，N′-二甲基脲99N-[1-(4-氯-N-{4-[(二甲基氨基)甲基]-4-苯基环己基}-D-苯丙氨酰基)哌啶-4-基]-N-环己基-N′，N′-二甲基脲100(2S，5S)-N-(1-{4-氯-N-[cis-4-(二甲基氨基)环己基]-D-苯基丙氨酰基}哌啶-4-基)-N-环己基-2，5-二甲基吡咯烷-1-羧酰胺101(2R，5R)-N-(1-{4-氯-N-[cis-4-(二甲基氨基)环己基]-D-苯基丙氨酰基}哌啶-4-基)-N-环己基-2，5-二甲基吡咯烷-1-羧酰胺102N-{1-[4-氯-N-(4-甲氧基环己基)-D-苯丙氨酰基]-3-甲基哌啶-4-基}-N-环己基-N′，N′-二甲基脲103N-{1-[4-氯-N-(4-苯基环己基)-D-苯丙氨酰基]-3-甲基哌啶-4-基}-N-环己基-N′，N′-二甲基脲105N-(4-{[(1R)-1-(4-氯苄基)-2-(4-{环己基[(二甲基氨基)羰基]氨基}-3-甲基哌啶-1-基)-2-氧代乙基]氨基}环己基)乙酰胺107N-(4-{[(1R)-1-(4-氯苄基)-2-(4-{环己基[(二甲基氨基)羰基]氨基}-3-甲基哌啶-1-基)-2-氧代乙基]氨基}环己基)-2，2，2-三氟乙酰胺110N-{1-[4-氯-N-(4-羟基-4-苯基环己基)-D-苯丙氨酰基]-3-甲基哌啶-4-基}-N-环己基-N′，N′-二甲基脲
111N-[1-(4-氯-N-{4-[(4-氟苯基)氨基]环己基}-D-苯丙氨酰基)-3-甲基哌啶-4-基]-N-环己基-N′，N′-二甲基脲112N-(1-{4-氯-N-[cis-4-(二甲基氨基)环己基]-D-苯基丙氨酰基}哌啶-4-基)-N-环己基-N′，N′-二甲基脲113N-{1-[N-(cis-4-氨基环己基)-4-氯-D-苯丙氨酰基]-3-甲基哌啶-4-基}-N-环己基-N′，N′-二甲基脲115N-[1-(4-氯-N-{cis-4-[(2-甲氧基苯基)氨基]环己基}-D-苯丙氨酰基)哌啶-4-基]-N-环己基-N′，N′-二甲基脲N-[1-(4-氯-N-{cis-4-[(2-甲氧基苯基)氨基]环己基}-D-苯丙氨酰基)哌啶-4-基]-N-环己基-N′，N′-二甲基脲116N-(cis-4-{[(1R)-1-(4-氯苄基)-2-(4-{环己基[(二甲基氨基)羰基]氨基}哌啶-1-基)-2-氧代乙基]氨基}环己基)乙酰胺N-(trans-4-{[(1R)-1-(4-氯苄基)-2-(4-{环己基[(二甲基氨基)羰基]氨基}哌啶-1-基)-2-氧代乙基]氨基}环己基)乙酰胺117N-(1-{4-氯-N-[cis-4-(4-羟苯基)环己基]-D-苯基丙氨酰基}-3-甲基哌啶-4-基)-N-环己基-N′，N′-二甲基脲N-(1-{4-氯-N-[trans-4-(4-羟苯基)环己基]-D-苯基丙氨酰基}-3-甲基哌啶-4-基)-N-环己基-N′，N′-二甲基脲118N-(1-{4-氯-N-[4-(2-氧代-1，3-唑烷-3-基)环己基]-D-苯基丙氨酰基}-3-甲基哌啶-4-基)-N-环己基-N′，N′-二甲基脲120N-(1-{4-氯-N-[cis-4-(1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)环己基]-D-苯基丙氨酰基}-3-甲基哌啶-4-基)-N-环己基-N′，N′-二甲基脲122N-(1-{4-氯-N-[4-(3-氧代哌嗪-1-基)环己基]-D-苯基丙氨酰基}-3-甲基哌啶-4-基)-N-环己基-N′，N′-二甲基脲。
在其中X是NR10的通式I的优选化合物之中，可以提及具有下面名称的那些4N-[1-(N-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基-4-氯-D-苯丙氨酰基)哌啶-4-基]-N-环己基-N′，N′-二乙基脲5N-[1-(N-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基-4-氯-D-苯丙氨酰基)哌啶-4-基]-N-环己基-N′，N′-二乙基脲30N-[1-(N-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基-4-氯-D-苯丙氨酰基)哌啶-4-基]-N-环丁基-N′，N′-二乙基脲
75N-{1-[N-(1-苯甲酰基哌啶-4-基)-4-氯-D-苯丙氨酰基]哌啶-4-基}-N-环己基-N′，N′-二乙基脲。
在其中X是NR10的通式I的优选化合物之中，可以提及具有下面名称的那些834-{[(1R)-1-(4-氯苄基)-2-(4-{环己基[(二甲基氨基)羰基]氨基}哌啶-1-基)-2-氧代乙基]氨基}-N，N-二甲基哌啶-1-羧酰胺844-{[(1R)-1-(4-氯苄基)-2-(4-{环己基[(二甲基氨基)羰基]氨基}哌啶-1-基)-2-氧代乙基]氨基}-N，N-二乙基哌啶-1-羧酰胺85N-(1-{4-氯-N-[1-(吡咯烷-1-基羰基)哌啶-4-基]-D-苯基丙氨酰基}哌啶-4-基)-N-环己基-N′，N′-二甲基脲86N-(1-{4-氯-N-[1-(哌啶-1-基羰基)哌啶-4-基]-D-苯基丙氨酰基}哌啶-4-基)-N-环己基-N′，N′-二甲基脲87N-(1-{4-氯-N-[1-(吗啉-4-基羰基)哌啶-4-基]-D-苯基丙氨酰基}哌啶-4-基)-N-环己基-N′，N′-二甲基脲884-{[(1R)-1-(4-氯苄基)-2-(4-{环己基[(二甲基氨基)羰基]氨基}哌啶-1-基)-2-氧代乙基]氨基}-N-苯基哌啶-1-羧酰胺894-{[(1R)-1-(4-氯苄基)-2-(4-{环己基[(二甲基氨基)羰基]氨基}哌啶-1-基)-2-氧代乙基]氨基}-N-甲基-N-苯基哌啶-1-羧酰胺90N-苄基-4-{[(1R)-1-(4-氯苄基)-2-(4-{环己基[(二甲基氨基)羰基]氨基}哌啶-1-基)-2-氧代乙基]氨基}-N-甲基哌啶-1-羧酰胺91N-(1-{4-氯-N-[1-(三氟乙酰基)哌啶-4-基]-D-苯基丙氨酰基}哌啶-4-基)-N-环己基-N′，N′-二甲基脲92N-{1-[N-(1-乙酰基哌啶-4-基)-4-氯-D-苯丙氨酰基]哌啶-4-基}-N-环己基-N′，N′-二甲基脲104N-{1-[N-(1-乙酰基哌啶-4-基)-4-氯-D-苯丙氨酰基]-3-甲基哌啶-4-基}-N-环己基-N′，N′-二甲基脲106N-(1-{4-氯-N-[1-(三氟乙酰基)哌啶-4-基]-D-苯基丙氨酰基}-3-甲基哌啶-4-基)-N-环己基-N′，N′-二甲基脲108N-{1-[N-(1-苯甲酰基哌啶-4-基)-4-氯-D-苯丙氨酰基]-3-甲基哌啶-4-基}-N-环己基-N′，N′-二甲基脲109N-(1-{4-氯-N-[1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基]-D-苯基丙氨酰基}-3-甲基哌啶-4-基)-N-环己基-N′，N′-二甲基脲
114N-(1-{4-氯-N-[1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基]-D-苯基丙氨酰基}哌啶-4-基)-N-环己基-N′，N′-二甲基脲119N-{1-[4-氯-N-(1-异烟酰基哌啶-4-基)-D-苯丙氨酰基]-3-甲基哌啶-4-基}-N-环己基-N′，N′-二甲基脲121N-{1-[4-氯-N-(2-苯基哌啶-4-基)-D-苯丙氨酰基]-3-甲基哌啶-4-基}-N-环己基-N′，N′-二甲基脲。
根据另一个主题，本发明涉及药物，特征在于它包括如上所述的结构式(I)的化合物，或该化合物与药物学上可接受的酸的加成盐，或通式(I)化合物的水合物或溶剂化物。
根据另一个主题，本发明涉及药物组合物，特征在于它包括如上所述的结构式(I)的化合物，或该化合物的药物学上可接受的盐，水合物或溶剂化物，以及至少一种药物学上可接受的赋形剂。
根据另一个主题，本发明涉及结构式(I)化合物在制备药物的用途，该药物用于治疗和预防肥胖病、糖尿病和影响到男女的性功能紊乱(尤其勃起功能紊乱)，用于治疗心血管疾病，以及用于抗炎症用途或用于治疗醇依赖性。
根据另一个主题，本发明涉及制备如上所述的结构式(I)的化合物的方法，特征在于通式(V)的化合物的还原胺化 是在酮类型的基团R4的衍生物的存在下进行的，R1，R2，R3，R4，R5，Ra和Ra’与在权利要求1到23中任何一项中定义相同。
在后续的文本中，该术语“保护基团”指一种基团，它首先有可能在合成过程中保护反应活性官能团如羟基或胺，其次在合成结束时再生完整的反应活性官能团。保护基的例子和保护的方法以及去保护已给出在“Protective Groups in Organic Synthesis”，Green W.et al.，1999，3rdEdition(John Wiley & Sons，Inc.，New York)。
在后续的文本中，术语“离去基团”(Lg)指容易通过键异裂从分子上分裂的基团，导致留下一对的电子。这一基团因此能够例如在取代反应中被另一个基团替代。这些离去基团例如是卤素或活化羟基，如甲磺酰基，甲苯磺酰基，三氟甲磺酸根，乙酰基，等等。离去基团的例子以及它们的制备方法的提及已给出在“March’sAdvanced Organic Chemistry”，J.March et al.，5thEdition，2001，EMInter publisher。
该术语“Boc基团”指叔丁氧基羰基，“Bn基团”指苄基，“CBz基团”指苄氧基羰基，“Fmoc基团”指9-芴基甲基氨基甲酸酯基团，和术语“h”指小时。
根据另一个主题，本发明涉及通式(VI)，(XVIII)和(XIX)的化合物，其中R1，R2，R3，R4，R5，Ra和Ra’如以上文本中所定义和Pg表示保护基 根据本发明，通式(I)的化合物可以根据在反应历程1中给出的方法来制备。
反应历程1 根据反应历程1，在例如使用二环碳化二亚胺，1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐或六氟磷酸溴三吡咯烷基磷作为偶联剂(可能在羟基苯并三唑的存在下)和使用三乙胺或二异丙基乙基胺作为碱的常规肽偶联条件下，可以通过式(II)的中间体和其氨基官能团用保护基Pg(例如Boc，CBz或Fmoc)保护的式(III)的氨基酸在溶剂例如二烷，二氯甲烷或乙腈中的偶联反应来制备式(IV)的化合物。
通式(III)的氨基酸可以市购，或者可以通过在文献中描述的方法来制备(Williams，R.M.，Synthesis of Optically Active α-Aminoacids，Pergamon Press，Oxford，1989)。
采用本领域技术人员所已知的那些方法，通过式(IV)的化合物的胺官能团的去保护可以获得式(V)的化合物。在用BOC基团保护的情况下，它们尤其包括在二氯甲烷、二烷、四氢呋喃或二乙醚中使用三氟乙酸或盐酸，在用CBz保护的情况下，在甲醇或乙醇中用适合的金属氢化，以及在用Fmoc基团保护的情况下，在-10到100℃的温度下使用哌啶。
在最终步骤中，通过还原性胺化来获得式(I)的化合物，该还原性胺化包括使用还原剂例如硼氢化钠，三乙酰氧基硼氢化钠或氰基硼氢化钠，可能在布朗斯台德酸(例如盐酸)或路易斯酸(例如四异丙氧基钛)的存在下，在溶剂例如二氯乙烷，二氯甲烷，乙酸或甲醇中，在-10℃到30℃的温度下，让式(V)的化合物与酮类基团R4的衍生物接触。
酮类基团R4的衍生物可以市购，或者可以通过本领域技术人员已知的方法来获得，例如通过将酮类衍生物的自由羟基或胺官能团酰化来获得。
通式(I)的化合物还可以根据反应历程2中给出的方法来制备。
反应历程2 根据反应历程2，让如以上所述在反应历程1中获得的式(V)的化合物与酮类基团R4的衍生物接触(还原性胺化反应，如以上对于反应历程1所述的)，所述基团R4携带胺保护基Pg，获得式(VI)的化合物。式(VI)的化合物的胺官能团然后通过如上所述的本领域技术人员已知的方法来去保护。
或者，可以根据在反应历程3中给出的方法制备式(VI)的化合物，后者再用于获得式(I)的化合物。
反应历程3 根据反应历程3，式(VIII)的化合物可以通过如上所述使用式(VII)的氨基酸进行的还原性胺化来获得。当R5＝H时，式(VII)的氨基酸可以市购，或者它可以通过文献中描述的方法来制备(Williams，R.M.，Synthesis of Optically Active α-Aminoacids，Pergamon Press，Oxford，1989)。当R5表示烷基时，式(VII)的氨基酸可以根据本领域技术人员已知的烷基化方法，通过胺官能团被保护的商品氨基酸的烷基化来制备。
式(IX)的化合物可以通过例如在氢氧化钠或氢氧化锂的存在下在溶剂例如甲醇、四氢呋喃或水或这些溶剂的混合物中的式(VIII)的酯的皂化来合成。
式(VI)的化合物可以通过在如反应历程1中所述的肽偶联条件下的式(II)的中间体和式(IX)的氨基酸之间的肽偶联来制备。
式(II)的化合物可以根据反应历程4中给出的方法来获得。
反应历程4 根据反应历程4，通过用如上所述的本领域技术人员已知的方法将胺官能团去保护而可由式(X)的化合物(其中Pg是如在反应历程1中定义的胺保护基)制备式(II)的化合物。
式(X)的化合物根据在文献中描述的或本领域技术人员已知的方法来制备，该方法根据基团R1和R2的性质来选用。以下反应历程5-9提供了根据基团R2的各种性质而定的式(X)的化合物的制备实例。例如，当R2表示基团-CO-R15时，其中R15如以上所定义，相应化合物(Xa)的制备可以根据反应历程5进行。
反应历程5 根据反应历程5，式(XI)的化合物可以通过哌啶酮在上述条件下的还原性胺化来获得，该哌啶酮的胺官能团被保护(例如，商品Boc-哌啶酮)。式(Xa)的化合物然后通过式(XI)的化合物与式R15COCl的酰氯在有机碱例如三乙胺或吡啶的存在下在溶剂例如二氯甲烷或四氢呋喃中的反应来获得。
反应历程5的一个变型包括让保护的氨基哌啶(例如市购1-Boc-4-氨基哌啶)与基团R1的羰基衍生物在上述还原性胺化条件下反应。
反应历程6给出了制备式(Xb)和(Xc)的化合物的一种途径，式(Xb)和(Xc)的化合物分别对应于其中R2表示基团-CO-NR16R17和-CO-NR15-NR16R17的式(X)的化合物，其中R15，R16和R17如以上所定义。
反应历程6 根据反应历程6，式(XII)的化合物可以通过式(XI)的化合物与光气、三光气或氯甲酸三氯甲基酯在二氯甲烷或甲苯中在三乙胺或吡啶和胺的存在下在-10到80℃的温度下反应而由式(XI)的化合物制备。式(XII)的化合物与式HN(R16)(R17)的胺或式HN(R15)(NR16R17)的肼的反应分别产生了式(Xb)和(Xc)的化合物。
反应历程7给出了用于制备式(Xd)的化合物的一条途径，该化合物对应于其中R2表示基团-(CH2)x-NR16R17(x＝2，3或4)和R16与R17如以上定义的式(X)的化合物。
反应历程7 根据反应历程7，式(XIII)的化合物可以通过式(XI)的化合物在式Q-CO-(CH2)x-2-CHO的醛的存在下使用如以上对于反应历程1所述的还原剂的还原性胺化来获得，其中Q表示-O-烷基或-N(O-烷基)(烷基)基团。
通式(XIII)的化合物然后可以使用还原剂例如氢化二异丁基铝或四氢化铝钠还原(当Q是-O-烷基时)，或通过用氢化铝锂还原(当Q是-N(O-烷基)(烷基)基团(例如，-N(OMe)Me)时)，获得式(XIV)的醛，例如通过有机镁化合物例如氯化二异丙基镁与其中Q＝-O-烷基的化合物在烷基羟基烷基胺例如N，O-二甲基羟胺的存在下在溶剂例如四氢呋喃或二乙醚中在-78℃到20℃的温度下反应来获得。
式(Xd)的化合物然后可以通过在式R17R16NH的胺的存在下使用如上所述的还原剂进行的还原性胺化来制备。
反应历程8给出了用于制备式(Xe)的化合物的一种途径，该化合物对应于其中R2表示基团-(CH2)x-芳基(其中x＝0，1，2，3或4)或-(CH2)x-杂芳基(其中x＝1，2，3或4)的式(X)的化合物。
反应历程8 根据反应历程8，其中R2表示基团-(CH2)x-杂芳基(其中x＝1，2或3)的式(Xe)的化合物可以通过使用式(XI)i的化合物，在式杂芳基-(CH2)x-1-CHO的醛的存在下，用以上对于反应历程1所述的还原剂进行的还原性胺化来获得。
还可以使用式R17R16N-(CH2)x-1-CHO的醛进行相同的反应，以便获得式(Xd)的化合物。
其中R2表示基团-(CH2)x-芳基(其中x＝0，1，2，3或4)的式(XI)ii的化合物可以使用以上对于反应历程1所述的还原剂通过在式芳基-(CH2)x-NH2的胺的存在下进行的胺官能团保护的哌啶酮的还原性胺化来获得。其中R2表示基团-(CH2)x-芳基的式(Xe)的化合物然后可以通过在羰基类基团R1的衍生物的存在下进行的使用式(XI)ii的化合物的还原性胺化来获得。
反应历程9给出了用于合成其中R2表示基团-(CH2)x-杂芳基的式(Xe)的化合物的替代方案的细节，其中x等于2或3。
反应历程9 根据反应历程9，其中Q表示-O-烷基的式(XIII)的化合物可以使用还原剂例如氢化铝锂在溶剂例如二乙醚或四氢呋喃中在-60℃到20℃的温度下还原为相应的醇。
