Pi3－激酶的制作方法

专利名称：Pi3－激酶的制作方法
技术领域：
磷酸酰肌醇-3-激酶(PI3-激酶)为脂质激酶的亚家族，其催化磷酸基转移至磷酯酰肌醇上的肌醇环3’-位置(Vanhaesebroeck及Waterfield，Exp Cell Res.1999 Nov 25；253(1)239-54)。
该类激酶在许多细胞过程中发挥重要作用，例如细胞生长及分化过程、细胞架构改变及调节胞内运输过程的调节(Vanhaesebroeck等人，Annu RevBiochem.2001；70535-602)。根据对特定的磷酸肌醇底物的体外活体外特异性，PI3-激酶可分为不同的类型。受体调节第1类的成员为杂二聚体酶，其由分子量为110-120kDa的催化性亚基(p110)及分子量为50-101kDa的非催化性亚基(p50，p55，p85，p101)所组成。在所有的PI3-激酶中最高度的保守区域为位于C端激酶结构域。其具有的结构特性亦可见于大多数的已知的蛋白质激酶中。这些亦包括例如负责ATP分子协调的高度保守的氨基酸(Walker等人，Nature.1999 Nov 18；402(6759)313-20)。
在第I类PI3-激酶的四种成员中有三种，组成性上与重量50-85kDa的衔接子亚基结合，后者为p85的原型。该相互作用是经由称为p85结合区域发生(其可在PI3-激酶α、β及δ的催化性亚基中发现)。这三种形式是依照此结构特性归于IA类。以PI3-激酶的催化性亚基γ(p110γ)取代，与重量101kDa的调节蛋白(其亦称为p101)结合。其构成PI3-激酶的IB类，其中该激酶为目前唯一的成员。结构分类成IA及IB类亦显示了其与对应的PI3-激酶同工型的功能特性相似。(Vanhaesebroeck及Waterfield，Exp Cell Res.1999 Nov 25；253(1)239-54)。
因此，PI3-激酶α、β及δ主要被受体-酪氨酸-激酶(RTKs)或适合的酪氨酸激酶活化。当其能辨识并将磷酸化酪氨酸激的特定安激酸序列(YxxM)与其SH2部分结合时，该p85亚基是作为衔接子。在其他方面，PI3Kγ主要是被Gβγ-亚基(其在七螺旋区受体活化后，从杂三聚体G-蛋白所释放)活化。偶合至不同的细胞表面受体且组合多或者少受限制的表达，必然导致完整的生物体上的4种I类PI3-激酶具有不同的作用及功能(Wymann等人，Trends Pharmacol Sci，2003 Jul；24(7)366-76)。
许多独立的发现似乎指出IA类的PI3-激酶与未控制的细胞生长及分化过程有关。因此，首先检测的PI3-激酶活性与改变病毒癌基因活性有关联，例如多瘤病毒之中T抗原、Src酪氨酸激酶或活化的生长因子(Workman，Biochem Soc Trans.2004 Apr；32(Pt 2)393-6)。在许多肿瘤中，例如乳腺癌、卵巢癌或胰脏癌，已发现有Akt/PKB的过度活化，其是经I类PI3-激酶的脂质产物直接活化，且因而将讯号传送入细胞。再者，最近发现编码p110α的PIK3CA-基因在各种肿瘤中具有高突变率，例如直肠、乳腺或肺癌中，其中一些实例能被定性为活化突变(Samuels等人，Science.2004 Apr 23；304(5670)554)。
IA类PI3-激酶的最新的成员PI3Kδ，比PI3Kα及β表达更具限制性。在称为“转基因(knock-in)”小鼠中(其中该PI3Kδ、p110δ的催化性亚基已被无活性的变异物取代)，已证实在抗原受体激化后，此PI3K-同功酶于B-及T-淋巴细胞的信号传递上发挥作用(Okkenhaug等人，Science.2002 Aug；297(5583)1031-4)。这些机制特别是在自体免疫疾病上例如克隆氏症(Crohn’s disease)或类风湿性关节炎上发挥作用。
PI3Kγ几乎是单独地被Gi-偶合的七螺旋区受体所活化。因此，在不表达PI3Kγ的小鼠嗜中性白细胞中，若以IL-8、fMLP、LTB4或C5a激化，并无观察到PI3，4，5-P3的形成(Hirsch等人，Science.2000 Feb 11；287(5455)1049-53)。此项显示至少在此类型的细胞中，PI3Kγ为唯一与这些七次螺旋跨膜受体结合的PI3-激酶同工型。再者，相较于整个系列的趋化因子或趋化物(chemoattractor)，从PI3Kγ-缺陷小鼠中分离出的嗜中性白细胞及巨嗜细胞具有明显降低的趋化活性或氧自由基产生。另外，还降低的为从p110γ-缺陷小鼠中分离出的肥大细胞的IgE-介导活性。该机制负责的可能是一种正向反馈机制(其中PI3Kγ是经Gi-偶合的腺苷酸A3受体活化)已有一些论述(Laffargue et a1.，Immunity.2002 Mar；16(3)441-51)。
尽管与发炎介质作用的能力降低，p110γ-缺陷小鼠具有正常的生存力及繁殖力，且具有与同样饲养的野生型对比小鼠相同的寿命。由此有结论认为IB类的PI3Kγ在各种发炎细胞的活化上扮演重要的角色，因此同工型特异性抑制剂代表了一种具吸引性的具有相对较低的副作用的抗发炎治疗的可能(Ward及Finan，Curr Opin Pharmacol.2003 Aug；3(4)426-34)。除了对白细胞的功能外，尽管其在心肌细胞上表达低，PI3Kγ亦显示出与心血管系统有关。因此，p110γ-缺陷小鼠展现出心肌收缩力增加，其可推测解释为cAMP产生过量(Crackower等人，Cell.2002 Sep 20；110(6)；737-49)。最近仅已可证明PI3Kγ亦与心肌肥大的发展有关。因此，于异丙肾上腺素诱导的心功能不全模型中，相较于野生型的小鼠，p110γ-缺陷小鼠明显的展现出降低的肥大及纤维化(Oudit等人，Circulation.2003 Oct 28；108(17)2147-52)。
本发明的问题是提供新颖的化合物，其具有作为PI3-激酶调节剂的药学活性，可用于供治疗发炎性或过敏性疾病的治疗领域。本处可提及的实例包括发炎性及过敏性呼吸疾病、肠胃道炎性疾病、类风湿性关节炎、发炎及过敏性皮肤疾病、发炎性眼睛疾病、鼻粘膜疾病、与自体免疫反应有关的发炎或过敏性症状或肾炎。
现有技术治疗炎性疾病的PI3-激酶抑制剂可由文献中得知。因此，WO 03/072557公开了5-苯基噻唑衍生物，WO 04/029055公开了环合的(annelated)氮杂茂嘧啶及WO 04/007491公开了唑烷酮-乙烯基连接苯衍生物。此外，WO04/052373及WO 04/056820的说明书中公开苯并嗪至苯并嗪-3-酮衍生物。

发明内容
令人惊讶的已发现上述问题可经式I化合物来解决。因此，本发明是关于式I化合物， 其限制条件为该环状线所指的A表示芳香体系其中Y代表碳、氮、硫原子，优选地为碳、氮；Z代表碳、氮、硫原子，优选地为碳、氮；
j代表1、2或3；k代表0或1；Ra代表H、COR8、NR9R10、NO2、OR8、SR11、SOR11、SO2R11、NHCO-C1-6-烷基-NH2或选自下列的基团C1-6-烷基、C2-6-链烯基、C3-8-环烷基、C3-8-环烯基、C1-6-卤代烷基、芳基、C7-11-芳烷基、螺环基、杂环基(het)、杂芳基及CH2-O-芳基，其可任选地被取代；R8代表C1-6-烷基、C3-6-环烷基、NH2、杂芳基或芳基，任选被一或多个卤素或C1-4-烷基取代；R9代表H、COOR12、CONR12或C1-6-烷基，任选被一或多个COOH、N(C1-6-烷基)2或杂环基取代，任选被一或多个C1-6-烷基取代；或R9代表杂环基，任选被一或多个C1-4-烷基取代；R10代表H、C1-6-烷基、CO-C1-6-烷基或C2-6-炔基；R11代表C1-6-烷基，任选被一或多个N(C1-4-烷基)2取代；Rb代表R4、OR4、-CH2OR4、COR4、COOR4、CONR4R5、NR4R5、NR5COR4、NR5COOR4、NR5CONR4R5、NR5SOR4或NR5SO2R4；R4、R5代表H、C1-6-烷基、C1-6-卤代烷基、C1-6-亚烷基-OH、C2-6-链烯基、C7-11-芳烷基、C2-4-链烯基-芳基、C2-4-炔基-芳基、C1-4-烷基-杂芳基、C2-4-链烯基-杂芳基、C2-4-炔基-杂芳基、C2-6-炔基，任选被Si(C1-4-烷基)3取代，或R4代表选自下列的基团芳基、杂环基、杂芳基及任选被C1-4-烷基取代；或R4及R5共同形成由碳原子及任选由氧、氮及硫中选出的杂原子组成的五-、六-或七-员环；Rc代表NHR6或选自下列的基团 其中B代表化学键、C1-6-烷基、C2-6链烯基或C2-6-炔基；R6代表H或选自下列的基团C1-4-烷基、C2-4-链烯基、C2-4-炔基、C3-6-环烷基、C3-6-环烯基、杂环基、芳基、杂芳基，任选被一或多个R6.1基取代；
R6.1代表卤素、CF3、OH、CN、OMe、SO2(C1-4-烷基)；R7代表H、C1-4-烷基、C2-4-链烯基、C2-4-炔基、C3-6-环烷基、NR7.1R7.2、OR7.2、SR7.2、杂芳基、杂环基，任选被C1-4-烷基或CONH2取代；R7.1代表H、C1-6-烷基、(CH2)2-4R7.1.1或COO丁基；R7.2代表H、C1-6-烷基，任选被一或多个OH取代；R7.1.1代表NR7.1.1.1R7.1.1.2、杂环基或1-咪唑基、2-(N-乙基吡咯烷)；R7.1.1.1代表H或C1-6-烷基；R7.1.1.2代表H或C1-6-烷基；及其药学上可接受盐、非对映异构体、对映异构体、外消旋体、水合物或溶剂合物，其限制条件为若Y＝氮；Z＝氮；j＝2；k＝0；Rb＝H及Rc＝NHCONH-Et时，Ra不能为H或Me。
上述较优选的式1化合物为下列化合物，其中Ra代表选自下列的基团芳基、C7-11-芳烷基及杂芳基，其任选被一或多个由R1、R2及R3中选出的基团取代；R1及R2各自分别代表C1-6-烷基、C2-6-链烯基、C2-6-炔基、C3-6-环烷基、C3-6-环烯基、C1-6-卤代烷基、C1-6-亚烷基-COOH、C1-6-烷氧基、卤素、OH、CN、COR1.1、O-C1-4-卤代烷基、NO2或SR1.1、SOR1.1、SO2R1.1、杂环基或杂芳基，R1.1代表OH、C1-6-烷基、C2-6-链烯基、C2-6-炔基、NR1.1.1R1.1.2；R1.1.1代表H、C1-6-烷基，任选被下列基团中选出的基团取代NH2、NHMe、NMe2；R1.1.2代表H、C1-6-烷基；或R1.1.1及R1.1.2共同形成五-或六-员杂环，其任选被选自下列的基团取代甲基、乙基、丙基；R3代表选自下列的基团；
其中X代表化学键或C1-4-亚烷基；X’代表C1-4-亚烷基，C2-4-亚烯基或C1-4-亚炔基；R3a代表一个基团，其可相同或不同，选自R3.1、R3.2及R3.3；R3.1代表螺环基或杂环基，同时杂环基可任选地被一或多个R3.1.1取代；R3.1.1代表C1-6-烷基、C2-6-链烯基、OH、C1-4-亚烷基-OH、C1-4-亚烷基-NR3.1.1.1R3.1.1.2、COR3.1.1.1、COOR3.1.1.1、CONR3.1.1.1R3.1.1.2、NR3.1.1.1R3.1.1.2、杂环基、杂芳基、NHCOR3.1.1.1R3.1.1.1代表选自下列的基团H、C1-4-烷基、芳基及C7-11-芳烷基；任选被选自下列的基团取代卤素、OH及CN；R3.1.1.2代表H、C1-4-烷基；R3.2代表选自下列的基团C3-6-环烷基、杂环基、杂芳基及螺环基，其任选被一或多个R3.2.1取代R3.2.1代表C1-6-烷基、C3-6-环烷基、OH、NR3.2.1.1R3.2.1.2、NHCOR3.2.1.3或杂环基，任选被一或多个选自下列的基团取代C1-4-烷基、SO2R3.2.1.1、CH2-C3-6-环烷基及芳基；R3.2.1.1代表H、C1-4-烷基或C7-11-芳烷基；R3.2.1.2代表H、C1-4-烷基或C7-11-芳烷基；R3.2.1.3代表芳基、C7-11-芳烷基；或C1-6-烷基，其任选被一或二个R3.2.2取代；R3.2.2代表C1-6-烷基、C2-6-链烯基、C2-6-炔基、COOR3.2.2.1、CONR3.2.2.1R3.2.2.2、NR3.2.2.1R3.2.2.2、NHCOR3.2.2.1、C1-6-卤代烷基、CN、OR3.2.2.1、SO2R3.2.1.1、C3-6-环烷基、CO-杂环基、C2-4-炔基-杂芳基、胍或选自下列的基团杂环基、杂芳基及芳基，其任选被一或多个选自下列的基团取代卤素、C1-6-烷基、CONR3.2.2.1R3.2.2.2、OH、咪唑烷酮；R3.2.2.1代表H或C1-6-烷基、芳基、C7-11-芳烷基R3.2.2.2代表H或C1-6-烷基；或芳基，其任选被一或二个R3.2.3取代；R3.2.3代表选自下列的基团NH-C1-6-烷基-N(C1-6-烷基)2或杂环基，同时杂环基可任选地被C1-6-烷基基团取代；R3.3代表H或选自下列的基团C1-6-烷基、C2-6-链烯基、C2-6-炔基、C1-6-卤代烷基及芳基，其任选被一或多个R3.3.1基团取代；R3.3.1代表C3-6-环烷基、C3-6-环烯基、OR3.3.1.1、NR3.3.1.1R3.3.1.2、CONR3.3.1.1R3.3.1.2、COOR3.3.1.1、NR3.3.1.1COR3.3.1.2、SOR3.3.1.1、SO2R3.3.1.1、C(NR3.3.1.1R3.3.1.2)NR3.3.1.3、NR3.3.1.1CONR3.3.1.2R3.3.1.3、OH、CN、卤素或杂环基，任选被一或多个选自下列的基团取代C1-4-烷基、SO2H、SO2-C1-4-烷基、SO2C7-11-芳烷基、CH2-C3-6-环烷基及芳基；R3.3.1.1、R3.3.1.2及R3.3.1.3代表选自下列的基团C1-6-烷基、C2-6-链烯基、C2-6-炔基、C7-11-芳烷基、C2-4-链烯基-芳基、C2-4-炔基-芳基、C1-4-烷基-杂芳基、C2-4-链烯基-杂芳基、C2-4-炔基-杂芳基、COC1-4-烷基-杂芳基、COC2-4-链烯基-杂芳基、COC2-4-炔基-杂芳基；或其中R3.3.1.1、R3.3.1.2及R3.3.1.3基团中的两个共同形成由碳及任选由氧、氮及硫选出的杂原子所组成的环；Ra代表H、C1-6-烷基、C2-6-链烯基、C3-8-环烷基、C3-8-环烯基、C1-6-卤代烷基、COR8、NR9R10、NO2、OR8、SR11、SOR11、SO2R11、NHCO-C1-6-烷基-NH2、螺环基或选自下列的基团C7-11-芳烷基、CH2-O-芳基及杂环基，其任选被一或多个卤素、C1-6-烷基、CO-C1-4-卤代烷基、C1-4-烷基-NH2或CH2NHCOOR12取代；R8代表C1-6-烷基、C3-6-环烷基、NH2、杂芳基或芳基，任选被一或多个卤素或C1-4-烷基取代；R9代表H、COOR12、CONR12或C1-6-烷基，任选被一或多个COOH、N(C1-6-烷基)2或杂环基(任选被一或多个C1-6-烷基取代)取代；或R9代表杂环基，任选被一或多个C1-4-烷基取代；R10代表H、C1-6-烷基、CO-C1-6-烷基或C2-6-炔基；R11代表C1-6-烷基，任选被一或多个N(C1-4-烷基)2取代；R12代表H、C1-6-烷基；及其药学上可接受盐、非对映异构体、对映异构体、外消旋体、水合物或溶剂合物，其限制条件为若Y＝氮；Z＝氮；j＝2；k＝0；Rb＝H及Rc＝NHCONH-Et时，则Ra不能为H或Me。
上述较优选的式1化合物为下列化合物，其中Ra代表选自下列的基团芳基、C7-11-芳烷基及杂芳基，其任选被一或多个选自下列的基团取代R1、R2及R3；R1及R2各自分别代表C1-6-烷基、C2-6-链烯基、C2-6-炔基、C3-6-环烷基、C3-6-环烯基、C1-6-卤代烷基、C1-6-亚烷基-COOH、C1-6-烷氧基、卤素、OH、CN、COR1.1、O-C1-4-卤代烷基、NO2或SR1.1、SOR1.1、SO2R1.1、杂环基或杂芳基，R1.1代表OH、C1-6-烷基、C2-6-链烯基、C2-6-炔基、NR1.1.1R1.1.2；R1.1.1代表H、C1-6-烷基，任选被选自下列的基团取代NH2、NHMe、NMe2；R1.1.2代表H、C1-6-烷基；或R1.1.1及R1.1.2共同形成五-或六-员杂环，其任选被选自下列的基团取代甲基、乙基、丙基；R3代表选自下列的基团；
其中X代表化学键或C1-4-亚烷基；R3a代表一个基团，其可相同或不同，选自R3.1、R3.2、及R3.3；R3.1代表螺环基或杂环基，同时杂环基可任选地被一或多个R3.1.1取代；R3.1.1代表C1-6-烷基、C2-6-链烯基、OH、C1-4-亚烷基-OH、C1-4-亚烷基-NR3.1.1.1R3.1.1.2、COR3.1.1.1、COOR3.1.1.1、CONR3.1.1.1R3.1.1.2、NR3.1.1.1R3.1.1.2、杂环基、杂芳基、NHCOR3.1.1.1R3.1.1.1代表选自下列的基团H、C1-4-烷基、芳基及C7-11-芳烷基；任选被选自下列的基团取代卤素、OH及CN；R3.1.1.2代表H、C1-4-烷基；R3.2代表选自下列的基团C3-6-环烷基、杂环基、杂芳基及螺环基，其任选被一或多个R3.2.1取代；R3.2.1代表C1-6-烷基、C3-6-环烷基、OH、NR3.2.1.1R3.2.1.2、NHCOR3.2.1.3或杂环基，任选被一或多个选自下列的基团取代C1-4-烷基、SO2R3.2.1.1、CH2-C3-6-环烷基及芳基；R3.2.1.1代表H、C1-4-烷基或C7-11-芳烷基；R3.2.1.2代表H、C1-4-烷基或C7-11-芳烷基；R3.2.1.3代表芳基、C7-11-芳烷基；或C1-6-烷基，任选被一或二个R3.2.2取代；R3.2.2代表C1-6-烷基、C2-6-链烯基、C2-6-炔基、COOR3.2.2.1、CONR3.2.2.1R3.2.2.2、NR3.2.2.1R3.2.2.2、NHCOR3.2.2.1、C1-6-卤代烷基、CN、OR3.2.2.1、SO2R3.2.2.1、C3-6-环烷基、CO-杂环基、C2-4-炔基-杂芳基、胍或选自下列的基团杂环基、杂芳基及芳基，任选被一或多个选自下列的基团取代卤素、C1-6-烷基、CONR3.2.2.1R3.2.2.2、OH、咪唑烷酮；R3.2.2.1代表H或C1-6-烷基、芳基、C7-11-芳烷基R3.2.2.2代表H或C1-6-烷基；或芳基，任选被一或二个R3.2.3取代；R3.2.3代表选自下列的基团NH-C1-6-烷基-N(C1-6-烷基)2或杂环基，同时杂环基可任选地被C1-6-烷基基团取代；R3.3代表H或选自下列的基团C1-6-烷基、C2-6-链烯基、C2-6-炔基、C1-6-卤代烷基及芳基，其任选被一或多个R3.3.1基团取代；R3.3.1代表C3-6-环烷基、C3-6-环烯基、OR3.3.1.1、NR3.3.1.1R3.3.1.2、CONR3.3.1.1R3.3.1.2、COOR3.3.1.1、NR3.3.1.1COR3.3.1.2、SOR3.3.1.1、SO2R3.3.1.1、C(NR3.3.1.1R3.3.1.2)NR3.3.1.3、NR3.3.1.1CONR3.3.1.2R3.3.1.3、OH、CN、卤素或杂环基，任选被一或多个选自下列的基团取代C1-4-烷基、SO2H、SO2-C1-4-烷基、SO2C7-11-芳烷基、CH2-C3-6-环烷基及芳基；R3.3.1.1、R3.3.1.2及R3.3.1.3代表选自下列的基团C1-6-烷基、C2-6-链烯基、C2-6-炔基、C7-11-芳烷基、C2-4-链烯基-芳基、C2-4-炔基-芳基、C1-4-烷基-杂芳基、C2-4-链烯基-杂芳基、C2-4-炔基-杂芳基、COC1-4-烷基-杂芳基、COC2-4-链烯基-杂芳基、COC2-4-炔基-杂芳基；或R3.3.1.1、R3.3.1.2u及R3.3.1.3基团中的两个共同形成由碳及任选由氧、氮及硫中选出的杂原子所组成的环；Ra代表H、C1-6-烷基、C2-6-链烯基、C3-8-环烷基、C3-8-环烯基、C1-6-卤代烷基、COR8、NR9R10、NO2、OR8、SR11、SOR11、SO2R11、NHCO-C1-6-烷基-NH2、螺环基或选自下列的基团C7-11-芳烷基、CH2-O-芳基及杂环基，其任选被一或多个卤素、C1-6-烷基、CO-C1-4-卤代烷基、C1-4-烷基-NH2或CH2NHCOOR12取代；R8代表C1-6-烷基、C3-6-环烷基、NH2、杂芳基或芳基，其任选被一或多个卤素或C1-4-烷基取代；R9代表H、COOR12、CONR12或C1-6-烷基，任选被一或多个COOH、N(C1-6-烷基)2或杂环基(任选被一或多个C1-6-烷基取代)取代；或R9代表杂环基，任选被一或多个C1-4-烷基取代；R10代表H、C1-6-烷基、CO-C1-6-烷基或C2-6-炔基；R11代表C1-6-烷基，任选被一或多个N(C1-4-烷基)2取代；R12代表H、C1-6-烷基；
及其药学上可接受盐、非对映异构体、对映异构体、外消旋体、水合物或溶剂合物，其限制条件为若Y＝氮；Z＝氮；j＝2；k＝0；Rb＝H及Rc＝NHCONH-Et时，则Ra不能为H或Me。
上述较优选的式1化合物为下列的化合物，其中Ra代表选自下列的基团芳基、C7-11-芳烷基及杂芳基，其可任选地被一或多个选自下列的基团取代R1、R2及R3；R1及R2各自分别代表C1-6-烷基、C2-6-链烯基、C2-6-炔基、C3-6-环烷基、C3-6-环烯基、C1-6-卤代烷基、C1-6-亚烷基-COOH、C1-6-烷氧基、卤素、OH、CN、COR1.1、O-C1-4-卤代烷基、NO2或SR1.1、SOR1.1、SO2R1.1、杂环基或杂芳基，R1.1代表OH、C1-6-烷基、C2-6-链烯基、C2-6-炔基、NR1.1.1R1.1.2；R1.1.1代表H、C1-6-烷基，任选被选自下列的基团取代NH2、NHMe、NMe2；R1.1.2代表H、C1-6-烷基；或R1.1.1及R1.1.2共同形成五-或六-员杂环，其任选被选自下列的基团取代甲基、乙基、丙基；R3代表选自下列的基团； 其中X代表化学键或C1-4-亚烷基；