然后，例如通过在溶剂例如二氯甲烷中的四溴甲烷和三苯基膦的作用，或通过在有机碱例如三乙胺的存在下的甲磺酰氯的作用，在-20℃到环境温度的温度下，将式(XV)的化合物的羟基转化为离去基团(Lg)，例如氯或甲磺酸根，获得式(XVI)的化合物。
然后通过在式(XVI)的化合物和杂芳基阴离子(“Het”基)之间的亲核取代反应来合成式(Xe)的化合物。
根据反应历程1的一个变型，当式(I)的化合物包括环己基类的式(a)的基团，即，其中p＝2和X＝-C(R6)(R7)-的式(a)的基团作为基团R4时，其中R6表示基团-OR8，R7和R8如以上所定义，那么式(I)的化合物的制备可以如在反应历程10中所述进行。
反应历程10 根据反应历程10，式(XVIII)的化合物可以通过式(XVII)的市购化合物和式(V)的化合物在如反应历程1所述的条件下的还原性胺化来获得。
式(XVIII)的化合物的羰基官能团在酸例如盐酸或甲苯磺酸吡啶的存在下在四氢呋喃或丙酮中在0到80℃的温度下的去保护，获得式(XIX)的化合物。
式(If)的化合物通过式(XIX)的化合物在如反应历程6中所述的条件下的还原来制备。
当R8不是氢原子时，式(If)的化合物进行官能化，例如在碱例如氢化钠和包括离去基团Lg的基团R8的衍生物的存在下的烷基化，这获得了式(Ig)的化合物。
在反应历程1-10中，当没有描述制备它们的方法时，起始化合物和反应剂可以市购，或者在文献中有述，或者可以根据其中描述的或本领域技术人员已知的方法来制备。
根据另一个方面，本发明的一个主题也是式(II)，(IV)，(V)，(VI)，(VIII)，(IX)，(X)，(XVIII)和(XIX)的化合物这些化合物可用作式(I)的化合物的合成中间体。
以下实施例描述了根据本发明的某些化合物的制备。这些实施例不是限制性的，仅用来举例说明本发明。所举例的化合物的编号是指在下表中给出的那些编号，该表给出了根据本发明的一些化合物的化学结构和物理性能。
实施例1N-[1-(4-氯-N-哌啶-4-基-D-苯丙氨酰基)哌啶-4-基]-N-环己基-N′，N′-二乙基脲(化合物No.1)1.14-(环己基氨基)哌啶-1-羧酸叔丁基酯在氮气氛围中将15.0g的1-Boc-哌啶酮在7.47g的环己基胺和20.7g的三乙酰氧基硼氢化钠存在下加入到370ml的二氯甲烷中。反应介质在环境温度下搅拌16小时。在添加30ml的甲醇之后，添加300g的DOWEX50X2树脂，然后混合物搅拌45分钟。树脂然后进行过滤-干燥，用四氢呋喃洗涤，然后用甲醇洗涤。预期的化合物然后用在甲醇中的2N氨水溶液来释放。在浓缩至干燥之后，获得13.85g的4-(环己基氨基)哌啶-1-羧酸叔丁基酯，该产物随后原样使用。
1.24-{环己基[(二乙基氨基)羰基]氨基}哌啶-1-羧酸叔丁基酯在氮气氛围中在0℃下将5.92ml的双光气加入到150ml的二氯甲烷中。将13.85g的4-(环己基氨基)哌啶-1-羧酸叔丁基酯和34.18ml的三乙胺的溶液滴加进去。溶液在0℃下搅拌30分钟，然后在环境温度下搅拌1小时。反应介质再次保持在0℃，并然后再次添加5.92ml的双光气和34.18ml的三乙胺。在环境温度下搅拌1小时后，添加25.4ml的二乙胺。混合物在环境温度下搅拌16小时。在二氯甲烷的蒸发后，添加200ml的0.5N盐酸。用二氯甲烷进行萃取，直到水相完全地贫化为止。在MgSO4上干燥和浓缩至干燥之后，该残留物在硅胶进行色谱分离，用二氯甲烷和甲醇的98/2混合物和然后用二氯甲烷和甲醇的95/5混合物进行洗脱，得到16.77g的4-{环己基[(二乙基氨基)羰基]氨基}哌啶-1-羧酸叔丁基酯。
1.3N-环己基-N′，N′-二乙基-N-哌啶-4-基脲将与二乙基脲混合的16.77g的4-{环己基[(二乙基氨基)羰基]氨基}哌啶-1-羧酸叔丁基酯加入到54.9ml的4N盐酸二烷溶液中。反应介质在环境温度下搅拌16小时。在蒸干后，添加1N氢氧化钠得到pH 10，用二氯甲烷进行萃取直到水相完全地贫化为止。在用MgSO4干燥和蒸干之后，粗产物在硅胶上进行色谱分离，用二氯甲烷、甲醇和氨水的98/2/0.2，95/5/0.5，然后9/1/0.1和5/5/0.5混合物进行洗脱，因此获得11.27g的N-环己基-N′，N′-二乙基-N-哌啶-4-基脲。
1.4[(1R)-1-(4-氯苄基)-2-(4-{环己基[(二乙基氨基)羰基]氨基}哌啶-1-基)-2-氧代乙基]氨基甲酸叔丁基酯将2.85g的N-环己基-N′，N′-二乙基-N-哌啶-4-基脲在3.04g的4-氯-D-Boc-苯基丙氨酸，1.37g的羟基苯并三唑，1.95g的1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐和1.77ml的二异丙基乙胺存在下溶于101ml的二氯甲烷中。混合物在环境温度下搅拌16小时。在蒸干以后，该残留物进行水解，和用乙酸乙酯进行萃取直到水相完全地贫化为止。该有机相用1N氢氧化钠溶液洗涤，然后用水洗涤。在MgSO4上干燥和浓缩至干燥之后，粗产物在硅胶上进行色谱分离，用二氯甲烷和甲醇的98/2混合物和然后95/5混合物进行洗脱，得到5.04g的[(1R)-1-(4-氯苄基)-2-(4-{环己基[(二乙基氨基)羰基]氨基}哌啶-1-基)-2-氧代乙基]氨基甲酸叔丁基酯。
1.5N-[1-(4-氯-D-苯丙氨酰基)哌啶-4-基]-N-环己基-N′，N′-二乙基脲将5.16g的[(1R)-1-(4-氯苄基)-2-(4-{环己基[(二乙基氨基)羰基]氨基}哌啶-1-基)-2-氧代乙基]氨基甲酸叔丁基酯加入到22.89ml的4N盐酸二烷溶液。反应介质在环境温度下搅拌24小时。在蒸干后，该残留物用乙酸乙酯调和，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，然后用饱和氯化钠水溶液洗涤。在MgSO4上干燥和浓缩至干燥之后，粗产物在硅胶上进行色谱分离，用二氯甲烷和甲醇的95/5混合物进行洗脱。获得2.9g的N-[1-(4-氯-D-苯丙氨酰基)哌啶-4-基]-N-环己基-N′，N′-二乙基脲。
1.64-{[(1R)-1-(4-氯苄基)-2-(4-{环己基[(二乙基氨基)羰基]氨基}哌啶-1-基)-2-氧代乙基]氨基}哌啶-1-羧酸叔丁基酯在氮气氛围中将0.5g的N-[1-(4-氯-D-苯丙氨酰基)哌啶-4-基]-N-环己基-N′，N′-二乙基脲在0.30g的N-Boc-哌啶酮和0.42g的三乙酰氧基硼氢化钠存在下溶于5ml的二氯甲烷中。在环境温度下维持搅拌18小时。在水解后，用二氯甲烷进行萃取，直至水相完全地贫化为止。有机相用水洗涤。在MgSO4上干燥和浓缩至干燥之后，所获得的粗产物在硅胶上进行色谱分离，用环己烷和乙酸乙酯的混合物(9/1)进行洗脱。获得0.2g的4-{[(1R)-1-(4-氯苄基)-2-(4-{环己基[(二乙基氨基)羰基]氨基}哌啶-1-基)-2-氧代乙基]氨基}哌啶-1-羧酸叔丁基酯。
1.7N-[1-(4-氯-N-哌啶-4-基-D-苯丙氨酰基)哌啶-4-基]-N-环己基-N′，N′-二乙基脲将0.26g的4-{[(1R)-1-(4-氯苄基)-2-(4-{环己基[(二乙基氨基)羰基]氨基}哌啶-1-基)-2-氧代乙基]氨基}哌啶-1-羧酸叔丁基酯溶于2ml的二乙醚中，然后添加2.74ml的2N盐酸二乙醚溶液。反应介质在环境温度下搅拌16小时。在部分浓缩后，所获得的沉淀物进行过滤-干燥，然后在乙醇和二氯甲烷的混合物中进行研制。该晶体进行过滤-干燥，然后用乙醇漂洗。所获得的盐酸盐在减压下在P2O5上干燥。获得了0.18g的预期N-[1-(4-氯-N-哌啶-4-基-D-苯丙氨酰基)哌啶-4-基]-N-环己基-N′，N′-二乙基脲，白色固体形式。
熔点＞220℃；M+H+＝546；[α]D20＝+7.0°(c＝0.995g/100ml，DMSO)。
1H NMR(200MHz，DMSO-d)9.95-8.95(可交换的H)，7.39(d，J＝8Hz，2H)，7.20(d，J＝8Hz，2H)，4.78(m，1H)，4.29(t，J＝12Hz，1H)，3.32(未拆分的峰，6H+H2O)，3.64-2.84(m，9H)，2.24-1.10(m，18H)，0.98(t，J＝6Hz，3H)，0.95(t，J＝6Hz，3H)。元素分析exp％C52.51，％H7.86，％N10.15；th％C57.88，％H8.65，％N11.25实施例2N-[1-(N-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基-4-氯-D-苯丙氨酰基)哌啶-4-基]-N-环己基-N′，N′-二乙基脲盐酸盐(化合物No.5)2.1N-[1-(N-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基-4-氯-D-苯丙氨酰基)哌啶-4-基]-N-环己基-N′，N′-二乙基脲在氮气氛围中将0.23g在以上步骤1.5中获得的N-[1-(4-氯-D-苯丙氨酰基)哌啶-4-基]-N-环己基-N′，N′-二乙基脲在0.089g的3-奎宁环酮盐酸盐和0.22g的三乙酰氧基硼氢化钠存在下溶于3ml的二氯甲烷中。在环境温度下维持搅拌18小时。在添加0.044g的酮和0.222g的三乙酰氧基硼氢化物之后，反应介质搅拌48小时。在添加2ml的甲醇之后，溶液被装入到含有4g的DOWEX50X2树脂的盒中。树脂用THF，用水，然后用甲醇洗涤。预期的化合物然后用在甲醇中的2N氨水释放。在浓缩至干燥之后，获得了0.212g的N-[1-(N-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基-4-氯-D-苯丙氨酰基)哌啶-4-基]-N-环己基-N′，N′-二乙基脲的(R，S)和(R，R)非对映异构体的混合物。
2.2N-[1-(N-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基-4-氯-D-苯丙氨酰基)哌啶-4-基]-N-环己基-N′，N′-二乙基脲盐酸盐的(R，S)和(R，R)非对映异构体将0.21g的N-[1-(N-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基-4-氯-D-苯丙氨酰基)哌啶-4-基]-N-环己基-N′，N′-二乙基脲的(R，S)和(R，R)非对映异构体与0.37ml的2N盐酸二乙醚溶液进行混合。该溶液进行研制。所获得的晶体用二乙醚漂洗和进行过滤-干燥。获得0.204g的N-[1-(N-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基-4-氯-D-苯丙氨酰基)哌啶-4-基]-N-环己基-N’，N’-二乙基脲盐酸盐的(R，S)和(R，R)非对映异构体，白色固体形式。
熔点＝169℃；M+H+＝572。
实施例31-[(2R)-3-(4-氯苯基)-2-(哌啶-4-基氨基)丙酰基]-N-环己基-N-{2-[甲氧基(甲基)氨基]乙基}哌啶-4-胺(化合物No.16)3.14-[环己基(2-乙氧基-2-氧代乙基)氨基]哌啶-1-羧酸叔丁基酯将4.5g的4-(环己基氨基)哌啶-1-羧酸叔丁基酯在4.88g的乙醛酸乙基酯和13.5g的三乙酰氧基硼氢化钠存在下溶于159ml的二氯甲烷中。在环境温度下维持搅拌18小时。在水性水解后，用二氯甲烷进行萃取，直到水相是完全地贫化为止。有机相用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，然后用水洗涤。在MgSO4上干燥和浓缩至干燥之后，所获得的粗产物在硅胶上进行色谱分离，用二氯甲烷和甲醇的99/1混合物进行洗脱。获得3g的4-[环己基(2-乙氧基-2-氧代乙基)氨基]哌啶-1-羧酸叔丁基酯。
3.24-(环己基{2-[甲氧基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}氨基)哌啶-1-羧酸叔丁基酯在氮气氛围中将3.09g的4-[环己基(2-乙氧基-2-氧代乙基)氨基]哌啶-1-羧酸叔丁基酯溶于84ml的四氢呋喃中，然后该溶液被冷却到-20℃。在添加1.54g的N，O-二甲基羟胺盐酸盐之后，将20.96ml的2M异丙基氯化镁四氢呋喃溶液添加进去，要求温度不超过-10℃。在搅拌1小时30分钟后，在-10℃下添加另外0.51g的N，O-二甲基羟胺盐酸盐和4.2ml的2M异丙基镁化合物四氢呋喃溶液。搅拌维持30分钟。在四氢呋喃的蒸发后，所获得的粗产物用二氯甲烷调和，然后水解。用二氯甲烷进行萃取，直到水相完全地贫化为止。有机相用水洗涤，然后用饱和氯化钠水溶液洗涤。在MgSO4上干燥和浓缩至干燥之后，所获得的粗产物在硅胶上进行色谱分离，用二氯甲烷和甲醇的95/5混合物进行洗脱。获得1.11g的4-(环己基{2-[甲氧基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}氨基)哌啶-1-羧酸叔丁基酯。
3.34-[环己基(2-氧代乙基)氨基]哌啶-1-羧酸叔丁基酯在氮气氛围中在-10℃下将4.02g的4-(环己基{2-[甲氧基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}氨基)哌啶-1-羧酸叔丁基酯溶于105ml的无水二乙醚中。添加12.6ml的1M氢化铝锂四氢呋喃溶液。在0℃下搅拌1小时后，添加饱和硫酸钾溶液，达到6-7的pH。用二氯甲烷进行萃取，直到水相完全地贫化为止。有机相用水洗涤，然后用饱和氯化钠水溶液洗涤。在MgSO4上干燥和浓缩至干燥之后，获得3.39g的4-[环己基(2-氧代乙基)氨基]哌啶-1-羧酸叔丁基酯，该产物随后原样使用。
3.44-(环己基{2-[甲氧基(甲基)氨基]乙基}氨基)哌啶-1-羧酸叔丁基酯在氮气氛围中将1.69g的4-[环己基(2-氧代乙基)氨基]哌啶-1-羧酸叔丁基酯在5.10g的N，O-二甲基羟胺盐酸盐和4.43g的三乙酰氧基硼氢化钠存在下溶于52ml的二氯甲烷中。在环境温度下维持搅拌5天。在添加甲醇和蒸干之后，用二氯甲烷进行萃取直到水相完全地贫化为止。有机相用饱和碳酸氢钠水溶液，用水，然后用饱和氯化钠水溶液进行洗涤。在MgSO4上干燥和浓缩至干燥之后，所获得的粗产物在硅胶上进行色谱分离，用二氯甲烷和甲醇的98/2混合物进行洗脱。获得1.03g的4-(环己基{2-[甲氧基(甲基)氨基]乙基}氨基)哌啶-1-羧酸叔丁基酯。
3.5N-环己基-N-{2-[甲氧基(甲基)氨基]乙基}哌啶-4-胺将1.033g的4-(环己基{2-[甲氧基(甲基)氨基]乙基}氨基)哌啶-1-羧酸叔丁基酯加入到28ml的二乙醚中，然后添加14ml的2N盐酸二乙醚溶液。反应介质在环境温度下搅拌16小时。在蒸干后，粗产物用二氯甲烷调和，添加饱和碳酸氢钠溶液，然后用二氯甲烷进行萃取直到水相完全地贫化为止。在用MgSO4干燥和蒸干，获得0.18g的N-环己基-N-{2-[甲氧基(甲基)氨基]乙基}哌啶-4-胺。
3.6N-[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]-4-氯-D-苯基丙氨酸甲基酯在8.8g的N-Boc-哌啶酮和14.4g的三乙酰氧基硼氢化钠在氮气氛围中将10g的p-D-氯苯丙氨酸甲酯溶于248ml的二氯甲烷中。在环境温度下维持搅拌18小时。在添加甲醇和蒸干之后，粗产物用饱和碳酸氢钠水溶液调和，和用乙酸乙酯进行萃取，直到水相完全地贫化为止。在MgSO4上干燥和浓缩至干燥后，获得15.87g的N-[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]-4-氯-D-苯基丙氨酸甲基酯。
3.7N-[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]-4-氯-D-苯基丙氨酸将15.8g的甲基N-[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]-4-氯-D-苯基丙氨酸酯溶于200ml的四氢呋喃/水(1/1)混合物，然后添加3.35g的氢氧化锂水合物。在环境温度下维持搅拌16小时。添加硫酸钾达到pH 7。获得的沉淀物进行过滤-干燥和然后用二乙醚漂洗。在P2O5上干燥之后，获得11.38g的N-[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]-4-氯-D-苯基丙氨酸。
3.84-({(1R)-1-(4-氯苄基)-2-[4-(环己基{2-[甲氧基(甲基)氨基]乙基}氨基)哌啶-1-基]-2-氧代乙基}氨基)哌啶-1-羧酸叔丁基酯在0.26g的N-[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]-4-氯-D-苯基丙氨酸(在步骤3.7中获得)，0.092g的羟基苯并三唑，0.13g的1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐和0.12ml的二异丙基乙胺存在下，将0.18g的N-环己基-N-{2-[甲氧基(甲基)氨基]乙基}哌啶-4-胺(在步骤3.5中获得)溶于6.8ml的二氯甲烷中。混合物在环境温度下搅拌16小时。在水解后，用二氯甲烷进行萃取，直至水相完全地贫化为止。有机相用水洗涤，然后用饱和氯化钠溶液洗涤。在MgSO4上干燥和浓缩至干燥之后，粗产物在硅胶上进行色谱分离，用二氯甲烷和甲醇的98/2混合物和然后97/3混合物进行洗脱，得到0.15g的4-({(1R)-1-(4-氯苄基)-2-[4-(环己基{2-[甲氧基(甲基)氨基]乙基}氨基)哌啶-1-基]-2-氧代乙基}氨基)哌啶-1-羧酸叔丁基酯。
3.91-[(2R)-3-(4-氯苯基)-2-(哌啶-4-基氨基)丙酰基]-N-环己基-N-{2-[甲氧基(甲基)氨基]乙基}哌啶-4-胺盐酸盐将0.147g的4-({(1R)-1-(4-氯苄基)-2-[4-(环己基{2-[甲氧基(甲基)氨基]乙基}氨基)哌啶-1-基]-2-氧代乙基}氨基)哌啶-1-羧酸叔丁基酯加入到2.3ml的二乙醚中，然后添加0.58ml的2N盐酸二乙醚溶液。反应介质在环境温度下搅拌16小时。在蒸干和水解后，用二氯甲烷进行萃取直到水相完全地贫化为止。有机相用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，用水洗涤，然后用饱和氯化钠水溶液洗涤。在MgSO4上干燥和浓缩至干燥之后，添加2ml的异丙醇和2.43ml的0.1N盐酸异丙醇溶液。在浓缩至干燥之后，该残留物用二乙醚调和，固体进行研制。所获得的晶体进行过滤-干燥，用二乙醚漂洗。在用P2O5干燥之后，获得0.08g的1-[(2R)-3-(4-氯苯基)-2-(哌啶-4-基氨基)丙酰基]-N-环己基-N-{2-[甲氧基(甲基)氨基]乙基}哌啶-4-胺盐酸盐。
熔点＝166℃；M+H+＝534。
实施例4N-[1-(4-氯-N-哌啶-4-基-D-苯丙氨酰基)哌啶-4-基]-N-环己基-2-乙基丁酰胺盐酸盐(化合物No.19)4.14-[环己基(2-乙基丁酰基)氨基]哌啶-1-羧酸叔丁基酯在氮气氛围中和在0℃下将1.5g在步骤1.1中获得的4-(环己基氨基)哌啶-1-羧酸叔丁基酯加入到27ml的二氯甲烷中。添加0.89ml的三乙胺，随后添加0.73ml的2-乙基丁酰氯。在环境温度下维持搅拌16小时。在蒸干和水解后，用乙酸乙酯进行萃取直到水相完全地贫化为止。有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，在MgSO4上干燥和浓缩至干燥。所获得的粗产物在硅胶上进行色谱分离，用甲醇在二氯甲烷中的从0％至3％的梯度进行洗脱。获得1.39g的4-[环己基(2-乙基丁酰基)氨基]哌啶-1-羧酸叔丁基酯。
4.2N-环己基-2-乙基-N-哌啶-4-基丁酰胺将1.5g的4-[环己基(2-乙基丁酰基)氨基]哌啶-1-羧酸叔丁基酯加入到9.9ml的4N盐酸二烷溶液中。反应介质在环境温度下搅拌16小时。在蒸干后，添加1N氢氧化钠达到pH 10，然后用乙酸乙酯进行萃取直到水相完全地贫化为止。有机相用饱和氯化钠溶液洗涤。在用MgSO4干燥和蒸干，粗产物在硅胶上进行色谱分离，用甲醇在二氯甲烷中的从0％到5％的梯度进行洗脱。获得1.2g的N-环己基-2-乙基-N-哌啶-4-基丁酰胺。
4.34-[((1R)-1-(4-氯苄基)-2-{4-[环己基(2-乙基丁酰基)氨基]哌啶-1-基}-2-氧代乙基)氨基]哌啶-1-羧酸叔丁基酯在0.36g的4-氯-N-(1-Boc-哌啶-4-基)-D-苯基丙氨酸(在步骤3.7中获得)，0.128g的羟基苯并三唑，0.182g的1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐和0.49ml的二异丙基乙胺存在下，将0.3g的N-环己基-2-乙基-N-哌啶-4-基丁酰胺溶于9ml的二氯甲烷中。混合物在环境温度下搅拌16小时。在浓缩和水解后，用乙酸乙酯进行萃取直到水相完全地贫化为止。有机相用水洗涤，然后用饱和氯化钠溶液洗涤。在MgSO4上干燥和浓缩至干燥之后，粗产物在硅胶上进行色谱分离，用甲醇在二氯甲烷中的从0％至5％的梯度进行洗脱，得到0.23g的4-[((1R)-1-(4-氯苄基)-2-{4-[环己基(2-乙基丁酰基)氨基]哌啶-1-基}-2-氧代乙基)氨基]哌啶-1-羧酸叔丁基酯。
4.4N-[1-(4-氯-N-哌啶-4-基-D-苯丙氨酰基)哌啶-4-基]-N-环己基-2-乙基丁酰胺将0.23g的4-[((1R)-1-(4-氯苄基)-2-{4-[环己基(2-乙基丁酰基)氨基]哌啶-1-基}-2-氧代乙基)氨基]哌啶-1-羧酸叔丁基酯加入到1.35ml的4N盐酸二烷溶液中。反应介质在环境温度下搅拌16小时。在蒸干后，添加1N氢氧化钠达到pH 10，然后用乙酸乙酯进行萃取直到水相完全地贫化为止。有机相用饱和氯化钠溶液洗涤。在用MgSO4干燥和蒸干之后，粗产物在硅胶上进行色谱分离，用甲醇/氨水在二氯甲烷中的从0％到5/0.5/95的梯度进行洗脱。获得0.16g的N-[1-(4-氯-N-哌啶-4-基-D-苯丙氨酰基)哌啶-4-基]-N-环己基-2-乙基丁酰胺。
4.5N-[1-(4-氯-N-哌啶-4-基-D-苯丙氨酰基)哌啶-4-基]-N-环己基-2-乙基丁酰胺盐酸盐将0.16g的N-[1-(4-氯-N-哌啶-4-基-D-苯丙氨酰基)哌啶-4-基]-N-环己基-2-乙基丁酰胺加入到2ml的二氯甲烷中，然后添加5.5ml的0.1N盐酸异丙醇溶液。在浓缩至干燥之后，该残留物用乙酸乙酯调和，然后进行研制。所获得的晶体进行过滤-干燥，然后用乙酸乙酯漂洗。在用P2O5干燥之后，获得0.13g的N-[1-(4-氯-N-哌啶-4-基-D-苯丙氨酰基)哌啶-4-基]-N-环己基-2-乙基丁酰胺盐酸盐。
熔点＝285℃；M+H+＝545；[α]Hg36520＝+5°(c＝0.8945g/100ml，DMSO)。
实施例5N-{1-[4-氯-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-D-苯丙氨酰基]哌啶-4-基}-N-环己基-N′，N′-二乙基脲盐酸盐(化合物No.3)5.1N-{1-[4-氯-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-D-苯丙氨酰基]哌啶-4-基}-N-环己基-N′，N′-二乙基脲在氮气氛围中在0.05ml的四氢-4H-4-酮和0.22g的三乙酰氧基硼氢化钠存在下，将0.23g在以上步骤1.5中获得的N-[1-(4-氯-D-苯丙氨酰基)哌啶-4-基]-N-环己基-N′，N′-二乙基脲溶于3ml的二氯甲烷中。在环境温度下维持搅拌18小时。在添加0.044g的酮和0.222g的三乙酰氧基硼氢化物之后，反应介质搅拌48小时。在添加2ml的甲醇之后，溶液被装入到含有4g的DOWEX50X2树脂的盒中。树脂用THF，用水，然后用甲醇洗涤。预期的化合物然后用在甲醇中的2N氨水释放。在浓缩至干燥之后，获得0.23g的N-{1-[4-氯-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-D-苯丙氨酰基]哌啶-4-基}-N-环己基-N′，N′-二乙基脲。
5.2N-{1-[4-氯-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-D-苯丙氨酰基]哌啶-4-基}-N-环己基-N′，N′-二乙基脲盐酸盐将0.23g的N-{1-[4-氯-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-D-苯丙氨酰基]哌啶-4-基}-N-环己基-N′，N′-二乙基脲与0.37ml的2N盐酸二乙醚溶液混合。该溶液进行研制。所获得的晶体用二乙醚漂洗和进行过滤-干燥。获得0.22g的N-{1-[4-氯-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-D-苯丙氨酰基]哌啶-4-基}-N-环己基-N′，N′-二乙基脲盐酸盐，白色固体形式。
熔点＞200℃；M+H+＝547；[α]D20＝+2.7°(c＝0.537g/100ml，DMSO)。
实施例6N-{1-[N-(4-氨基环己基)-4-氯-D-苯丙氨酰基]哌啶-4-基}-N-环己基-N′，N′-二乙基脲盐酸盐(化合物No.2)6.1N-{1-[N-(4-Boc-氨基环己基)-4-氯-D-苯丙氨酰基]哌啶-4-基}-N-环己基-N′，N′-二乙基脲在氮气氛围中在0.12g的N-4-Boc-氨基环己酮和0.22g的三乙酰氧基硼氢化钠存在下，将0.23g在以上步骤1.5中获得的N-[1-(4-氯-D-苯丙氨酰基)哌啶-4-基]-N-环己基-N′，N′-二乙基脲溶于3ml的二氯甲烷中。在环境温度下维持搅拌18小时。在添加2ml的甲醇之后，溶液被装入到含有4g的DOWEX50X2树脂的盒中。树脂用THF，用水，然后用甲醇洗涤。预期的化合物然后用在甲醇中的2N氨水释放。在浓缩至干燥之后，获得0.18g的(4-{[(1R)-1-(4-氯苄基)-2-(4-{环己基[(二乙基氨基)羰基]氨基}哌啶-1-基)-2-氧代乙基]氨基}环己基)氨基甲酸叔丁基酯。
6.2N-{1-[N-(4-氨基环己基)-4-氯-D-苯丙氨酰基]哌啶-4-基}-N-环己基-N′，N′-二乙基脲盐酸盐将0.18g的(4-{[(1R)-1-(4-氯苄基)-2-(4-{环己基[(二乙基氨基)羰基]氨基}哌啶-1-基)-2-氧代乙基]氨基}环己基)氨基甲酸叔丁基酯加入到2ml的二乙醚中，然后添加0.77ml的2N盐酸二乙醚溶液。反应介质在环境温度下搅拌18小时。所获得的晶体用二乙醚漂洗和进行过滤-干燥。获得0.14g的N-{1-[N-(4-氨基环己基)-4-氯-D-苯丙氨酰基]哌啶-4-基}-N-环己基-N′，N′-二乙基脲盐酸盐的顺反异构体混合物。
熔点＝195℃；M+H+＝560。
实施例7N-[1-(N-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基-4-氯-D-苯丙氨酰基)哌啶-4-基]-N-环己基-N′，N′-二乙基脲盐酸盐(化合物No.4)7.13-{[(1R)-1-(4-氯苄基)-2-(4-{环己基[(二乙基氨基)羰基]氨基}哌啶-1-基)-2-氧代乙基]氨基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁基酯在氮气氛围中在0.034g的Boc-降托品酮和0.42g的三乙酰氧基硼氢化钠存在下，将0.46g在以上步骤1.5中获得的N-[1-(4-氯-D-苯丙氨酰基)哌啶-4-基]-N-环己基-N′，N′-二乙基脲溶于10ml的二氯甲烷中。在环境温度下维持搅拌18小时。添加0.10g的Boc-降托品酮和0.10g的三乙酰氧基硼氢化钠。搅拌维持24小时。在水解后，用二氯甲烷进行萃取，直至水相完全地贫化为止。有机相用H2O洗涤，然后用氯化钠水溶液洗涤。在MgSO4上干燥和浓缩至干燥之后，所获得的粗产物在硅胶上进行色谱分离，用环己烷和乙酸乙酯的90/10混合物进行洗脱。获得0.37g的3-{[(1R)-1-(4-氯苄基)-2-(4-{环己基[(二乙基氨基)羰基]氨基}哌啶-1-基)-2-氧代乙基]氨基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁基酯。
7.2N-[1-(N-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基-4-氯-D-苯丙氨酰基)哌啶-4-基]-N-环己基-N′，N′-二乙基脲盐酸盐将0.37g的3-{[(1R)-1-(4-氯苄基)-2-(4-{环己基[(二乙基氨基)羰基]氨基}哌啶-1-基)-2-氧代乙基]氨基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁基酯加入到2ml的二乙醚中，然后添加2.74ml的2N盐酸二乙醚溶液。反应介质在环境温度下搅拌18小时。将另外2ml的2N盐酸二乙醚添加进去。所获得的晶体用二乙醚漂洗和进行过滤-干燥。获得0.30g的N-[1-(N-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基-4-氯-D-苯丙氨酰基)哌啶-4-基]-N-环己基-N′，N′-二乙基脲盐酸盐。
熔点＝182℃；M+H+＝572；[α]D20＝+9.2°(c＝0.667g/100ml，DMSO)。
实施例8N-{1-[4-氯-N-(1-异丁基哌啶-4-基)-D-苯丙氨酰基]哌啶-4-基}-N-环己基-N′，N′-二乙基脲盐酸盐(化合物No.6)8.1N-{1-[4-氯-N-(1-异丁基哌啶-4-基)-D-苯丙氨酰基]哌啶-4-基}-N-环己基-N′，N′-二乙基脲在氮气氛围中在0.05ml的异丁醛和0.16g的三乙酰氧基硼氢化钠存在下，将0.25g在以上步骤1.7中获得的N-[1-(4-氯-N-哌啶-4-基-D-苯丙氨酰基)哌啶-4-基]-N-环己基-N′，N′-二乙基脲溶于4ml的二氯甲烷中。在环境温度下维持搅拌3天。在用氢氧化钠水溶液水解达到pH 10之后，用乙酸乙酯进行萃取直到水相完全地贫化为止。有机相用H2O洗涤，然后用氯化钠水溶液洗涤。在MgSO4上干燥和浓缩至干燥之后，所获得的粗产物在硅胶上进行色谱分离，用二氯甲烷、甲醇和氨水的9/1/0.1混合物在二氯甲烷中的从0％至100％的梯度进行洗脱。获得0.14g的N-{1-[4-氯-N-(1-异丁基哌啶-4-基)-D-苯丙氨酰基]哌啶-4-基}-N-环己基-N′，N′-二乙基脲。
8.2N-{1-[4-氯-N-(1-异丁基哌啶-4-基)-D-苯丙氨酰基]哌啶-4-基}-N-环己基-N′，N′-二乙基脲盐酸盐将0.14g的化合物加入到2ml的二氯甲烷中，然后添加4.48ml的0.1N盐酸异丙醇溶液。在浓缩至干燥之后，该残留物在二乙醚和乙酸乙酯的混合物中进行研制。所获得的晶体用二乙醚漂洗，过滤-干燥，然后用P2O5干燥。获得0.115g的N-{1-[4-氯-N-(1-异丁基哌啶-4-基)-D-苯丙氨酰基]哌啶-4-基}-N-环己基-N′，N′-二乙基脲盐酸盐。
熔点＞250℃；M+H+＝602；[α]D20＝+10.6°(c＝0.881g/100ml，DMSO)。
实施例91-[(2R)-3-(4-氯苯基)-1-亚甲基-2-(哌啶-4-基氨基)丙基]-N-环己基-N-(4-甲氧基苯基)哌啶-4-胺盐酸盐(化合物No.40)9.14-[(4-甲氧基苯基)氨基]哌啶-1-羧酸叔丁基酯在氮气氛围中在6.47g的4-甲氧基苯胺，23g的硫酸钠和10.3g的三乙酰氧基硼氢化钠存在下将2.0g的1-Boc-哌啶酮加入到85ml的乙酸中，然后反应介质在环境温度下搅拌16小时。在浓缩至干燥之后，添加30％氢氧化钠水溶液达到碱性pH。用乙酸乙酯进行萃取，直到水相完全地贫化为止。有机相用水洗涤，然后用饱和氯化钠溶液洗涤。在MgSO4上干燥和浓缩至干燥之后，获得9g的4-[(4-甲氧基苯基)氨基]哌啶-1-羧酸叔丁基酯，该产物随后原样使用。
9.24-[环己基(4-甲氧基苯基)氨基]哌啶-1-羧酸叔丁基酯在氮气氛围中在5.78ml的环己酮和4.84g的三乙酰氧基硼氢化钠存在下，将5.0g的4-[(4-甲氧基苯基)氨基]哌啶-1-羧酸叔丁基酯加入到55ml的二氯甲烷中。在搅拌18小时后，添加2.9ml的环己酮和2.4g的三乙酰氧基硼氢化钠，然后反应介质在环境温度下搅拌5天。在添加20ml的甲醇和大约0.5g的柠檬酸和50ml的水，并且搅拌18小时之后，用二氯甲烷进行萃取直到水相完全地贫化为止。在用Na2SO4干燥和浓缩至干燥之后，所获得的粗产物在硅胶上进行色谱分离，用庚烷/EtOAc的7/3混合物进行洗脱。获得4g的4-[环己基(4-甲氧基苯基)氨基]哌啶-1-羧酸叔丁基酯，为混合物。
9.3N-环己基-N-(4-甲氧基苯基)哌啶-4-胺将10g的4-[环己基(4-甲氧基苯基)氨基]哌啶-1-羧酸叔丁基酯加入到50ml的4N酸二烷溶液中。反应介质在环境温度下搅拌18小时。在蒸干后，该残留物进行色谱分离，用从95/5/0.5到85/15/1.5的二氯甲烷、甲醇和氨水的混合物进行洗脱。获得2.1g的N-环己基-N-(4-甲氧基苯基)哌啶-4-胺。
9.44-[((1R)-1-(4-氯苄基)-2-{4-[环己基(4-甲氧基苯基)氨基]哌啶-1-基}-2-氧代乙基)氨基]哌啶-1-羧酸叔丁基酯在0.38g在步骤3.7中获得的N-[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]-4-氯-D-苯基丙氨酸，0.14g的羟基苯并三唑，0.19g的1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐和0.17ml的二异丙基乙胺存在下，将0.29g在步骤9.3中获得的N-环己基-N-(4-甲氧基苯基)哌啶-4-胺溶于10ml的二氯甲烷中。混合物在环境温度下搅拌16小时。在水解后，用二氯甲烷进行萃取，直至水相完全地贫化为止。有机相用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。在用Na2SO4干燥和浓缩至干燥之后，所获得的粗产物进行色谱分离，用从95/5/0到9/1/0.5的二氯甲烷、甲醇和氨水的混合物进行洗脱。获得0.32g的4-[((1R)-1-(4-氯苄基)-2-{4-[环己基(4-甲氧基苯基)氨基]哌啶-1-基}-2-氧代乙基)氨基]哌啶-1-羧酸叔丁基酯。