R3a代表一个基团，其可相同或不同，选自R3.1、R3.2及R3.3；R3.1代表螺环基或杂环基，同时杂环基可任选地被一或多个R3.1.1取代；R3.1.1代表C1-6-烷基、C2-6-链烯基、OH、C1-4-亚烷基-OH、C1-4-亚烷基-NR3.1.1.1R3.1.1.2、COR3.1.1.1、COOR3.1.11、CONR3.1.1.1R3.1.1.2、NR3.1.1.1R3.1.1.2、杂环基、杂芳基、NHCOR3.1.1.1；R3.1.1.1代表选自下列的基团H、C1-4-烷基、芳基及C7-11-芳烷基；其任选被选自下列的基团取代卤素、OH及CN；R3.1.1.2代表H、C1-4-烷基；R3.2代表选自下列的基团C3-6-环烷基、杂环基、杂芳基及螺环基，其任选被一或多个R3.2.1取代R3.2.1代表C1-6-烷基、C3-6-环烷基、OH、NR3.2.1.1R3.2.1.2、NHCOR3.2.1.3或杂环基，任选被一或多个选自下列的基团取代C1-4-烷基、SO2R3.2.1.1、CH2-C3-6-环烷基及芳基；R3.2.1.1代表H、C1-4-烷基或C7-11-芳烷基；R3.2.1.2代表H、C1-4-烷基或C7-11-芳烷基；R3.2.1.3代表芳基、C7-11-芳烷基；或-C1-6-烷基，其任选被一或二个R3.2.2取代；R3.2.2代表C1-6-烷基、C2-6-链烯基、C2-6-炔基、COOR3.2.2.1、CONR3.2.2.1R3.2.2.2、NR3.2.2.1R3.2.2.2、NHCOR3.2.2.1、C1-6-卤代烷基、CN、OR3.2.2.1、SO2R3.2.2.1、C3-6-环烷基、CO-杂环基、C2-4-炔基-杂芳基、胍或选自下列的基团杂环基、杂芳基及芳基，其任选被一或多个选自下列的基团取代卤素、C1-6-烷基、CONR3.2.2.1R3.2.2.2、OH、咪唑烷酮；R3.2.2.1代表H或C1-6-烷基、芳基、C7-11-芳烷基R3.2.2.2代表H或C1-6-烷基；或芳基，其任选被一或二个R3.2.3取代；R3.2.3代表选自下列的基团NH-C1-6-烷基-N(C1-6-烷基)2或杂环基，同时杂环基任选被C1-6-烷基基团取代；R3.3代表H或选自下列的基团C1-6-烷基、C2-4-链烯基、C2-4-炔基、C1-4-卤代烷基及芳基，其任选被一或多个R3.3.1取代；R3.3.1代表C5-6-环烷基、C5-6-环烯基、OR3.3.1.1、NR3.3.1.1R3.3.1.2、CONR3.31.1R3.3.1.2、COOR3.3.1.1、NR3.3.1.1COR3.3.1.2、SOR3.3.1.1、SO2R3.3.1.1、C(NR3.3.1.1R3.3.1.2)NR3.3.1.3、NR3.3.1.1CONR3.3.1.2R3.3.1.3、OH、CN、卤素或杂环基，任选被一或多个选自下列的基团取代C1-4-烷基、SO2H、SO2-C1-4-烷基、SO2C7-11-芳烷基、CH2-C3-6-环烷基及芳基；R3.3.1.1、R3.3.1.2及R3.3.1.3代表选自下列的基团C1-4-烷基、C2-4-链烯基、C2-4-炔基、C7-11-芳烷基、C2-4-链烯基-芳基、C2-4-炔基-芳基、C1-4-烷基-杂芳基、C2-4-链烯基-杂芳基、C2-4-炔基-杂芳基、COC1-4-烷基-杂芳基、COC2-4-链烯基-杂芳基、COC2-4-炔基-杂芳基；或R3.3.1.1、R3.3.1.2及R3.3.1.3基团中的两个共同形成由碳原子及任选由氧、氮及硫中选出的杂原子所组成的五-、六-或七-员环；Ra代表H、C1-6-烷基、C2-6-链烯基、C3-8-环烷基、C3-8-环烯基、C1-6-卤代烷基、COR8、NR9R10、NO2、OR8、SR11、SOR11、SO2R11、NHCO-C1-6-烷基-NH2、螺环基或选自下列的基团C7-11-芳烷基、CH2-O-芳基及杂环基，其任选被一或多个卤素、C1-6-烷基、CO-C1-4-卤代烷基、C1-4-烷基-NH2或CH2NHCOOR12取代；R8代表C1-6-烷基、C3-6-环烷基、NH2、杂芳基或芳基，任选被一或多个卤素或C1-4-烷基取代；R9代表H、COOR12或C1-4-烷基，任选被一或多个COOH、N(C1-4-烷基)2或杂环基(任选被一或多个C1-4-烷基取代)取代；或R9代表杂环基，任选被一或多个C1-4-烷基取代；R10代表H、C1-6-烷基、CO-C1-4-烷基或C2-6-炔基；R11代表C1-6-烷基，任选被一或多个N(C1-4-烷基)2取代；R12代表C1-6-烷基；Rb代表R4、OR4、-CH2OR4、COR4、COOR4、CONR4R5、NR4R5、NR5COR4、NR5COOR4、NR5CONR4R5、NR5SOR4或NR5SO2R4；R4代表H、C1-6-烷基、C1-6-卤代烷基、C1-6-亚烷基-OH、C2-6-链烯基、C7-11-芳烷基、C2-4-链烯基-芳基、C2-4-炔基-芳基、C1-4-烷基-杂芳基、C2-4-链烯基-杂芳基、C2-4-炔基-杂芳基、C2-6-炔基，任选被Si(C1-4-烷基)3取代，或R4代表选自下列的基团芳基、杂环基、杂芳基及任选被C1-4-烷基取代；R5代表H或C1-6-烷基；或R4及R5共同形成由碳原子及任选由氧、氮及硫中选出的杂原子组成的五-、六-或七-员环；Rc代表NHR6或选自下列的基团 其中B代表化学键、C1-4-烷基或C2-4-炔基；R6代表H或选自下列的基团C1-4-烷基、C2-4-链烯基、C2-4-炔基、C3-6-环烷基、C3-6-环烯基、杂环基、芳基、杂芳基，任选被一或多个R6.1取代；R6.1代表卤素、CF3、OH、CN、OMe、SO2(C1-4-烷基)；R7代表H、C1-4-烷基、C2-4-链烯基、C2-4-炔基、C3-6-环烷基、NR7.1R7.2、OR7.2、SR7.2、杂芳基、杂环基，任选被C1-4-烷基或CONH2取代；R7.1代表H、C1-4-烷基、(CH2)2-4R7.1.1或COO丁基；R7.2代表H、C1-6-烷基，任选被一或多个OH取代；R7.1.1代表NR7.1.1.1R7.1.1.2、杂环基或1-咪唑基、2-(N-乙基吡咯烷)；R7.1.1.1代表H或C1-6-烷基；R7.1.1.2代表H或C1-6-烷基；及其药学上可接受的盐、非对映异构体、对映异构体、外消旋体、水合物或溶剂合物，其限制条件为若Y＝氮；Z＝氮；j＝2；k＝0；Rb＝H及Rc＝NHCONH-Et时，则Ra不能为H或Me。
上述较优选的式1化合物为下列的化合物，其中Ra代表选自下列的基团芳基、C7-11-芳烷基及杂芳基，其任选被一或多个选自下列的基团取代R1、R2及R3；R1及R2各自分别代表C1-6-烷基、C2-6-链烯基、C2-6-炔基、C3-6-环烷基、C3-6-环烯基、C1-6-卤代烷基、C1-6-亚烷基-COOH、C1-6-烷氧基、卤素、OH、CN、COR1.1、O-C1-4-卤代烷基、NO2或SRu1.1、SOR1.1、SO2R1.1、杂环基或杂芳基，
R1.1代表OH、C1-6-烷基、C2-6-链烯基、C2-6-炔基、NR1.1.1R1.1.2；R1.1.1代表H、C1-6-烷基，其任选被选自下列的基团取代NH2、NHMe、NMe2；R1.1.2代表H、C1-6-烷基；或R1.1.1及R1.1.2共同形成五-或六-员杂环，其任选被一或多个选自下列的基团取代甲基、乙基、丙基；R3代表选自下列的基团 其中X代表化学键或C1-4-亚烷基；R3a代表一个基团，其可相同或不同，选自R3.1、R3.2及R3.3；R3.1代表螺环基或杂环基，同时杂环基可任选地被一或多个R3.1.1取代；R3.1.1代表C1-6-烷基、C2-6-链烯基、OH、C1-4-亚烷基-OH、C1-4-亚烷基-NR3.1.1.1R3.1.1.2、COR3.1.1.1.、COOR3.1.1.1、CONR3.1.1.1R3.1.1.2、NR3.1.1.1R3.1.1.2、杂环基、杂芳基、NHCOR3.1.1.1R3.1.1.1代表选自下列的基团H、C1-4-烷基、芳基及C7-11-芳烷基；其任选被选自下列的基团取代卤素、OH及CN；R3.1.1.2代表H、C1-4-烷基；R3.2代表选自下列的基团C3-6-环烷基、杂环基、杂芳基及螺环基，其任选被一或多个R3.2.1取代；R3.2.1代表C1-6-烷基、C3-6-环烷基、OH、NR3.2.1.1R3.2.1.2、NHCOR3.2.1.3或杂环基，任选被一或多个选自下列的基团取代G1-4-烷基、SO2R3.2.1.1、CH2-C3-6-环烷基及芳基；R3.2.1.1代表H、C1-4-烷基或C7-11-芳烷基；R3.2.1.2代表H、C1-4-烷基或C7-11-芳烷基；R3.2.1.3代表芳基、C7-11-芳烷基；或-C1-6-烷基，其任选被一或二个R3.2.2u取代；R3.2.2代表C1-6-烷基、C2-6-链烯基、C2-6-炔基、COOR3.2.2.1、CONR3.2.2.1R3.2.2.2、NR3.2.2.1uR3.2.2.2、NHCOR3.2.2.1、C1-6-卤代烷基、CN、OR3.2.2.1、SO2R3.2.2.1、C3-6-环烷基、CO-杂环基、C2-4-炔基-杂芳基、胍或选自下列的基团杂环基、杂芳基及芳基，其任选被一或多个选自下列的基团取代卤素、C1-6-烷基、CONR3.2.2.1R3.2.2.2、OH、咪唑烷酮；R3.2.2.1代表H或C1-6-烷基、芳基、C7-11-芳烷基R3.2.2.2代表H或C1-6-烷基；或芳基，任选被一或二个R3.2.3取代；R3.2.3代表选自下列的基团NH-C1-6-烷基-N(C1-6-烷基)2或杂环基，同时杂环基可任选地被C1-6-烷基基团取代；R3.3代表H或选自下列的基团C1-6-烷基、C2-4-链烯基、C2-4-炔基及芳基，其任选被一或多个R3.3.1基团取代；R3.3.1代表C5-6-环烷基、C5-6-环烯基、OR3.3.1.1、NR3.3.1.1R3.3.1.2、CONR3.3.1.1R3.3.1.2、COOR3.3.1.1、NR3.3.1.1COR3.3.1.2、SOR3.3.1.1、SO2R3.3.1.1、C(NR3.3.1.1R3.3.1.2)NR3.3.1.3、NR3.3.1.1CONR3.3.1.2R3.3.1.3、OH、CN、卤素或杂环基，任选被一或多个选自下列的基团取代C1-4-烷基、SO2H、SO2-C1-4-烷基、SO2C7-11-芳烷基、CH2-C3-6-环烷基及芳基；R3.3.1.1、R3.3.1.2及R3.3.1.3代表选自下列的基团C1-4-烷基、C7-11-芳烷基、C1-4-烷基-杂芳基、COC1-4-烷基-杂芳基；或R3.3.1.1、R3.3.1.2及R3.3.1.3中的两个共同形成由碳原子及任选由氧、氮及硫中选出的杂原子组成的五-、六-或七-员环；Ra代表H、C1-6-烷基、C2-6-链烯基、C3-6-环烷基、C3-6-环烯基、C1-6-卤代烷基、COR8、NR9R10、NO2、OR8、SR11、SOR11、SO2R11、NHCO-C1-6-烷基-NH2、螺环基或选自下列的基团C7-11-芳烷基、CH2-O-芳基及杂环基，其可任选地被一或多个卤素、C1-6-烷基、CO-C1-4-卤代烷基、C1-4-烷基-NH2或CH2NHCOOR12取代；R8代表C1-6-烷基、C3-6-环烷基、NH2、杂芳基或芳基，任选被一或多个卤素或C1-4-烷基取代；R9代表H、COOR12或C1-4-烷基，任选被一或多个COOH、N(C1-4-烷基)2或杂环基(任选被一或多个C1-4-烷基取代)取代；或R9代表杂环基，任选被一或多个C1-4-烷基取代；R10代表H、C1-6-烷基、CO-C1-4-烷基或C2-6-炔基；R11代表C1-6-烷基，任选被一或多个N(C1-4-烷基)2取代；R12代表C1-6-烷基；Rb代表R4、OR4、-CH2OR4、COR4、COOR4、CONR4R5、NH2、NR5COOR4、NR5CONR4R5或NR5SOR4；R4代表H、C1-6-烷基、C1-6-卤代烷基、C1-6-亚烷基-OH、C2-6-链烯基、C7-11-芳烷基、C1-4-烷基-杂芳基、C2-6-炔基，任选被Si(C1-4-烷基)3取代，或R4代表选自下列的基团芳基、杂环基、杂芳基及任选地被C1-4-烷基取代；R5代表H或C1-6-烷基；或R4及R5共同形成由碳原子及任选由氧、氮及硫中选出的杂原子组成的五-、六-或七-员环；Rc代表NHR6或选自下列的基团 其中B代表化学键、C1-4-烷基或C2-4-炔基；R6代表H或选自下列的基团C1-4-烷基、C3-6-环烷基、杂环基、芳基、杂芳基，任选被一或多个R6.1取代；R6.1代表卤素、CF3、OH、CN、OMe、SO2(C1-4-烷基)；R7代表H、C1-4-烷基、C3-6-环烷基、NR7.1R7.2、OR7.2、SR7.2、杂芳基、杂环基，任选被C1-4-烷基或CONH2取代；R7.1代表H、C1-4-烷基、(CH2)2-4R7.1.1或COO丁基；R7.2代表H、C1-4-烷基，任选被一或多个OH取代；R7.1.1代表NR7.1.1.1R7.1.1.2、杂环基或1-咪唑基、2-(N-乙基吡咯烷)；R7.1.1.1代表H或C1-6-烷基；R7.1.1.2代表H或C1-6-烷基；及其药学上可接受盐、非对映异构体、对映异构体、外消旋体、水合物或溶剂合物，其限制条件为若Y＝氮；Z＝氮；j＝2；k＝0；Rb＝H及Rc＝NHCONH-Et时，则Ra不能为H或Me。
上述较优选的式1化合物为下列的化合物，其中Ra代表选自下列的基团芳基及C7-11-芳烷基，其任选被一或多个选自下列的基团取代R1、R2及R3；或杂芳基，任选被一或多个C1-4-烷基取代；R1代表C1-4-烷基、C1-4-卤代烷基、C1-4-亚烷基-COOH、C1-4-烷氧基、卤素、R1.1代表OH、甲基、NH2、NHMe、NMe2、 R2代表C1-4-烷基、C1-4-烷氧基或卤素；R3代表选自下列的基团； 其中n代表0或1；m代表0或1；o代表2；R3.1代表螺环基或杂环基，同时杂环基可任选地被一或多个R3.1.1取代；R3.1.1代表C1-6-烷基、C2-4-链烯基、OH、C1-4-亚烷基-OH、CH2NEt2、COMe、COOH、CONH2、NH2、杂环基、杂芳基、 R3.2代表选自下列的基团C3-6-环烷基、杂环基、杂芳基及螺环基，其任选被一或二个R3.2.1取代R3.2.1代表C1-4-烷基、环戊基、OH、-NR3.2.1.1R3.2.1.2或 或杂环基，其任选被一或多个选自下列的基团取代甲基、SO2R3.2.1.1、 R3.2.1.1代表H、甲基或苯甲基；R3.2.1.2代表H、甲基或苯甲基；或-C1-6-烷基，任选被一或二个R3.2.2取代；R3.2.2代表C2-4-链烯基、C2-4-炔基、COOR3.2.2.1、CONR3.2.2.1R3.2.2.2、NR3.2.2.1R3.2.2.2、NHCOR3.2.2.1、C1-4-卤代烷基、CN、OH、SO2R3.2.2.1、C3-6-环烷基或选自下列的基团 或选自下列的基团杂环基、杂芳基及芳基，其任选被一或多个选自下列的基团取代Cl、甲基、CONR3.2.2.1R3.2.2.2、OH；
R3.2.2.2代表H或甲基；或芳基，任选被一或二个R3.2.3取代；R3.2.3代表选自下列的基团 R3.3代表H或选自下列的基团C1-6-烷基及芳基，其任选被一或多个R3.3.1基团取代；R3.3.1代表C5-6-环烷基、C5-6-环烯基、OR3.3.1.1、NR3.3.1.1R3.3.1.2、CONR3.3.1.1R3.3.1.2、COOR3.3.1.1、NR3.3.1.1COR3.3.1.2、SOR3.3.1.1、SO2R3.3.1.1、C(NR3.3.1.1R3.31.2)NR3.3.1.3、NR3.3.1.1CONR3.3.1.2R3.3.1.3、OH、CN、卤素或杂环基，任选被一或多个选自下列的基团取代甲基、SO2H、SO2-C1-4-烷基、SO2C7-11-芳烷基、 R3.3.1.1、R3.3.1.2及R3.3.1.3代表选自下列的基团C1-4-烷基、C7-11-芳烷基、C1-4-烷基-杂芳基、COC1-4-烷基-杂芳基；Ra代表H、C1-6-烷基、C2-6-链烯基、C3-6-环烷基、CF3、COR8、NR9R10、NO2、S(O)NR11，或选自下列的基团 或选自下列的基团 其任选被一或多个Cl取代；
或选自下列的基团 其任选被一或多个CH3、COCF3、CH2NH2或CH2NHCOOR12取代；R8代表C1-4-烷基、C3-6-环烷基、NH2、呋喃基或苯基，任选被一或多个氯取代；R9代表H、COOR12或哌啶子基，任选被一或多个CH3取代，或选自下列的基团C1-4-烷基，任选被一或多个COOH、NMe2或4-甲基哌嗪取代；R10代表H、C1-4-烷基、C2-4-炔基或COCH3；R11代表C1-4-烷基，任选被一或多个NMe2取代；R12代表C1-4-烷基；Rb代表R4、CH2OR4、COR4、COOR4、CONR4R5、NH2、NHCOOR4、NHCONR4R5或OH；R4代表H、C1-4-烷基、C1-4-亚烷基-OH、C2-4-炔基、C1-6-卤代烷基、芳基、杂环基、杂芳基、 R5代表H或C1-4-烷基；Rc代表NHR6或选自下列的基团 其中B代表化学键、C1-4-烷基或C2-4-炔基；R6代表H、C1-4-烷基、C3-6-环烷基、C7-11-芳烷基、芳基，任选被SO2CH3取代；R7代表H、NR7.1R7.2、OR7.2、SR7.2、杂芳基、杂环基，任选被C1-4-烷基或CONH2取代，或选自下列的基团
R7.1代表H、C1-4-烷基、(CH2)2R7.1.1或COO丁基；R7.2代表H、C1-4-烷基；R7.1.1代表NR7.1.1.1R7.1.1.2、杂环基或1-咪唑基、2-(N-乙基吡咯烷)；R7.1.1.1代表H或C1-6-烷基；R7.1.1.2代表H或C1-6-烷基；及其药学上可接受的盐、非对映异构体、对映异构体、外消旋体、水合物或溶剂合物，其限制条件为若Y＝氮；Z＝氮；j＝2；k＝0；Rb＝H及Rc＝NHCONH-Et时，则Ra不能为H或Me。
上述较优选的式1化合物为下列的化合物，其中Ra代表苯基或苯甲基，在各情况下任选被一或多个选自下列的基团取代R1、R2及R3；或 R1代表甲基、乙基、丙基、丁基、CF3、CH2COOH、甲氧基、F、Cl、Br、OH、CN、COR1.1、OCF3、NO2或SO2R1.1；R1.1代表OH、甲基、NH2、NHMe、NMe2、 R2代表甲基、甲氧基、F、Cl或Br；R3代表选自下列的基团；
其中n代表0或1；m代表0或1；o代表2；R3.1代表选自下列的基团 或选自下列的基团 其任选被一或多个R3.1.1取代；R3.1.1代表甲基、乙基、OH、CH2OH、CH2CH2OH、CH2NEt2、COMe、COOH、CONH2、NH2、 R3.2代表选自下列的基团
其任选被一或多个选自下列的基团取代甲基、乙基、环戊基、OH、NH2；或环己基，其任选被一或二个R3.2.1取代；R3.21-NR3.2.1.1R3.2.1.2或选自下列的基团 或选自下列的基团 其任选被一或多个选自下列的基团取代甲基、SO2R3.2.1.1、 R3.2.1.1代表H、甲基或苯甲基；R3.2.1.2代表H、甲基或苯甲基；或-C1-6-烷基，直链或支链的，其任选被一或二个R3.2.2取代；R3.2.2代表C＝CH2、C≡CH、COOR3.2.2.1、CONR3.2.1.1R3.2.2.2、NR3.2.2.1R3.2.2.2、NHCOR3.2.2.1、CF3、CN、OH、SO2R3.2.2.1或选自下列的基团
或选自下列的基团 其任选被一或多个选自下列的基团取代Cl、甲基、CONR3.2.2.1R3.2.2.2、OH；R3.2.2.1代表H或甲基；R3.2.2.2代表H或甲基；或苯基，任选被一或二个R3.2.3取代；R3.2.3代表选自下列的基团 R3.3代表H、C1-6-烷基，任选被一或多个R3.3.1取代；R3.3.1代表C5-6-环烷基、C5-6-环烯基、OR3.3.1.1、NR3.3.1.1R3.3.1.2、CONR3.3.1.1R3.3.1.2、COOR3.3.1.1、NR3.3.1.1COR3.3.1.2、SOR3.3.1.1、SO2R3.3.1.1、C(NR3.3.1.1R3.3.1.2)NR3.3.1.3、NR3.3.1.1CONR3.3.1.2R3.3.1.3、OH、CN、卤素或杂环基，其任选被一或多个选自下列的基团取代甲基、SO2H、SO2Me、SO2CH2苯基； R3.3.1.1、R3.3.1.2及R3.3.1.3代表选自下列的基团C1-4-烷基、C7-11-芳烷基、C1-4-烷基-杂芳基、COC1-4-烷基-杂芳基；Ra代表H、甲基、乙基、丙基、丁基、3-甲基-丁基、丙烯基、环丙基、环己基、CF3、COR8、NR9R10、NO2、OR8、SR11、SOR11、SO2R11或选自下列的基团 或选自下列的基团 其任选被一或多个Cl取代；或选自下列的基团 其任选被一或多个CH3、COCF3、CH2NH2或CH2NHCOOR12取代；R8代表甲基、丙基、环丙基、NH2、呋喃基或苯基，任选被一或多个氯取代；R9代表H、COOR12或哌啶子基，任选被一或多个CH3取代，或选自下列的基团甲基、乙基及丙基，其任选被一或多个COOH、NMe2或4-甲基哌嗪取代；R10代表H、甲基、COCH3；C≡CH或CH2C≡CH；
R11代表乙基或丙基，任选被一或多个NMe2取代；R12代表丁基；Rb代表R4、CH2OR4、COR4、COOR4、CONR4R5、NH2、NHCOOR4、NHCONR4R5或OH；R4代表H、甲基、乙基、2-羟基乙基、丙基、C≡CH、CF3、苯基、 R5代表H、甲基或乙基；Rc代表NHR6或选自下列的基团 其中B代表化学键、亚甲基、亚乙基、亚丙基或亚丁炔基；R6代表H、C1-4-烷基、芳基，任选被SO2CH3取代；R7代表H、NR7.1R7.2、OR7.2、SR7.2或选自下列的基团 R7.1代表H、甲基、乙基、(CH2)2R7.1.1或COO丁基；R7.2代表H、甲基或乙基；R7.1.1代表NR7.1.1.1R7.1.1.2、杂环基或1-咪唑基、2-(N-乙基吡咯烷)；R7.1.1.1代表H或C1-6-烷基；
R7.1.1.2代表H或C1-6-烷基；及其药学上可接受盐、非对映异构体、对映异构体、外消旋体、水合物或溶剂合物，其限制条件为若Y＝氮；Z＝氮；j＝2；k＝0；Rb＝H及Rc＝NHCONH-Et时，Ra不能为H或Me。