9.51-[(2R)-3-(4-氯苯基)-2-(哌啶-4-基氨基)丙酰基]-N-环己基-N-(4-甲氧基苯基)哌啶-4-胺将0.32g的4-[((1R)-1-(4-氯苄基)-2-{4-[环己基(4-甲氧基苯基)氨基]哌啶-1-基}-2-氧代乙基)氨基]哌啶-1-羧酸叔丁基酯加入到5ml的二烷中，然后添加1.22ml的4N盐酸二烷溶液。反应介质在环境温度下搅拌18小时。在蒸干后，该残留物用甲醇调和，然后再次浓缩至干燥。所获得的粗产物进行色谱分离，用甲醇和氨水在二氯甲烷中的混合物的从95/5/0.5至9/1/0.1的梯度进行洗脱。获得0.176g的1-[(2R)-3-(4-氯苯基)-2-(哌啶-4-基氨基)丙酰基]-N-环己基-N-(4-甲氧基苯基)哌啶-4-胺。
9.61-[(2R)-3-(4-氯苯基)-2-(哌啶-4-基氨基)丙酰基]-N-环己基-N-(4-甲氧基苯基)哌啶-4-胺盐酸盐将0.17g的1-[(2R)-3-(4-氯苯基)-2-(哌啶-4-基氨基)丙酰基]-N-环己基-N-(4-甲氧基苯基)哌啶-4-胺加入到5ml的二氯甲烷中，然后添加3.2ml的0.1N盐酸异丙醇溶液。在浓缩至干燥之后，该残留物从乙醇中重结晶。获得0.036g的1-[(2R)-3-(4-氯苯基)-2-(哌啶-4-基氨基)丙酰基]-N-环己基-N-(4-甲氧基苯基)哌啶-4-胺盐酸盐。熔点＝195℃；M+H+＝553。
实施例101-[(2R)-3-(4-氯苯基)-2-(哌啶-4-基氨基)丙酰基]-N-环己基-N-[2-(1H-咪唑-1-基)乙基]哌啶-4-胺盐酸盐(化合物No.44)10.14-[环己基(2-乙氧基-2-氧代乙基)氨基]哌啶-1-羧酸叔丁基酯将4.64g在步骤1.1中获得的4-(环己基氨基)哌啶-1-羧酸叔丁基酯溶于164ml的二氯甲烷中，然后添加9.77ml的氧代乙酸乙基酯。慢慢地添加13.93g的三乙酰氧基硼氢化钠。在环境温度下维持搅拌18小时。添加另外3.25ml的乙醛酸乙酯和3.48g的三乙酰氧基硼氢化钠。在搅拌72小时后，反应介质用甲醇处理和浓缩至干燥。残留物用饱和碳酸氢钠水溶液调和。用乙酸乙酯进行萃取，直到水相完全地贫化为止。有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤。在MgSO4上干燥和浓缩至干燥之后，所获得的粗产物在硅胶上进行色谱分离，用甲醇在二氯甲烷中的从0％至10％的梯度进行洗脱。获得6.44g的4-[环己基(2-乙氧基-2-氧代乙基)氨基]哌啶-1-羧酸叔丁基酯。
10.24-[环己基(2-羟乙基)氨基]哌啶-1-羧酸叔丁基酯在氮气氛围中在0℃下将6.44g的4-[环己基(2-乙氧基-2-氧代乙基)氨基]哌啶-1-羧酸叔丁基酯加入到175ml的二乙醚中。慢慢地添加29.71ml的1N氢化铝锂二乙醚溶液。在0℃下搅拌1小时后，添加饱和硫酸钾水溶液达到pH 5-6。在添加1N氢氧化钠水溶液之后，用二氯甲烷进行萃取直到水相完全地贫化为止。有机相用水洗涤，然后用饱和氯化钠水溶液洗涤。在MgSO4上干燥和浓缩至干燥之后，添加4.04g的4-[环己基(2-羟乙基)氨基]哌啶-1-羧酸叔丁基酯，该产物原样用于后续合成中。
10.34-(环己基{2-[(甲基磺酰基)氧基]乙基}氨基)哌啶-1-羧酸叔丁基酯将0.75g的4-[环己基(2-羟乙基)氨基]哌啶-1-羧酸叔丁基酯溶于23ml的二乙醚。添加0.63ml的三乙胺和0.28ml的甲磺酰氯。在环境温度下搅拌2小时后，所形成的盐酸三乙胺被滤出，和该滤液被浓缩至干燥。获得0.82g的4-(环己基{2-[(甲基磺酰基)氧基]乙基}氨基)哌啶-1-羧酸叔丁基酯，该产物原样用于后续合成中。
10.44-{环己基[2-(1H-咪唑-1-基)乙基]氨基}哌啶-1-羧酸叔丁基酯将0.82g的4-(环己基{2-[(甲基磺酰基)氧基]乙基}氨基)哌啶-1-羧酸叔丁基酯溶于4ml的乙腈/二甲基甲酰胺(1/1)的混合物中，然后添加0.41g的1，2，4-三唑钠。在环境温度下搅拌18小时后，进行水解，然后用二氯甲烷进行萃取直到水相完全地贫化为止。有机相用水洗涤。在MgSO4上干燥和浓缩至干燥之后，所获得的粗产物在硅胶上进行色谱分离，用甲醇在二氯甲烷中的从0％至10％的梯度进行洗脱。获得0.37g的4-{环己基[2-(1H-咪唑-1-基)乙基]氨基}哌啶-1-羧酸叔丁基酯，红色晶体形式。
10.5N-环己基-N-[2-(1H-咪唑-1-基)乙基]哌啶-4-胺将0.45g的4-{环己基[2-(1H-咪唑-1-基)乙基]氨基}哌啶-1-羧酸叔丁基酯加入到12ml的4N盐酸二烷溶液中。反应介质在环境温度下搅拌18小时。在蒸干后，该残留物用甲醇调和，然后再次浓缩至干燥。这一操作重复若干次。获得0.51g的N-环己基-N-[2-(1H-咪唑-1-基)乙基]哌啶-4-胺，该产物随后原样使用。
10.64-{[(1R)-1-(4-氯苄基)-2-(4-{环己基[2-(1H-咪唑-1-基)乙基]氨基}哌啶-1-基)-2-氧代乙基]氨基}哌啶-1-羧酸叔丁基酯在0.51g在步骤3.7中获得的N-[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]-4-氯-D-苯基丙氨酸，0.18g的羟基苯并三唑，0.25g的1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐和0.92ml的二异丙基乙胺存在下，将0.05g在步骤10.5中获得的N-环己基-N-[2-(1H-咪唑-1-基)乙基]哌啶-4-胺溶于13ml的二氯甲烷中。混合物在环境温度下搅拌16小时。在水解后，用二氯甲烷进行萃取，直至水相完全地贫化为止。有机相用H2O洗涤，然后用饱和氯化钠水溶液洗涤。在MgSO4上干燥和浓缩至干燥后，所获得的粗产物进行色谱分离，用甲醇在二氯甲烷中的从0％到10％的梯度进行洗脱。获得0.37g的4-{[(1R)-1-(4-氯苄基)-2-(4-{环己基[2-(1H-咪唑-1-基)乙基]氨基}哌啶-1-基)-2-氧代乙基]氨基}哌啶-1-羧酸叔丁基酯。
10.71-[(2R)-3-(4-氯苯基)-2-(哌啶-4-基氨基)丙酰基]-N-环己基-N-[2-(1H-咪唑-1-基)乙基]哌啶-4-胺将0.37g的4-{[(1R)-1-(4-氯苄基)-2-(4-{环己基[2-(1H-咪唑-1-基)乙基]氨基}哌啶-1-基)-2-氧代乙基]氨基}哌啶-1-羧酸叔丁基酯加入到5.7ml的二烷中，然后添加1.43ml的4N盐酸二烷溶液。反应介质在环境温度下搅拌18小时。在蒸干后，该残留物用饱和碳酸氢钠水溶液调和。用二氯甲烷进行萃取，直到水相完全地贫化为止。有机相用H2O洗涤。在MgSO4上干燥和浓缩至干燥之后，所获得的粗产物进行色谱分离，用甲醇和氨水在二氯甲烷中的混合物的从100/0/0至8/2/0.2的梯度进行洗脱。获得0.19g的1-[(2R)-3-(4-氯苯基)-2-(哌啶-4-基氨基)丙酰基]-N-环己基-N-[2-(1H-咪唑-1-基)乙基]哌啶-4-胺。
10.81-[(2R)-3-(4-氯苯基)-2-(哌啶-4-基氨基)丙酰基]-N-环己基-N-[2-(1H-咪唑-1-基)乙基]哌啶-4-胺盐酸盐将0.19g的1-[(2R)-3-(4-氯苯基)-2-(哌啶-4-基氨基)丙酰基]-N-环己基-N-[2-(1H-咪唑-1-基)乙基]哌啶-4-胺加入到5ml的甲醇中，然后添加3.5ml的0.1N盐酸异丙醇溶液。在蒸干后，反应介质在二乙醚中进行研制，所获得的沉淀物然后进行过滤-干燥，然后用二乙醚漂洗。所获得的盐酸盐在减压下在P2O5上干燥。获得0.175g的1-[(2R)-3-(4-氯苯基)-2-(哌啶-4-基氨基)丙酰基]-N-环己基-N-[2-(1H-咪唑-1-基)乙基]哌啶-4-胺盐酸盐，白色固体形式。
熔点＝162℃；M+H+＝541；[α]D20＝-3.9°(c＝0.418g/100ml，DMSO)。
实施例11N-{1-[N-(cis-4-氨基环己基)-4-氯-D-苯丙氨酰基]哌啶-4-基}-N-环己基-2，2-二甲基肼羧酰胺盐酸盐(化合物No.71)11.14-{环己基[(2，2-二甲基肼基)羰基]氨基}哌啶-1-羧酸叔丁基酯在0℃下和在氮气氛围中将0.43ml的双光气加入到18ml的二氯甲烷中。将1.0g的4-(环己基氨基)哌啶-1-羧酸叔丁基酯和2.47ml的三乙胺的溶液滴加进去。溶液在环境温度下搅拌2小时。反应介质再次保持在0℃，再次添加0.43ml的双光气。在环境温度下搅拌2小时后，添加5.39ml的二甲基阱。混合物在环境温度下搅拌18小时。添加30ml的0.5N盐酸。用二氯甲烷进行萃取，直到水相完全地贫化为止。在MgSO4上干燥和浓缩至干燥之后，获得的残留物在硅胶上进行色谱分离，用甲醇在二氯甲烷中的从2％至10％的梯度进行洗脱，得到0.28g的4-{环己基[(2，2-二甲基肼)羰基]氨基}哌啶-1-羧酸叔丁基酯。
11.2N-环己基-2，2-二甲基-N-哌啶-4-基肼羧酰胺将0.28g的4-{环己基[(2，2-二甲基肼)羰基]氨基}哌啶-1-羧酸叔丁基酯加入到3.8ml的4N盐酸二烷溶液中。反应介质在环境温度下搅拌18小时。在蒸干后，该残留物用1N氢氧化钠溶液调和，然后用二氯甲烷进行萃取直到水相完全地贫化为止。在用MgSO4干燥之后，获得0.2g的N-环己基-2，2-二甲基-N-哌啶-4-基肼羧酰胺，该产物随后原样使用。
11.3N-{cis-4-[(叔丁氧基羰基)氨基]环己基}-4-氯-D-苯基丙氨酸甲基酯将10g的H-p-氯-D-Cl-Phe-OMe，HCl，和8.5g的(4-氧代环己基)氨基甲酸叔丁基酯加入到200ml的二氯甲烷中。添加11g的NaBH(OAc)3和5.57ml的NEt3。在环境温度下维持搅拌18小时。溶液用1N氢氧化钠水溶液水解，然后用二氯甲烷萃取直到水相完全地贫化为止。在MgSO4上干燥和浓缩至干燥之后，所获得的粗产物在硅胶上进行色谱分离，用EtOAc/MeOH在CH2Cl2中的混合物的从95/5/1至85/15/3(CH2Cl2/EtOAc/MeOH)的梯度进行洗脱。获得5.7g的N-{cis-4-[(叔丁氧基羰基)氨基]环己基}-4-氯-D-苯基丙氨酸甲基酯。
11.4N-{cis-4-[(叔丁氧基羰基)氨基]环己基}-4-氯-D-苯基丙氨酸将5.5g的N-{cis-4-[(叔丁氧基羰基)氨基]环己基}-4-氯-D-苯基丙氨酸甲基酯加入到133ml的MeOH中，然后添加40.15ml的1N氢氧化钠水溶液。在环境温度下维持搅拌18小时。在MeOH的蒸发后，添加4当量的1N盐酸水溶液。所获得的白色沉淀在冷却条件下被滤出，然后用冷水漂洗。在用P2O5干燥之后，获得3.8g的N-{cis-4-[(叔丁氧基羰基)氨基]环己基}-4-氯-D-苯基丙氨酸。
11.5(cis-4-{[(1R)-1-(4-氯苄基)-2-(4-{环己基[(2，2-二甲基-肼基)羰基]氨基}哌啶-1-基)-2-氧代乙基]氨基}环己基)氨基甲酸叔丁基酯在0.28g在步骤11.4中获得的N-{cis-4-[(叔丁氧基羰基)氨基]环己基}-4-氯-D-苯基丙氨酸，0.11g的羟基苯并三唑，0.24g的1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐以及已溶于二烷中的0.5ml的二异丙基乙胺和0.82ml的盐酸的存在下，将0.22g在步骤11.2中获得的N-环己基-2，2-二甲基-N-哌啶-4-基肼羧酰胺溶于10ml的二氯甲烷中。混合物在环境温度下搅拌18小时。在用碳酸氢钠水溶液进行水解后，用乙酸乙酯进行萃取直到水相完全地贫化为止。在MgSO4上干燥和浓缩至干燥之后，所获得的粗产物进行色谱分离，用甲醇在二氯甲烷中的从1％至4％的梯度进行洗脱。获得0.22g的(cis-4-{[(1R)-1-(4-氯苄基)-2-(4-{环己基[(2，2-二甲基肼基)羰基]氨基}哌啶-1-基)-2-氧代乙基]氨基}环己基)氨基甲酸叔丁基酯。
11.6N-{1-[N-(cis-4-氨基环己基)-4-氯-D-苯丙氨酰基]哌啶-4-基}-N-环己基-2，2-二甲基肼羧酰胺将0.22g的(cis-4-{[(1R)-1-(4-氯苄基)-2-(4-{环己基[(2，2-二甲基肼基)羰基]氨基}哌啶-1-基)-2-氧代乙基]氨基}环己基)氨基甲酸叔丁基酯加入到1.7ml的二烷中，然后添加1.43ml的4N盐酸二烷溶液。反应介质在环境温度下搅拌3小时。在蒸干后，该残留物用1N氢氧化钠水溶液调和。用二氯甲烷进行萃取，直到水相完全地贫化为止。在MgSO4上干燥和浓缩至干燥之后，所获得的粗产物进行色谱分离，用甲醇和氨水在二氯甲烷中的从95/5/0.5至9/1/0.1的梯度进行洗脱。获得0.05g的N-{1-[N-(cis-4-氨基环己基)-4-氯-D-苯丙氨酰基]哌啶-4-基}-N-环己基-2，2-二甲基肼羧酰胺。
11.7N-{1-[N-(cis-4-氨基环己基)-4-氯-D-苯丙氨酰基]哌啶-4-基}-N-环己基-2，2-二甲基肼羧酰胺盐酸盐将0.05g的N-{1-[N-(cis-4-氨基环己基)-4-氯-D-苯丙氨酰基]哌啶-4-基}-N-环己基-2，2-二甲基肼羧酰胺加入到10ml的二乙醚中，然后添加0.09ml的2N盐酸二乙醚溶液。所获得的沉淀物被滤出，然后用P2O5干燥。获得0.06g的N-{1-[N-(cis-4-氨基环己基)-4-氯-D-苯丙氨酰基]哌啶-4-基}-N-环己基-2，2-二甲基肼羧酰胺盐酸盐。熔点＝124℃；M+H+＝547。
实施例12N-{1-[N-(cis-4-氨基环己基)-4-氯-D-苯丙氨酰基]哌啶-4-基}-N-环庚基-N′，N′-二乙基脲盐酸盐(化合物No.33)12.14-(环庚基氨基)哌啶-1-羧酸叔丁基酯在氮气氛围中在4.46ml的环庚基胺和9.65g的三乙酰氧基硼氢化钠存在下，将6.98g的1-Boc-哌啶酮加入到175ml的二氯甲烷中，然后反应介质在环境温度下搅拌16小时。在80ml的0.5N氢氧化钠水溶液的添加之后，用乙酸乙酯进行萃取直到水相完全地贫化为止。在MgSO4上干燥和浓缩至干燥之后，获得5.6g的4-(环庚基氨基)哌啶-1-羧酸叔丁基酯，该产物原样用于后续合成中。
12.24-{环庚基[(二乙基氨基)羰基]氨基}哌啶-1-羧酸叔丁基酯在0℃和在氮气氛围中将0.98ml的双光气加入到20ml的二氯甲烷中。将1.2g的4-(环庚基氨基)哌啶-1-羧酸叔丁基酯和5.64ml的三乙胺的溶液滴加进去。这一溶液在0℃下搅拌30分钟，然后在环境温度下搅拌3小时。然后添加4.23ml的二乙胺。混合物在环境温度下搅拌16小时。在二氯甲烷蒸发后，添加50ml的0.5N盐酸。用二氯甲烷进行萃取，直到水相完全地贫化为止。在MgSO4上干燥和浓缩至干燥之后，所获得的残留物在硅胶上进行色谱分离，用二氯甲烷和甲醇的99/1混合物和然后用98/2混合物进行洗脱，得到4.18g的4-{环庚基[(二乙基氨基)羰基]氨基}哌啶-1-羧酸叔丁基酯。
12.3N-环庚基-N′，N′-二乙基-N-哌啶-4-基脲将1.6g的4-{环庚基[(二乙基氨基)羰基]氨基}哌啶-1-羧酸叔丁基酯加入到20.25ml的4N盐酸二烷溶液中。反应介质在环境温度下搅拌16小时。在蒸干后，添加大约10ml的二氯甲烷，10ml的四氢呋喃，5ml的水和5ml的甲醇。然后添加25g的DOWEX50X2树脂。混合物在环境温度下保持搅拌1小时。在相继用四氢呋喃、二氯甲烷和甲醇洗涤树脂之后，预期的化合物用氨水在甲醇中的2N溶液释放。在浓缩至干燥之后，获得1g的N-环庚基-N′，N′-二乙基-N-哌啶-4-基脲，红色油形式。
12.4(cis-4-{[(1R)-1-(4-氯苄基)-2-(4-{环庚基[(二乙基氨基)羰基]氨基}哌啶-1-基)-2-氧代乙基]氨基}环己基)氨基甲酸叔丁基酯在0.28g在步骤11.4中获得的N-{cis-4-[(叔丁氧基羰基)氨基]环己基}-4-氯-D-苯基丙氨酸，0.11g的羟基苯并三唑，0.23g的1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐和0.5ml的二异丙基乙胺存在下，将0.24g在步骤12.3中获得的N-环庚基-N′，N′-二乙基-N-哌啶-4-基脲溶于10ml的二氯甲烷中，然后添加0.81ml的2N盐酸二烷溶液。混合物在环境温度下搅拌18小时。在用饱和碳酸氢钠水溶液水解后，用乙酸乙酯进行萃取直到水相完全地贫化为止。在MgSO4上干燥和浓缩至干燥之后，所获得的粗产物进行色谱分离，用甲醇在二氯甲烷中的从1％至4％的梯度进行洗脱。获得0.34g的(cis-4-{[(1R)-1-(4-氯苄基)-2-(4-{环庚基[(二乙基氨基)羰基]氨基}哌啶-1-基)-2-氧代乙基]氨基}环己基)氨基甲酸叔丁基酯。
12.5N-{1-[N-(cis-4-氨基环己基)-4-氯-D-苯丙氨酰基]哌啶-4-基}-N-环庚基-N′，N′-二乙基脲将0.34g的(cis-4-{[(1R)-1-(4-氯苄基)-2-(4-{环庚基[(二乙基氨基)羰基]氨基}哌啶-1-基)-2-氧代乙基]氨基}环己基)氨基甲酸叔丁基酯加入到1.43ml的4N盐酸二烷溶液中。反应介质在环境温度下搅拌3小时。在蒸干后，该残留物用1N氢氧化钠水溶液调和。用二氯甲烷进行萃取，直到水相完全地贫化为止。在MgSO4上干燥和浓缩至干燥之后，所获得的粗产物进行色谱分离，用甲醇和氨水在二氯甲烷中的混合物的从95/5/0.5至8/2/0.2的梯度进行洗脱。获得0.22g的N-{1-[N-(cis-4-氨基环己基)-4-氯-D-苯丙氨酰基]哌啶-4-基}-N-环庚基-N′，N′-二乙基脲。
12.7N-{1-[N-(cis-4-氨基环己基)-4-氯-D-苯丙氨酰基]哌啶-4-基}-N-环庚基-N′，N′-二乙基脲盐酸盐将0.22g的N-{1-[N-(cis-4-氨基环己基)-4-氯-D-苯丙氨酰基]哌啶-4-基}-N-环庚基-N′，N′-二乙基脲加入到10ml的二乙醚中，然后添加0.38ml的2N盐酸二乙醚溶液。所获得的沉淀物在P2O5上干燥。获得0.23g的N-{1-[N-(cis-4-氨基环己基)-4-氯-D-苯丙氨酰基]哌啶-4-基}-N-环庚基-N′，N′-二乙基脲盐酸盐。
熔点＝105℃；M+H+＝574；[α]D20＝+3°(c＝0.899g/100ml，DMSO)。
实施例13N-(cis-4-{[(1R)-1-(4-氯苄基)-2-(trans-4-{环己基[(二甲基氨基)羰基]氨基}-3-甲基哌啶-1-基)-2-氧代乙基]氨基}环己基)乙酰胺盐酸盐(化合物No.105)13.1N-(4-氧代环己基)乙酰胺将1.5g的4-氨基环己酮加入到50ml的乙腈中，添加0.86ml的乙酰氯，随后添加4.2g的碳酸钾。反应介质在环境温度下搅拌18小时。在浓缩至干燥之后，该残留物用1N盐酸水溶液调和。用二氯甲烷进行萃取，直到水相完全地贫化为止。有机相用1N盐酸水溶液洗涤。在MgSO4上干燥和浓缩至干燥之后，获得0.45g的N-(4-氧代环己基)乙酰胺，该产物随后原样使用。
13.23-甲基哌啶-4-酮在2.44g的氢氧化钯(在240ml的乙醇中)存在下，将12.2g的1-苄基-3-甲基哌啶-4-酮加入到Parr烧瓶中。反应混合物在氢气氛围中置于50psi的压力下并在环境温度下搅拌4小时。溶液在赛力特硅藻土上过滤，然后浓缩至干燥。获得6.8g的3-甲基哌啶-4-酮，该产物随后原样使用。
13.33-甲基-4-氧代哌啶-1-羧酸叔丁基酯将6.8g的3-甲基哌啶-4-酮，16.7ml的三乙胺，19.6g的二-叔丁基重碳酸酯和0.7g的二甲基氨基吡啶加入到300ml的THF和30ml的水的混合物中。在环境温度下维持搅拌18小时。在THF的蒸发后，反应介质用饱和硫酸氢钾溶液处理至pH 1，然后用乙酸乙酯进行萃取直到水相完全地贫化为止。有机相然后用饱和硫酸氢钾溶液洗涤，然后用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，最终用饱和氯化钠水溶液洗涤。在MgSO4上干燥和浓缩至干燥之后，所获得的粗产物在硅胶上进行色谱分离，用98/2二氯甲烷/甲醇混合物进行洗脱。获得10.3g的3-甲基-4-氧代哌啶-1-羧酸叔丁基酯。
13.4trans-4-(环己基氨基)-3-甲基哌啶-1-羧酸叔丁基酯将7.7g的3-甲基-4-氧代哌啶-1-羧酸叔丁基酯和4.1ml的环己基胺加入到180ml的甲醇中，然后用4ml的乙酸将pH调节到6。然后添加4.5g的氰基硼氢钠。反应介质在甲醇的回流下经历18小时。溶液然后用1N氢氧化钠水溶液水解，用乙酸乙酯萃取直到水相完全地贫化为止。在MgSO4上干燥和浓缩至干燥之后，所获得的粗产物在硅胶上进行色谱分离，用从97/3/0.5/0.05至90/10/2/0.2的二氯甲烷/乙酸乙酯/甲醇/氨水的混合物进行洗脱。获得1.9g的trans-4-(环己基氨基)-3-甲基哌啶-1-羧酸叔丁基酯和2.25g的cis-4-(环己基氨基)-3-甲基哌啶-1-羧酸叔丁基酯。
13.5trans-4-{环己基[(二甲基氨基)羰基]氨基}-3-甲基哌啶-1-羧酸叔丁基酯将0.5g的trans-4-(环己基氨基)-3-甲基哌啶-1-羧酸叔丁基酯加入到8.5ml的二氯甲烷中，然后添加0.35ml的三乙胺，该介质被冷却到0℃。然后慢慢地添加0.2ml的双光气。反应介质在0℃下搅拌15分钟，然后在环境温度下搅拌5小时。在冰和1N氢氧化钠水溶液的混合物中水解之后，用乙酸乙酯进行萃取直到水相完全地贫化为止。有机相用H2O洗涤，然后用饱和氯化钠水溶液洗涤，在MgSO4上干燥，和浓缩至干燥。将所获得的粗产物溶于8ml的乙腈中。添加0.71g的盐酸二甲胺和1.21g的碳酸钾。在环境温度下维持搅拌40小时。进行水解，用乙酸乙酯进行萃取直到水相完全地贫化为止。有机相用水洗涤，然后用1N盐酸水溶液洗涤和最终用饱和氯化钠水溶液洗涤。它在MgSO4上干燥和浓缩至干燥。获得0.6g的trans-4-{环己基[(二甲基氨基)羰基]氨基}-3-甲基哌啶-1-羧酸叔丁基酯。
13.6N-环己基-N′，N′-二甲基-N-[trans-3-甲基哌啶-4-基]脲将0.6g的trans-4-{环己基[(二甲基氨基)羰基]氨基}-3-甲基哌啶-1-羧酸叔丁基酯加入到2ml的二烷中，然后添加6.12ml的4N盐酸二烷溶液，该混合物在环境温度下搅拌4小时。在浓缩至干燥之后，该残留物用1N氢氧化钠水溶液调和，然后用乙酸乙酯进行萃取直到水相完全地贫化为止。有机相用1N氢氧化钠水溶液洗涤，然后用H2O和最终用饱和氯化钠水溶液洗涤。在用MgSO4干燥，所获得的粗产物在硅胶上进行色谱分离，用从10/0/0至9/1/0.1的二氯甲烷/甲醇/氨水的混合物进行洗脱。获得0.35g的N-环己基-N′，N′-二甲基-N-[trans-3-甲基哌啶-4-基]脲。
13.7[(1R)-1-(4-氯苄基)-2-(trans-4-{环己基[(二甲基氨基)羰基]氨基}-3-甲基哌啶-1-基)-2-氧代乙基]氨基甲酸叔丁基酯在3.5g的4-氯-D-Boc-苯基丙氨酸，1.60g的羟基苯并三唑，2.27g的1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐和2.10ml的二异丙基乙胺存在下，将3.16g在步骤13.6中获得的N-环己基-N′，N′-二甲基-N-[trans-3-甲基哌啶-4-基]脲溶于118ml的二氯甲烷中。混合物在环境温度下在氮气氛围中搅拌18小时。在蒸干后，该残留物用乙酸乙酯和H2O调和。用乙酸乙酯进行萃取，直到水相完全地贫化为止。有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤。在MgSO4上干燥和浓缩至干燥后，所获得的粗产物进行色谱分离，用甲醇在二氯甲烷中的从0％到10％的梯度进行洗脱。获得5.29g的[(1R)-1-(4-氯苄基)-2-(trans-4-{环己基[(二甲基氨基)羰基]氨基}-3-甲基哌啶-1-基)-2-氧代乙基]氨基甲酸叔丁基酯。
13.8N-[trans-1-(4-氯-D-苯丙氨酰基)-3-甲基哌啶-4-基]-N-环己基-N′，N′-二甲基脲将5.29g的[(1R)-1-(4-氯苄基)-2-(trans-4-{环己基[(二甲基氨基)羰基]氨基}-3-甲基哌啶-1-基)-2-氧代乙基]氨基甲酸叔丁基酯加入到5ml的二烷中。然后添加24.1ml的4N盐酸二烷溶液。反应介质在环境温度下搅拌18小时。在蒸干后，残留物用二氯甲烷调和，然后用饱和碳酸氢钠水溶液调和。用二氯甲烷进行萃取，直到水相完全地贫化为止。有机相用H2O洗涤，然后用饱和氯化钠水溶液洗涤。在MgSO4上干燥和浓缩至干燥之后，获得4.3g的N-[trans-1-(4-氯-D-苯丙氨酰基)-3-甲基哌啶-4-基]-N-环己基-N′，N′-二甲基脲。
13.9N-(cis-4-{[(1R)-1-(4-氯苄基)-2-(trans-4-{环己基[(二甲基氨基)羰基]氨基}-3-甲基哌啶-1-基)-2-氧代乙基]氨基}环己基)乙酰胺在0.21g在步骤13.2中获得的N-(4-氧代环己基)乙酰胺存在下，将0.5g在步骤13.8中获得的N-[trans-1-(4-氯-D-苯丙氨酰基)-3-甲基哌啶-4-基]-N-环己基-N′，N′-二甲基脲溶于11ml的二氯甲烷中。然后在氮气氛围中添加0.35g的三乙酰氧基硼氢化钠。在环境温度下维持搅拌18小时。在用饱和碳酸氢钠水溶液水解后，用二氯甲烷进行萃取直到水相完全地贫化为止。有机相用H2O洗涤，然后用饱和氯化钠水溶液洗涤。在MgSO4上干燥和浓缩至干燥之后，所获得的粗产物在硅胶上进行色谱分离，用从100/0/0至70/25/5的二氯甲烷/丙酮/甲醇的混合物进行洗脱。获得0.19g和0.34g的N-(4-{[(1R)-1-(4-氯苄基)-2-(trans-4-{环己基[(二甲基氨基)羰基]氨基}-3-甲基哌啶-1-基)-2-氧代乙基]氨基}环己基)乙酰胺，未确定构型的立体异构体混合物。
13.10N-(4-{[(1R)-1-(4-氯苄基)-2-(trans-4-{环己基[(二甲基氨基)羰基]氨基}-3-甲基哌啶-1-基)-2-氧代乙基]氨基}环己基)乙酰胺盐酸盐将0.19g的N-(4-{[(1R)-1-(4-氯苄基)-2-(trans-4-{环己基[(二甲基氨基)羰基]氨基}-3-甲基哌啶-1-基)-2-氧代乙基]氨基}环己基)乙酰胺加入到2ml的乙酸乙酯中，然后添加0.16ml的2N盐酸二乙醚溶液。在浓缩至干燥之后，反应介质被调和在二乙醚中和进行研制。所获得的沉淀物进行过滤-干燥和用二乙醚漂洗。所获得的盐酸盐在减压下在P2O5上干燥。获得0.19g的N-(4-{[(1R)-1-(4-氯苄基)-2-(trans-4-{环己基[(二甲基氨基)羰基]氨基}-3-甲基哌啶-1-基)-2-氧代乙基]氨基}环己基)乙酰胺盐酸盐。
熔点＝168℃；M+H+＝588实施例14N-{(trans)-1-[4-氯-N-(4-羟基-4-苯基环己基)-D-苯丙氨酰基]-3-甲基哌啶-4-基}-N-环己基-N′，N′-二甲基脲盐酸盐(化合物No.110)14.14-苯基-4-羟基环己酮将2.0g的1，4-环己烷二酮加入到20ml的二乙醚中，然后在氮气氛围中在78℃下添加40ml的无水四氢呋喃。将在环己烷/乙醚混合物中的1.8N苯基锂慢慢地添加进去。介质在-78℃下维持搅拌2小时20分钟。在用饱和氯化铵水溶液水解后，水相用乙酸乙酯萃取直到该水相完全地贫化为止。有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤。在MgSO4上干燥和浓缩至干燥之后，所获得的粗产物在硅胶上进行色谱分离，用从8/2至6/4的环己烷/乙酸乙酯的混合物进行洗脱。获得0.64g的4-苯基-4-羟基环己酮。
14.2N-{(trans)-1-[4-氯-N-(4-羟基-4-苯基环己基)-D-苯丙氨酰基]-3-甲基哌啶-4-基}-N-环己基-N′，N′-二甲基脲在0.25g在步骤14.1中获得的4-苯基-4-羟基环己酮存在下，将0.50g在步骤13.8中获得的N-[trans-1-(4-氯-D-苯丙氨酰基)-3-甲基哌啶-4-基]-N-环己基-N′，N′-二甲基脲溶于11.3ml的二氯甲烷中。然后在氮气氛围中添加0.35g的三乙酰氧基硼氢化钠。在环境温度下维持搅拌18小时。在0.125g的4-苯基-4-羟基环己酮和0.175g的三乙酰氧基硼氢化钠的添加之后，搅拌维持24小时。进行水解，用二氯甲烷进行萃取直到水相完全地贫化为止。有机相用H2O洗涤，然后用饱和氯化钠水溶液洗涤。在MgSO4上干燥和浓缩至干燥之后，所获得的粗产物在硅胶上进行色谱分离，用从100/0/0至70/25/5的二氯甲烷/丙酮/甲醇的混合物进行洗脱。获得0.17g的和0.22g的N-{(trans)-1-[4-氯-N-(4-羟基-4-苯基环己基)-D-苯丙氨酰基]-3-甲基哌啶-4-基}-N-环己基-N′，N′-二甲基脲，未确定构型的立体异构体的混合物。
14.3N-{(trans)-1-[4-氯-N-(4-羟基-4-苯基环己基)-D-苯丙氨酰基]-3-甲基哌啶-4-基}-N-环己基-N′，N′-二甲基脲盐酸盐将0.22g的N-{(trans)-1-[4-氯-N-(4-羟基-4-苯基环己基)-D-苯丙氨酰基]-3-甲基哌啶-4-基}-N-环己基-N′，N′-二甲基脲加入到2ml的乙酸乙酯中，然后添加0.71ml的0.5N盐酸二乙醚溶液。在浓缩至干燥后，反应介质用二乙醚调和，和进行研制。所获得的沉淀物进行过滤-干燥和用二乙醚漂洗。所获得的盐酸盐在减压下在P2O5上干燥。获得0.20g的N-{(trans)-1-[4-氯-N-(4-羟基-4-苯基环己基)-D-苯丙氨酰基]-3-甲基哌啶-4-基}-N-环己基-N′，N′-二甲基脲盐酸盐。
熔点＝194℃；M+H+＝623。
实施例15N-(trans-1-{4-氯-N-[4-(2-氧代-1，3-唑烷(oxazolidin)-3-基)环己基]-D-苯基丙氨酰基}-3-甲基哌啶-4-基)-N-环己基-N′，N′-二甲基脲盐酸盐(化合物No.118)15.12-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基氨基)乙醇将3.12g的1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-酮在1.16g乙醇胺存在下溶于80ml的二氯甲烷中。然后在氮气氛围中添加6.75g的三乙酰氧基硼氢化钠。在环境温度下维持搅拌18小时。在用1N氢氧化钠水溶液水解后，用二氯甲烷进行萃取直到水相完全地贫化为止。在MgSO4上干燥和浓缩至干燥之后，获得4.0g的2-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基氨基)乙醇，该产物随后原样使用。
15.23-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)-1，3-唑烷-2-酮在氮气氛围中和在0℃下将1.47g的双光气加入到50ml的二氯甲烷中。将已与3.59ml的三乙胺混合的1.0g在步骤13.1中获得的2-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基氨基)乙醇滴加进去。在环境温度下维持搅拌5小时。在蒸干后，粗产物用二氯甲烷调和。有机相用1N盐酸水溶液洗涤两次，然后用H2O和饱和氯化钠水溶液洗涤。在MgSO4上干燥和浓缩至干燥之后，所获得的粗产物在硅胶上进行色谱分离，用甲醇在二氯甲烷中的从0％至2％的梯度进行洗脱。获得1.19g的3-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)-1，3-唑烷-2-酮。
15.33-(4-氧代环己基)-1，3-唑烷-2-酮将0.75g的3-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)-1，3-唑烷-2-酮溶于27.5ml的6N HCl中。反应介质在65℃下加热5小时。在返回到环境温度后，慢慢地添加碳酸钠直到pH 9为止。用二氯甲烷进行萃取，直到水相完全地贫化为止。有机相用H2O洗涤。在用MgSO4干燥之后，所获得的粗产物在硅胶上进行色谱分离，用甲醇在二氯甲烷中的从0％到10％的梯度进行洗脱。获得0.11g的3-(4-氧代环己基)-1，3-唑烷-2-酮。
15.4N-((3S，4S)-1-{4-氯-N-[4-(2-氧代-1，3-唑烷-3-基)环己基]-D-苯基丙氨酰基}-3-甲基哌啶-4-基)-N-环己基-N′，N′-二甲基脲在0.20g在步骤15.3中获得的3-(4-氧代环己基)-1，3-唑烷-2-酮存在下将0.4g在步骤13.8中获得的N-[trans-1-(4-氯-D-苯丙氨酰基)-3-甲基哌啶-4-基]-N-环己基-N′，N′-二甲基脲溶于9ml的二氯甲烷中。然后在氮气氛围中添加0.28g的三乙酰氧基硼氢化钠。在环境温度下维持搅拌18小时。用饱和碳酸氢钠水溶液进行水解，然后用二氯甲烷进行萃取直到水相完全地贫化为止。有机相用H2O洗涤，然后用饱和氯化钠水溶液洗涤。在MgSO4上干燥和浓缩至干燥之后，所获得的粗产物在硅胶上进行色谱分离，用从100/0/0至70/25/5的二氯甲烷/丙酮/甲醇的混合物进行洗脱。获得0.21g的和0.19g的N-((3s，4s)-1-{4-氯-N-[4-(2-氧代-1，3-唑烷-3-基)环己基]-D-苯基丙氨酰基}-3-甲基哌啶-4-基)-N-环己基-N′，N′-二甲基脲，未确定构型的立体异构体混合物。
15.5N-(trans-1-{4-氯-N-[4-(2-氧代-1，3-唑烷-3-基)环己基]-D-苯基丙氨酰基}-3-甲基哌啶-4-基)-N-环己基-N′，N′-二甲基脲盐酸盐将0.21g的N-(trans-1-{4-氯-N-[4-(2-氧代-1，3-唑烷-3-基)环己基]-D-苯基丙氨酰基}-3-甲基哌啶-4-基)-N-环己基-N′，N′-二甲基脲加入到2ml的乙酸乙酯中，然后添加1.7ml的0.2N盐酸二乙醚溶液。在浓缩至干燥后，反应介质用二乙醚调和，和进行研制。所获得的沉淀物进行过滤-干燥和用二乙醚漂洗。所获得的盐酸盐在减压下在P2O5上干燥。获得0.18g的N-(trans-1-{4-氯-N-[4-(2-氧代-1，3-唑烷-3-基)环己基]-D-苯基丙氨酰基}-3-甲基哌啶-4-基)-N-环己基-N′，N′-二甲基脲盐酸盐。