上述较优选的式1化合物为下列的化合物，其中Ra代表选自下列的基团芳基、C7-11-芳烷基及杂芳基，其任选被一或多个选自下列的基团取代R1、R2及R3；R1及R2各自分别代表C1-6-烷基、C2-6-链烯基、C2-6-炔基、C3-6-环烷基、C3-6-环烯基、C1-6-卤代烷基、C1-6-亚烷基-COOH、C1-6-烷氧基、卤素、OH、CN、COR1.1、O-C1-4-卤代烷基、NO2或SR1.1、SOR1.1、SO2R1.1、杂环基或杂芳基；R1.1.1代表H、C1-6-烷基，任选被选自下列的基团取代NH2、NHMe、NMe2；R1.1.2代表H、C1-6-烷基；或R1.1.1及R1.1.2共同形成五-或六-员杂环，任选被选自下列的基团取代甲基、乙基、丙基；R3代表选自下列的基团； 其中
X代表化学键或C1-4-亚烷基；R3a代表一个基团，其可相同或不同，选自R3.1、R3.2及R3.3；R3.1代表螺环基或杂环基，同时杂环基可任选地被一或多个R3.1.1取代；R3.1.1代表C1-6-烷基、C2-6-链烯基、OH、C1-4-亚烷基-OH、C1-4-亚烷基-NH3.1.1.1R3.1.1.2、COR3.1.1.1、COOR3.1.1.1、CONR3.1.1.1R3.1.1.2、NR3.1.1.1R3.1.1.2、杂环基、杂芳基、NHCOR3.1.1.1；R3.1.1.1代表选自下列的基团H、C1-4-烷基、芳基及C7-11-芳烷基；任选被选自下列的基团取代卤素、OH及CN；R3.1.1.2代表H、C1-4-烷基；R3.2代表选自下列的基团C3-6-环烷基、杂环基、杂芳基及螺环基，其任选被一或多个R3.2.1取代；R3.2.1代表C1-6-烷基、C3-6-环烷基、OH、NR3.2.1.1R3.2.1.2、NHCOR3.2.1.3或杂环基，任选被一或多个选自下列的基团取代C1-4-烷基、SO2R3.2.1.1、CH2-C3-6-环烷基及芳基；R3.2.1.1代表H、C1-4-烷基或C7-11-芳烷基；R3.2.1.2代表H、C1-4-烷基或C7-11-芳烷基；R3.2.1.3代表芳基、C7-11-芳烷基；或C1-6-烷基，其任选被一或二个R3.2.2取代；R3.2.2代表C1-6-烷基、C2-6-链烯基、C2-6-炔基、COOR3.2.2.1、CONR3.2.2.1R3.2.2.2、NR3.2.2.1uR3.2.2.2、NHCOR3.2.2.1、C1-6-卤代烷基、CN、OR3.2.2.1、SO2R3.2.2.1、C3-6-环烷基、CO-杂环基、C2-4-炔基-杂芳基、胍或选自下列的基团杂环基、杂芳基及芳基，其任选被一或多个选自下列的基团取代卤素、C1-6-烷基、CONR3.2.2.1R3.2.2.2、OH、咪唑烷酮；R3.2.2.1代表H或C1-6-烷基、芳基、C7-11-芳烷基；R3.2.2.2代表H或C1-6-烷基；或芳基，其任选被一或二个R3.2.3取代；R3.2.3代表选自下列的基团NH-C1-6-烷基-N(C1-6-烷基)2或杂环基，同时杂环基可任选地被C1-6-烷基基团取代；R3.3代表H或选自下列的基团C1-6-烷基、C2-6-链烯基、C2-6-炔基、C1-6-卤素基及芳基，其任选被一或多个R3.3.1基团取代；R3.3.1代表C3-6-环烷基、C3-6-环烯基、OR3.3.1.1、NR3.3.1.1R3.3.1.2、CONR3.3.1.1R3.3.1.2、COOR3.3.1.1、NR3.3.1.1COR3.3.1.2、SOR3.3.1.1、SO2R3.3.1.1、C(NR3.3.1.1R3.3.1.2)NR3.3.1.3、NR3.3.1.1CONR3.3.1.2R3.3.1.3、OH、CN、卤素或杂环基，任选被一或多个选自下列的基团取代C1-4-烷基、SO2R3.2.1.1、SO2C1-4-烷基、SO2C7-11-芳烷基、CH2-C3-6-环烷基及芳基；R3.3.1.1、R3.3.1.2及R3.3.1.3代表选自下列的基团C1-6-烷基、C2-6-链烯基、C2-6-炔基、C7-11-芳烷基、C2-4-链烯基-芳基、C2-4-炔基-芳基、C1-4-烷基-杂芳基、C2-4-链烯基-杂芳基、C2-4-炔基-杂芳基、COC1-4-烷基-杂芳基、COC2-4-链烯基-杂芳基、COC2-4-炔基-杂芳基；或R3.3.1.1、R3.3.1.2及R3.3.1.3基团中的两个共同形成由碳原子及任选由氧、氮及硫中选出的杂原子所组成的环；Rb代表R4、OR4、-CH2OR4、COR4、COOR4、CONR4R5、NR4R5、NR5COR4、NR5COOR4、NR5CONR4R5、NR5SOR4或NR5SO2R4；R4、R5代表H、C1-6-烷基、C1-6-卤代烷基、C1-6-亚烷基-OH、C2-6-链烯基、C7-11-芳烷基、C2-4-链烯基-芳基、C2-4-炔基-芳基、C1-4-烷基-杂芳基、C2-4-链烯基-杂芳基、C2-4-炔基-杂芳基、C2-6-炔基，任选被Si(C1-4-烷基)3取代，或R4代表选自下列的基团芳基、杂环基、杂芳基及任选被C1-4-烷基取代；或R4及R5共同形成由碳原子及任选由氧、氮及硫中选出的杂原子所组成的五-、六-或七-员环；Rc代表NHR6或选自下列的基团 其中B代表化学键、C1-6-烷基、C2-6-链烯基或C2-6-炔基；
R6代表H或选自下列的基团C1-4-烷基、C2-4-链烯基、C2-4-炔基、C3-6-环烷基、C3-6-环烯基、杂环基、芳基、杂芳基，任选被一或多个R6.1取代；R6.1代表卤素、CF3、OH、CN、OMe、SO2(C1-4-烷基)；R7代表H、C1-4-烷基、C2-4-链烯基、C2-4-炔基、C3-6-环烷基、NR7.1R7.2、OR7.2、SR7.2、杂芳基、杂环基，任选被C1-4-烷基或CONH2取代；R7.1代表H、C1-6-烷基、(CH2)2-4R7.1.1或COO丁基；R7.2代表H、C1-6-烷基，任选被一或多个OH取代；R7.1.1代表NR7.1.1.1R7.1.1.2、杂环基或1-咪唑基、2-(N-乙基吡咯烷)；R7.1.1.1代表H或C1-6-烷基；R7.1.1.2代表H或C1-6-烷基；及其药学上可接受盐、非对映异构体、对映异构体、外消旋体、水合物或溶剂合物。
上述较优选的式1化合物为下列的化合物，其中Ra代表选自下列的基团芳基、C7-11-芳烷基及杂芳基，其可任选被一或多个选自下列的基团取代R1、R2及R3；R1及R2各自分别代表C1-6-烷基、C2-6-链烯基、C2-6-炔基、C3-6-环烷基、C3-6-环烯基、C1-6-卤代烷基、C1-6-亚烷基-COOH、C1-6-烷氧基、卤素、OH、CN、COR1.1、O-C1-4-卤代烷基、NO2或SR1.1、SOR1.1、SO2R1.1、杂环基或杂芳基；R1.1代表OH、C1-6-烷基、C2-6-链烯基、C2-6-炔基、NR1.1.1R1.1.2；R1.1.1代表H、C1-6-烷基，任选被选自下列的基团取代NH2、NHMe、NMe2；R1.1.2代表H、C1-6-烷基；或R1.1.1及R1.1.2共同形成五-或六-员杂环，其任选被选自下列的基团取代甲基、乙基、丙基；R3代表选自下列的基团；
其中X代表化学键或C1-4-亚烷基；R3a代表一个基团，其可为相同或不同，选自R3.1、R3.2及R3.3；R3.1代表螺环基或杂环基，同时可任选地被一或多个R3.1.1取代；R3.1.1代表C1-6-烷基、C2-6-链烯基、OH、C1-4-亚烷基-OH、C1-4-亚烷基-NR3.1.1.1R3.1.1.2、COR3.1.1.1、COOR3.1.1.1、CONR3.1.1.1R3.1.1.2、NR3.1.1.1R3.1.1.2、杂环基、杂芳基、NHCOR3.1.1.1；R3.1.1.1代表选自下列的基团H、C1-4-烷基、芳基及C7-11-芳烷基；任选被选自下列的基团取代卤素、OH及CN；R3.1.1.2代表H、C1-4-烷基；R3.2代表选自下列的基团C3-6-环烷基、杂环基、杂芳基及螺环基，其任选被一或多个R3.2.1取代；R3.2.1代表C1-6-烷基、C3-6-环烷基、OH、NR3.2.1.1R3.2.1.2、NHCOR3.2.1.3或杂环基，任选被一或多个选自下列的基团取代C1-4-烷基、SO2R3.2.1.1、CH2-C3-6-环烷基及芳基；R3.2.1.1代表H、C1-4-烷基或C7-11-芳烷基；R3.2.1.2代表H、C1-4-烷基或C7-11-芳烷基；R3.2.1.3代表芳基、C7-11-芳烷基；或-C1-6-烷基，其任选被一或二个R3.2.2取代；R3.2.2代表C1-6-烷基、C2-6-链烯基、C2-6-炔基、COOR3.2.2.1、CONR3.2.2.1R3.2.2.2、NR3.2.2.1R3.3.2.2、NHCOR3.2.2.1、C1-6-卤代烷基、CN、OR3.2.2.1、SO2R3.2.2.1、C3-6-环烷基、CO-杂环基、C2-4-炔基-杂芳基、胍或选自下列的基团杂环基、杂芳基及芳基，其任选被一或多个选自下列的基团取代卤素、C1-6-烷基、CONR3.2.2.1R3.2.2.2、OH、咪唑烷酮；R3.2.2.1代表H或C1-6-烷基、芳基、C7-11-芳烷基；R3.2.2.2代表H或C1-6-烷基；或芳基，其任选被一或二个R3.2.3取代；R3.2.3代表选自下列的基团NH-C1-6-烷基-N(C1-6-烷基)2或杂环基，同时杂环基可任选地被C1-6-烷基基团取代；R3.3代表H或选自下列的基团C1-6-烷基、C2-4-链烯基、C2-4-炔基、C1-4-卤代烷基及芳基，其可任选地被一或多个R3.3.1基团取代；R3.3.1代表C5-6-环烷基、C5-6-环烯基、OR3.3.1.1、NR3.3.1.1R3.3.1.2、CONR3.3.1.1R3.3.1.2、COOR3.3.1.1、NR3.3.1.1COR3.3.1.2、SOR3.3.1.1、SO2R3.3.1.1、C(NR3.3.1.1R3.3.1.2)NR3.3.1.3、NR3.3.1.1CONR3.3.1.2R3.3.1.3、OH、CN、卤素或杂环基，任选被一或多个选自下列的基团取代C1-4-烷基、SO2R3.2.1.1、SO2C1-4-烷基、SO2C7-11-芳烷基、CH2-C3-6-环烷基及芳基；R3.3.1.1、R3.3.1.2及R3.3.1.3代表选自下列的基团C1-4-烷基、C2-4-链烯基、C2-4-炔基、C7-11-芳烷基、C2-4-链烯基-芳基、C2-4-炔基-芳基、C1-4-烷基-杂芳基、C2-4-链烯基-杂芳基、C2-4-炔基-杂芳基、COC1-4-烷基-杂芳基、COC2-4-链烯基-杂芳基、COC2-4-炔基-杂芳基；或其中R3.3.1.1、R3.3.1.2及R3.3.1.3基团中的两个共同形成由碳原子及任选由氧、氮及硫中选出的杂原子所组成的五-、六-或七-员环；Rb代表R4、OR4、-CH2OR4、COR4、COOR4、CONR4R5、NR4R5、NR5COR4、NR5COOR4、NR5CONR4R5、NR5SOR4或NR5SO2R4；R4代表H、C1-6-烷基、C1-6-卤代烷基、C1-6-亚烷基-OH、C2-6-链烯基、C7-11-芳烷基、C2-4-链烯基-芳基、C2-4-炔基-芳基、C1-4-烷基-杂芳基、C2-4-链烯基-杂芳基、C2-4-炔基-杂芳基、C2-6-炔基，任选被Si(C1-4-烷基)3取代，或R4代表选自下列的基团芳基、杂环基、杂芳基及任选被C1-4-烷基取代；R5代表H或C1-6-烷基；
或R4及R5共同形成由碳原子及任选由氧、氮及硫中选出的杂原子所组成的五-、六-或七-员环；Rc代表NHR6或选自下列的基团 其中B代表化学键、C1-4-烷基或C2-4-炔基；R6代表H或选自下列的基团C1-4-烷基、C2-4-链烯基、C2-4-炔基、C3-6-环烷基、C3-6-环烯基、杂环基、芳基、杂芳基，任选被一或多个R6.1基团取代；R6.1代表卤素、CF3、OH、CN、OMe、SO2(C1-4-烷基)；R7代表H、C1-4-烷基、C2-4-链烯基、C2-4-炔基、C3-6-环烷基、NR7.1R7.2、OR7.2、SR7.2、杂芳基、杂环基，任选被C1-4-烷基或CONH2取代；R7.1代表H、C1-4-烷基、(CH2)2-4R7.1.1或COO丁基；R7.2代表H、C1-6-烷基，任选被一或多个OH取代；R7.1.1代表NR7.1.1.1R7.1.1.2、杂环基或1-咪唑基、2-(N-乙基吡咯烷)；R7.1.1.1代表H或C1-6-烷基；R7.1.1.2代表H或C1-6-烷基；及其药学上可接受盐、非对映异构体、对映异构体、外消旋体、水合物或溶剂合物。
上述较优选的式1化合物为下列的化合物，其中Ra代表选自下列的基团芳基、C7-11-芳烷基及杂芳基，其可任选地被一或多个选自下列的基团取代R1、R2及R3；R1及R2各自分别代表C1-6-烷基、C2-6-链烯基、C2-6-炔基、C3-6-环烷基、C3-6-环烯基、C1-6-卤代烷基、C1-6-亚烷基-COOH、C1-6-烷氧基、卤素、OH、CN、COR1.1、O-C1-4-卤代烷基、NO2或SR1.1、SOR1.1、SO2R1.1、杂环基或杂芳基；R1.1代表OH、C1-6-烷基、C2-6-链烯基、C2-6-炔基、NR1.1.1R1.1.2；R1.1.1代表H、C1-6-烷基，任选被选自下列的基团取代NH2、NHMe、NMe2；
R1.1.2代表H、C1-6-烷基；或R1.1.1及R1.1.2共同形成五-或六-员杂环，其可任选地被选自下列的基团取代甲基、乙基、丙基；R3代表选自下列的基团； 其中X代表化学键或C1-4-亚烷基；R3a代表一个基团，其可为相同或不同，选自R3.1、R3.2及R3.3；R3.1代表螺环基或杂环基，同时杂环基可任选地被一或多个R3.1.1取代；R3.1.1代表C1-6-烷基、C2-6-链烯基、OH、C1-4-亚烷基-OH、C1-4-亚烷基-NR3.1.1.1R3.1.1.2、COR3.1.1.1、COOR3.1.1.1、CONR3.1.1.1R3.1.1.2、NR3.1.1.1R3.1.1.2、杂环基、杂芳基、NHCOR3.1.1.1；R3.1.1.1代表选自下列的基团H、C1-4-烷基、芳基及C7-11-芳烷基；任选被选自下列的基团取代卤素、OH及CN；R3.1.1.2代表H、C1-4-烷基；R3.2代表选自下列的基团C3-6-环烷基、杂环基、杂芳基及螺环基，其任选被一或多个R3.2.1取代；R3.2.1代表C1-6-烷基、C3-6-环烷基、OH、NR3.2.1.1R3.2.1.2、NHCOR3.2.1.3或杂环基，任选被一或多个选自下列的基团取代C1-4-烷基、SO2R3.2.1.1、CH2-C3-6-环烷基及芳基；R3.2.1.1代表H、C1-4-烷基或C7-11-芳烷基；R3.2.1.2代表H、C1-4-烷基或C7-11-芳烷基；R3.2.1.3代表芳基、C7-11-芳烷基；或C1-6-烷基，其任选被一或二个R3.2.2取代；R3.2.2代表C1-6-烷基、C2-6-链烯基、C2-6-炔基、COOR3.2.2.1、CONR3.2.2.1R3.2.2.2、NR3.2.2.1R3.2.2.2、NHCOR3.2.2.1、C1-6-卤代烷基、CN、OR3.2.2.1、SO2R3.2.2.1、C3-6-环烷基、CO-杂环基、C2-4-炔基-杂芳基、胍或选自下列的基团杂环基、杂芳基及芳基，其任选被一或多个选自下列的基团取代卤素、C1-6-烷基、CONR3.2.2.1R3.2.2.2、OH、咪唑烷酮；R3.2.2.1代表H或C1-6-烷基、芳基、C7-11-芳烷基；R3.2.2.2代表H或C1-6-烷基；或芳基，其任选被一或二个R3.2.3取代；R3.2.3代表选自下列的基团NH-C1-6-烷基-N(C1-6-烷基)2或杂环基，同时杂环基可任选地被C1-6-烷基基团取代；R3.3代表H或选自下列的基团C1-6-烷基、C2-4-链烯基、C2-4-炔基及芳基，其可任选被一或多个R3.3.1基团取代；R3.3.1代表C5-6-环烷基、C5-6-环烯基、OR3.3.1.1、NR3.3.1.1R3.3.1.2、CONR3.3.1.1R3.3.1.2、COOR3.3.1.1、NR3.3.1.1COR3.3.1.2、SOR3.3.1.1、SO2R3.3.1.1、C(NR3.3.1.1R3.3.1.2)NR3.3.1.3、NR3.3.1.1CONR3.3.1.2R3.3.1.3、OH、CN、卤素或杂环基，任选被一或多个选自下列的基团取代C1-4-烷基、SO2R3.2.1.1、SO2C1-4-烷基、SO2C7-11-芳烷基、CH2-C3-6-环烷基及芳基；R3.3.1.1、R3.3.1.2及R3.3.1.3代表选自下列的基团C1-4-烷基、C7-11-芳烷基、C1-4-烷基-杂芳基、COC1-4-烷基-杂芳基；或其中R3.3.1.1、R3.3.1.2及R3.3.1.3中的两个基团共同形成由碳原子及任选由氧、氮及硫中选出的杂原子所组成的五-、六-或七-员环；Rb代表RU、OR4、-CH2COR4、COR4、COOR4、CONR4R5、NH2、NR5COOR4、NR5CONR4R5或NR5SOR4；R4代表H、C1-6-烷基、C1-6-卤代烷基、C1-6-亚烷基-OH、C2-6-链烯基、C7-11-芳烷基、C1-4-烷基-杂芳基、C2-6-炔基，任选被Si(C1-4-烷基)3取代，或R4代表选自下列的基团芳基、杂环基、杂芳基及任选被C1-4-烷基取代；R5代表H或C1-6-烷基；或R4及R5共同形成由碳原子及任选由氧、氮及硫中选出的杂原子所组成的五-、六-或七-员环；
Rc代表NHR6或选自下列的基团 其中B代表化学键、C1-4-烷基或C2-4-炔基；R6代表H或选自下列的基团C1-4-烷基、C3-6-环烷基、杂环基、芳基、杂芳基，任选被一或多个R6.1基团取代；R6.1代表卤素、CF3、OH、CN、OMe、SO2(C1-4-烷基)；R7代表H、C1-4-烷基、C3-6-环烷基、NR7.1R7.2、OR7.2、SR7.2、杂芳基、杂环基，任选被C1-4-烷基或CONH2取代；R7.1代表H、C1-4-烷基、(CH2)2-4R7.1.1或COO丁基；R7.2代表H、C1-6-烷基，任选被一或多个OH取代；R7.1.1代表NR7.1.1.1R7.1.1.2、杂环基或1-咪唑基、2-(N-乙基吡咯烷)；R7.1.1.1代表H或C1-6-烷基；R7.1.1.2代表H或C1-6-烷基；及其药学上可接受盐、非对映异构体、对映异构体、外消旋体、水合物或溶剂合物。
上述较优选的式1化合物为下列的化合物，其中Ra代表选自下列的基团芳基及C7-11-芳烷基，其可任选地被一或多个选自下列的基团取代R1、R2及R3；或杂芳基，任选被一或多个C1-4-烷基取代；R1代表C1-4-烷基、C1-4-卤代烷基、C1-4-亚烷基-COOH、C1-4-烷氧基、卤素、OH、CN、COR1.1、O-C1-4-卤代烷基、NO2或SO2R1.1；R1.1代表OH、甲基、NH2、NHMe、NMe2； R2代表C1-4-烷基、C1-4-烷氧基或卤素；R3代表选自下列的基团；
其中n代表0或1；m代表0或1；o代表2；R3.1代表螺环基或杂环基，同时杂环基可任选地被一或多个R3.1.1取代；R3.1.1代表C1-4-烷基、C2-4-链烯基、OH、C1-4-亚烷基-OH、CH2NEt2、COMe、COOH、CONH2、NH2、杂环基、杂芳基、 R3.2代表选自下列的基团C3-6-环烷基、杂环基、杂芳基及螺环基，其任选被一或多个R3.2.1取代；R3.2.1代表C1-4-烷基、环戊基、OH、-NR3.2.1.1R3.2.1.2或 或杂环基，任选被一或多个选自下列的基团取代甲基、SO2R3.2.1.1、 R3.2.1.1代表H、甲基或苯甲基；R3.2.1.2代表H、甲基或苯甲基；或C1-6-烷基，其任选被一或二个R3.2.2取代；R3.2.2代表C2-4-链烯基、C2-4-炔基、COOR3.2.2.1、CONR3.2.2.1R3.2.2.2、NR3.2.2.1R3.2.2.2、NHCOR3.2.2.1、C1-4-卤代烷基、CN、OH、SO2R3.2.2.1、C3-6-环烷基或选自下列的基团 或选自下列的基团杂环基、杂芳基及芳基，其任选被一或多个选自下列的基团取代Cl、甲基、CONR3.2.2.1R3.2.2.2、OH；R3.2.2.1代表H或甲基；R3.2.2.2代表H或甲基；或芳基，其任选被一或二个R3.2.3取代；R3.2.3代表选自下列的基团 R3.3代表H或选自下列的基团C1-6-烷基及芳基，其可任选地被一或多个R3.3.1基团取代；R3.3.1代表C5-6-环烷基、C5-6-环烯基、OR3.3.1.1、NR3.3.1.1R3.3.1.2、CONR3.3.1.1R3.3.1.2、COOR3.3.1.1、NR3.3.1.1COR3.3.1.2、SOR3.3.1.1、SO2R3.3.1.1、C(NR3.3.1.1R3.3.1.2) NR3.3.1.3、NR3.3.1.1CONR3.3.1.2R3.3.1.3u、OH、CN、卤素或杂环基，任选被一或多个选自下列的基团取代C1-4-烷基、SO2R3.2.1.1、SO2C1-4-烷基、SO2C7-11-芳烷基； R3.3.1.1、R3.3.1.2及R3.3.1.3代表选自下列的基团C1-4-烷基、C7-11-芳烷基、C1-4-烷基-杂芳基、COC1-4-烷基-杂芳基；Rb代表R4、CH2OR4、COR4、COOR4、CONR4R5、NH2、NHCOOR4、NHCONR4R5或OH；R4代表H、C1-4-烷基、C1-4-亚烷基-OH、C2-4-炔基、C1-6-卤代烷基、芳基、杂环基、杂芳基、 R5代表H或C1-4-烷基；Rc代表NHR6或选自下列的基团 其中B代表化学键、C1-4-烷基或C2-4-炔基；R6代表H、C1-4-烷基、C3-6-环烷基、C7-11-芳烷基、芳基，任选被SO2CH3取代；R7代表H、NR7.1R7.2、OR7.2、SR7.2、杂芳基、杂环基，任选被C1-4-烷基或CONH2取代，或选自下列的基团 R7.1代表H、C1-4-烷基、(CH2)2R7.1.1或COO丁基；R7.2代表H、C1-4-烷基；R7.1.1代表NR7.1.1.1R7.1.1.2、杂环基或1-咪唑基、2-(N-乙基吡咯烷)；R7.1.1.1代表H或C1-6-烷基；R7.1.1.2代表H或C1-6-烷基；及其药学上可接受盐、非对映异构体、对映异构体、外消旋体、水合物或溶剂合物。
上述较优选的式1化合物为下列的化合物，其中Ra代表苯基或苯甲基，在各情况下任选被一或多个选自下列的基团取代R1、R2及R3；或
R1代表甲基、乙基、丙基、丁基、CF3、CH2COOH、甲氧基、F、Cl、Br、OH、CN、COR1.1、OCF3、NO2或SO2R1.1；R1.1代表OH、甲基、NH2、NHMe、NMe2、 R2代表甲基、甲氧基、F、Cl或Br；R3代表选自下列的基团 其中n代表0或1；m代表0或1；o代表2；R3.1代表选自下列的基团
或选自下列的基团 其可任选地被一或多个R3.1.1取代；R3.1.1代表甲基、乙基、OH、CH2OH、CH2CH2OH、CH2NEt2、COMe、COOH、CONH2、NH2、 R3.2代表选自下列的基团 其任选被一或多个选自下列的基团取代甲基、乙基、环戊基、OH、NH2；或环己基，其任选被一或二个R3.2.1取代；R3.2.1代表-NR3.2.1.1R3.2.1.2或选自下列的基团 或选自下列的基团
其任选被一或多个选自下列的基团取代甲基、SO2R3.2.1.1、 R3.2.1.1代表H、甲基或苯甲基；R3.2.1.2代表H、甲基或苯甲基；或-C1-6-烷基、直链或支链的，其任选被一或二个R3.2.2取代；R3.2.2代表C＝CH2、C≡CH、COOR3.2.2.1、CONR3.2.2.1R3.2.2.2、NR3.2.2.1R3.2.2.2、NHCOR3.2.2.1、CF3、CN、OH、SO2R3.2.2.1或选自下列的基团 或选自下列的基团
其任选被一或多个选自下列的基团取代Cl、甲基、CONR3.2.2.1R3.2.2.2、OH；R3.2.2.1代表H或甲基；R3.2.2.2代表H或甲基；或苯基，其任选被一或二个R3.2.3取代；R3.2.3代表选自下列的基团 R3.3代表H、甲基或乙基；NHCONR4R5或OH；R4代表H、甲基、乙基、2-羟基乙基、丙基、C≡CH、CF3、苯基、 R5代表H、甲基或乙基；Rc代表NH2或选自下列的基团 其中B代表化学键、亚甲基、亚乙基、亚丙基或亚丁炔基；R6代表H、苯基，任选被SO2CH3取代；R7代表H、NR7.1R7.2、OR7.2、SR7.2或选自下列的基团
R7.1代表H、甲基、乙基、(CH2)2R7.1.1或COO丁基；R7.2代表H、甲基或乙基；R7.1.1代表NMe2或1-咪唑基；及其药学上可接受盐、非对映异构体、对映异构体、外消旋体、水合物或溶剂合物。
特优选的为上述式1的化合物，其中Rc代表下列基团 其中B代表亚甲基、亚丙基；R7代表H、NR7.1R7.2或1-咪唑基；R7.1代表H或甲基；R7.2代表H或甲基；及其药学上可接受盐、非对映异构体、对映异构体、外消旋体、水合物或溶剂合物。
特优选的为上述式1的化合物，其中Ra代表苯基，任选被一或多个选自下列的基团取代R1、R2及R3；及其药学上可接受盐、非对映异构体、对映异构体、外消旋体、水合物或溶剂合物。
特优选的为上述式1的化合物，其中Ra代表苯基，任选被一或多个选自下列的基团取代R1及R3；R1代表甲基、乙基、丙基、CF3、甲氧基、F、Cl或Br；R3代表下列基团
及其药学上可接受盐、非对映异构体、对映异构体、外消旋体、水合物或溶剂合物。
特优选的为上述式1的化合物，其中Ra代表苯基，任选被一或多个选自下列的基团取代R1及R3；R1代表甲基、乙基、丙基、CF3、甲氧基、F、Cl或Br；R3代表下列基团 及其药学上可接受盐、非对映异构体、对映异构体、外消旋体、水合物或溶剂合物。
特优选的上述式1的化合物，为式1.1的化合物 其中Ra、Rb及Rc具有上述所给予的定义，及其药学上可接受盐、非对映异构体、对映异构体、外消旋体、水合物或溶剂合物。
特优选的为上述式1.1的化合物，其中Ra代表苯基，任选被一或多个选自下列的基团取代R1、R2及R3；或 R1代表甲基、乙基、丙基、CF3、CH2COOH、甲氧基、F、Cl、Br、CN、COR1.1或SO2R1.1；R1.1代表OH、甲基、NH2、NHMe、NMe2或
R2代表甲基、F、Cl或Br；R3代表选自下列的基团 其中n代表0或1；m代表0或1；o代表2；R3.1代表选自下列的基团 或选自下列的基团 其可任选地被一或多个R3.1.1取代；R3.1.1代表甲基、OH、CH2OH、CH2CH2OH、CH2NEt2、COMe、COOH、CONH2、 R3.2代表选自下列的基团
其任选被一或多个选自下列的基团取代甲基、乙基、环戊基、OH、NH2；或环己基，其任选被一或二个R3.2.1取代；R3.2.1代表-NR3.2.1.1R3.2.1.2或选自下列的基团 或选自下列的基团 其任选被一或多个甲基基团取代，R3.2.1.1代表H或甲基；R3.2.1.2代表H或甲基；或-C1-6-烷基、直链或支链的，其任选被一或二个R3.2.2取代；R3.2.2代表C＝CH2、C≡CH、COOR3.2.2.1、CONR3.2.2.1R3.2.2.2、NR3.2.2.1R3.2.2.2、CN、OH或选自下列的基团
或选自下列的基团 其任选被一或多个选自下列的基团取代甲基、CONR3.2.2.1R3.222、OH；R3.2.2.1代表H或甲基；R3.2.2.2代表H或甲基；或苯基，其任选被一或二个R3.2.3取代；R3.2.3代表选自下列的基团 R3.3代表H、甲基或乙基；Rb代表R4、CH2OCH3、COR4、COOH、COOCH3、CONR4R5、NH2、NHCOOR4或OH；R4代表H、甲基、丙基、C≡CH、苯基、 R5代表H或甲基；Rc代表下列基团 其中B代表亚甲基、亚丙基；R7代表H、NR7.1或R7.2或1-咪唑基；R7.1代表H或甲基；R7.2代表H或甲基；
其药学上可接受盐、非对映异构体、对映异构体、外消旋体、水合物或溶剂合物。
最优选的为上述式1.1的化合物，其中Ra代表苯基，任选被一或多个选自下列的基团取代R1、R2及R3；或 R1代表甲基、CF3、甲氧基、F、Cl、Br、COR1.1或SO2R1.1；R1.1代表OH、NH2、NHMe或NMe2；R2代表Cl；R3代表选自下列的基团 其中n代表0或1；m代表0或1；R3.1代表选自下列的基团 或选自下列的基团 其任选被一或多个R3.1.1取代；R3.1.1代表OH、CONH2或4-吡啶基，
R3.2代表选自下列的基团 其任选被一或多个甲基基团取代；或环己基，其任选被一或二个R3.2.1取代；R3.2.1代表选自下列的基团 -C1-6-烷基，直链或支链的，其任选被一或二个R3.2.2取代；R3.2.2代表COOR3.2.2.1、CONR3.2.2.1R3.2.2.2、4-吡啶基或选自下列的基团 其任选被一或多个选自甲基的基团取代基；R3.2.2.1代表H或甲基；R3.2.2.2代表H或甲基；或R3.3代表H、甲基或乙基；Rb代表R4、CH2OCH3或OH；R4代表H、C≡CH、 Rc代表下列基团 其中
B代表亚甲基、亚丙基；R7代表H或NR7.1R7.2；R7.1代表H或甲基；R7.2代表H或甲基；其药学上可接受盐、非对映异构体、对映异构体、外消旋体、水合物或溶剂合物。
特优选的上述式1化合物为式1.2的化合物， 其中Ra、Rb及Rc具有上述给予的定义，及其药学上可接受盐、非对映异构体、对映异构体、外消旋体、水合物或溶剂合物。
特优选的为上述式1.2的化合物，其中Rb及Rc具有上述给予的定义及Ra代表芳基，任选被一或多个选自下列的基团取代R1、R2及R3；R1及R2各自分别代表C1-6-烷基、C1-6-卤代烷基、C1-6-烷氧基、卤素、COR1.1、SO2R1.1；R1.1代表C1-6-烷基、NR1.1.1R1.1.2；R1.1.1代表H、C1-6-烷基，任选被选自下列的基团取代NH2、NHMe、NMe2；R1.1.2代表H、C1-6-烷基；或R1.1.1及R1.1.2共同形成五-或六-员杂环，其任选被选自下列的基团取代甲基、乙基、丙基；R3代表选自下列的基团 其中X代表化学键或C1-4-亚烷基；R3a代表一个基团，其可相同或不同，选自R3.1、R3.2及R3.3；
R3.1代表螺环基或杂环基，同时杂环基可任选地被一或多个R3.1.1取代；R3.1.1代表NR3.1.1.1R3.1.1.2；R3.1.1.1代表H、C1-4-烷基；R3.1.1.2代表H、C1-4-烷基；其药学上可接受盐、非对映异构体、对映异构体、外消旋体、水合物或溶剂合物。
特优选的为上述式1.2的化合物；其中Ra代表苯基，任选被一或多个选自下列的基团取代R1、R2及R3；R1及R2各自分别代表C1-6-烷基、C1-6-卤代烷基、C1-6-烷氧基、卤素、COR1.1、SO2R1.1；R1.1代表甲基、乙基、丙基、NR1.1.1R1.1.2R1.1.1代表H、甲基、乙基、丙基；R1.1.2代表H、甲基、乙基、丙基；或R1.1.1及R1.1.2共同形成五-或六-员杂环，其可任选地被选自下列的基团取代甲基、乙基、丙基；R3代表选自下列的基团 其中X代表化学键或亚甲基、亚乙基、亚丙基；R3a代表一个基团，其可相同或不同，选自R3.1、R3.2及R3.3；R3.1代表螺环基或杂环基，同时杂环基可任选地被一或多个R3.1.1取代；R3.1.1代表NR3.1.1.1R3.1.1.2；R3.1.1.1代表H、甲基、乙基、丙基；R3.1.1.2代表H、甲基、乙基、丙基；Rb代表R4；R4代表H；Rc代表NHR6或下列基团
其中B代表化学键、亚甲基、亚乙基或亚丙基；R6代表H；R7代表H或NR7.1R7.2、 R7.1代表H、甲基、乙基、(CH2)2R7.1.1或COO丁基；R7.2代表H、甲基或乙基；R7.1.1代表NMe2或1-咪唑基；及其药学上可接受盐、非对映异构体、对映异构体、外消旋体、水合物或溶剂合物。
特优选的为上述式1.2的化合物，其中Ra代表苯基，任选被一或多个选自下列的基团取代R1及R2；R1代表甲基、乙基、丙基、CF3、F、Cl、COR1.1或SO2R1.1；R1.1代表甲基；R2代表甲基、F或Cl；Rb代表R4；R4代表H；Rc代表NHR6或下列基团 其中B代表化学键、亚甲基、亚乙基或亚丙基；R6代表H；R7代表H或NR7.1R7.2、
R7.1代表H、甲基、乙基、(CH2)2R7.1.1或COO丁基；R7.2代表H、甲基或乙基；R7.1.1代表NMe2或1-咪唑基；及其药学上可接受盐、非对映异构体、对映异构体、外消旋体、水合物或溶剂合物。
最优选的为上述式1.2的化合物；其中Ra代表苯基，任选被R1取代；R1代表甲基、F、Cl、Br或COR1.1；R1.1代表甲基；Rb代表R4；R4代表H；Rc代表下列基团 其中B代表化学键、亚甲基或亚丙基；R7代表H或NR7.1R7.2，R7.1代表H或甲基；R7.2代表甲基；及其药学上可接受盐、非对映异构体、对映异构体、外消旋体、水合物或溶剂合物。
特优选的上述式1化合物为式1.3的化合物，
其中Ra、Rb及Rc具有上述给予的定义，及其药学上可接受盐、非对映异构体、对映异构体、外消旋体、水合物或溶剂合物。
特优选的为上述式1.3的化合物；其中Rb及Rc具有上述给予的定义，及Ra代表芳基，任选被一或多个选自下列的基团取代R1、R2及R3，或杂芳基；R1及R2各自分别代表C1-6-烷基、C1-6-卤代烷基、C1-6-烷氧基、卤素、COR1.1；R1.1代表OH、C1-6-烷基、NR1.1.1R1.1.2；R1.1.1代表H、C1-6-烷基，任选被选自下列的基团取代NH2、NHMe、NMe2；R1.1.2代表H、C1-6-烷基；或R1.1.1及R1.1.2共同形成五-或六-员杂环，其可任选地被选自下列的基团取代甲基、乙基、丙基；R3代表选自下列的基团 其中X代表化学键或C1-4-亚烷基；R3a代表一个基团，其可相同或不同，选自R3.1、R3.2及R3.3；R3.1代表螺环基或杂环基，同时杂环基可任选地被一或多个R3.1.1取代；R3.1.1代表NR3.1.1.1R3.1.1.2；R3.1.1.1代表H、C1-4-烷基；R3.1.1.2代表H、C1-4-烷基；及其药学上可接受盐、非对映异构体、对映异构体、外消旋体、水合物或溶剂合物。
特优选的为上述式1.3的化合物；其中Ra代表苯基，任选被一或多个选自下列的基团取代R1、R2及R3、吡唑基或吡啶基；R1及R2各自分别代表C1-6-烷基、C1-6-卤代烷基、C1-6-烷氧基、卤素、COR1.1；
R1.1代表甲基、乙基、丙基、NR1.1.1R1.1.2；R1.1.1代表H、甲基、乙基、丙基；R1.1.2代表H、甲基、乙基、丙基；或R1.1.1及R1.1.2共同形成五-或六-员杂环，其可任选地被选自下列的基团取代甲基、乙基、丙基；R3代表选自下列的基团 其中X代表化学键或C1-4-亚烷基；R3a代表一个基团，其可相同或不同，选自R3.1、R3.2及R3.3；R31代表螺环基或杂环基，同时杂环基可任选地被一或多个R3.1.1取代；R3.1.1代表NR3.1.1.1R3.1.1.2；R3.1.1.1代表H、甲基、乙基、丙基；R3.1.1.2代表H、甲基、乙基、丙基；Rb代表R4或OH；R4代表H；Rc代表NHR6或下列基团 其中B代表化学键、亚甲基、亚乙基或亚丙基；R6代表H；R7代表H、NR7.1R7.2或选自下列的基团
R7.1代表H、甲基或(CH2)2R7.1.1；R7.2代表H、甲基或乙基；R7.1.1代表NMe2；及其药学上可接受盐、非对映异构体、对映异构体、外消旋体、水合物或溶剂合物。
特优选的为上述式1.3的化合物；其中Ra代表苯基，任选被一或多个选自下列的基团取代R1及R2；或 R1代表甲基、甲氧基、Cl、OH或COR1.1；R1.1代表NH2、NHMe或NMe2；R2代表甲氧基或Cl；Rb代表R4或OH；R4代表H；Rc代表NHR6或下列基团 其中B代表化学键、亚甲基、亚乙基或亚丙基；R6代表H；R7代表H、NR7.1R7.2或选自下列的基团 R7.1代表H、甲基或(CH2)2R7.1.1；R7.2代表H、甲基或乙基；R7.1.1代表NMe2；及其药学上可接受盐、非对映异构体、对映异构体、外消旋体、水合物或溶剂合物。
最优选的为上述式1.3的化合物；其中Ra代表苯基，任选被一或多个选自下列的基团取代R1、R2及R3；或R1代表Cl或COR1.1；R1.1代表NH2；R2代表Cl；Rb代表R4或OH；R4代表H；Rc代表NHR6或下列基团 其中B代表亚甲基；R6代表H；R7代表H；及其药学上可接受盐、非对映异构体、对映异构体、外消旋体、水合物或溶剂合物。
特优选的上述式1化合物为式1.4的化合物， 其中Ra、Rb及Rc具有上述给予的定义，及其药学上可接受盐、非对映异构体、对映异构体、外消旋体、水合物或溶剂合物。
特优选的为上述式1.4的化合物；其中Ra代表苯基，任选被一或多个选自下列的基团取代R1及R3；或R1代表甲基、F、Cl或Br；R3代表选自下列的基团
其中m代表0；R3.2代表下列基团 其任选被选自下列的基团取代甲基及环戊基；环己基，其任选被R3.2.1取代；R3.2.1代表下列基团 R3.3代表H；Rb代表R4；R4代表选自下列基团 Rc代表下列基团 其中B代表亚甲基；R7代表H；及其药学上可接受的盐、非对映异构体、对映异构体、外消旋体、水合物或溶剂合物。
最优选的为上述式1.4的化合物；其中Ra代表苯基，任选被一或多个选自下列的基团取代R1及R3；或R1代表Cl；R3代表选自下列的基团 其中m代表0；R3.2代表下列基团 任选被甲基取代；或环己基，其任选被R3.2.1取代；R3.2.1代表下列基团 R3.3代表H；Rb代表R4；R4代表选自下列的基团 Rc代表下列基团 其中
B代表亚甲基；R7代表H；及其药学上可接受盐、非对映异构体、对映异构体、外消旋体、水合物或溶剂合物。
同时较优选的上述式1化合物；其中Ra代表H、C1-6-烷基、C2-6-链烯基、C3-8-环烷基、C3-8-环烯基、C1-6-卤代烷基、COR8、NR9R10、NO2、OR8、SR11、SOR11、SO2R11、NHCO-C1-6-烷基-NH2、螺环基或选自下列的基团C7-11-芳烷基、CH2-O-芳基及杂环基，其任选被一或多个卤素、C1-6-烷基、CO-C1-4-卤代烷基、C1-4-烷基-NH2或CH2NHCOOR12取代；R8代表C1-6-烷基、C3-6-环烷基、NH2、杂芳基或芳基，任选被一或多个卤素或C1-4-烷基取代；R9代表H、COOR12、CONR12或C1-6-烷基，任选被一或多个COOH、N(C1-6-烷基)2或杂环基(任选被一或多个C1-6-烷基取代)取代；或R9代表杂环基，任选被一或多个C1-4-烷基取代；R10代表H、C1-6-烷基、CO-C1-6-烷基或C2-6-炔基；R11代表C1-6-烷基，任选被一或多个N(C1-4-烷基)2取代；R12代表H、C1-6-烷基；Rb代表R4、OR4、-CH2OR4、COR4、COOR4、CONR4R5、NR4R5、NR5COR4、NR5CCOR4、NR5CONR4R5、NR5SOR4或NR5SO2R4；R4、R5代表H、C1-6-烷基、C1-6-卤代烷基、C1-6-亚烷基-OH、C2-6-链烯基、C7-11-芳烷基、C2-4-链烯基-芳基、C2-4-炔基-芳基、C1-4-烷基-杂芳基、C2-4-链烯基-杂芳基、C2-4-炔基-杂芳基、C2-6-炔基，任选被Si(C1-4-烷基)3取代，或R4代表选自下列的基团芳基、杂环基、杂芳基及任选被C1-4-烷基取代；或R4及R5共同形成由碳原子及任选由氧、氮及硫中选出的杂原子所组成的五-、六-或七-员环；Rc代表NHR6或选自下列的基团
其中B代表化学键、C1-6-烷基、C2-6-链烯基或C2-6-炔基；R6代表H或选自下列的基团C1-4-烷基、C2-4-链烯基、C2-4-炔基、C3-6-环烷基、C3-6-环烯基、杂环基、芳基、杂芳基，任选被一或多个R6.1基团取代；R6.1代表卤素、CF3、OH、CN、OMe、SO2(C1-4-烷基)；R7代表H、C1-4-烷基、C2-4-链烯基、C2-4-炔基、C3-6-环烷基、NR7.1R7.2、OR7.2、SR7.2、杂芳基、杂环基，任选被C1-4-烷基或CONH2取代；R7.1代表H、C1-6-烷基、(CH2)2-4R7.1.1或COO丁基；R7.2代表H、C1-6-烷基，任选被一或多个OH取代；R7.1.1代表NR7.1.1.1R7.1.1.2、杂环基或1-咪唑基、2-(N-乙基吡咯烷)；R7.1.1.1代表H或C1-6-烷基；R7.1.1.2代表H或C1-6-烷基；及其药学上可接受盐、非对映异构体、对映异构体、外消旋体、水合物或溶剂合物，其限制条件为若Y＝氮；Z＝氮；j＝2；k＝0；Rb＝H及Rc＝NHCONH-Et时，Ra不能为H或Me。
上述较优选的式1化合物为下列的化合物，其中Ra代表H、C1-6-烷基、C2-6-链烯基、C3-8-环烷基、C3-8-环烯基、C1-6-卤代烷基、COR8、NR9R10、NO2、OR8、SR11、SOR11、SO2R11、NHCO-C1-6-烷基-NH2、螺环基或选自下列的基团C7-11-芳烷基、CH2-O-芳基及杂环基，其任选被一或多个卤素、C1-6-烷基、CO-C1-4-卤代烷基、C1-4-烷基-NH2或CH2NHCOOR12取代；R8代表C1-6-烷基、C3-6-环烷基、NH2、杂芳基或芳基，任选被一或多个卤素或C1-4-烷基取代；R9代表H、COOR12或C1-4-烷基，任选被一或多个COOH、N(C1-4-烷基)2或杂环基(任选被一或多个C1-4-烷基取代)取代；或R9代表杂环基，任选被一或多个C1-4-烷基取代；R10代表H、C1-6-烷基、CO-C1-4-烷基或C2-6-炔基；R11代表C1-6-烷基，任选被一或多个N(C1-4-烷基)2取代；R12代表C1-6-烷基；Rb代表R4、OR4、-CH2OR4、COR4、COOR4、CONR4R5、NR4R5、NR5COR4、NR5COOR4、NR5CONR4R5、NR5SOR4或NR5SO2R4；R4代表H、C1-6-烷基、C1-6-卤代烷基、C1-6-亚烷基-OH、C2-6-链烯基、C7-11-芳烷基、C2-4-链烯基-芳基、C2-4-炔基-芳基、C1-4-烷基-杂芳基、C2-4-链烯基-杂芳基、C2-4-炔基-杂芳基、C2-6-炔基，任选被Si(C1-4-烷基)3取代，或R4代表选自下列的基团芳基、杂环基、杂芳基及任选被C1-4-烷基取代；R5代表H或C1-6-烷基；或R4及R5共同形成由碳原子及任选由氧、氮及硫中选出的杂原子所组成的五-、六-或七-员环；Rc代表NHR6或选自下列的基团 其中B代表化学键、C1-4-烷基或C2-4-炔基；R6代表H或选自下列的基团C1-4-烷基、C2-4-链烯基、C2-4-炔基、C3-6-环烷基、C3-6-环烯基、杂环基、芳基、杂芳基，任选被一或多个R6.1基团取代；R6.1代表卤素、CF3、OH、CN、OMe、SO2(C1-4-烷基)；R7代表H、C1-4-烷基、C2-4-链烯基、C2-4-炔基、C3-6-环烷基、NR7.1R7.2、OR7.2、SR7.2、杂芳基、杂环基，任选被C1-4-烷基或CONH2取代；R7.1代表H、C1-4-烷基、(CH2)2-4R7.1.1或COO丁基；R7.2代表H、C1-6-烷基，任选被一或多个OH取代；R7.1.1代表NR7.1.1.1R7.1.1.2、杂环基或1-咪唑基、2-(N-乙基吡咯烷)；R7.1.1.1代表H或C1-6-烷基；R7.1.1.2代表H或C1-6-烷基；及其药学上可接受盐、非对映异构体、对映异构体、外消旋体、水合物或溶剂合物，其限制条件为若Y＝氮；Z＝氮；j＝2；k＝0；Rb＝H及Rc＝NHCONH-Et时，Ra不能为H或Me。