熔点＝189℃；M+H+＝616；实施例16N-{trans-1-[4-氯-N-(1-异烟酰基哌啶-4-基)-D-苯丙氨酰基]-3-甲基哌啶-4-基}-N-环己基-N′，N′-二甲基脲盐酸盐(化合物No.119)16.18-异烟酰基-1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷在1.4g的异烟酸，1.56g的羟基苯并三唑，2.21g的1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐和1.49ml的二异丙基乙胺存在下，将1.34ml的1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-酮溶于104ml的二氯甲烷中。混合物在环境温度下在氮气氛围中搅拌18小时。在蒸干后，残留物用1N氢氧化钠水溶液水解。用二氯甲烷萃取，直到水相完全地贫化为止。在用Na2SO4干燥和浓缩至干燥之后，所获得的粗产物进行色谱分离，用二氯甲烷/甲醇的85/5混合物进行洗脱。获得2.63g的8-异烟酰基-1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷。
16.21-异烟酰基哌啶-4-酮将2.6g的8-异烟酰基-1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷溶于43ml的6N HCl中。反应介质在65℃下加热18小时。反应介质保持在0℃，慢慢地添加碳酸钠直到pH 9为止。用二氯甲烷进行萃取，直到水相完全地贫化为止。在用Na2SO4干燥之后，所获得的粗产物在硅胶上进行色谱分离，用甲醇在二氯甲烷中的从0％到10％的梯度进行洗脱。获得0.19g的1-异烟酰基哌啶-4-酮。
16.3N-{trans-1-[4-氯-N-(1-异烟酰基哌啶-4-基)-D-苯丙氨酰基]-3-甲基哌啶-4-基}-N-环己基-N′，N′-二甲基脲在0.18g在步骤16.3中获得的1-异烟酰基哌啶-4-酮存在下，将0.3g在步骤13.8中获得的N-[trans-1-(4-氯-D-苯丙氨酰基)-3-甲基哌啶-4-基]-N-环己基-N′，N′-二甲基脲溶于7ml的二氯甲烷中。然后在氮气氛围中添加0.21g的三乙酰氧基硼氢化钠。在环境温度下维持搅拌18小时。用饱和碳酸氢钠水溶液进行水解，然后用二氯甲烷进行萃取直到水相完全地贫化为止。有机相用H2O洗涤，然后用饱和氯化钠水溶液洗涤。在MgSO4上干燥和浓缩至干燥之后，所获得的粗产物在硅胶上进行色谱分离，用从100/0/0至90/10/1的二氯甲烷/甲醇/氨水的混合物进行洗脱。获得0.075g的和0.23g的N-{trans-1-[4-氯-N-(1-异烟酰基哌啶-4-基)-D-苯丙氨酰基]-3-甲基哌啶-4-基}-N-环己基-N′，N′-二甲基脲，未确定构型的非对映异构体的混合物。
16.4N-{trans-1-[4-氯-N-(1-异烟酰基哌啶-4-基)-D-苯丙氨酰基]-3-甲基哌啶-4-基}-N-环己基-N′，N′-二甲基脲将0.23g的N-{trans-1-[4-氯-N-(1-异烟酰基哌啶-4-基)-D-苯丙氨酰基]-3-甲基哌啶-4-基}-N-环己基-N′，N′-二甲基脲加入到2ml的乙酸乙酯中，然后添加1.8ml的0.2N盐酸二乙醚溶液。在浓缩至干燥后，反应介质用二乙醚调和，和进行研制。所获得的沉淀物进行过滤-干燥和用二乙醚漂洗。所获得的盐酸盐在减压下在P2O5上干燥。获得0.18g的N-{trans-1-[4-氯-N-(1-异烟酰基哌啶-4-基)-D-苯丙氨酰基]-3-甲基哌啶-4-基}-N-环己基-N′，N′-二甲基脲盐酸盐。
熔点＝206℃；M+H+＝640。
下表示出了根据本发明的化合物的一些实例，即，式(Ia)的化合物(对应于其中Ra’＝R5＝H和R3表示位于它所连接的苯环的对位上的氯原子的式(I)的化合物)的化学结构和物理性能。
在该表中-携带4-C1-苄基的碳原子具有(R)构型，-在“盐”一栏中，“-”表示游离碱形式的化合物，而“HCl”表示盐酸盐形式的化合物，和“CF3COOH”表示三氟乙酸盐形式的化合物，-当Ra是甲基时，化合物是以非对映异构体的混合物形式获得的，-“Mp”表示化合物的熔点，和-Me、Et和iPr分别地表示甲基，乙基，和异丙基。
表







*根据异构体(顺式或反式)**根据非对映异构体的混合物根据本发明的化合物是用于测定它们的黑皮质素受体激动剂效应，尤其它们的MC3和/或MC4受体激动剂效应的药理学试验的对象。
根据本发明的式(I)的化合物对MC3和MC4受体的亲合力的评价通过测定[125I]-[Nle4-D-Phe7]-α-MSH与细胞膜的结合来进行该亲合力试验。使用该放射性配体的移位来鉴定特异性结合于重组体黑皮质素受体的抑制剂。
对于该试验，使用由表达高密度人MC4受体的CHO-K1细胞(Euroscreen)制备的膜，或从商家(Perkin Elmer Life Sciences，Receptor Biology)购买的表达hMC3受体的HEK-293细胞的膜。将用hMC4受体基因转染的CHO-K1细胞(Euroscreen)接种到含有10％胎牛血清(Biowhittaker)，1％丙酮酸钠，1％L-谷氨酰胺，1％非必需氨基酸，0.4mg/ml遗传霉素(geneticin)(G418)和0.5％PenStrep的DMEM/Nutrient Mix F12培养基中，除了胎牛血清以外，这些产品全部由Gibco/BRI提供。在80％融合率下，刮去细胞，细胞颗粒在-80℃下冰冻。
将一管细胞(大约70×106细胞)在冰上解冻，使用polytron 20秒钟，再悬浮于10ml的结合缓冲液[25mM HEPES，pH 7.0，1mMMgCl2，1.5mM CaCl2，100mM NaCl，1mM 1，10-菲咯啉和1片CompleteTR(购自Roche的蛋白酶抑制剂)在50ml的缓冲剂中]。将该悬浮液在19500rpm下在4℃下离心20分钟。丢弃上层清液，将颗粒再悬浮于5ml结合缓冲液中。使用Bradford试验分析存在于样品中的蛋白的量，通过在结合缓冲液中稀释将浓度调至3μg/25μl。
将[125I]-[Nle4，D-Phe7]-α-MSH在结合缓冲液+0.2％BSA中稀释。将SPA珠粒(麦胚凝集素聚乙烯基甲苯，Amersham PharmaciaBiotech)在结合缓冲液+0.2％BSA中水化，然后与细胞匀浆混合，获得在3μg的细胞蛋白和250μg的珠粒/50μl。以终浓度的10倍的浓度，以10μl的量，将所要测试的产物(在10％DMSO中稀释)分配到底部透明的96孔白板(CORNING 3604聚苯乙烯非结合表面)内。通过NDP-αMSH在10-7M下确定非特异性结合。在单独的放射性配体的存在下，通过每分钟计数来测定总结合量。膜-珠粒悬浮液(50μl/孔)的分配之后是分配[125I]-[Nle4，D-Phe7]-α-MSH，40μl/孔(终浓度100pM)的溶液，终体积100μl/孔。在环境温度下孵育6小时后，用Microbeta TriLux闪烁计数器进行计数。这些化合物的IC50值对应于将放射性配体的特异性结合移动50％的浓度。
因此确定，根据本发明的化合物表现了对MC3和/或MC4受体的亲合力。它们的相对于MC3和MC4受体的IC50值低于10μM，它们的大多数在1nM和1μM之间。例如，该表的化合物2表现了相对于MC4受体的300nM的IC50值。
根据本发明的通式(I)的化合物相对于MC3和MC4受体的激动剂活性的评价使用功能试验来区分激动剂活性和拮抗剂活性。为此，分析由MC3受体或MC4受体的活化所导致的环腺苷酸(cAMP)的形成。
将表达适中密度的人MC4受体的CHO-K1细胞(Euroscreen)接种到含有10％胎牛血清，0.5％丙酮酸钠，1％L-谷氨酰胺，1％非必需氨基酸，200mg/ml潮霉素B和0.5％PenStrep的DMEM/NutrientMix F12培养基(Gibco/BRI)中，除了胎牛血清(Biowhittaker)和潮霉素B(Sigma)以外，这些产品全部由Gibco/BRI提供。
将表达人MC3受体的CHO(dhfr-)细胞接种到含有10％的透析小牛血清，1％L-谷氨酰胺，1％丙酮酸钠，20mg/500mL L-脯氨酸，0.3mg/ml遗传霉素和0.5％PenStrep的MEM Eagle培养基(Sigma)中，除透析小牛血清(Cambrex)和L-脯氨酸(Sigma)之外，这些产品全部由Gibco/BRI提供。
以终浓度的10倍的浓度，以10μl的量，将所要测试的化合物(在10％DMSO中稀释)加入到细胞板上(最终体积＝100μl/孔)。在孵育1小时(37℃，5％CO2)后，使用Tropix试剂盒(Appelera)根据供应商的技术资料分析cAMP的量。通过比较这些化合物对cAMP的刺激与由30nM的NDPαMSH诱发的刺激(最大100％)来计算这些化合物的固有活性。这些化合物的EC50值对应于产生用该化合物获得的最大刺激的50％的浓度。
因此确定，根据本发明的化合物是MC3-和/或MC4-受体激动剂。对于MC3和MC4受体而言，它们具有低于10μM的EC50值，它们的大多数具有在1nM和1μM之间的值。例如，该表的化合物1和2分别具有对于MC3受体的590nM和370nM的EC50值，以及对于MC4受体的80nM和30nM的EC50值。
因为根据本发明的化合物显示了黑皮质素受体激动剂活性，因此它们能够用于制造药品。因此，根据它的另一个方面，本发明的主题是包括式(I)的化合物，或它与药物学可接受的酸的加成盐或式(I)的化合物的水合物或溶剂化物的药品。
这些药品可用于治疗与黑皮质素受体，尤其MC3和/或MC4受体有关的病变这尤其包括治疗和预防肥胖，糖尿病和能够影响两性的性功能障碍，例如勃起功能障碍，心血管疾病如心肌梗塞或高血压以及抗炎用途或治疗酒精依赖。
根据它的另一个的方面，本发明涉及包括根据本发明的化合物作为有效成分的药物组合物。这些药物组合物含有有效剂量的至少一种根据本发明的化合物，或所述化合物的药物学上可接受的盐类，或水合物或溶剂化物，以及至少一种药物学上可接受的赋形剂。根据药物剂型和所需给药方法，所述赋型剂选自本领域技术人员已知的常用赋型剂。
在用于口服，舌下，皮下，肌内，静脉内，外用(topique)，局部(locale)，气管内，鼻内，透皮或直肠给药的本发明的药物组合物中，以上式(I)的有效成分或它的可能的盐，溶剂化物或水合物能够按单位给药剂型，作为与常规药物赋型剂的混合物，给药于动物和人，用于预防或治疗以上病状或疾病。
合适的单位给药剂型包括口服剂型比如药片，柔或硬明胶胶囊，粉末，颗粒和口服液或悬浮液，舌下、口腔、气管内、眼内或鼻内给药剂型，吸入、外用、透皮、皮下、肌内或静脉内给药剂型，直肠给药剂型和植入物。为了局部施用，根据本发明的化合物可在霜剂，凝胶，软膏或洗液中使用。
优选的给药形式是口服。
举例来说，片剂形式的根据本发明的化合物的单位给药剂型可以包括下列成分根据本发明的化合物50.0mg甘露糖醇 223.75mg羧甲基纤维素钠(Sodium croscaramellose)6.0mg玉米淀粉 15.0mg羟丙基甲基纤维素 2.25mg硬脂酸镁 3.0mg可以具有适用更高或更低剂量的特定情况；这种剂量不偏离本发明的范围。根据惯例，适于每一名患者的剂量由医生根据给药方法以及所述患者的体重和反应来决定。
根据它的另一个的方面，本发明还涉及治疗上述病变的方法，该方法包括将有效量的根据本发明的化合物，或它的药物学上可接受的盐类或水合物或溶剂化物之一给药于患者。
权利要求
1.对应于式(I)的化合物 其中Ra和Ra，彼此可以相同或不同，表示氢原子，或烷基或环烷基，R1表示氢原子，或烷基，环烷基，杂环烷基或芳基，R2表示式-(CH2)x-(CO)y-Y或-(CO)y-(CH2)x-Y的基团，其中·x＝0，1，2，3或4，·y＝0或1，·Y表示氢原子，或羟基，烷基，环烷基，烷氧基，芳基，杂芳基或-NR11R12基团，当x＝y＝0，Y不是氢原子，·R11和R12彼此可以相同或不同，表示氢原子，或烷基，环烷基，烷氧基或-NR13R14基团，或者R11和R12与它们所连接的氮原子一起形成含有4-10个链节和任选含有1-3个其它杂原子和/或1-3个烯属或炔属不饱和键的单环或双环结构，该环任选在任意位置被1-3个选自卤素原子、羟基、烷基、环烷基和烷氧基中的基团取代，R13和R14各自可以相同或不同，表示氢原子，或烷基，环烷基或烷氧基，或者R13和R14与它们所连接的氮原子一起形成如以上所定义的单环或双环结构，R3表示1-3个基团，它们可以彼此相同或不同，位于它们所连接到的环的任何位置，选自卤素原子，烷基，环烷基，-OR，-NRR’，-CO-NRR’，-NR-CO-R’，-NR-CO-NRR’，-NR-COOR’，-NO2，-CN和-COOR基团，R5表示氢原子或烷基，R4选自式(a)，(b)和(c)的基团，任选被氧基取代，或被以下芳基或杂芳基单取代或多取代 其中p＝0，1，2或3，m＝0，1或2，和或者a)X表示链节-N(R10)-，其中R10选自基团-(CH2)x-OR8，-(CH2)x-COOR8，-(CH2)x-NR8R9，-(CH2)x-CO-NR8R9或-(CH2)x-NR8-COR9，其中x＝1，2，3或4，·与芳基或杂芳基稠合的环烷基或杂环烷基，环烷基，杂环烷基，芳基，杂芳基，烷芳基，烷基杂芳基，-CO-烷基，-CO-环烷基，-CO-杂环烷基，-CO-芳基，-CO-杂芳基，-CO-烷芳基，-CO-烷基杂芳基，-CS-烷基，-CS-环烷基，-CS-杂环烷基，-CS-芳基，-CS-杂芳基，-CS-烷芳基，-CS-烷基杂芳基，-CS-NR8R9，-C(＝NH)-NR8R9，-SO2-烷基，-SO2-环烷基，-SO2-杂环烷基，-SO2-芳基，-SO2-杂芳基，-SO2-烷芳基，-SO2-烷基杂芳基或-SO2-NR8R9基团，所述烷基，环烷基，杂环烷基，芳基或杂芳基任选被一个或多个选自基团R，R’，-OR，-NRR’，-CO-NRR’，-NR-CO-R’，-NR-CO-NRR’，-NO2，-CN和-COOR，OCOR，COR，OCONRR’，NRCOOR’中的基团取代，所述环烷基或杂环烷基任选与芳基或杂芳基稠合，或者R10与它所连接的氮原子和位于式(a)的环状结构的任何位置、但不与所述氮原子邻接的碳原子一起形成包括3-5个链节的桥基，R8和R9彼此独立地选自氢原子，烷基，环烷基，杂环烷基，芳基，杂芳基，烷芳基，烷基杂芳基，-CO-烷基，-CO-环烷基，-CO-杂环烷基，-CO-芳基，-CO-杂芳基，-CO-烷芳基，-CO-烷基杂芳基，-SO2-烷基，-SO2-环烷基，-SO2-杂环烷基，-SO2-芳基，-SO2-杂芳基，-SO2-烷芳基，-SO2-烷基杂芳基，-C(＝NH)-NRR’，-COOR，-CO-NRR’，-CS-NRR′和-(CH2)x-OR基团，其中x＝0，1，2，3或4，或者R8和R9一起形成环烷基或杂环烷基；R和R’彼此独立地表示氢原子，或烷基，环烷基，杂环烷基，芳基，杂芳基，烷芳基或烷基杂芳基，或者可以一起形成环烷基或杂环烷基；或者；b)X表示链节-C(R6)(R7)-，其中R6选自·氢原子，卤素原子，·基团-(CH2)x-OR8，-(CH2)x-COOR8，-(CH2)x-NR8R9，-(CH2)x-CO-NR8R9或-(CH2)x-NR8-COR9，其中x＝0，1，2，3或4，·烷基，环烷基，杂环烷基，芳基，杂芳基，烷芳基，烷基杂芳基，-CO-烷基，-CO-环烷基，-CO-杂环烷基，-CO-芳基，-CO-杂芳基，-CO-烷芳基或-CO-烷基杂芳基，-CS-烷基，-CS-环烷基，-CS-杂环烷基，-CS-芳基，-CS-杂芳基，-CS-烷芳基，-CS-烷基杂芳基，-CS-NR8R9或-C(-NH)-NR8R9基团，·位于它所连接的式(a)的环上的螺位置上的稠合或非稠合环烷基或杂环烷基，·与芳基或杂芳基稠合的环烷基或杂环烷基，-所述烷基，环烷基，杂环烷基，芳基或杂芳基任选被一个或多个选自基团R，R’，-OR，-NRR’，-CO-NRR’，-NR-CO-R’，-NR-CO-NRR’，-NO2，-CN和-COOR，OCOR，COR，OCONRR’，NRCOOR’中的基团取代；所述环烷基或杂环烷基任选与芳基或杂芳基稠合，R7选自氢原子，卤素原子，烷基，环烷基，芳基，杂芳基，烷芳基，烷基杂芳基，-OR，-O-芳基，-O-杂芳基，-O-烷芳基，-O-烷基杂芳基，-NRR’，-CO-NRR’，-NR-CO-R’，-NR-CO-NRR’，-NR-COOR’，-NO2，-CN和-COOR基团，-R8和R9彼此独立地选自氢原子，烷基，环烷基，杂环烷基，芳基，杂芳基，烷芳基，烷基杂芳基，-CO-烷基，-CO-环烷基，-CO-杂环烷基，-CO-芳基，-CO-杂芳基，-CO-烷芳基，-CO-烷基杂芳基，-SO2-烷基，-SO2-环烷基，-SO2-杂环烷基，-SO2-芳基，-SO2-杂芳基，-SO2-烷芳基，-SO2-烷基杂芳基，-C(＝NH)-NRR’，-COOR，-CO-NRR’，-CS-NRR’和-(CH2)x-OR基团，其中x ＝0，1，2，3或4，所述烷基和芳基任选被一个或多个选自基团R，R’，-OR，-NRR’，-CO-NRR’，-NR-CO-R’，-NR-CO-NRR’，-NO2，-CN和-COOR，OCOR，COR，OCONRR’，NRCOOR’中的基团取代，或者R8和R9一起形成环烷基或杂环烷基；R和R’彼此独立地表示氢原子，或烷基，环烷基，杂环烷基，芳基，杂芳基，烷芳基或烷基杂芳基，或者可以一起形成环烷基或杂环烷基，所述化合物呈碱的形式或其与酸的加成盐形式，以及水合物或溶剂化物的形式。
2.根据权利要求1的通式(I)的化合物，其特征在于R4选自任选被芳基或杂芳基单取代或多取代的式(a)、(b)和(c)的基团，其中X表示链节-C(R6)(R7)-，其中R6选自·氢原子，·基团-(CH2)x-OR8，-(CH2)x-COOR8，-(CH2)x-NR8R9，-(CH2)x-CO-NR8R9或-(CH2)x-NR8-COR9，其中x＝0，1，2，3或4，·烷基，环烷基，杂环烷基，芳基，杂芳基，烷芳基，烷基杂芳基，-CO-烷基，-CO-环烷基，-CO-杂环烷基，-CO-芳基，-CO-杂芳基，-CO-烷芳基或-CO-烷基杂芳基，·位于它所连接的式(a)的环上的螺位置的环烷基或杂环烷基，·与芳基或杂芳基稠合的环烷基或杂环烷基，R7选自氢原子，卤素原子，烷基，环烷基，芳基，杂芳基，烷芳基，烷基杂芳基，-OR，-O-芳基，-O-杂芳基，-O-烷芳基，-O-烷基杂芳基，-NRR’，-CO-NRR’，-NR-CO-R’，-NR-CO-NRR’，-NR-COOR’，-NO2，-CN和-COOR，基团，R8和R9彼此独立地选自氢原子，烷基，环烷基，杂环烷基，芳基，杂芳基，烷芳基，烷基杂芳基，-CO-烷基，-CO-环烷基，-CO-杂环烷基，-CO-芳基，-CO-杂芳基，-CO-烷芳基，-CO-烷基杂芳基，-SO2-烷基，-SO2-环烷基，-SO2-杂环烷基，-SO2-芳基，-SO2-杂芳基，-SO2-烷芳基，-SO2-烷基杂芳基，-C(＝NH)-NRR’，-COOR，-CO-NRR’，-CS-NRR’和-(CH2)x-OR基团，其中x＝0，1，2，3或4；R和R’彼此独立地表示氢原子，或烷基，环烷基，杂环烷基，芳基，杂芳基，烷芳基或烷基杂芳基。
3.根据权利要求1的通式(I)的化合物，其特征在于R4选自式(a)、(b)和(c)的基团，其中X表示链节-C(R6)(R7)-，其中R6选自卤素原子，或位于它所连接的式(a)的环上的螺位置的稠合或非稠合环烷基或杂环烷基。
4.根据权利要求1的通式(I)的化合物，其特征在于R4选自式(a)，(b)和(c)的基团，其中X表示链节-C(R6)(R7)-，其中R6选自-CS-烷基，-CS-环烷基，-CS-杂环烷基，-CS-芳基，-CS-杂芳基，-CS-烷芳基，-CS-烷基杂芳基，-CS-NR8R9和-C(＝NH)-NR8R9。
5.根据权利要求1的通式(I)的化合物，其特征在于R4选自式(a)，(b)和(c)的基团，其中X表示链节-C(R6)(R7)-，其中所述烷基，环烷基，杂环烷基，芳基或杂芳基任选被一个或多个选自R，R’，OCOR，COR，OCONRR’，NRCOOR’中的基团取代。
6.根据权利要求1的通式(I)的化合物，其特征在于R4选自式(a)，(b)和(c)的基团，其中X表示链节-C(R6)(R7)-，其中所述环烷基或杂环烷基任选与芳基或杂芳基稠合。
7.根据权利要求1的通式(I)的化合物，其特征在于R4选自式(a)，(b)和(c)的基团，其中X表示链节-C(R6)(R7)-，其中R8和R9彼此独立地表示任选被一个或多个选自基团R，R’，OC，OR，COR，OCONRR’或NRCOOR’中的基团取代的烷基和芳基。
8.根据权利要求1的通式(I)的化合物，其特征在于R4选自式(a)，(b)和(c)的基团，其中X表示链节-C(R6)(R7)-，其中R和R’一起能够形成环烷基或杂环烷基。
9.根据权利要求1-8中任一项的通式(I)的化合物，其特征在于R7是氢。
10.根据权利要求1-9中任一项的通式(I)的化合物，其特征在于R4表示式a)的基团，其中如以下所定义，p＝2
11.根据权利要求1的通式(I)的化合物，其特征在于R4选自任选被芳基或杂芳基单取代或多取代的式(a)，(b)和(c)的基团，其中X表示链节-N(R10)-，其中R10选自基团-CO-NR8R9，-COOR8基团-(CH2)x-OR8，-(CH2)x-COOR8，-(CH2)x-NR8R9，-(CH2)x-CO-NR8R9或-(CH2)x-NR8-COR9，其中x＝1，2，3或4，·与芳基或杂芳基稠合的环烷基或杂环烷基，环烷基，杂环烷基，芳基，杂芳基，烷芳基，烷基杂芳基，-CO-环烷基，-CO-杂环烷基，-CO-杂芳基，-CO-烷芳基，-CO-烷基杂芳基，-CS-烷基，-CS-环烷基，-CS-杂环烷基，-CS-芳基，-CS-杂芳基，-CS-烷芳基，-CS-烷基杂芳基，-CS-NR8R9，-C(＝NH)-NR8R9，-SO2-环烷基，-SO2-杂环烷基，-SO2-杂芳基，-SO2-烷芳基，-SO2-烷基杂芳基或-SO2-NR8R9基团；或者R10与它所连接的氮原子和位于式(a)的环状结构的任何位置、但不与所述氮原子邻接的碳原子一起形成包括3-5个链节的桥基；R8和R9彼此独立地选自氢原子，烷基，环烷基，杂环烷基，芳基，杂芳基，烷芳基，烷基杂芳基，-CO-烷基，-CO-环烷基，-CO-杂环烷基，-CO-芳基，-CO-杂芳基，-CO-烷芳基，-CO-烷基杂芳基，-SO2-烷基，-SO2-环烷基，-SO2-杂环烷基，-SO2-芳基，-SO2-杂芳基，-SO2-烷芳基，-SO2-烷基杂芳基，-C(＝NH)-NRR’，-COOR，-CO-NRR’，-CS-NRR’和-(CH2)x-OR基团，其中x＝0，1，2，3或4；R和R’彼此独立地选自氢原子或烷基，环烷基，杂环烷基，芳基，杂芳基，烷芳基或烷基杂芳基。
12.根据权利要求1的通式(I)的化合物，其特征在于R4选自任选被氧基取代的式(a)，(b)和(c)的基团，其中X表示链节-N(R10)。
13.根据权利要求1的通式(I)的化合物，其特征在于R4选自式(a)，(b)和(c)的基团，其中X表示链节-N(R10)-，其中R8和R9一起形成环烷基或杂环烷基。
14.根据权利要求1的通式(I)的化合物，其特征在于R4选自式(a)，(b)和(c)的基团，其中X表示链节-N(R10)-，其中R10是-(CH2)x-COR8，其中x＝1，2，3或4。
15.根据权利要求1的通式(I)的化合物，其特征在于R4选自式(a)，(b)和(c)的基团，其中X表示链节-N(R10)-，其中所述烷基，环烷基，杂环烷基，芳基或杂芳基任选被一个或多个选自R，R’，OCOR，COR，OCONRR’或NRCOOR’中的基团所取代。
16.根据权利要求1的通式(I)的化合物，其特征在于R4选自式(a)，(b)和(c)的基团，其中X表示链节-N(R10)-，其中所述环烷基或杂环烷基任选与芳基或杂芳基稠合。
17.根据权利要求1或11-16中任何一项的通式(I)的化合物，其特征在于R4表示式a)的基团，其中如以下所定义，p＝2
18.根据权利要求1到17中任何一项的通式(I)的化合物，特征在于R1表示烷基，环烷基或杂环烷基，所述化合物呈碱的形式或其与酸的加成盐形式，以及水合物或溶剂化物的形式。
19.根据权利要求1到18中一项的通式(I)的化合物，特征在于R2选自下列基团-CO-R15，-CONR16R17，-CO-NR15-NR16R17，-CO-芳基，-CO-杂芳基，-CO-(CH2)x′-NR16R17，-(CH2)x-NR16R17，-(CH2)x-OH，-(CH2)x-芳基，-(CH2)x-杂芳基，-(CH2)x＇-CO-R15和-(CH2)x＇-CO-NR16R17，其中·x＝0，1，2，3或4，和x’＝1，2，3或4，·R15表示氢原子，或烷基，环烷基或烷氧基，和R16和R17，彼此相同或不同，表示氢原子，或烷基，环烷基或烷氧基，或R16和R17与它们所连接的氮原子一起形成含有4到10个链节和任选包括1到3个附加杂原子和/或1到3个烯属或炔属不饱和键的单环或二环结构，该环任选在任何位置上被1-3个选自卤素原子，和羟基，烷基，环烷基和烷氧基中的基团所取代，所述化合物呈碱的形式或其与酸的加成盐形式，以及水合物或溶剂化物的形式。
20.根据权利要求1到19中任何一项的通式(I)的化合物，特征在于R2表示基团-CO-NR16R17，其中R16和R17表示烷基或烷氧基，所述化合物呈碱的形式或其与酸的加成盐形式，以及水合物或溶剂化物的形式。
21.根据权利要求1到20中任何一项的通式(I)的化合物，特征在于R3表示1到3个基团，它们彼此可以相同或不同，选自卤素原子，所述化合物呈碱的形式或其与酸的加成盐形式，以及水合物或溶剂化物的形式。
22.根据权利要求1到21中任何一项的通式(I)的化合物，特征在于R5表示氢原子，所述化合物呈碱的形式或其与酸的加成盐形式，以及水合物或溶剂化物的形式。
23.根据权利要求1到22中任何一项的通式(I)的化合物，特征在于Ra＝Ra，表示氢原子，或包括1到4个碳原子的烷基，所述化合物呈碱的形式或其与酸的加成盐形式，以及水合物或溶剂化物的形式。
24.具有下列名称的化合物N-{1-[N-(4-氨基环己基)-4-氯-D-苯丙氨酰基]哌啶-4-基}-N-环己基-N′，N′-二乙基脲N-{1-[N-(cis-4-氨基环己基)-4-氯-D-苯丙氨酰基]哌啶-4-基}-N-环己基-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-羧酰胺N-{1-[N-(cis-4-氨基环己基)-4-氯-D-苯丙氨酰基]哌啶-4-基}-N-环己基-2，5-二甲基吡咯烷-1-羧酰胺N-{1-[N-(cis-4-氨基环己基)-4-氯-D-苯丙氨酰基]哌啶-4-基}-N-环己基-N′，N′-二甲基脲N-{1-[N-(cis-4-氨基环己基)-4-氯-D-苯丙氨酰基]哌啶-4-基}-N-环己基-N’-甲氧基-N’-甲基脲N-{1-[N-(cis-4-氨基环己基)-4-氯-D-苯丙氨酰基]哌啶-4-基}-N-环己基-2，5-二甲基-2，5-二氢-1H-吡咯-1-羧酰胺N-{1-[N-(cis-4-氨基环己基)-4-氯-D-苯丙氨酰基]哌啶-4-基}-N-环庚基-N′，N′-二乙基脲N-{1-[N-(cis-4-氨基环己基)-4-氯-D-苯丙氨酰基]哌啶-4-基}-N-环辛基-N′，N′-二乙基脲N-{1-[N-(cis-4-氨基环己基)-4-氯-D-苯丙氨酰基]哌啶-4-基}-N-环己基-N’-(2，2，2-三氟乙基)脲N-{1-[N-(cis-4-氨基环己基)-4-氯-D-苯丙氨酰基]-3-甲基哌啶-4-基}-N-环己基-N′，N′-二乙基脲(反式)N-{1-[N-(trans-4-氨基环己基)-4-氯-D-苯丙氨酰基]-3-甲基哌啶-4-基}-N-环己基-N′，N′-二乙基脲(反式)N-{1-[N-(cis-4-氨基环己基)-4-氯-D-苯丙氨酰基]哌啶-4-基}-N-环己基-N’-乙基-N’-异丙基脲N-(cis-4-{[(1R)-1-(4-氯苄基)-2-(4-{环己基[(二乙基氨基)羰基]氨基}哌啶-1-基)-2-氧代乙基]氨基}环己基)-2，2，2-三氟乙酰胺N-(trans-4-{[(1R)-1-(4-氯苄基)-2-(4-{环己基[(二乙基氨基)羰基]氨基}哌啶-1-基)-2-氧代乙基]氨基}环己基)-2，2，2-三氟乙酰胺N-{1-[N-(1-苯甲酰基哌啶-4-基)-4-氯-D-苯丙氨酰基]哌啶-4-基}-N-环己基-N′，N′-二乙基脲N-{1-[N-(trans-4-氨基环己基)-4-氯-D-苯丙氨酰基]哌啶-4-基}-N-环己基-N′，N′-双(2-氟乙基)脲(2R，5S)-N-{1-[N-(cis-4-氨基环己基)-4-氯-D-苯丙氨酰基]哌啶-4-基}-N-环己基-2，5-二甲基吡咯烷-1-羧酰胺(2R，5S)-N-(1-{4-氯-N-[cis-4-(二甲基氨基)环己基]-D-苯基丙氨酰基}哌啶-4-基)-N-环己基-2，5-二甲基吡咯烷-1-羧酰胺4-{[(1R)-1-(4-氯苄基)-2-(4-{环己基[(二甲基氨基)羰基]氨基}哌啶-1-基)-2-氧代乙基]氨基}-N，N-二甲基哌啶-1-羧酰胺4-{[(1R)-1-(4-氯苄基)-2-(4-{环己基[(二甲基氨基)羰基]氨基}哌啶-1-基)-2-氧代乙基]氨基}-N，N-二乙基哌啶-1-羧酰胺N-(1-{4-氯-N-[1-(吡咯烷-1-基羰基)哌啶-4-基]-D-苯基丙氨酰基}哌啶-4-基)-N-环己基-N′，N′-二甲基脲N-(1-{4-氯-N-[1-(哌啶-1-基羰基)哌啶-4-基]-D-苯基丙氨酰基}哌啶-4-基)-N-环己基-N′，N′-二甲基脲N-(1-{4-氯-N-[1-(吗啉-4-基羰基)哌啶-4-基]-D-苯基丙氨酰基}哌啶-4-基)-N-环己基-N′，N′-二甲基脲4-{[(1R)-1-(4-氯苄基)-2-(4-{环己基[(二甲基氨基)羰基]氨基}哌啶-1-基)-2-氧代乙基]氨基}-N-苯基哌啶-1-羧酰胺4-{[(1R)-1-(4-氯苄基)-2-(4-{环己基[(二甲基氨基)羰基]氨基}哌啶-1-基)-2-氧代乙基]氨基}-N-甲基-N-苯基哌啶-1-羧酰胺N-苄基-4-{[(1R)-1-(4-氯苄基)-2-(4-{环己基[(二甲基氨基)羰基]氨基}哌啶-1-基)-2-氧代乙基]氨基}-N-甲基哌啶-1-羧酰胺N-(1-{4-氯-N-[1-(三氟乙酰基)哌啶-4-基]-D-苯基丙氨酰基}哌啶-4-基)-N-环己基-N′，N′-二甲基脲N-{1-[N-(1-乙酰基哌啶-4-基)-4-氯-D-苯丙氨酰基]哌啶-4-基}-N-环己基-N′，N′-二甲基脲N-{1-[4-氯-N-(cis-4-羟基-4-苯基环己基)-D-苯丙氨酰基]哌啶-4-基}-N-环己基-N′，N′-二甲基脲N-{1-[4-氯-N-(trans-4-羟基-4-苯基环己基)-D-苯丙氨酰基]哌啶-4-基}-N-环己基-N′，N′-二甲基脲N-(cis-4-{[(1R)-1-(4-氯苄基)-2-(4-{环己基[(二甲基氨基)羰基]氨基}哌啶-1-基)-2-氧代乙基]氨基}环己基)-2，2，2-三氟乙酰胺N-(trans-4-{[(1R)-1-(4-氯苄基)-2-(4-{环己基[(二甲基氨基)羰基]氨基}哌啶-1-基)-2-氧代乙基]氨基}环己基)-2，2，2-三氟乙酰胺N-[1-(4-氯-N-{cis-4-[(4-氟苯基)氨基]环己基}-D-苯丙氨酰基)哌啶-4-基]-N-环己基-N′，N′-二甲基脲N-[1-(4-氯-N-{trans-4-[(4-氟苯基)氨基]环己基}-D-苯丙氨酰基)哌啶-4-基]-N-环己基-N′，N′-二甲基脲N-[1-(4-氯-N-{cis-4-[(2-羟苯基)氨基]环己基}-D-苯丙氨酰基)哌啶-4-基]-N-环己基-N′，N′-二甲基脲N-[1-(4-氯-N-{trans-4-[(2-羟苯基)氨基]环己基}-D-苯丙氨酰基)哌啶-4-基]-N-环己基-N′，N′-二甲基脲N-{1-[4-氯-N-(4-甲氧基环己基)-D-苯丙氨酰基]-3-甲基哌啶-4-基}-N-环己基-N′，N′-二甲基脲(反式)N-{1-[4-氯-N-(4-苯基环己基)-D-苯丙氨酰基]-3-甲基哌啶-4-基}-N-环己基-N′，N′-二甲基脲(反式)N-{1-[N-(1-乙酰基哌啶-4-基)-4-氯-D-苯丙氨酰基]-3-甲基哌啶-4-基}-N-环己基-N′，N′-二甲基脲(反式)N-(4-{[(1R)-1-(4-氯苄基)-2-(4-{环己基[(二甲基氨基)羰基]氨基}-3-甲基哌啶-1-基)-2-氧代乙基]氨基}环己基)乙酰胺(反式)N-(1-{4-氯-N-[1-(三氟乙酰基)哌啶-4-基]-D-苯基丙氨酰基}-3-甲基哌啶-4-基)-N-环己基-N′，N′-二甲基脲(反式)N-(4-{[(1R)-1-(4-氯苄基)-2-(4-{环己基[(二甲基氨基)羰基]氨基}-3-甲基哌啶-1-基)-2-氧代乙基]氨基}环己基)-2，2，2-三氟乙酰胺(反式)N-{1-[N-(1-苯甲酰基哌啶-4-基)-4-氯-D-苯丙氨酰基]-3-甲基哌啶-4-基}-N-环己基-N′，N′-二甲基脲N-(1-{4-氯-N-[1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基]-D-苯基丙氨酰基}-3-甲基哌啶-4-基)-N-环己基-N′，N′-二甲基脲(反式)N-{1-[4-氯-N-(4-羟基-4-苯基环己基)-D-苯丙氨酰基]-3-甲基哌啶-4-基}-N-环己基-N′，N′-二甲基脲(反式)N-[1-(4-氯-N-{4-[(4-氟苯基)氨基]环己基}-D-苯丙氨酰基)-3-甲基哌啶-4-基]-N-环己基-N′，N′-二甲基脲N-{1-[N-(cis-4-氨基环己基)-4-氯-D-苯丙氨酰基]-3-甲基哌啶-4-基}-N-环己基-N′，N′-二甲基脲(反式)N-[1-(4-氯-N-{cis-4-[(2-甲氧基苯基)氨基]环己基}-D-苯丙氨酰基)哌啶-4-基]-N-环己基-N′，N′-二甲基脲N-[1-(4-氯-N-{trans-4-[(2-甲氧基苯基)氨基]环己基}-D-苯丙氨酰基)哌啶-4-基]-N-环己基-N′，N′-二甲基脲N-(cis-4-{[(1R)-1-(4-氯苄基)-2-(4-{环己基[(二甲基氨基)羰基]氨基}哌啶-1-基)-2-氧代乙基]氨基}环己基)乙酰胺N-(trans-4-{[(1R)-1-(4-氯苄基)-2-(4-{环己基[(二甲基氨基)羰基]氨基}哌啶-1-基)-2-氧代乙基]氨基}环己基)乙酰胺N-(1-{4-氯-N-[cis-4-(4-羟苯基)环己基]-D-苯基丙氨酰基}-3-甲基哌啶-4-基)-N-环己基-N′，N′-二甲基脲N-(1-{4-氯-N-[trans-4-(4-羟苯基)环己基]-D-苯基丙氨酰基}-3-甲基哌啶-4-基)-N-环己基-N′，N′-二甲基脲N-(1-{4-氯-N-[4-(2-氧代-1，3-唑烷-3-基)环己基]-D-苯基丙氨酰基}-3-甲基哌啶-4-基)-N-环己基-N′，N′-二甲基脲(反式)N-{1-[4-氯-N-(1-异烟酰基哌啶-4-基)-D-苯丙氨酰基]-3-甲基哌啶-4-基}-N-环己基-N′，N′-二甲基脲(反式)N-(1-{4-氯-N-[cis-4-(1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)环己基]-D-苯基丙氨酰基}-3-甲基哌啶-4-基)-N-环己基-N′，N′-二甲基脲(反式)N-{1-[4-氯-N-(2-苯基哌啶-4-基)-D-苯丙氨酰基]-3-甲基哌啶-4-基}-N-环己基-N′，N′-二甲基脲(反式)N-(1-{4-氯-N-[4-(3-氧代哌嗪-1-基)环己基]-D-苯基丙氨酰基}-3-甲基哌啶-4-基)-N-环己基-N′，N′-二甲基脲(反式)。