上述较优选的式1化合物为下列化合物，其中Ra代表H、C1-6-烷基、C2-6-链烯基、C3-6-环烷基、C3-6-环烯基、C1-6-卤代烷基、COR8、NR9R10、NO2、OR8、SR11、SOR11、SO2R11、NHCO-C1-6-烷基-NH2、螺环基或选自下列的基团C7-11-芳烷基、CH2-O-芳基及杂环基，其任选被一或多个卤素、C1-6-烷基、CO-C1-4-卤代烷基、C1-4-烷基-NH2或CH2NHCOOR12取代；R8代表C1-6-烷基、C3-6-环烷基、NH2、杂芳基或芳基，任选被一或多个卤素或C1-4-烷基取代；R9代表H、COOR12或C1-4-烷基，任选被一或多个COOH、N(C1-4-烷基)2或杂环基(任选被一或多个C1-4-烷基取代)取代；或R9代表杂环基，任选被一或多个C1-4-烷基取代；R10代表H、C1-6-烷基、CO-C1-4-烷基或C2-6-炔基；R11代表C1-6-烷基，任选被一或多个N(C1-4-烷基)2取代；R12代表C1-6-烷基；Rb代表R4、OR4、-CH2OR4、COR4、COOR4、CONR4R5、NH2、NR5COOR4、NR5CONR4R5或NR5SOR4；R4代表H、C1-6-烷基、C1-6-卤代烷基、C1-6-亚烷基-OH、C2-6-链烯基、C7-11-芳烷基、C1-4-烷基-杂芳基、C2-6-炔基，任选被Si(C1-4-烷基)3取代，或R4代表选自下列的基团芳基、杂环基、杂芳基及任选被C1-4-烷基取代；R5代表H或C1-6-烷基；或R4及R5共同形成由碳原子及任选由氧、氮及硫中选出的杂原子所组成的五-、六-或七-员环；Rc代表NHR6或选自下列的基团 其中B代表化学键、C1-4-烷基或C2-4-炔基；R6代表H或选自下列的基团C1-4-烷基、C3-6-环烷基、杂环基、芳基、杂芳基，任选被一或多个R6.1基团取代；R6.1代表卤素、CF3、OH、CN、OMe、SO2(C1-4-烷基)；R7代表H、C1-4-烷基、C3-6-环烷基、NR7.1R7.2、OR7.2、SR7.2、杂芳基、杂环基，任选被C1-4-烷基或CONH2取代；R7.1代表H、C1-4-烷基、(CH2)2-4R7.1.1或COO丁基；R7.2代表H、C1-6-烷基，任选被一或多个OH取代；R7.1.1代表NR7.1.1.1R7.1.1.2、杂环基或1-咪唑基、2-(N-乙基吡咯烷)；R7.1.1.1代表H或C1-6-烷基；R7.1.1.2代表H或C1-6-烷基；及其药学上可接受盐、非对映异构体、对映异构体、外消旋体、水合物或溶剂合物，其限制条件为若Y＝氮；Z＝氮；j＝2；k＝0；Rb＝H及Rc＝NHCONH-Et时，Ra不能为H或Me。
上述较优选的式1化合物为下列化合物，其中Ra代表H、C1-6-烷基、C2-6-链烯基、C3-6-环烷基、CF3、COR8、NR9R10、NO2、S(O)NR11或选自下列的基团 或选自下列的基团 其任选被一或多个Cl取代；或选自下列的基团 其可任选地被一或多个CH3、COCF3、CH2NH2或CH2NHCOOR12取代；R8代表C1-4-烷基、C3-6-环烷基、NH2、呋喃基或苯基，任选被一或多个氯取代；R9代表H、COOR12或哌啶子基，任选被一或多个CH3取代，或选自下列的基团C1-4-烷基，其可任选地被一或多个COOH、NMe2或4-甲基哌嗪取代；
R10代表H、C1-4-烷基、C2-4-炔基或COCH3；R11代表C1-4-烷基，任选被一或多个NMe2取代；R12代表C1-4-烷基；Rb代表R4、CH2OR4、COR4、COOR4、CONR4R5、NH2、NHCOOR4、NHCONR4R5或OH；R4代表H、C1-4-烷基、C1-4-亚烷基-OH、C2-4-炔基、C1-6-卤代烷基、芳基、杂环基、杂芳基、 R5代表H或C1-4-烷基；Rc代表NHR6或选自下列的基团 其中B代表化学键、C1-4-烷基或C2-4-炔基；R6代表H、C1-4-烷基、C3-6-环烷基、C7-11-芳烷基、芳基，任选被SO2CH3取代；R7代表H、NR7.1R7.2、OR7.2、SR7.2、杂芳基、杂环基，任选被C1-4-烷基或CONH2取代，或选自下列的基团 R7.1代表H、C1-4-烷基、(CH2)2R7.1.1或COO丁基；R7.2代表H、C1-4-烷基；R7.1.1代表NR7.1.1.1R7.1.1.2、杂环基或1-咪唑基、2-(N-乙基吡咯烷)；R7.1.1.1代表H或C1-6-烷基；R7.1.1.2代表H或C1-6-烷基；及其药学上可接受盐、非对映异构体、对映异构体、外消旋体、水合物或溶剂合物，其限制条件为若Y＝氮；Z＝氮；j＝2；k＝0；Rb＝H及Rc＝NHCONH-Et时，Ra不能为H或Me。
特优选的为上述式1的化合物，其中Ra代表H、C1-6-烷基、C2-6-链烯基、C3-6-环烷基、C3-6-环烯基、CF3、COR8、NR9R10、NO2、S(O)NR11、螺环基、NHCO-C1-6-烷基-NH2或选自下列的基团C7-11-芳烷基及CH2O-芳基，其可任选地被一或多个Cl取代；或选自下列的基团杂环基，其任选被一或多个C1-4-烷基、COCF3、CH2NH2或CH2NHCOOR12取代；R8代表C1-4-烷基、C3-6-环烷基、NH2、杂芳基、芳基，任选被一或多个氯取代；R9代表H、COOR12或杂环基，任选被一或多个C1-4-烷基取代，或选自下列的基团C1-4-烷基，其任选被一或多个COOH、N(C1-4-烷基)2或4-甲基哌嗪取代；R10代表H、C1-4-烷基、C2-4-炔基或COCH3；R11代表C1-4-烷基，任选被一或多个N(C1-4-烷基)2取代；R12代表C1-4-烷基；n代表0或2；Rb代表H、OH或COOEt；Rc代表NH2或NHCOR13；R13代表C1-4-烷基或NR13.1R13.2；R13.1代表H或C1-4-烷基；R13.2代表H或C1-4-烷基；及其药学上可接受盐、非对映异构体、对映异构体、外消旋体、水合物或溶剂合物，其限制条件为若Y＝氮；Z＝氮；j＝2；k＝0；Rb＝H及Rc＝NHCONH-Et时，Ra不能为H或Me。
特优选的为上述式1的化合物，其中Ra代表H、C1-6-烷基、C2-6-链烯基、C3-6-环烷基、CF3、COR8、NR9R10、NO2、S(O)NR11或选自下列的基团
或选自下列的基团 其可任选地被一或多个Cl取代；或选自下列的基团 其可任选地被一或多个CH3、COCF3、CH2NH2或CH2NHCOOR12取代；R8代表C1-4-烷基、C3-6-环烷基、NH2、呋喃基或苯基，任选被一或多个氯取代；R9代表H、COOR12或哌啶子基，任选被一或多个CH3取代，或选自下列的基团C1-4-烷基，其可任选地被一或多个COOH、NMe2或4-甲基哌嗪取代；R10代表H、C1-4-烷基、C2-4-炔基或COCH3；R11代表C1-4-烷基，任选被一或多个NMe2取代；R12代表C1-4-烷基；Rb代表H、OH或COOEt；Rc代表NH2或NHCOR13；R13代表C1-4-烷基或NR13.1R13.2；R13.1代表H或C1-4-烷基；R13.2代表H或C1-4-烷基；及其药学上可接受盐、非对映异构体、对映异构体、外消旋体、水合物或溶剂合物，其限制条件为若Y＝氮；Z＝氮；j＝2；k＝0；Rb＝H及Rc＝NHCONH-Et时，Ra不能为H或Me。
特优选的为上述式1化合物，其中Ra代表H、甲基、乙基、丙基、丁基、3-甲基-丁基、丙烯基、环丙基、环己基、CF3、COR8、NR9R10、NO2、S(O)NR11或选自下列的基团
或选自下列的基团 其可任选地被一或多个Cl取代；或选自下列的基团 其可任选地被一或多个CH3、COCF3、CH2NH2或CH2NHCOOR12取代；R8代表甲基、丙基、环丙基、NH2、呋喃基或苯基，任选被一或多个氯取代；R9代表H、COOR12或哌啶子基，任选被一或多个CH3取代，或选自下列的基团甲基、乙基及丙基，其可任选地被一或多个COOH、NMe2或4-甲基哌嗪取代；R10代表H、甲基、COCH3、C≡CH或CH2C≡CH；R11代表乙基或丙基，任选被一或多个NMe2取代；R12代表丁基；Rb代表H、OH或COOEt；Rc代表NH2或NHCOR13；R13代表甲基或NR13.1R13.2；R13.1代表H或甲基；R13.2代表H或甲基；及其药学上可接受盐、非对映异构体、对映异构体、外消旋体、水合物或溶剂合物，其限制条件为若Y＝氮；Z＝氮；j＝2；k＝0；Rb＝H及Rc＝NHCONH-Et时，Ra不能为H或Me。
最优选的为上述式1化合物；其中
Ra代表丙基、COR8、NR9R10、S(O)NR11及 R8代表呋喃基；R9代表甲基；R10代表甲基；R11代表乙基；n代表0；Rb代表H或OH；Rc代表NH2或NHCOCH3；及其药学上可接受盐、非对映异构体、对映异构体、外消旋体、水合物或溶剂合物。
特优选的为上述化合物及其药学上可接受盐、非对映异构体、对映异构体、外消旋体、水合物或溶剂合物，其限制条件为若Y及Z＝氮；j＝2；k＝0；Rb＝H及Rc＝NHCONH-Et时，Ra不能为H或Me，且若Y及Z＝氮；j＝2；k＝1；Rb＝H及Ra＝ Rc不能为NH2。
所用的术语及定义术语“C1-6-烷基”(包括其他基团的部分基团)是指带有1至6个碳的支链或非支链烷基基团，及术语“C1-4-烷基”是指带有1至4个碳的支链或非支链烷基基团。带有1至4个碳原子的烷基基团为较优选的。这些实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基或己基。缩写Me、Et、n-Pr、i-Pr、n-Bu、i-Bu、t-Bu等可任选用于上述基团。除非另有说明，否则丙基、丁基、戊基及己基的定义包括所论及的基团的所有可能的异构体形式。因此，例如丙基包括正-丙基及异-丙基，丁基包括异丁基、仲丁基及叔丁基等。
术语“C1-6-亚烷基”(包括其他基团的部分基团)是指带有1至6个碳的支链或非支链亚烷基基团，及术语“C1-4-亚烷基”是指带有1至4个碳的支链或非支链亚烷基基团。带有1至4个碳原子的亚烷基基团为较优选的。实例包括亚甲基、亚乙基、亚丙基、1-甲基亚乙基、亚丁基、1-甲基亚丙基、1，1-二甲基亚乙基、1，2-二甲基亚乙基、亚戊基、1，1-二甲基亚丙基、2，2-二甲基亚丙基、1，2-二甲基亚丙基、1，3-二甲基亚丙基或亚己基。除非另有说明，否则亚丙基、亚丁基、亚戊基及亚己基亦包括带有相同碳数的相关基团的所有可能的异构体形式。因此，例如丙基亦包括1-甲基亚乙基，及亚丁基包括1-甲基亚丙基、1，1-二甲基亚乙基、1，2-二甲基亚乙基。
术语“C2-6-链烯基”(包括其他基团的部分基团)是指带有2至6个碳的支链或非支链烯基基团，及术语“C2-4-链烯基”是指带有2至4个碳的支链或非支链烯基基团，但是其至少须具有一个双键。优选地为带有2至4个碳原子的烯基基团。实例包括乙烯基(ethenyl或vinyl)、丙烯基、丁烯基、戊烯基或己烯基。除非另有说明，否则丙烯基、丁烯基、戊烯基及己烯基的定义包括所论及的基团的所有可能的异构体形式。因此，例如丙烯基包括1-丙烯基及2-丙烯基，丁烯基包括1-、2-及3-丁烯基、1-甲基-1-丙烯基、1-甲基-2-丙烯基等。
术语“C2-6-亚烯基”(包括其他基团的部分基团)是指带有2至6个碳的支链或非支链亚烯基基团，及术语“C2-4-亚烯基”是指带有2至4个碳的支链或非支链亚烯基基团。优选地为带有2至4个碳原子的亚烯基基团。实例包括亚乙烯基、亚丙烯基、1-甲基亚乙烯基、亚丁烯基、1-甲基亚丙烯基、1，1-二甲基亚乙烯基、1，2-二甲基亚乙烯基、亚戊烯基、1，1-二甲基亚丙烯基、2，2-二甲基亚丙烯基、1，2-二甲基亚丙烯基、1，3-二甲基亚丙烯基或亚己烯基。除非另有说明，否则亚丙烯基、亚丁烯基、亚戊烯基及亚己烯基的定义包括带有相同碳数的代表基团的所有可能的异构体形式。因此，例如丙烯基亦包括1-甲基亚乙烯基，及亚丁烯基包括1-甲基亚丙烯基、1，1-二甲基亚乙烯基、1，2-二甲基亚乙烯基。
术语“C2-6-炔基”(包括其他基团的部分基团)是指带有2至6个碳的支链或非支链炔基基团，及术语“C2-4-炔基”是指带有2至4个碳的支链或非支链炔基基团，但是其至少须具有一个三键。带有2至4个碳原子的炔基基团为较优选的。实例包括乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基或己炔基。除非另有说明，否则丙炔基、丁炔基、戊炔基及己炔基的定义包括所论及的基团的所有可能的异构体形式。因此，例如丙炔基包括1-丙炔基及2-丙炔基，丁炔基包括1-、2-及3-丁炔基、1-甲基-1-丙炔基、1-甲基-2-丙炔基等。
术语“C2-6-亚炔基”(包括其他基团的部分基团)是指带有2至6个碳的支链或非支链亚炔基基团，及术语“C2-4-亚炔基”是指带有2至4个碳的支链或非支链亚炔基基团。带有2至4个碳原子的亚炔基基团为较优选的。实例包括亚乙炔基、亚丙炔基、1-甲基亚乙炔基、亚丁炔基、1-甲基亚丙炔基、1，1-二甲基亚乙炔基、1，2-二甲基亚乙炔基、亚戊炔基、1，1-二甲基亚丙炔基、2，2-二甲基亚丙炔基、1，2-二甲基亚丙炔基、1，3-二甲基亚丙炔基或亚己炔基。除非另有说明，否则亚丙炔基、亚丁炔基、亚戊炔基及亚己炔基的定义包括带有相同碳数的代表基团所有可能的异构体形式。因此，例如丙炔基亦包括1-甲基亚乙烯基，及亚丁炔基包括1-甲基亚丙炔基、1，1-二甲基亚乙炔基、1，2-二甲基亚乙炔基。
术语“C1-6-烷氧基”(包括其他基团的部分基团)是指带有1至6个碳的支链或非支链烷氧基基团，及术语“C1-4-烷氧基”是指带有1至4个碳的支链或非支链烷氧基基团。带有1至4个碳原子的烷氧基基团为较优选的。这些实例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基或戊氧基。缩写OMe、OEt、OPr等可任选用于上述基团。除非另有说明，否则丙氧基、丁氧基及戊氧基的定义包括代表基团的所有可能的异构体形式。因此，例如丙氧基包括正-丙氧基及异-丙氧基，丁氧基包括异丁氧基、仲丁氧基及叔丁氧基等。
术语“C3-8-环烷基”(包括其他基团的部分基团)是指带有3至8个碳的支链或非支链环状烷基基团，术语“C3-6-环烷基”是指带有3至6个碳的支链或非支链环状烷基基团，及术语“C5-6-环烷基”是指带有5至6个碳的支链或非支链环状烷基基团。实例包括环丙基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基。
术语“C5-6-环烯基”(包括其他基团的部分基团)是指带有5至6个碳其含有一或二个双键的环状烷基基团。实例包括环戊烯基、环戊二烯基、环己烯基或环己二烯基。
术语“C1-6-卤代烷基”(包括其他基团的部分基团)是指带有1至6个碳的支链或非支链烷基基团，其中有一或多个氢原子被选自氟、氯或溴的卤素取代(优选地为氟和氯，特优选的为氟)。术语“C1-4-卤代烷基”是指带有1至4个碳的对应的支链或非支链烷基基团，其中有一或多个氢原子是如上述被类似的取代。C1-4-卤代烷基为较优选。实例包括CH2F、CHF2、CF3。
术语“C7-11-芳烷基”(包括其他基团的部分基团)是指带有1至4个碳的支链或非支链烷基基团，其经被一个带有6个碳原子的芳香环系所取代。。实例包括苯甲基、1-或2-苯基乙基。除非另有说明，否则该芳香基团可经一或多个选自下列的基团取代甲基、乙基、异-丙基、叔丁基、羟基、氟、氯、溴及碘。
术语“芳基”(包括其他基团的部分基团)是指带有6至10个碳的芳香环系。实例包括苯基或萘基，较优选的芳基基团为苯基。
术语杂环(“杂环基”，“het”)是指五-、六-或七-员、饱和或不饱和的杂环，或5-10员、双环状杂环，其可含有一、二或三个选自氧、硫及氮中的杂原子；该环可经碳原子或氮原子(若存在)连结至分子。下列为五-、六-或七-员、饱和或不饱和杂环的实例 除非另有说明，否则杂环可具有酮基团。实例包括 5-10员双环状杂环的实例有吡嗪(pyrrolizine)、吲哚、中氮茚、异吲哚、吲唑、嘌呤、喹啉、异喹啉、苯并咪唑、苯并呋喃、苯并吡喃、苯并噻唑、苯并异噻唑、吡啶并嘧啶、喋啶、嘧啶并嘧啶、
虽然术语杂环包括(“杂芳基”)，术语杂环芳香基团代表五-或六-员杂环芳香基团或可含有一、二或三个选自氧、硫及氮中的杂原子的5-10员、双环杂芳基环，其含有形成芳香体系的足够的共轭双键。该环可经由碳原子或经由氮原子(若存在)连结至分子。下列为五-或六-员杂环芳香基团的实例 5-10员双环杂芳基环的实例有吡嗪、吲哚、中氮茚、异吲哚、吲唑、嘌呤、喹啉、异喹啉、苯并咪唑、苯并呋喃、苯并吡喃、苯并噻唑、苯并异噻唑、吡啶并嘧啶、喋啶、嘧啶并嘧啶。
术语杂环螺环基环(“螺环基”)是指5-10员螺环基环，其可任选含有一、二或三个选自氧、硫及氮中的杂原子，而该环可经由碳原子或氮原子(若存在)连结至分子。除非另有说明，否则螺环基环可具有酮基团。实例包括 术语“任选地被取代”是指在本发明的范围中，上述基团任选被一个低分子基团取代。相关化学意义的低分子基团实例为由1-200原子所组成的基团。较优选的，该等基团对化合物的药学功效并不具有负面的作用。
例如这些基团可包括·直链或支链的碳链，任选可插入杂原子，任选被环、杂原子或其他常见的官能团团取代。
·由碳原子及任选的杂原子所组成的芳香或非芳香环系，其可进一步被官能团取代。
·由碳原子及任选的杂原子所组成的许多芳香或非芳香环系，所述的杂原子可经一或多个碳链连接，任选可插入杂原子，任选被杂原子或其他常见的官能团团取代。
试剂的合成咪唑-1-基-[1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-4-基]-甲酮 将1.5g(63mmol)氢化钠(60％矿物油悬浮体)的80ml DMF悬浮液分批与8g(63mmol)咪唑-4-羧酸甲酯混合并将生成的溶液搅拌1小时。将反应混合物冷却至5℃及加入12ml(70mmol)[2-(三甲基硅烷基)-乙氧基]甲基氯。12小时后将悬浮液与100ml的水混合并用乙酸乙酯萃取。将组合的有机层以氯化钠溶液洗涤，干燥并蒸发。
产率16g将16g(62mmol)的上述中间体溶于20ml二烷及66ml 2N氢氧化钠溶液中，并回流1.5小时。将反应混合物以2N盐酸酸化并将沉淀固体抽气过滤，以水及乙醚洗涤并干燥。
产率13g将13g(55mmol)的上述中间体放在150ml二氯甲烷中并与22.4g(138mmol)羰基二咪唑混合。将反应混合物在环境温度下搅拌1小时，然后以半饱和的氯化钠溶液洗涤。干燥有机层并蒸发至干。产率15g咪唑-1-基(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-甲酮 将39.5g(0.31mol)1-甲基-1H-咪唑-4-羧酸放在400ml二氯甲烷中并加入115.6g(0.71mol)羰基二咪唑。在环境温度下搅拌悬浮液3小时，然后以饱和的氯化钠溶液萃取。以二氯甲烷萃取水层，将有机层组合干燥并蒸发至干。
产率60.6g
1-咪唑-1-基-2-甲基-丙-1-酮 于0℃将12.0g(0.18mol)咪唑放在200ml氯仿中，然后与10.8ml(0.10mol)异丁基氯混合。将混合物在环境温度下搅拌1小时。然后以水洗涤反应混合物，将有机层干燥并蒸发至干。产率10.7g(R)-咪唑-1-基-(四氢呋喃-2-基)-甲酮 将21.8g(32mmol)咪唑放在400ml氯仿中并冷却至0℃。逐滴加入21.3g(15.0mol)(R)-四氢呋喃-2-羰基氯，然后在环境温度下搅拌1.5小时。再次冷却至0℃后以半饱和的氯化钠溶液萃取反应混合物。将有机层干燥并蒸发至干。产率24.0g(S)-咪唑-1-基-(四氢呋喃-2-基)-甲酮 将21.8g(32.0mmol)咪唑放在400ml氯仿中并冷却至0℃。逐滴加入21.5g(15.0mmol)(S)-四氢呋喃-2-羰基氯，然后在环境温度下搅拌1.5小时。再次冷却至0℃后以半饱和的氯化钠溶液萃取反应混合物。将有机层干燥并蒸发至干。产率23.5g1-咪唑-1-基-2-甲氧基-乙酮
以类似上述的方法，由14.9g(219mmol)咪唑及10ml(109mmol)甲氧基乙酰氯中得到5.6g所需要的产物。
咪唑-1-基-3-三甲基硅烷基-丙酮 将0.5g(3.5mmol)3-三甲基硅烷基炔丙酸溶于10ml THF中并与1.7g(10.6mmol)羰基二咪唑混合。将反应混合物在环境温度下搅拌过夜然后过滤。将滤液以乙醚稀释并以冷水洗涤二次。将有机层以硫酸镁干燥并蒸发。产率0.4g(4-肼基-苯基)-乙酸盐酸盐 将15.1g(10.0mmol)4-氨基苯基乙酸放在10.6g(10.0mmol)碳酸钠的100ml水溶液中。将混合物冷却至0℃，然后加入6.9g(10.0mmol)亚硝酸钠的50ml的水溶液。将混合物逐滴加到100ml的浓盐酸中，同时冷却，然后搅拌0.1小时。剧烈搅拌下逐滴加入45.1g(20.0mmol)氯化锡(II)的40ml浓盐酸溶液，在此期间有沉淀形成。将反应混合物在环境温度下搅拌1小时，然后抽气过滤。以水洗涤沉淀并干燥。产率22.0g3-氯-5-肼基-苯酚
将2.1g(14.3mmol)3-氨基-5-氯-苯酚溶于20ml的浓盐酸及20ml的水中，冷却至0℃。加入溶于4ml的水1.0g(15.0mmol)亚硝酸钠。然后于-5℃下逐滴缓慢地加入12.1g(53.5mmol)氯化锡(II)的16ml盐酸溶液。于0℃搅拌1小时，然后以碳酸氢钠调整至pH 7。将形成的沉淀抽气过滤并以水洗涤。以乙醚萃取滤液。将有机层干燥并蒸发至干。以己烷萃取残余物。
产率1.2g2-氯-4-肼基-苯酚 以类似上述的方法，由2.2g(15mmol)4-氨基-2-氯-苯酚得到2.3g的肼。
3-氯-4-肼基-苯甲酸甲酯 将3.0g(16.0mmol)4-氨基-3-氯苯甲酸甲酯悬浮在15ml的浓盐酸中并冷却至-10℃。首先逐滴加入1.1g(16.0mmol)亚硝酸钠的15ml水溶液，然后加入16.1g(71.0mmol氯化锡(II)的13.5ml盐酸溶液。有沉淀析出。以3摩尔浓度的氢氧化钠溶液使反应混合物变成碱性，然后抽气过滤二氯甲烷和水萃取沉淀，将有机层干燥与活性碳混合并蒸发至干。以层析法纯化残余物。
产率1.4g(M.p.120℃)3-氯-4-肼基-苯甲酸