25.具有下列名称的化合物N-{1-[N-(4-氨基环己基)-4-氯-D-苯丙氨酰基]哌啶-4-基}-N-环己基-N′，N′-二乙基脲N-{1-[N-(cis-4-氨基环己基)-4-氯-D-苯丙氨酰基]哌啶-4-基}-N-环己基-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-羧酰胺N-{1-[N-(cis-4-氨基环己基)-4-氯-D-苯丙氨酰基]哌啶-4-基}-N-环己基-2，5-二甲基吡咯烷-1-羧酰胺N-{1-[N-(cis-4-氨基环己基)-4-氯-D-苯丙氨酰基]哌啶-4-基}-N-环己基-N′，N′-二甲基脲N-{1-[N-(cis-4-氨基环己基)-4-氯-D-苯丙氨酰基]哌啶-4-基}-N-环己基-N’-甲氧基-N’-甲基脲N-{1-[N-(cis-4-氨基环己基)-4-氯-D-苯丙氨酰基]哌啶-4-基}-N-环己基-2，5-二甲基-2，5-二氢-1H-吡咯-1-羧酰胺N-{1-[N-(cis-4-氨基环己基)-4-氯-D-苯丙氨酰基]哌啶-4-基}-N-环丁基-N′，N′-二乙基脲N-{1-[N-(cis-4-氨基环己基)-4-氯-D-苯丙氨酰基]哌啶-4-基}-N-环戊基-N′，N′-二乙基脲N-{1-[N-(cis-4-氨基环己基)-4-氯-D-苯丙氨酰基]哌啶-4-基}-N-环庚基-N′，N′-二乙基脲N-{1-[N-(cis-4-氨基环己基)-4-氯-D-苯丙氨酰基]哌啶-4-基}-N-环辛基-N′，N′-二乙基脲N-{1-[N-(cis-4-氨基环己基)-4-氯-D-苯丙氨酰基]哌啶-4-基}-N′，N′-二乙基-N-苯基脲N-{1-[N-(cis-4-氨基环己基)-4-氯-D-苯丙氨酰基]哌啶-4-基}-N-环己基-N’-(2，2，2-三氟乙基)脲N-{1-[4-氯-N-(4-羟基环己基)-D-苯丙氨酰基]哌啶-4-基}-N-环己基-N′，N′-二乙基脲N-{1-[N-(cis-4-氨基环己基)-4-氯-D-苯丙氨酰基]-3-甲基哌啶-4-基}-N-环己基-N′，N′-二乙基脲(反式)N-{1-[N-(cis-4-氨基环己基)-4-氯-D-苯丙氨酰基]-3-甲基哌啶-4-基}-N-环己基-N′，N′-二乙基脲(cis)N-{1-[N-(trans-4-氨基环己基)-4-氯-D-苯丙氨酰基]-3-甲基哌啶-4-基}-N-环己基-N′，N′-二乙基脲(反式)N-{1-[N-(trans-4-氨基环己基)-4-氯-D-苯丙氨酰基]-3-甲基哌啶-4-基}-N-环己基-N′，N′-二乙基脲(cis)N-{1-[N-(cis-4-氨基环己基)-4-氯-D-苯丙氨酰基]哌啶-4-基}-N′，N′-二乙基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)脲N-{1-[N-(cis-4-氨基环己基)-4-氯-D-苯丙氨酰基]哌啶-4-基}-N′，N′-二乙基-N-哌啶-4-基脲N-{1-[N-(cis-4-氨基环己基)-4-氯-D-苯丙氨酰基]哌啶-4-基}-N-环己基-N’-乙基-N’-异丙基脲N-{1-[N-(cis-4-氨基环己基)-4-氯-D-苯丙氨酰基]哌啶-4-基}-N-环己基-2，2-二甲基肼羧酰胺N-(cis-4-{[(1R)-1-(4-氯苄基)-2-(4-{环己基[(二乙基氨基)羰基]氨基}哌啶-1-基)-2-氧代乙基]氨基}环己基)-2，2，2-三氟乙酰胺N-(trans-4-{[(1R)-1-(4-氯苄基)-2-(4-{环己基[(二乙基氨基)羰基]氨基}哌啶-1-基)-2-氧代乙基]氨基}环己基)-2，2，2-三氟乙酰胺N-{1-[N-(trans-4-氨基环己基)-4-氯-D-苯丙氨酰基]哌啶-4-基}-N-环己基-N′，N′-双(2-氟乙基)脲。
26.具有下列名称的化合物N-[(1R)-1-(4-氯苄基)-2-(4-{环己基[2-(二乙基氨基)乙基]氨基}哌啶-1-基)-2-氧代乙基]环己烷-1，4-二胺N-(1-{4-氯-N-[cis-4-(二甲基氨基)环己基]-D-苯基丙氨酰基}哌啶-4-基)-N-环己基-3，4-二氟苯甲酰胺N-(1-{4-氯-N-[cis-4-(二甲基氨基)环己基]-D-苯基丙氨酰基}哌啶-4-基)-N-环庚基-N′，N′-二甲基脲(2R，5S)-N-{1-[N-(cis-4-氨基环己基)-4-氯-D-苯丙氨酰基]哌啶-4-基}-N-环己基-2，5-二甲基吡咯烷-1-羧酰胺(2R，5S)-N-(1-{4-氯-N-[cis-4-(二甲基氨基)环己基]-D-苯基丙氨酰基}哌啶-4-基)-N-环己基-2，5-二甲基吡咯烷-1-羧酰胺N-{1-[4-氯-N-(cis-4-羟基-4-苯基环己基)-D-苯丙氨酰基]哌啶-4-基}-N-环己基-N′，N′-二甲基脲N-{1-[4-氯-N-(trans-4-羟基-4-苯基环己基)-D-苯丙氨酰基]哌啶-4-基}-N-环己基-N′，N′-二甲基脲N-(cis-4-{[(1R)-1-(4-氯苄基)-2-(4-{环己基[(二甲基氨基)羰基]氨基}哌啶-1-基)-2-氧代乙基]氨基}环己基)-2，2，2-三氟乙酰胺N-(trans-4-{[(1R)-1-(4-氯苄基)-2-(4-{环己基[(二甲基氨基)羰基]氨基}哌啶-1-基)-2-氧代乙基]氨基}环己基)-2，2，2-三氟乙酰胺N-[1-(4-氯-N-{cis-4-[(4-氟苯基)氨基]环己基}-D-苯丙氨酰基)哌啶-4-基]-N-环己基-N′，N′-二甲基脲N-[1-(4-氯-N-{trans-4-[(4-氟苯基)氨基]环己基}-D-苯丙氨酰基)哌啶-4-基]-N-环己基-N′，N′-二甲基脲N-{1-[4-氯-N-(4-甲氧基环己基)-D-苯丙氨酰基]哌啶-4-基}-N-环己基-N′，N′-二甲基脲N-[1-(4-氯-N-{cis-4-[(4-甲氧基苯基)氨基]环己基}-D-苯丙氨酰基)哌啶-4-基]-N-环己基-N′，N′-二甲基脲N-[1-(4-氯-N-{trans-4-[(4-甲氧基苯基)氨基]环己基}-D-苯丙氨酰基)哌啶-4-基]-N-环己基-N′，N′-二甲基脲N-[1-(4-氯-N-{cis-4-[(2-羟苯基)氨基]环己基}-D-苯丙氨酰基)哌啶-4-基]-N-环己基-N′，N′-二甲基脲N-[1-(4-氯-N-{trans-4-[(2-羟苯基)氨基]环己基}-D-苯丙氨酰基)哌啶-4-基]-N-环己基-N′，N′-二甲基脲N-[1-(4-氯-N-{4-[(二甲基氨基)甲基]-4-苯基环己基}-D-苯丙氨酰基)哌啶-4-基]-N-环己基-N′，N′-二甲基脲(2S，5S)-N-(1-{4-氯-N-[cis-4-(二甲基氨基)环已基]-D-苯基丙氨酰基}哌啶-4-基)-N-环己基-2，5-二甲基吡咯烷-1-羧酰胺(2R，5R)-N-(1-{4-氯-N-[cis-4-(二甲基氨基)环已基]-D-苯基丙氨酰基}哌啶-4-基)-N-环己基-2，5-二甲基吡咯烷-1-羧酰胺N-{1-[4-氯-N-(4-甲氧基环己基)-D-苯丙氨酰基]-3-甲基哌啶-4-基}-N-环己基-N′，N′-二甲基脲N-{1-[4-氯-N-(4-苯基环己基)-D-苯丙氨酰基]-3-甲基哌啶-4-基}-N-环己基-N′，N′-二甲基脲N-(4-{[(1R)-1-(4-氯苄基)-2-(4-{环己基[(二甲基氨基)羰基]氨基}-3-甲基哌啶-1-基)-2-氧代乙基]氨基}环己基)乙酰胺N-(4-{[(1R)-1-(4-氯苄基)-2-(4-{环己基[(二甲基氨基)羰基]氨基}-3-甲基哌啶-1-基)-2-氧代乙基]氨基}环己基)-2，2，2-三氟乙酰胺N-{1-[4-氯-N-(4-羟基-4-苯基环己基)-D-苯丙氨酰基]-3-甲基哌啶-4-基}-N-环己基-N′，N′-二甲基脲N-[1-(4-氯-N-{4-[(4-氟苯基)氨基]环己基}-D-苯丙氨酰基)-3-甲基哌啶-4-基]-N-环己基-N′，N′-二甲基脲N-(1-{4-氯-N-[cis-4-(二甲基氨基)环己基]-D-苯基丙氨酰基}哌啶-4-基)-N-环己基-N′，N′-二甲基脲N-{1-[N-(cis-4-氨基环己基)-4-氯-D-苯丙氨酰基]-3-甲基哌啶-4-基}-N-环己基-N′，N′-二甲基脲N-[1-(4-氯-N-{cis-4-[(2-甲氧基苯基)氨基]环己基}-D-苯丙氨酰基)哌啶-4-基]-N-环己基-N′，N′-二甲基脲N-[1-(4-氯-N-{cis-4-[(2-甲氧基苯基)氨基]环己基}-D-苯丙氨酰基)哌啶-4-基]-N-环己基-N′，N′-二甲基脲N-(cis-4-{[(1R)-1-(4-氯苄基)-2-(4-{环己基[(二甲基氨基)羰基]氨基}哌啶-1-基)-2-氧代乙基]氨基}环己基)乙酰胺N-(trans-4-{[(1R)-1-(4-氯苄基)-2-(4-{环己基[(二甲基氨基)羰基]氨基}哌啶-1-基)-2-氧代乙基]氨基}环己基)乙酰胺N-(1-{4-氯-N-[cis-4-(4-羟苯基)环己基]-D-苯基丙氨酰基}-3-甲基哌啶-4-基)-N-环己基-N′，N′-二甲基脲N-(1-{4-氯-N-[trans-4-(4-羟苯基)环己基]-D-苯基丙氨酰基}-3-甲基哌啶-4-基)-N-环己基-N′，N′-二甲基脲N-(1-{4-氯-N-[4-(2-氧代-1，3-唑烷-3-基)环己基]-D-苯基丙氨酰基}-3-甲基哌啶-4-基)-N-环己基-N′，N′-二甲基脲N-(1-{4-氯-N-[cis-4-(1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)环己基]-D-苯基丙氨酰基}-3-甲基哌啶-4-基)-N-环己基-N′，N′-二甲基脲N-(1-{4-氯-N-[4-(3-氧代哌嗪-1-基)环己基]-D-苯基丙氨酰基}-3-甲基哌啶-4-基)-N-环己基-N′，N′-二甲基脲。
27.具有下列名称的化合物N-[1-(N-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基-4-氯-D-苯丙氨酰基)哌啶-4-基]-N-环己基-N′，N′-二乙基脲N-[1-(N-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基-4-氯-D-苯丙氨酰基)哌啶-4-基]-N-环己基-N′，N′-二乙基脲N-[1-(N-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基-4-氯-D-苯丙氨酰基)哌啶-4-基]-N-环丁基-N′，N′-二乙基脲N-{1-[N-(1-苯甲酰基哌啶-4-基)-4-氯-D-苯丙氨酰基]哌啶-4-基}-N-环已基-N′，N′-二乙基脲。
28.具有下列名称的化合物4-{[(1R)-1-(4-氯苄基)-2-(4-{环己基[(二甲基氨基)羰基]氨基}哌啶-1-基)-2-氧代乙基]氨基}-N，N-二甲基哌啶-1-羧酰胺4-{[(1R)-1-(4-氯苄基)-2-(4-{环己基[(二甲基氨基)羰基]氨基}哌啶-1-基)-2-氧代乙基]氨基}-N，N-二乙基哌啶-1-羧酰胺N-(1-{4-氯-N-[1-(吡咯烷-1-基羰基)哌啶-4-基]-D-苯基丙氨酰基}哌啶-4-基)-N-环己基-N′，N′-二甲基脲N-(1-{4-氯-N-[1-(哌啶-1-基羰基)哌啶-4-基]-D-苯基丙氨酰基}哌啶-4-基)-N-环己基-N′，N′-二甲基脲N-(1-{4-氯-N-[1-(吗啉-4-基羰基)哌啶-4-基]-D-苯基丙氨酰基}哌啶-4-基)-N-环己基-N′，N′-二甲基脲4-{[(1R)-1-(4-氯苄基)-2-(4-{环己基[(二甲基氨基)羰基]氨基}哌啶-1-基)-2-氧代乙基]氨基}-N-苯基哌啶-1-羧酰胺4-{[(1R)-1-(4-氯苄基)-2-(4-{环己基[(二甲基氨基)羰基]氨基}哌啶-1-基)-2-氧代乙基]氨基}-N-甲基-N-苯基哌啶-1-羧酰胺N-苄基-4-{[(1R)-1-(4-氯苄基)-2-(4-{环己基[(二甲基氨基)羰基]氨基}哌啶-1-基)-2-氧代乙基]氨基}-N-甲基哌啶-1-羧酰胺N-(1-{4-氯-N-[1-(三氟乙酰基)哌啶-4-基]-D-苯基丙氨酰基}哌啶-4-基)-N-环己基-N′，N′-二甲基脲N-{1-[N-(1-乙酰基哌啶-4-基)-4-氯-D-苯丙氨酰基]哌啶-4-基}-N-环己基-N′，N′-二甲基脲N-{1-[N-(1-乙酰基哌啶-4-基)-4-氯-D-苯丙氨酰基]-3-甲基哌啶-4-基}-N-环己基-N′，N′-二甲基脲N-(1-{4-氯-N-[1-(三氟乙酰基)哌啶-4-基]-D-苯基丙氨酰基}-3-甲基哌啶-4-基)-N-环己基-N′，N′-二甲基脲N-{1-[N-(1-苯甲酰基哌啶-4-基)-4-氯-D-苯丙氨酰基]-3-甲基哌啶-4-基}-N-环己基-N′，N′-二甲基脲N-(1-{4-氯-N-[1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基]-D-苯基丙氨酰基}-3-甲基哌啶-4-基)-N-环己基-N′，N′-二甲基脲N-(1-{4-氯-N-[1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基]-D-苯基丙氨酰基}哌啶-4-基)-N-环己基-N′，N′-二甲基脲N-{1-[4-氯-N-(1-异烟酰基哌啶-4-基)-D-苯丙氨酰基]-3-甲基哌啶-4-基}-N-环己基-N′，N′-二甲基脲N-{1-[4-氯-N-(2-苯基哌啶-4-基)-D-苯丙氨酰基]-3-甲基哌啶-4-基}-N-环己基-N′，N′-二甲基脲。
29.药品，其特征在于，它包括根据权利要求1-28中的任一项的通式(I)的化合物，或该化合物与药物学可接受的酸的加成盐，或式(I)的化合物的水合物或溶剂化物。
30.药物组合物，其特征在于，它包括根据权利要求1-28中的任一项的通式(I)的化合物，或该化合物的药物学可接受的盐，水合物或溶剂化物以及至少一种药物学可接受的赋型剂。
31.根据权利要求1-28中的任一项的通式(I)的化合物用于制备治疗和预防肥胖，糖尿病和能够影响两性的性功能障碍，治疗心血管疾病，以及抗炎用途或治疗酒精依赖的药品的用途。
32.根据权利要求31所述的用途，其特征在于，所述性功能障碍为性勃起功能障碍。
33.制备根据权利要求1-23中任何一项的结构式(I)的化合物的方法，特征在于下述通式(V)的化合物的还原胺化作用是在酮类型的基团R4的衍生物的存在下进行的 R1，R2，R3，R4，R5，Ra和Ra＇与在权利要求1到23中任何一项中定义相同。
34.通式(VI)，(XVIII)和(XIX)的化合物，其中R1，R2，R3，R4，R5，Ra和Ra，与在权利要求1-23中的任何一项中定义相同，并且Pg表示保护基团
全文摘要
本发明涉及通式(I)的氨基哌啶衍生物，其中R
文档编号A61P3/10GK101039941SQ200580029219
公开日2007年9月19日 申请日期2005年7月20日 优先权日2004年7月29日
发明者A·布朗, B·科纳特, G·考特曼彻, O·克雷斯品, E·费特, C·帕斯卡尔 申请人:赛诺菲-安万特