取4.0g(20.0mmol)3-氯-4-肼基-苯甲酸甲酯并将75ml 3摩尔浓度的氢氧化钠溶液加入其中。将其在环境温度下搅拌16小时。然后以冰醋酸将反应混合物调整至pH 6，并将沉淀固体抽气过滤。以乙醚萃取。产率2.4g(4-溴-2-三氟甲基-苯基)-肼 将25.6g(0.11mol)4-溴-2-(三氟甲基)-苯胺的125ml的浓盐酸悬浮液冷却至-10℃及加入7.7g(0.11mol)亚硝酸钠的125ml的水溶液。将反应混合物在-10℃至-5℃下搅拌3小时，然后逐滴加入103g(0.46mol)氯化锡(II)-二水合物的125ml的浓盐酸溶液。将混合物在-5℃下搅拌1小时。将形成的沉淀抽气过滤并以水洗涤。以石油醚萃取水性母液，然后以氢氧化钠使其成碱性。将形成的沉淀乙醚萃取。将有机层干燥并蒸发至干。产率12.9g2，2，2-三氟-1-(4-肼基-哌啶-1-基)-乙酮-三氟乙酸盐 将100g(0.65mol)4-哌啶酮-水合物-盐酸盐及274.6ml(1.97mol)三乙胺放在1000ml二氯甲烷中，然后冷却至0℃。缓慢加入182.1ml(1.31mol)三氟乙酸酐并将混合物搅拌0.5小时。以水及碳酸氢钠溶液洗涤反应混合物，将有机层干燥并蒸发至干。以甲基-叔丁基醚搅拌残余物，将沉淀抽气过滤、洗涤并干燥。产率106.0g将106.0g(0.54mol)1-(2，2，2-三氟-乙酰基)-哌啶-4-酮溶于1000ml的乙醇中并与71.8g(0.54mol)肼基甲酸叔丁酯混合。将反应混合物在环境温度下搅拌3.5小时然后蒸发至干。产率172.0g将172.0g(0.56mol)N’-[1-(2，2，2-三氟-乙酰基)-哌啶-4-亚基]-肼-羧酸叔丁酯溶于2000ml的甲醇中。加入17.0g碳钯(10％)并于1巴(bar)的氢气下将混合物氢化。待氢气吸收停止后抽气过滤催化剂，并将母液蒸发浓缩。将残余物结晶过夜。产率168.0g将5.0g(16.1mmol)N’-[1-(2，2，2-三氟-乙酰基)-哌啶-4-基]-肼-羧酸叔丁酯溶于50ml二氯甲烷中并与6.0ml(77.9mmol)三氟乙酸混合。将反应混合物在环境温度下搅拌5小时，然后蒸发浓缩。产率6.70g4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基胺 将18.1g(0.18mol)1-甲基-哌嗪、25.5g(0.18mol)1-氟-4-硝基苯及50g(0.36mol)碳酸钾放在200ml的二甲基甲酰胺中并于130℃搅拌15小时。加入300ml冷却水后，期间会有沉淀形成。将带有沉淀的水层冷却，然后抽气过滤并以水洗涤。以乙醇将沉淀再结晶。
产率23.2g将10.0g(45mmol)1-甲基-4-(4-硝基-苯基)-哌嗪溶于250ml的乙醇中然后与2g钯/活性碳(10％)混合并于5bar氢气下氢化2小时。然后将反应混合物抽气过滤并滤液蒸发浓缩。以环己烷将残余物再结晶。产率7.7g4-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯基胺 将125g(0.78mol)4-苯基哌啶溶于1300ml二氯甲烷中并与149ml(0.85mol)二异丙基乙基胺混合。将反应混合物冷却至-5℃，然后于2小时内逐滴加入120ml(0.85mol)三氟乙酸酐。然后将混合物搅拌1小时，同时以冰冷却，并在环境温度下搅拌16小时。加入400ml的水并进行分层。以水洗涤有机层，干燥并蒸发至干。产率193g将80g(0.31mol)2，2，2-三氟-1-(4-苯基-哌啶-1-基)-乙酮溶于400ml冰醋酸及200ml醋酸酐中及冷却至0℃。加入1.6g亚硝酸钠然后逐滴加入52ml(1.24mol)发烟硝酸。将反应混合物在环境温度下搅拌16小时。然后将反应混合物倒入1200ml冰水中并以8N氢氧化钠溶液调整至pH 8(温度＜20℃)。加入二氯甲烷后进行分层，并以二氯甲烷萃取水层。将混合的有机层以0.1N氢氧化钠溶液及水洗涤，干燥并蒸发至干。以环己烷/乙酸乙酯将产物再结晶。产率47g将20g(66.2mmol)2，2，2-三氟-1-[4-(4-硝基-苯基)-哌啶-1-基]-乙酮及32g(23.2mmol)碳酸钾放在400ml的甲醇中并在环境温度下搅拌48小时。然后将反应混合物蒸发浓缩，以水及二氯甲烷萃取残余物。将有机层干燥并蒸发至干。沉淀出盐酸盐。产率15g将6.0g(24.7mmol)4-(4-硝基-苯基)-哌啶-盐酸盐放在300ml四氢呋喃中及连续与11ml(61.8mmol)二异丙基乙基胺、5ml(49.4mmol)甲醛(37％水溶液)及13g(61.8mmol)三乙酰氧基硼氢化钠混合。将反应混合物在环境温度下搅拌16小时，然后倒入水中并蒸发浓缩。以2N氢氧化钠溶液使水性残余物变成碱性并以二氯甲烷萃取。将组合的有机层干燥并蒸发至干。产率4.5g将4.3g(19.5mmol)1-甲基-4-(4-硝基-苯基)-哌啶溶于60ml乙醇及60mlTHF混合物中，与2g钯/活性碳(10％)混合并在1bar氢气下氢化。然后将反应混合物抽气过滤并将滤液蒸发浓缩。产率3.5g4-(1-环丙基甲基-哌啶-4-基)-苯基胺 将6.0g(24.7mmol)的上述中间体、4-(4-硝基-苯基)-哌啶-盐酸盐放在300ml的四氢呋喃及连续与11ml(61.8mmol)二异丙基乙基胺、3.7ml(49.4mmol)环丙烷甲醛及13g(61.8mmol)三乙酰氧基硼氢化钠混合。将反应混合物在环境温度下搅拌3小时，然后倒入水并蒸发浓缩。二氯甲烷萃取水性残余物，将有机层干燥并蒸发至干。以2N氢氧化钠溶液使水层变成碱性并以二氯甲烷萃取。将有机层干燥并蒸发至干。产率5.6g将3.3g(12.5mmol)1-环丙基甲基-4-(4-硝基-苯基)-哌啶溶于40ml乙醇及40ml THF混合物中，与1.3g钯/活性碳(10％)混合并在1bar氢气下氢化。然后将反应混合物抽气过滤并将滤液蒸发浓缩。产率2.7g1，1-二甲基-2-二甲基胺基-1-基-乙基胺及1，1-二甲基-2-哌啶-1-基-乙基胺 根据下列参考文献制备化合物a)S.Schuetz等人Arzneimittel-Forschung1971，21，739-763，b)V.M.Belikov等人Tetrahedron 1970，26，1199-1216，c)E.B.Butler及McMillan J.Amer.Chem.Soc.1950，72，2978。
根据上述所提的文献的改进，制备其他胺。
1，1-二甲基-2-吗啉-1-基-乙基胺 取8.7ml吗啉及9.3ml 2-硝基丙烷，同时以冰冷却，及逐滴缓慢加入7.5ml甲醛(37％水溶液)及4ml的0.5mol/L NaOH溶液(＜10℃)。然后将混合物在25℃下搅拌1小时并在50℃下搅拌1小时。以水及乙醚处理溶液，及以乙醚萃取水层3×。将合并的有机层以硫酸钠干燥并与溶于二烷(4mol/L)的氢氯酸混合。将形成的沉淀抽气过滤。
产率21.7无色粉末将5g白色粉末溶于80ml甲醇中，于添加2g RaNi中在35℃及50psi下以氢气处理40分钟。产生3.6g的1，1-二甲基-2-吗啉-1-基-乙基胺。
下列胺是以类似本方法所制备1，1-二甲基-N-甲基哌嗪-1-基-乙基胺 1，3-二吗啉-2-氨基-丙烷 将5g 1，3-二吗啉-2-硝基丙烷溶于80ml甲醇中，于添加2g RaNi中在30℃及50psi下以氢气处理5.5小时。产生4.2g 1，3-二吗啉-2-氨基-丙烷。
反式-N，N-二苯甲基-环己烷-1，4-二胺 将33g(112mmol)4-二苯甲基胺基环己酮溶于300ml甲醇中，与17.4g(250mmol)羟基胺盐酸盐混合并在60℃下搅拌4小时。将溶剂真空蒸发，与500ml的水及50g碳酸钾混合，并以300ml二氯甲烷萃取。将有机层干燥、真空下蒸发，将残余物以石油醚结晶，溶于1.5L乙醇中并加热至70℃。分批加入166g钠并将混合物回流直到钠溶解。于真空下清除溶剂，将残余物与100ml的水混合并以400ml乙醚萃取二次。将有机层以水洗涤、干燥、真空蒸发，并将反式异构体经由柱(约1.5L硅胶；约2L乙酸乙酯80/甲醇20+2％浓氨水)分离出。产率12.6g反式-N，N-二甲基-环己烷-1，4-二胺(二甲基磺酸盐) 将4g(13.6mmol)反式-N，N-二苯甲基-环己烷-1，4-二胺放在8.1g(100mmol)福马林溶液(37％水溶液)及20ml(43.4mmol)甲酸中，并回流2小时。将反应混合物加到冰水中并与浓氨水混合。以乙酸乙酯萃取。将有机层以水洗涤、干燥、真空蒸发至干。将残余物以丙酮及甲磺酸结晶。产率6g(M.p.203-204℃)将6g(11.7mmol)反式-N，N-二苯甲基-N’，N’-二甲基-环己烷-1，4-二胺-二甲基磺酸盐放在120ml甲醇中，加入1.2g钯/活性碳(10％)，然后将混合物在50psi及20℃下氢化。将反应混合物经由硅藻土(kieselguhr)抽气过滤，将母液蒸发浓缩。将残余物以丙酮结晶。产率3.5g顺式-及反式-4-吗啉基-环己基胺 将3.9g(30mmol)4-二苯甲基环己酮溶于100ml二氯甲烷中并与3.9g(45mmol)吗啉和9.5g(45mmol)三乙酰氧基硼氢化钠于室温下搅拌12小时。然后将混合物与水和碳酸钾混合，将有机层分离出，干燥及真空下清除溶剂。将残余物经由硅胶柱(约20ml硅胶；约500ml乙酸乙酯90/甲醇10+1％浓氨水)纯化。将所要的分溶液真空蒸发。
产率6.6g顺式-异构体及2g反式-异构体。
另外，反式-二苯甲基-4-吗啉基-环己基胺可如下制备将6.8g(23mmol)反式-N，N-二苯甲基-环己烷-1，4-二胺溶于90ml DMF中并与5ml(42mmol)2，2’二氯乙醚和5g碳酸钾于100℃搅拌8小时。冷却后将混合物与30ml水混合，抽气过滤沉淀结晶并经由柱(约20ml硅胶、约100ml乙酸乙酯)纯化。将残余物由甲醇及浓HCl中结晶为盐酸盐。产率7.3g
将7.2g(16.4mmol)反式-二苯甲基-4-吗啉基-环己基胺溶于100ml甲醇中并在1.4g Pd/C(10％)上及30-50℃下氢化。真空清除溶剂及以乙醇及浓HCl将残物结晶。
产率3.9g(M.p.312℃)。顺式-异构体可同样地制备。
顺式-及反式-4-哌啶基-环己基胺 将2.0g(6.8mmol)反式-1-氨基-4-二苯甲基胺基环己烷(参见前面实例)溶于50ml DMF并与1.6g(7mmol)1，5-二溴戊烷及2g碳酸钾于室温下搅拌48小时。将其冷却，与水混合，以100ml二氯甲烷萃取二次，干燥并真空清除溶剂。将残余物经由柱(约100ml硅胶、约500ml乙酸乙酯80/甲醇20+1％浓氨水)纯化。将所需的分溶液真空蒸发及以石油醚结晶。产率1.2g将1.7g(4.8mmol)反式-二苯甲基-4-哌啶基-环己基胺溶于35ml甲醇中并在350mg Pd/C(10％)及20℃下氢化。真空清除溶剂并将残物以乙醇及浓HCl结晶。
产率1.1g。顺式-异构体可同样地制备。
顺式-及反式-4-(4-苯基-哌嗪-1-基)-环己基胺 将4.1g(25.3mmol)4-二苯甲基环己酮溶于50ml二氯甲烷并与7.4g(25.3mmol)N-苯基哌嗪及7.4g(35mmol)三乙酰氧基硼氢化钠于室温下搅拌12小时。然后将混合物与水及碳酸钾混合，将有机层分离出，干燥及真空下清除溶剂。将残余物经由柱(乙酸乙酯80/甲醇20+0.5％浓氨水)纯化。
产率1.7g顺式-异构体及0.27g反式-异构体。
将270mg(0.61mmol)反式-二苯甲基-[4-(4-苯基-哌嗪-1-基)-环己基]-胺溶于5ml的甲醇中并在40mg Pd/C(10％)及20-30℃下氢化。真空清除溶剂并将残物以乙醇及浓HCl结晶。产率110mg。顺式-异构体可同样地制备。
顺式-4-(4-环丙基甲基-哌嗪-1-基)-环己基胺 将9.8g(33.4mmol)4-二苯甲基环己酮溶于100ml二氯甲烷并与5.6g(40mmol)N-环丙基甲基哌嗪及8.5g(40mmol)三乙酰氧基硼氢化钠于室温下搅拌12小时。然后将混合物与水及碳酸钾混合，将有机层分离出，干燥及真空下清除溶剂。将残余物经由柱(约50ml硅胶、约3L乙酸乙酯95/甲醇5+0.25％浓氨水)纯化。将所需的分溶液真空蒸发。
产率8.5g顺式-异构体及2.2g反式-异构体。
将8.5g(20mmol)顺式-二苯甲基-[4-(4-环丙基甲基-哌嗪-1-基)-环己基]-胺溶于170ml甲醇中并在1.7g Pd/C(10％)及30-50℃下氢化。真空清除溶剂并将残物以乙醇及浓HCl结晶。产率4.4g4-(4，4-二甲基-哌啶-1-基)-环己基胺 将8.8g(30mmol)4-二苯甲基胺基-环己酮、6.7g(45mmol)4，4-二甲基-哌啶-盐酸盐及9.5g(45mmol)三乙酰氧基硼氢化钠于100ml二氯甲烷中在环境温度下搅拌16小时。加入200ml水及20g碳酸钾，将有机层分离出，并蒸发至干。以层析法纯化残余物。
产率0.7g顺式-异构体(M.p.125-126℃)及0.4g反式-异构体。
将0.7g(1.8mmol)顺式-二苯甲基-[4-(4，4-二甲基-哌啶-1-基)-环己基]-胺溶于14ml甲醇中，加入0.14g钯/活性碳(10％)并将混合物在50psi及20℃下氢化。然后抽气过滤出催化剂并蒸发将母液浓缩。产率0.3g顺式-及反式-4-吡咯烷-1-基-环己基胺(盐酸盐)
将0.8g(2lmmol)氢化锂铝放在50ml四氢呋喃及逐滴加入溶于62ml四氢呋喃的6.2g(20mmol)4-二苯甲基胺基-环己酮肟(制备请参见上方)。然后将反应混合物搅拌回流3小时。冷却后，逐滴加入0.8ml水及2.4ml 15％氢氧化钠溶液。经形成的沉淀抽气过滤并以四氢呋喃洗涤。将母液蒸发至干。
产率4.9g(顺式/反式-混合物)将2.9g(10mmol)顺式/反式-N，N-二苯甲基-环己烷-1，4-二胺、2.4g(11mmol)1，4-二溴丁烷及2.7g碳酸钾放在70ml二甲基甲酰胺中在环境温度下搅拌48小时。然后将反应混合物蒸发浓缩，以水及二氯甲烷萃取残余物。将有机层以水洗涤、干燥并蒸发至干。以层析法纯化残余物，将对应的分溶液组合，蒸发浓缩并以石油醚结晶。
产率0.8g顺式-异构体(M.p.81-82℃)及0.9g反式-异构体(122-124℃)。
将2.2g(6.1mmol)反式-二苯甲基-(4-吡咯烷-1-基-环己基)-胺放在40ml甲醇中及加入0.4g钯/活性碳(10％)。将混合物在5bar及20℃下氢化。然后抽气过滤结晶，将母液与浓盐酸混合并蒸发浓缩。将残余物与丙酮搅拌。
产率1.20g。顺式-异构体可同样地制备。
反式-4-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-环己基胺 将14g(47mmol)4-二苯甲基胺基-环己酮、8.5g(51mmol)1-甲磺酰基-哌嗪及17.5g(78mmol)三乙酰氧基硼氢化钠放在250ml二氯甲烷中在环境温度下搅拌4小时。然后将反应混合物与200ml水及20g碳酸钾混合。将有机层分离出，干燥并蒸发至干。将残余物以层析法纯化。产率4.8g反式-异构体。
将4.8g(11mmol)反式-二苯甲基-[4-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-环己基]-胺溶于100ml甲醇及加入2g钯/活性碳(10％)。将混合物在50psi及50℃下氢化。然后抽气过滤结晶，将母液蒸发浓缩。将形成的沉淀抽气过滤并以乙醚洗涤。产率2.4g顺式-及反式-4-(2，6-二甲基-吗啉-4-基)-环己基胺-二盐酸盐 将9g(31mmol)4-二苯甲基胺基-环己酮、7.5g(65mmol)顺式-2，6-二甲基-吗啉及9.5g(45mmol)三乙酰氧基硼氢化钠放在100ml二氯甲烷中在环境温度下搅拌2小时。然后加入200ml水及以碳酸钾使混合物成碱性。将有机层分离出，干燥并蒸发至干。以层析法纯化残余物。将对应的分溶液混合并蒸发浓缩，然后沉淀出盐酸盐。
产率10g顺式-异构体(M.p.304-305℃)及3.5g反式-异构体(334-335℃)。
将9.8g(21mmol)顺式-二苯甲基-[4-(2，6-二甲基-吗啉-4-基)-环己基]-胺-二盐酸盐放在150ml甲醇并加入2g钯/活性碳(10％)。将混合物在50psi及50℃下氢化。然后抽气过滤结晶，将母液蒸发浓缩。将形成的沉淀抽气过滤并以乙醚洗涤。产率5.5g。反式-异构体可同样地制备。
顺式-及反式-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-环己基胺 将14.7g(50mmol)4-二苯甲基胺基-环己酮、15.8g(100mmol)哌嗪-N-羧酸乙酯及10.6g(50mmol)三乙酰氧基硼氢化钠放在200ml二氯甲烷中在环境温度下搅拌16小时。然后将反应混合物与200ml水及20g碳酸钾混合。将有机层分离出并蒸发至干。以层析法纯化残余物。产率12g顺式-异构体(M.p.143-144℃)及4g反式-异构体(281-282℃)。
将12g(27.5mmol)顺式-4-(4-二苯甲基胺基-环己基)-哌嗪-1-羧酸乙酯放在50ml水及50ml浓盐酸中，然后回流72小时。然后将反应混合物蒸发浓缩，将残余物与200ml水及20g碳酸钾混合，并用二氯甲烷萃取。将有机层分离出并蒸发至干。以乙酸乙酯结晶残余物。产率8.6g(M.p.100-101℃)。
将4g(11mmol)顺式-二苯甲基-(4-哌嗪-1-基-环己基)-胺放在5ml(16.7mmol)福马啉溶液(37％水溶液)及10ml(22mmol)甲酸中，然后搅拌回流2小时。将反应混合物加到冰水中并与浓氨水混合。以乙醚萃取。将有机层以水洗涤、干燥、真空蒸发至干。将残余物以石油醚搅拌，抽气过滤并干燥。产率4.10g(M.p.93-94℃)。
将4.1g(11mmol)顺式-二苯甲基-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-环己基]-胺放在80ml甲醇中并加入0.8g钯/活性碳(10％)，然后将混合物在50psi及20℃下氢化。然后将反应混合物精硅藻土抽气过滤，将母液蒸发浓缩。产率1.90g。
反式-异构体可同样地制备。
中间化合物的合成中间化合物1.N-(7-氧代-4，5，6，7-四氢-苯并噻唑-2-基)-乙酰胺 将112g(1.0mmol)1，3-环己二酮悬浮在700ml冰水中并在0℃、45分钟内逐滴加入51.6ml(1.0mol)溴。于最高10℃下将悬浮液搅拌3.5小时。然后抽气过滤并将固体于800ml水中搅拌，抽气过滤、以3L水洗涤及干燥。将所得到的固体以乙纯再结晶。产率37g Z2a(m.p.159-160℃)。
在环境温度下将15.5g(0.2mol)硫脲放在200ml乙醇中。分批将37.1g(0.2mol)Z2a加到悬浮液中，然后以60ml乙醇清洗。将逐渐形成的溶液搅拌回流2小时，然后蒸发浓缩。以水及乙醚萃取残余物，以碳酸钠溶液使水层变成碱性。将生成的固体抽气过滤、以水洗涤，然后与甲醇搅拌并蒸发至干。产率22g Z3a(m.p.265-268℃)。
于环境温度取230ml(2.4mol)乙酸酐，加入22g(0.13mol)Z3a并将混合物搅拌回流3小时。将悬浮液部分变成溶液。以冰/盐水浴冷却后，将固体抽气过滤，于150ml丙酮中熬煮2次(2×)，抽气过滤并干燥。
产率25g Z4a(m.p.268-272℃)
中间化合物2.N-(6-甲酰基-7-氧代-4，5，6，7-四氢-苯并噻唑-2-基)-乙酰胺 将20g(0.37mol)甲醇钠悬浮在50ml二甲基甲酰胺，逐滴加入21g(0.1mol)中间化合物1的100ml二甲基甲酰胺悬浮液。将混合物搅拌15分钟，然后冷却至0℃。逐滴加入29.9ml(0.37mol)甲酸乙酯及60ml苯的混合物，并另以100ml苯稀释反应混合物。逐渐形成沉淀，持续于0℃搅拌3.5小时。以370ml 1摩尔浓度盐酸水解悬浮液，将由此沉淀的固体抽气过滤。将母液的二相分离，以二氯甲烷萃取水层。将产成的有机层干燥并蒸发至干。将固体及萃取的残余物以乙腈再结晶。
产率20g Z5a中间化合物3.N-(6-二甲基胺基亚甲基-7-氧代-4，5，6，7-四氢-苯并噻唑-2-基)-乙酰胺 将30g(0.13mol)中间化合物2悬浮在750ml二氯甲烷中及同时以冰冷却与1ml冰醋酸及30ml二甲基胺(33％的THF溶液)混合。将反应混合物在环境温度下搅拌过夜，蒸发并将残留的固体以环己烷萃取。产率33g Z5b中间化合物4.N-[6-(呋喃-2-羰基)-7-氧代-4，5，6，7-四氢-苯并噻唑-2-基]-乙酰胺 以类似中间化合物2的制备，由2g(10mmol)中间化合物1、1.6g(30mmol)甲醇钠及3.8g(30mmol)2-呋喃甲酸甲酯，得到1.7g产物Z5c。(m.p.255-256℃)。
中间化合物5.N-(6-苯甲酰基-7-氧代-4，5，6，7-四氢-苯并噻唑-2-基)-乙酰胺 以类似中间化合物2的制备，由10g(50mmol)中间化合物1、7.8g(140mmol)甲醇钠及17.9ml(140mmol)苯甲酸甲酯得到3.6g产物Z5d。
中间化合物6.N-[6-(呋喃-3-羰基)-7-氧代-4，5，6，7-四氢-苯并噻唑-2-基]-乙酰胺 以类似中间化合物2的制备，由7.5g(40mmol)中间化合物1、7.7g(110mmol)甲醇钠及15.1ml(110mmol)呋喃-3-羧酸乙酯得到4.8g产物Z5e。
中间化合物7.(2-乙酰基胺基-7-氧代-4，5，6，7-四氢-苯并噻唑-6-基)-氧代-乙酸甲酯 以类似中间化合物2的制备，由40g(190mmol)中间化合物1、38g(0.7mol)甲醇钠及84g(0.7mol)草酸二甲酯得到52g产物Z5fMe。
中间化合物8.(2-乙酰基胺基-7-氧代-4，5，6，7-四氢-苯并噻唑-6-基)-氧代-乙酸乙酯 以类似中间化合物2的制备，由73g(348mmol)中间化合物1、54g(1mol)甲醇钠及152g(1mol)草酸二甲酯得到78g产物Z5fEt。
中间化合物9.N-[7-氧代-6-(吡啶-3-羰基)-4，5，6，7-四氢-苯并噻唑-2-基]-乙酰胺 以类似中间化合物2的制备，由4g(19mmol)中间化合物1、3.9g(57mmol)乙醇钠及7.9g(57mmol)烟碱酸甲酯得到3.1g产物Z5g。
中间化合物10.N-(6-乙酰基-7-氧代-4，5，6，7-四氢-苯并噻唑-2-基)-乙酰胺 将1g(4.8mmol)中间化合物1溶于20ml THF中，冷却至-20℃并与12ml(12mmol)1N的六甲基二甲硅烷基氨基锂的己烷溶液混合。于-20℃45分钟后，加入0.8g(7.2mmol)1-咪唑-1-基-乙酮并缓慢的将反应混合物加热至环境温度。于该温度1小时后，以2N盐酸调整至pH 6，并以乙酸乙酯萃取混合物。将组合的有机层干燥并蒸发。产率1.2g Z5h中间化合物11.N-[6-(1-甲基-1H-咪唑-4-羰基)-7-氧代-4，5，6，7-四氢-苯并噻唑-2-基]-乙酰胺
以类似中间化合物10的制备，由50g(0.24mol)中间化合物1、714ml(0.71mol)LiHMDS(1M的THF溶液)及55g(0.31mol)咪唑-1-基-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-甲酮得到57g产物Z5i。
中间化合物12.N-(6-异丁酰基-7-氧代-4，5，6，7-四氢-苯并噻唑-2-基)-乙酰胺 以类似中间化合物10的制备，由4.8g(23mmol)中间化合物1、71ml(71mmol)LiHMDS(1M己烷溶液)及6.3g(46mmol)1-咪唑-1-基-2-甲基-丙-1-酮得到4.4g产物Z5j。
中间化合物13.N-[6-(2-甲氧基-乙酰基)-7-氧代-4，5，6，7-四氢-苯并噻唑-2-基]-乙酰胺 以类似中间化合物10的制备，由4.2g(20mmol)中间化合物1、60ml(60mmol)LiHMDS(1M己烷溶液)及5.6g(40mmol)1-咪唑-1-基-2-甲氧基-乙酮得到1.8g产物Z5k。
中间化合物14.(R)-N-[7-氧代-6-(四氢-呋喃-2-羰基)-4，5，6，7-四氢-苯并噻唑-2-基]-乙酰胺
以类似中间化合物10的制备，由10g(48mmol)中间化合物1、145ml(145mmol)LiHMDS(1M己烷溶液)及23.5g(52mmol)(R)-咪唑-1-基-(四氢-呋喃-2-基)-甲酮得到1g产物Z51。
中间化合物15.(S)-N-[7-氧代-6-(四氢-呋喃-2-羰基)-4，5，6，7-四氢-苯并噻唑-2-基]-乙酰胺 以类似中间化合物10的制备，由19.4g(92mmol)中间化合物1、277ml(277mmol)LiHMDS(1M己烷溶液)及23.5g(141mmol)(S)-咪唑-1-基-(四氢-呋喃-2-基)-甲酮得到3.1g产物Z5m。
中间化合物16.N-[7-氧代-6-(3-三甲基硅烷基-炔丙酰基)-4，5，6，7-四氢-苯并噻唑-2-基]-乙酰胺 以类似中间化合物10的制备，由1.1g(5.7mmol)中间化合物1、17.5ml(17.5mmol)LiHMDS(1M己烷溶液)及4.6g(8.4mmol)1-咪唑-1-基-3-三甲基硅烷基-炔丙酮(propynone)得到1.1g产物Z5n。
中间化合物17.N-{7-氧代-6-[1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-4-羰基]-4，5，6，7-四氢-苯并噻唑-2-基}-乙酰胺
将125ml(0.125mol)LHMDS(六甲基二甲硅烷基氨基锂)的100mL四氢呋喃溶液与10.5g(50mmol)中间化合物1于-20℃硅混合并搅拌0.75小时。加入溶于80ml四氢呋喃的15.6g(53mmol)咪唑-1-基-[1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-4-基]-甲酮。将生成悬浮液在环境温度下搅拌16小时。然后以2N盐酸水解并以甲基-叔丁基醚萃取。将有机层干燥并蒸发至干。以层析法纯化残余物。产率1.5g中间化合物18.2-乙酰基胺基-7-氧代-4，5，6，7-四氢-苯并噻唑-6-羧酸乙酯 将4.0g(19mmol)中间化合物1放在120ml四氢呋喃并冷却至-50℃。加入80ml(60mmol)1摩尔浓度的双(三甲基硅烷基酰胺)锂的四氢呋喃溶液，并于-30℃至-50℃下将混合物搅拌5小时。然后将反应混合物与6.5ml(80mmol)甲酸氯乙酯混合，然后搅拌1小时。加入50ml水，以2N盐酸酸化混合物并用乙酸乙酯萃取。将有机层干燥并蒸发至干。以层析法纯化残余物，将对应的分溶液组合并蒸发浓缩。以乙醚研磨粗产物及抽气过滤。产率2.3g Z5o。
中间化合物19.N-[7-氧代-6-(2，2，2-三氟-乙酰基)-4，5，6，7-四氢-苯并噻唑-2-基]-乙酰胺 将140g(1.25mol)1，3-环己二酮溶于625ml氯仿，然后加入145ml(2.49mol)乙醇及3.4g(18mmol)对-甲苯磺酸。将反应混合物搅拌回流72小时，同时使用水分离器将生成的水分离出。然后将混合物蒸发浓缩并将残余与乙醚混合，干燥并蒸发至干。以蒸馏来纯化残余物。产率166g将4.6g(0.115mol)氢化钠悬浮在250ml乙醚中并加热至40℃。然后逐滴加入17ml(0.14mol)三氟乙酸乙酯及10g(71mmol)上述中间体的50ml乙醚溶液。将混合物搅拌回流24小时。冷却至环境温度后，加入150ml水并在环境温度下搅拌0.1小时。进行相分离，以5％氢氧化钠溶液萃取有机层。将合并的碱性水层酸化并以乙酸乙酯萃取。将乙酸乙酯层干燥并蒸发至干。以层析法纯化粗产物。产率4.1g将0.4g(1.7mmol)的上述中间体溶于10ml二烷及10ml水中，冷却至-10℃，然后与0.3g(1.9mmol)N-溴琥珀酰亚胺混合。将混合物在环境温度下搅拌1小时，然后加入0.13g(1.7mmol)硫脲。将混合物在环境温度下搅拌0.5小时并在80℃下搅拌3小时。冷却后将反应混合物变成碱性并以二氯甲烷萃取。将有机层干燥并蒸发至干。产率0.2g将0.2g(0.76mmol)的上述中间体悬浮在10ml(0.1mol)乙酸酐中，然后加热至100℃。将混合物在100℃下搅拌3小时及在环境温度下搅拌16小时。然后将反应混合物蒸发浓缩，将残余物与冰醋酸混合并蒸发浓缩。产率0.3g Z5p中间化合物20.1-苯基-4，5-二氢-1H-吡唑并[3’，4’3，4]苯并[1，2-d]噻唑-7-基胺 将650ml 37％盐酸放在650ml水中并将99g(0.27mol)N-(1-苯基-4，5-二氢-1H-吡唑并[3’，4’3，4]苯并[1，2-d]噻唑-7-基)-乙酰胺(类似实施例1所制备)溶于其中。将溶液搅拌回流2小时。冷却至环境温度后，小心的以氢氧化钠溶液将混合物变成碱性(pH 10-11)。将形成的沉淀抽气过滤并与甲醇搅拌。
产率66g(m.p1307-308℃)
中间化合物21.N-(6-溴-7-氧代-4，5，6，7-四氢-苯并噻唑-2-基)-乙酰胺 将2g(9.5mmol)中间化合物1的60ml冰醋酸溶液在环境温度下与1.5g(9.5mmol)溴的10ml冰醋酸溶液混合。将反应混合物缓慢加热至75℃，在此期间开始有快速脱色发生。将其蒸发至干，将残余物溶于甲醇并加入水沉淀产物。
产率2.2g(M.p.180-182℃)中间化合物22.N-(5-甲酰基-6-氧代-4，5，6，6A-四氢-3AH-环戊二烯并噻唑-2-基)-乙酰胺 将100g(0-36mol)2-溴-环戊-1，3-二酮(参见M.Vanderwalle等人，Bull.Soc.Chim.Belg.1966，75，648-654)溶于370ml二甲基甲酰胺中并与43g(0.36mol)N-乙酰基硫脲混合。将反应混合物在75℃下搅拌3小时然后于50℃加入15g活性碳。以硅藻土过滤后将滤液冷却至10℃并与1200ml水混合。形成的沉淀在环境温度下搅拌16小时，抽气过滤并干燥。
产率20.4g Z4b(m.p.270-272℃)将27.6g(0.51mol)甲醇钠悬浮在50ml二甲基甲酰胺及在环境温度下于0.25小时内分批逐滴地加入20.0g(0.10mol)Z4b的350ml二甲基甲酰胺悬浮液。将反应混合物在环境温度下搅拌1小时，然后将内部温度加热至60℃。逐滴加入41ml(0.51mol)甲酸乙酯的40ml苯溶液，并将混合物搅拌2小时。冷却至5℃后，加入100ml半浓盐酸及以水将混合物稀释至3000ml。将形成的沉淀抽气过滤。以二氯甲烷萃取滤液，将有机层干燥并蒸发至干。以二氯甲烷/乙醚1∶5搅拌残余物，抽气过滤并干燥。
产率12.3g Z5q
中间化合物23.N-(7-甲酰基-8-氧代-5，6，7，8-四氢-4H-环庚三烯并噻唑-2-基)-乙酰胺 将7.4g(90mmol)乙酸钠及9.9g(79mmol)1，3-环庚二烯的300ml冰醋酸溶液于15℃与12.6g(79mmol)溴混合并搅拌30分钟。然后加入6.0g(79mmol)硫脲，将悬浮液回流5小时。真空去除醋酸并将残余物放在饱和食盐水溶液处理。抽气过滤不溶的成分，以乙醚先萃取水层，然后以氨水使其成碱性。将沉淀固体抽气过滤并干燥。产率3.7g Z3b将3.7g(20mmol)化合物Z3b于50ml乙酸酐中回流1小时。冷却后将固体沉淀抽气过滤并与乙醚搅拌。产率2.4g Z4c将1.7g(31mmol)甲醇钠悬浮在20ml DMF中及并分批与2.4g(11mmol)的化合物Z4c混合。30分钟后将混合物冷却至-5℃，逐滴加入2.5ml(31mmol)甲酸乙酯的10ml苯溶液，将生成的混合物在环境温度下搅拌过夜。与70ml1N盐酸混合，将形成的沉淀抽气过滤并以水洗涤。产率2g Z5r式1化合物的合成实施例1N-(1-对甲苯基-4，5-二氢-1H-吡唑并[3’，4’3，4]苯并[1，2-d]噻唑-7-基)-乙酰胺 将0.5g(2mmol)中间化合物2放在7.5ml冰醋酸中，与0.32g(2mmol)对-甲苯基肼-盐酸盐混合并加热至60℃3.5小时。将加入20ml水后所形成的沉淀抽气过滤及加入活性碳以乙腈再结晶。
产率0.32g(m.p.240-242℃)实施例2N-[1-(5-氟-2-甲基-苯基)-4，5-二氢-1H-吡唑并[3’，4’3，4]苯并[1，2-d]噻唑-7-基)-乙酰胺 将8.8mg(0.05mmol)5-氟-2-甲基-苯基肼-盐酸盐放在2.5ml乙醇中并与溶于2.5ml乙醇的13.3mg(0.05mmol)中间化合物3混合。将反应混合物加热隔夜至50℃，蒸发并以RP-HPLC纯化残余物。产率13.3mg实施例37-乙酰基胺基-4，5-二氢-吡唑并[3’，4’3，4]苯并[1，2-d]噻唑-1-羧酰胺 将14g(59mmol)中间化合物2及6.7g(60mmol)氨基脲(semicarbazide)悬浮在130ml水中并回流1小时。将固体抽气过滤并以层析法纯化。产率5.6g(M.p.265-270℃实施例41-(4-硝基-苯基)-4，5-二氢-1H-吡唑并[3’，4’3，4]苯并[1，2-d]噻唑-7-基胺
类似实施例1，从15g(63mmol)中间化合物2及9.8g(64mmol)4-硝基苯基肼得到14g产物(M.p.300-310℃)。
如中间体20所描述，将7g(20mmol)的此中间体以90ml半浓缩盐酸皂化。得到5.2g产物(M.p.273-278℃)。
实施例5N-(1-苯基-4，5-二氢-1H-吡唑并[3’，4’3，4]苯并[1，2-d]噻唑-7-基)-甲酰胺 将0.25g(0.9mmol)中间化合物20的8ml甲酸苯酯的混合物在60℃搅拌4小时。冷却至环境温度后将沉淀抽气过滤并以少许的丙酮洗涤。添加活性碳以乙腈将粗产物再结晶。产率0.11g(m.p.273-277℃)实施例6(1-苯基-4，5-二氢-1H-吡唑并[3’，4’3，4]苯并[1，2-d]噻唑-7-基)氨基甲酸甲酯 将0.50g(1.9mmol)中间化合物20悬浮在10ml吡啶中并加热至50℃。缓慢加入0.6ml(7.6mmol)甲酸氯乙酯，然后将反应混合物在50℃下搅拌48小时。在此期间另外再加入2×0.6ml的甲酸氯乙酯。将混合物在环境温度下再搅拌72小时。将悬浮过滤，并将滤液与130ml水混合。将形成的沉淀抽气过滤，洗涤及干燥。以甲醇将粗产物再结晶。产率0.15g(m.p.283-287℃)实施例74-二甲基胺基-N-(1-苯基-4，5-二氢-1H-吡唑并[3’，4’3，4]苯并[1，2-d]噻唑-7-基)-丁酰胺 在可密封的压力试管中，将0.9g(4.8mmol)刚制备的4-(二甲基胺基)-丁酸氯-盐酸盐悬浮在30ml四氢呋喃中，并加热至50℃。加入0.6ml三乙胺，接着分批加入0.5g(1.9mmol)中间化合物20。将反应混合物在70℃搅拌71小时。冷却至环境温度后将形成的沉淀抽气过滤，洗涤及放在饱和的碳酸氢钠溶液及氯仿中处理。将有机层以水洗涤，干燥并蒸发至干。添加活性碳以乙腈将粗产物再结晶。产率0.2g(m.p.165-166℃)实施例8(1-苯基-4，5-二氢-1H-吡唑并[3’，4’3，4]苯并[1，2-d]噻唑-7-基)-硫代氨基甲酸S-乙酯 将2.7g(9.9mmol)中间化合物20放在70ml吡啶中并加热至50℃。将1.6ml(15mmol)硫基氯甲酸乙酯加到此悬浮液中。于50℃将生成的溶液搅拌2小时。冷却至环境温度后将溶液加入700ml水，将形成的沉淀抽气过滤、洗涤及干燥。产率2.2g实施例9(1-苯基-4，5-二氢-1H-吡唑并[3’，4’3，4]苯并[1，2-d]噻唑-7-基)-脲
在可密封的压力试管中，将7ml(14mmol)2摩尔浓度氨的乙醇溶液加到0.5g(1.4mmol)实施例8中所述化合物的9ml乙醇悬浮液中。将试管密封并将反应混合物在80℃总共搅拌24小时。5小时后，再加入3ml(6mmol)氨溶液至反应中。冷却至环境温度后将形成的沉淀抽气过滤、洗涤及干燥。添加活性碳以异丙醇将粗产物再结晶。产率0.16g(m.p.321-325℃)实施例103-甲磺酰基-苯基-(1-苯基-4，5-二氢-1H-吡唑并[3’，4’3，4]苯并[1，2-d]噻唑-7-基)-胺 将0.5g(2mmol)中间化合物20、0.5g(2mmol)1-溴-3-甲磺酰基苯、0.13g(0.4mmol)四氟硼酸三-叔丁基膦盐、0.2g(0.2mmol)三(二亚苯甲基丙酮)-二钯(0)及0.2g(2mmol)碳酸钠的10ml DMF混合物在90℃搅拌48小时。将反应混合物与二氯甲烷及水混合，并以二氯甲烷萃取水层。将合并的有机层干燥并蒸发，以柱层析法纯化残余物。产率25mg实施例111-叔丁基-3-{4-[3-(1-苯基-4，5-二氢-1H-吡唑并[3’，4’3，4]苯并[1，2-d]噻唑-7-基)-脲基]-丁-2-炔基}-脲
将0.4g(15mmol)中间化合物20的0.5ml吡啶、3ml二氯甲烷及05ml THF溶液与0.4g(2mmol)氯甲酸4-硝基苯酯混合及在环境温度下搅拌2小时。然后将反应混合物与0.5g(2.7mmol)(4-氨基-丁-2-炔基)-氨基甲酸叔丁酯及1ml吡啶混合并再搅拌24小时。加入二氯甲烷及水后，二氯甲烷萃取水层。将合并的有机层蒸发及以柱层析法纯化残余物。产率0.2g(M.p.196℃)实施例121-(4-氨基-丁-2-炔基)-3-(1-苯基-4，5-二氢-1H-吡唑并[3’，4’3，4]苯并[1，2-d]噻唑-7-基)-脲 将0.1g(0.2mmol)由实施例11得来的化合物悬浮在0.5ml三氟乙酸及2ml二氯甲烷中，于环境温度搅拌过夜。将反应混合物蒸发，将残余物放在丙酮中处理并加入氢氯酸的乙醚溶液使产物沉淀。
产率0.1g(M.p.232℃)实施例132-[(1-乙基-吡咯烷-2-基甲基)-氨基]-N-(1-苯基-4，5-二氢-1H-吡唑并[3’，4’3，4]苯并[1，2-d]噻唑-7-基)-乙酰胺 将0.8g(6.2mmol)溴乙酸溶于20ml DMF中，与4.9g N-环己基碳二亚胺-N’-甲基-聚苯乙烯HL(1.9mmol/g)混合及在环境温度下搅拌30分钟。然后加入0.83g(3.1mmol)中间化合物20的溶液并将混合物搅拌过夜。将聚合物抽气过滤及以DMF冲冼。将滤液蒸发并以乙酸乙酯/异丙醚研磨残余物。产率1g将6mg(0.048mmol)C-(1-乙基-吡咯烷-2-基)-甲基胺溶于0.4ml DMF中并与溶于0.1ml DMF的0.02ml(0.12mmol)三乙胺混合。然后加入16mg(0.04mmol)如上述的溴化物中间体的0.5ml DMF溶液。将反应混合物搅拌过夜然后蒸发。产率4mg实施例142-氨基-N-(1-苯基-4，5-二氢-1H-吡唑并-[3’，4’3，4]苯并[1，2-d]噻唑-7-基)-乙酰胺 将26mg于实施例13第一部分中得到的溴化物中间体悬浮在3ml 33％氨水溶液并在环境温度下搅拌过夜。以二氯甲烷萃取反应混合物，将混合的有机层蒸发。以RP-HPLC纯化残余物。产率8mg实施例152-羟基-N-(1-苯基-4，5-二氢-1H-吡唑并[3’，4’3，4]苯并[1，2-d]噻唑-7-基)-乙酰胺 将26mg于实施例13第一部分中得到的溴化物中间体悬浮在2ml水及1ml DMF中并于100℃搅拌48小时。以RP-HPLC纯化反应混合物。产率9mg实施例16N-{1-[4-(吗啉-4-羰基)-苯基]-4，5-二氢-1H-吡唑并[3’，4’3，4]苯并[1，2-d]噻唑-7-基}-乙酰胺
将3.5mg(0.01mmol)4-(7-乙酰基胺基-4，5-二氢-吡唑并[3’，4’3，4]苯并[1，2-d]噻唑-1-基)-苯甲酸(类似实施例1所制备)的0.5ml DMF溶液与4μL(0.03mmol)三乙胺及4mg(0.01mmol)O-五氟苯基-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸盐(PFTU)混合，并搅拌1 5分钟。将1mg(0.01mmol)吗啉的0.5ml DMF溶液加到此混合物中，并在环境温度下振荡12小时。然后加入3mg聚胺树脂HL(0.01mmol、200-400目)并将混合物再振荡8小时。将树脂过滤出并将滤液真空蒸发至干。
实施例17N-{1-[4-(4-氨基-哌啶-1-羰基)-苯基]-4，5-二氢-1H-吡唑并[3’，4’3，4]苯并[1，2-d]噻唑-7-基}-乙酰胺 将0.3g(0.85mmol)4-(7-乙酰基胺基-4，5-二氢-吡唑并[3’，4’3，4]苯并[1，2-d]噻唑-1-基)-苯甲酸(类似实施例1所制备)、0.32g(1.00mmol)TBTU及0.75ml(4.38mmol)二异丙基乙基胺的25ml二氯甲烷溶液在环境温度下搅拌15分钟，然后与0.17g(0.86mmol)4-N-Boc-氨基哌啶混合。2.5小时后，将反应混合物倒入25ml 5％碳酸钾溶液中。将有机层干燥并蒸发。以乙酸乙酯/乙醚研磨残余物。
产率0.43mg(M.p.230℃)将0.40g(075mmol)的前述化合物悬浮在10ml氢氯酸的乙醚溶液中并在环境温度下搅拌72小时。将固体抽气过滤并以乙醚洗涤。产率0.35mg(M.p.269-270℃)实施例18N-{1-[4-(7-乙酰基胺基-4，5-二氢-吡唑并[3’，4’3，4]苯并[1，2-d]噻唑-1-基)-苯甲酰基]-哌啶-4-基}-2-苯基-乙酰胺 将12mg(0.09mmol)苯基乙酸、33mg(0.09mmol)TBTU及80μL(0.47mmol)二异丙基乙基胺的2ml二氯甲烷溶液在环境温度下搅拌15分钟，然后与40mg(0.09mmol)实施例17所述的化合物混合。2.5小时后，将反应混合物倒入5％碳酸钾溶液中。将有机层干燥并蒸发。以乙酸乙酯研磨残余物。产率34mg(M.p.271-272℃)实施例19N-[1-(4-甲基胺磺酰基-苯基)-4，5-二氢-吡唑并[3’，4’3，4]苯并[1，2-d]噻唑-7-基]-乙酰胺 将3.0g(7.7mmol)4-(7-乙酰基胺基-4，5-二氢-吡唑并[3’，4’3，4]苯并[1，2-d]噻唑-1-基)-苯磺酸(类似实施例1所制备)放在180ml氧氯化磷中及在冷却下加入1.6g(7.7mmol)五氯化磷。将悬浮液于90℃搅拌3小时及在环境温度下搅拌16小时，然后冷却至5℃。于0.75小时内将反应溶液加到冰上，然后以氯仿萃取。将有机层干燥并蒸发至干。产率1.3g将0.15g(0.37mmol)前述的磺酸氯及2ml(4.0mmol)甲胺(2M的THF溶液)放在压力反应器中，然后将反应在环境温度下搅拌1小时。蒸发浓缩溶液，以乙醇将残余结晶。以甲醇将粗产物再结晶。产率0.02g(m.p.＞260℃)实施例20N-(1-环己-2-烯基-4，5-二氢-1H-吡唑并[3’，4’3，4]苯并[1，2-d]噻唑-7-基)-乙酰胺实施例21N-(2-环己-2-烯基-4，5-二氢-2H-吡唑并[3’，4’3，4]苯并[1，2-D]噻唑-7-基)-乙酰胺 将4.0g(16.8mmol)中间化合物2悬浮在50ml冰醋酸中并与1.6g(16.8mol)乙酸肼混合。将混合物在60℃搅拌3.5小时，然后加入150ml水。将形成的沉淀抽气过滤、洗涤及干燥。产率2.8g(m.p.261-264℃)将0.2g(0.85mmol)的上述中间体溶于2ml二甲基乙酰胺并与0.1g(2.5mmol)氢氧化钠(研磨过)混合。在环境温度下搅拌0.5小时。然后加入12mg(0.035mmol)硫酸氢四丁基铵及0.09ml(0.9mmol)3-溴环己烯。将反应混合物在120℃下搅拌3小时。将其蒸发浓缩，以水及二氯甲烷萃取残余物。将合并的有机层干燥并蒸发至干。以层析法纯化粗产物。
产率0.020g(m.p.247-249℃，实施例21)；产率0.060g(m.p.213-214℃，实施例20)实施例22N-(1-苯甲酰基-4，5-二氢-1H-吡唑并[3’，4’3，4]苯并[1，2-d]噻唑-7-基)-乙酰胺实施例23N-(2-苯甲酰-4，5-二氢-2H-吡唑并[3’，4’3，4]苯并[1，2-d]噻唑-7-基)-乙酰胺 将0.2g(0.85mmol)实施例20/21中所述的中间体悬浮在2ml苯中并与0.25ml(1.80mmol)三乙胺及0.18ml(1.55mmol)苯甲酰氯混合。将反应混合物在75℃搅拌2小时。然后将悬浮液抽气过滤，以乙酸乙酯及水洗涤沉淀。
产率0.12g(m.p.266-267℃，实施例23)蒸发将母液浓缩并以层析法纯化残余物。
产率7mg(实施例22)实施例24N-[1-(2-氯-苯基)-3-呋喃-2-基-4，5-二氢-1H-吡唑并[3’，4’3，4]苯并[1，2-d]噻唑-7-基]-乙酰胺实施例25N-[2-(2-氯-苯基)-3-呋喃-2-基-4，5-二氢-2H-吡唑并[3’，4’3，4]苯并[1，2-d]噻唑-7-基]-乙酰胺 将220mg(0.7mmol)中间化合物4放在3ml冰醋酸中并与179mg(0.7mmol)2-氯-苯基肼-盐酸盐合并。将悬浮液加热过夜至50℃，然后与20ml水混合，并将形成的沉淀抽气过滤。以柱层析法纯化固体。(洗脱液二氯甲烷/甲醇98∶2)。
产率120mg(黄色固体，m.p.265-266℃，实施例24)；38mg(m.p.＞300℃，实施例25)实施例264-(7-乙酰基胺基-3-呋喃-2-基-4，5-二氢-吡唑并[3’，4’3，4]苯并[1，2-d]噻唑-1-基)-3-氯-N-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺 类似实施例1，由3.3g(11mmol)中间化合物4及2.1g(11mmol)3-氯-4-肼基-苯甲酸甲酯，得到二种可能的吡唑异构体的混合物，这些混合物可经柱层析法来分离。
产率0.6g异构体A；0.7g异构体B将0.7g(1.5mmol)如上述的异构体B溶于8ml二烷并与0.1g(4.4mmol)氢氧化锂的1ml水溶液混合。1.5小时后，将反应混合物以2N盐酸酸化，并将沉淀固体抽气过滤。以乙醚搅拌产物。产率0.5g将40mg(0.09mmol)上述的酸、33mg(0.09mmol)HATU及46μL二异丙基乙基胺溶于3ml DMF中并搅拌10分钟。然后加入10mg(0.09mmol)甲基胺基哌啶的2ml DMF溶液，并将混合物搅拌2小时。将反应混合物以15ml5％碳酸氢钾溶液稀释并以二氯甲烷萃取。将合并的有机层以水洗涤，干燥并蒸发。以柱层析法纯化粗产物。产率24mg实施例27N-[1-(2-氯-苯基)-3-呋喃-3-基-4，5-二氢-1H-吡唑并[3’，4’3，4]苯并[1，2-d]噻唑-7-基]-乙酰胺实施例28N-[2-(2-氯-苯基)-3-呋喃-3-基-4，5-二氢-2H-吡唑并[3’，4’3，4]苯并[1，2-d]噻唑-7-基]-乙酰胺
类似实施例1，由0.5g(1.2mmol)中间化合物6及0.2g(1.2mmol)2-氯-苯基肼-盐酸盐以柱层析法纯化后得到102mg(M.p.265-266℃，实施例27；12mg(m.p.＞300℃，实施例28)。
实施例29N-[1-(2-氯-苯基)-3-异丙基-4，5-二氢-1H-吡唑并[3’，4’3，4]苯并[1，2-d]噻唑-7-基]-乙酰胺 类似实施例1，由0.2g(0.7mmol)中间化合物13及0.13g(0.7mmol)2-氯-苯基肼-盐酸盐得到0.22g产物。
实施例304-(7-乙酰基胺基-3-甲氧基甲基-4，5-二氢-吡唑并[3’，4’3，4]苯并[1，2-d]噻唑-1-基)-3-氯-N-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺 类似实施例1，由0.9g(3.2mmol)中间化合物13及0.7g(3.2mmol)3-氯-4-肼基-苯甲酸甲酯得到1.2g的产物，将其酯官能团以0.2g(8.4mmol)氢氧化锂皂化(类似实施例26)。然后将得到的50mg酸转化为酰胺，与甲基胺基哌啶偶合(如实施例26中所述)。
实施例317-乙酰基胺基-1-(2-氯-苯基)-4，5-二氢-1H-吡唑并[3’，4’3，4]苯并[1，2-d]噻唑-3-羧酸甲酯 类似实施例1，由1.0g(3.4mmol)中间化合物7及0.6g(3.4mmol)2-氯-苯基肼-盐酸盐得到0.8g产物(M.p.294-297℃)。
实施例327-乙酰基胺基-1-(2-氯-苯基)-4，5-二氢-1H-吡唑并[3’，4’3，4]苯并[1，2-d]噻唑-3-羧酸 将24g(1mol)实施例31中所述的化合物放在250ml二烷中及加入4g(10mmol)氢氧化锂的35ml水溶液。将混合物在环境温度下搅拌16小时。然后稍微将溶液酸化并蒸发浓缩二烷。以水稀释悬浮液，然后抽气过滤。将沉淀干燥。产率23g实施例337-乙酰基胺基-1-苯基-4，5-二氢-1H-吡唑并[3’，4’3，4]苯并[1，2-d]噻唑-3-羧酸
类似实施例1，由30g(0.1mol)中间化合物7及10.3ml(0.1mol)苯基肼得到27g产物(M.p.298-300℃)。将其0.1g(0.3mmol)悬浮在12ml甲醇/水(1∶1)中并与0.4ml 10％氢氧化钾溶液混合。1.5小时后，将反应混合物蒸发并以稀盐酸将溶液酸化。以乙腈将形成的沉淀再结晶。产率0.1g(M.p.＞300℃)实施例34N-[3-氨基-1-(2-氯苯基)-4，5-二氢-1H-吡唑并[3’，4’3，4]苯并[1，2-d]噻唑-7-基]-乙酰胺 将0.1g(0.26mmol)实施例32中所述的化合物、0.06ml(0.27mmol)叠氮基磷酸二苯酯(DPPA)及0.04ml(0.29mmol)三乙胺放在5ml二甲基乙酰胺中并在50℃搅拌2小时。加入0.05g(0.29mmol)对-甲苯磺酸及0.10ml水，并将混合物在50℃下搅拌16小时。然后以层析法纯化反应混合物，将对应的分溶液混合并蒸发浓缩。以乙酸乙酯/石油醚将残余物结晶。产率0.02g实施例35N-(3-氨基-1-苯基-4，5-二氢-1H-吡唑并[3’，4’3，4]苯并[1，2-d]噻唑-7-基)-乙酰胺 类似实施例34，由1.5g实施例33中所述的酸、1ml(4.6mmol)DPPA及0.6ml(4.4mmol)三乙胺的20ml二甲基乙酰胺溶液及随后与2g对-甲苯磺酸及10ml水反应得到0.5g产物。
实施例36N-[1-(2-氯-苯基)-3-(3-异丙基-脲基)-4，5-二氢-1H-吡唑[3’，4’3，4]苯并[1，2-d]噻唑-7-基]-乙酰胺 将1.0g(3.1mmol)实施例35中所述的化合物及1.0ml(12.1mmol)吡啶悬浮在10ml二氯甲烷及2ml四氢呋喃中并与0.8g(4.0mmol)甲酸4-氯硝基苯酯的5ml二氯甲烷溶液混合。将混合物在环境温度下搅拌0.5小时。将1.8ml的此溶液与0.05ml(0.53mmol)异丙胺混合。在环境温度下搅拌16小时，然后以二氯甲烷及水萃取。将有机层干燥并蒸发至干。以柱层析法纯化残余物，将对应的分溶液混合并蒸发浓缩。将残余物溶于水中，以碳酸氢钠溶液使其成碱性并将沉淀结晶抽气过滤。产率0.010g实施例37N-[1-(2-氯-苯基)-3-(3-甲基-脲基)-4，5-二氢-1H-吡唑并[3’，4’3，4]苯并[1，2-d]噻唑-7-基]-乙酰胺 类似实施例36，使用甲胺得到所需要的产物。
实施例38[7-乙酰基胺基-1-(2-氯-苯基)-4，5-二氢-1H-吡唑并[3’，4’3，4]苯并[1，2-d]噻唑-7-基]-氨基甲酸异丙酯
将10g(25mmol)实施例32中所述的化合物、6.0ml(27mmol)叠氮基磷酸二苯酯(DPPA)及4.0ml(29mmol)三乙胺放在80ml二甲基乙酰胺中并在50℃搅拌2小时。将9ml的此溶液与2ml异丙醇混合并于50℃搅拌48小时。然后以二氯甲烷稀释混合物，然后以硫酸氢钾溶液及碳酸氢钠溶液洗涤。将有机层干燥并蒸发至干。将残余物溶于二氯甲烷中并与0.3g酐捕获树脂(MP无水树脂)振荡3小时。然后将树脂抽气过滤、以二氯甲烷洗涤并将有机层蒸发浓缩。以柱层析法纯化残余物，将对应的分溶液混合并蒸发浓缩。
产率0.09g(m.p.196℃)实施例39N-[1-(2-氯-苯基)-3-(吗啉-4-羰基)-4，5-二氢-1H-吡唑并[3’，4’3，4]苯并[1，2-d]噻唑-7-基]-乙酰胺 将0.1g(0.26mmol)实施例32中所述的化合物放在5ml二氯甲烷及加入0.1g(0.28mmol)HATU(邻-7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸盐)。然后将混合物与0.09ml(0.53mmol)二异丙基乙基胺及0.03ml(0.28mmol)吗啉混合。将反应混合物在环境温度下搅拌4小时，然后以二氯甲烷及水萃取。将有机层干燥并蒸发至干。以柱层析法纯化残余物。将对应的分溶液混合并蒸发浓缩，溶于水并以碳酸氢钠使其成碱性。将沉淀固体抽气过滤及干燥。产率0.02g实施例407-乙酰基胺基-1-苯基-4，5-二氢-1H-吡唑并[3’，4’3，4]苯并[1，2-d]噻唑-3-羧酸(2-羟基-乙基)-甲基酰胺
将0.09g(0.25mmol)实施例33中所述的化合物放在5ml二甲基甲酰胺中及加入0.1ml(0.75mmol)三乙胺及0.1g(0.25mmol)(二甲基胺基-五氟苯基氧基亚甲基)-二甲基-铵六氟磷酸盐。将混合物在环境温度下搅拌0.1小时，然后加入0.02(0.25mmol)2-甲基胺基-乙醇。将反应混合物在环境温度下搅拌16小时并在70℃搅拌24小时。然后蒸发浓缩，以柱层析法纯化残余物。将对应的分溶液混合并冷冻干燥。产率0.04g实施例417-乙酰基胺基-4，5-二氢-1H-吡唑并[3’，4’3，4]苯并[1，2-d]噻唑-3-羧酸乙酯 类似实施例1，由10g(32mmol)中间化合物8及1.7g(33mmol)水合肼得到6.4g产物。
实施例42N-[1-(2-氯-苯基)-3-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-4，5-二氢-1H-吡唑并[3’，4’3，4]苯并[1，2-d]噻唑-7-基]-乙酰胺实施例43N-[2-(2-氯-苯基)-3-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-4，5-二氢-2H-吡唑并[3’，4’3，4]苯并[1，2-d]噻唑-7-基]-乙酰胺
类似实施例1，由0.25g(0.8mmol)中间化合物11及0.14g(0.8mmol)2-氯-苯基肼-盐酸盐以柱层析法纯化后得到100mg(M.p.＞300℃、实施例42)及4mg(实施例43)。
实施例44N-[1-(2-氯-苯基)-3-异丙基-4，5-二氢-1H-吡唑并[3’，4’3，4]苯并[1，2-d]噻唑-7-基]-乙酰胺 类似实施例1，由0.25g(0.9mmol)中间化合物12及0.16g(0.9mmol)2-氯-苯基肼-盐酸盐以柱层析法纯化后得到0.2g产物。
实施例454-(7-乙酰基胺基-3-异丙基-4，5-二氢-吡唑并[3’，4’3，4]苯并[1，2-d]噻唑-1-基)-3-氯-N-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺 类似实施例1，由3.25g(10.7mmol)中间化合物12及2.14g(10.7mmol)3-氯-4-肼基苯甲酸甲酯，得到0.68g产物，将其酯官能团以0.1g氢氧化锂皂化(类似实施例26)。然后将得到的40mg酸转化为酰胺，与甲基胺基哌啶偶合(如实施例26中所述)。
实施例46N-[1-(2-氯-苯基)-3-甲基-4，5-二氢-1H-吡唑并[3’，4’3，4]苯并[1，2-d]噻唑-7-基]-乙酰胺 类似实施例1，由0.25g(1.0mmol)中间化合物10及0.18g(1.0mmol)2-氯-苯基肼-盐酸盐得到0.16g产物。
实施例47N-[1-(2-氯-苯基)-3-吡啶-3-基-4，5-二氢-1H-吡唑并[3’，4’3，4]苯并[1，2-d]噻唑-7-基]-乙酰胺 类似实施例1，由0.1g(0.3mmol)中间化合物9及0.06g(0.3mmol)2-氯-苯基肼-盐酸盐以柱层析法纯化后得到0.06g产物。
实施例48N-[1-(2-氯-苯基)-3-苯基-4，5-二氢-1H-吡唑并[3’，4’3，4]苯并[1，2-d]噻唑-7-基]-乙酰胺 类似实施例1，由0.3g(1.0mmol)中间化合物5及0.18g(1.0mmol)2-氯-苯基肼-盐酸盐得到0.2g产物(M.p.232-234℃)。
实施例49N-[1-(2-氯-苯基)-3-苯基-4，5-二氢-1H-吡唑并[3’，4’3，4]苯并[1，2-d]噻唑-7-基]-4-二甲基胺基-丁酰胺
将0.5g(1.2mmol)实施例48中所述的化合物的5ml水及5ml盐酸混合物回流2小时。待溶液冷却后将固体沉淀抽气过滤及干燥。产率0.4g(M.p.182-185℃)将0.1g的上述中间化合物悬浮在5ml二氯甲烷中，与0.16ml(1.2mmol)三乙胺混合及在环境温度下搅拌15分钟，形成溶液。将其加热至40℃及加入0.17g(0.9mmol)4-二甲基胺基-丁酸氯。将反应混合物在40℃搅拌3小时，然后以5％碳酸钠溶液及水洗涤。将有机层干燥，蒸发及以异丙醇将残余物再结晶。产率11mg(M.p.290-291℃)实施例50N-[3-(1H-咪唑-4-基)-1-(2-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-1H-吡唑并[3’，4’3，4]苯并[1，2-d]噻唑-7-基]-乙酰胺 类似实施例1，由1.36g(3.1mmol)中间化合物17及0.55g(3.1mmol)2-三氟甲基-苯基肼得到1.26g中间体。将其中75mg(0.13mmol)悬浮在0.65ml(0.65mmol)氟化四丁基铵溶液(1M的THF溶液)并回流5.5小时。将溶液与5ml pH 7-缓冲溶液混合，以10ml水稀释并用乙酸乙酯萃取。将有机溶剂以缓冲溶液洗涤、干燥并蒸发至干。以层析法纯化残余物，将相对应的分溶液与乙醚搅拌。产率5mg(M.p.＞300℃)实施例51N-[1-(2-氯-苯基)-3-(1H-咪唑-4-基)-4，5-二氢-1H-吡唑并[3’，4’3，4]苯并[1，2-d]噻唑-7-基]-乙酰胺
类似实施例1，由0.6g(1.4mmol)中间化合物17及0.3g(1.4mmol)2-氯苯基肼盐酸盐得到0.5g中间产物。如实施例50中所述，将其以1.7ml(1.7mmol)氟化四丁基铵溶液(1M的THF溶液)转变为所需要的产物。
产率35mg(M.p.287-288℃)实施例52(R)-N-[1-(2-氯-苯基)-3-(四氢-呋喃-2-基)-4，5-二氢-1H-吡唑并[3’，4’3，4]苯并[1，2-d]噻唑-7-基]-乙酰胺 类似实施例1，由0.25g(0.8mmol)中间化合物14及0.15g(0.8mmol)2-氯-苯基肼-盐酸盐以柱层析法纯化得到0.23g产物。
实施例53(R)-4-[7-乙酰基胺基-3-(四氢-呋喃-2-基)-4，5-二氢-1H-吡唑并[3’，4’3，4]苯并[1，2-d]噻唑-1-基]-3-氯-N-吡啶-4-基甲基-苯甲酰胺 类似实施例1，1.25g(4.1mmol)中间化合物14及0.82g(4.1mmol)3-氯-4-肼苯基甲酯得到1.16g产物，将其酯官能团以0.2g氢氧化锂皂化(类似实施例26)。然后将得到的50mg酸转化为酰胺，与4-哌啶甲基胺偶合(如实施例26中所述)。
实施例54(S)-N-[1-(2-氯-苯基)-3-(四氢-呋喃-2-基)-4，5-二氢-1H-吡唑并[3’，4’3，4]苯并[1，2-d]噻唑-7-基]-乙酰胺 类似实施例1，由0.1g(0.3mmol)中间化合物15及0.05g(0.3mmol)2-氯-苯基肼-盐酸盐以柱层析法纯化后得到0.08g产物。
实施例55N-[1-(2-氯-苯基)-3-三甲基硅烷基乙炔基-4，5-二氢-1H-吡唑并[3’，4’3，4]苯并[1，2-d]噻唑-7-基]-乙酰胺 类似实施例1，由0.1g(0.3mmol)中间化合物16及0.06g(0.3mmol)2-氯苯基肼-盐酸盐以柱层析法纯化后得到0.02g产物。
实施例56N-[3-乙炔基-1-(2-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-1H-吡唑并[3’，4’3，4]苯并[1，2-d]噻唑-7-基]-乙酰胺 类似实施例1，由0.3g(0.9mmol)中间化合物16及0.16g(0.9mmol)2-(三氟甲基)苯基肼以柱层析法纯化后得到0.05g产物。将其中0.04g放在5mlTHF中并与0.1ml(0.1mmol)氟化四丁基铵溶液(1M的THF溶液)混合。将混合物在环境温度下搅拌0.5小时，然后加入水。以乙酸乙酯萃取水层，以水及1N盐酸洗涤有机层。将有机层干燥并蒸发至干。以层析法纯化残余物。
产率0.012g实施例57N-(1-苯基-3-三氟甲基-4，5-二氢-1H-吡唑并[3’，4’3，4]苯并[1，2-d]噻唑-7-基)-乙酰胺 类似实施例1，由0.3g(1.0mmol)中间化合物19及0.15g(1.0mmol)苯基肼-盐酸盐得到0.04g产物。
实施例58N-[4-(4-氯-苯基)-4，7-二氢-3-硫杂-1，4，5-三氮杂-环戊二烯并[a]并环戊二烯-2-基]-乙酰胺 将0.50g(1.56mmol)中间化合物22悬浮在8ml冰醋酸中，与0.34g(1.88mmol)4-氯苯基肼-盐酸盐混合。将混合物在60℃搅拌1.5小时，然后冷却至环境温度下。加入50ml水后有沉淀形成。将其于5℃搅拌0.1小时，抽气过滤及以甲醇再结晶。产率0.19g(m.p.296-305℃)实施例594-苯基-4，7-二氢-3-硫杂-1，4，5-三氮杂-环戊二烯并[A]并环戊二烯(pentalen)-2-基]-胺
将2.9g(8.71mmol)N-(4-苯基-4，7-二氢-3-硫杂-1，4，5-三氮-环戊二烯并[a]并环戊二烯-2-基)-乙酰胺(类似实施例58由中间化合物22所制备)悬浮在20ml水及20ml 32％盐酸中并搅拌回流2小时。冷却至环境温度后，以乙醚萃取混合物并将水层变成碱性。将形成的沉淀于5℃搅拌0.25小时，抽气过滤及干燥。将粗产物悬浮在150ml四氢呋喃中并与5ml浓盐酸混合，然后于60℃搅拌16小时。冷却至5℃后将沉淀抽气过滤及干燥。
产率1.8g实施例604-邻-甲苯-3A，4，7，7A-四氢-3-硫杂-1，4，5，-三氮杂-环戊二烯并[a]并环戊二烯-2-基胺 类似实施例59，由140mg(0.5mmol)N-(4-邻-甲苯-4，7-二氢-3-硫杂-1，4，5-三氮杂-环戊二烯并[a]并环戊二烯-2-基)-乙酰胺(类似实施例58所制备)的1ml水及1ml盐酸溶液以柱层析法纯化后得到14mg产物。
实施例614-二甲基胺基-N-(4-苯基-4，7-二氢-3-硫杂-1，4，5，-三氮杂-环戊二烯并[a]并环戊二烯-2-基)-丁酸酰胺 将0.5g(1.72mmol)实施例59所述的化合物悬浮在25ml二氯甲烷中，与0.8ml(6.02mmol)三乙胺混合并回流。于0.1小时内逐滴加入0.8g(4.30mmol)4-二甲基胺-丁酰氯-盐酸盐的5ml二氯甲烷溶液，并将反应混合物回流16小时。冷却至环境温度后将沉淀抽气过滤及以5％碳酸氢钠溶液洗涤滤液。将有机层干燥并蒸发至干。以乙醚研磨残余物及抽气过滤。产率0.2g(m.p.218-222℃)实施例62N-[4-(2-氯-苯基)-4，7-二氢-3-硫杂-1，4，5，-三氮杂-环戊二烯并[a]并环戊二烯-2-基]-4-二甲基胺基-丁酸酰胺 类似实施例59，由3.9g(11.7mmol)4-(2-氯-苯基)-4，7-二氢-3-硫杂-1，4，5三氮杂-环戊二烯并[a]并环戊二烯-2-基胺(类似实施例58所制备)得到2.5g化合物，将其中0.7g(1.7mmol)如实施例61反应形成0.2g产物(m.p.167-170℃)。
实施例63哌啶-1-羧酸-(4-苯基-4，7-二氢-3-硫杂-1，4，5，-三氮杂-环戊二烯并[a]并环戊二烯-2-基)-酰胺 将2.3g(8mol)实施例59所得到的化合物的60ml吡啶悬浮液加热至50℃，然后与1.6ml(10mmol)氯硫代甲酸乙酯混合。将反应混合物在70℃搅拌12小时，然后搅拌加入600ml水。将形成的沉淀抽气过滤及以水和乙醚洗涤。产率2.3g(M.p.142-145℃)于可密封压力玻璃试管中将0.3g(0.7mmol)的前述化合物悬浮在8ml乙醇中，与1ml(10.5mmol)哌啶混合并搅拌回流16小时。冷却至环境温度后，将反应混合物蒸发浓缩。以硅胶过滤粗产物。以20ml水及5滴乙腈研磨残余物，抽气过滤及干燥。产率0.07g(m.p.120-125℃)实施例64N-[8-(4-羟基-苯基)-4，5-二氢-噻唑并[4，5-h]喹唑啉-基]-乙酰胺 将2.7g(11.3mmol)中间化合物2及1.7g(12.6mmol)4-羟基苯甲脒悬浮在6ml吡啶并加热至100℃2小时。将反应混合物与以乙醚混合并将形成的沉淀与甲醇搅拌。产率2.1g实施例654，5-二氢-噻唑并[4，5-h]喹唑啉-2，8-二胺 将10g(42mmol)中间化合物2、4g(42mmol)胍-盐酸盐及2.2g(21mmol)碳酸钠悬浮在30ml戊醇中及使用水分离器回流1小时。将反应混合物蒸发，以二甲苯蒸馏残余多次，然后以层析法纯化。将产物放在甲醇中处理及以氢氯酸的甲醇溶液沉淀得到盐酸盐。产率1.2g(M.p293-300℃)实施例66N-(8-乙酰基胺基-4，5-二氢-噻唑并[4，5-h]喹唑啉-基)-乙酰胺
将0.5g(1.7mmol)实施例65所述的化合物及0.4g(4.6mmol)醋酸钠悬浮在15ml醋酸酐中并在100℃搅拌2小时。将混合物冷却至5℃，将生成的固体抽气过滤及以水洗涤。以甲醇搅拌粗产物。产率0.4g(M.p.＞310℃)实施例67N-(6-氧代-8-苯基-4，5，6，7-四氢-噻唑并[4，5-h]喹唑啉-2-基)-乙酰胺
在压力玻璃试管中将0.1g(0.35mmol)中间化合物18及0.1g(0.83mmol)苯甲脒放在1ml吡啶中并加热至160℃4小时。将溶剂蒸发浓缩，以热乙醇搅拌残余物及抽气过滤。产率14mg实施例68N-(8-乙硫基-4，5-二氢-噻唑并[4，5-h]喹唑啉-2-基)-乙酰胺 将10.0g(42mmol)中间化合物2及14.6g(80mmol)乙基异硫脲-氢溴酸盐悬浮在20ml吡啶中，然后于110℃搅拌3小时。冷却至环境温度后，将反应混合物以少许的甲醇研磨，抽气过滤及干燥。产率10.2g实施例69N-(8-乙磺酰基-4，5-二氢-噻唑并[4，5-h]喹唑啉-2-基)-乙酰胺
将10.6g(34.6mmol)实施例68所制备的化合物溶于100ml二氯甲烷中，加入17.0g(75.9mmol)间-氯过苯甲酸并将混合物在环境温度下搅拌24小时。将反应混合物以二氯甲烷稀释及以碳酸氢钠溶液萃取。将有机层以水洗涤，干燥并蒸发至干。产率8.8g实施例70[1-(2-乙酰基胺基-4，5-二氢-噻唑并[4，5-h]喹唑啉-8-基)-哌啶-3-基甲基]-氨基甲酸叔丁酯 将0.2g(0.6mmol)实施例69制备的化合物及0.25g(1.2mmol)哌啶-3-基甲基-氨基甲酸叔丁酯放在2ml N-甲基-吡咯烷中并搅拌回流24小时。然后将反应混合物与稀碳酸钾溶液和二氯甲烷混合及萃取。将有机层以水洗涤，干燥并蒸发至干。以层析法纯化残余物。产率0.03g(m.p.250-255℃)实施例718-苯基-4，5-二氢-噻唑并[4，5-h]喹唑啉-2-基胺
将9.0g(28mmol)N-(8-苯基-4，5-二氢-噻唑并[4，5-h]喹唑啉-2-基)-乙酰胺(类似实施例64所制备)于130ml半浓的盐酸中回流2小时。将冷却后的反应混合物变成碱性，将形成的沉淀抽气过滤及干燥。产率7.3g实施例72N8，N8-二甲基-4，5-二氢-噻唑并[4，5-h]喹唑啉-2，8-二胺 类似实施例71，由0.20g(0.7mmol)N-(8-二甲基胺基-4，5-二氢-噻唑并[4，5-h]喹唑啉-2-基)-乙酰胺(类似实施例58所得到)得到0.14g产物(M.p.292-295℃)实施例73N-(8-苯基-4，5-二氢-噻唑并[4，5-h]喹唑啉-2-基)-丙酸酰胺 将0.3g(1.1mmol)实施例71所得到的化合物悬浮在1 5ml二氯甲烷中，与0.4ml(2.5mmol)三乙胺混合及缓和地回流。加入0.2ml(2.3mmol)丙酰氯并将混合物搅拌回流5小时。冷却至环境温度后，以碳酸氢钠及水洗涤反应溶液、干燥并蒸发至干。将残余物以乙醚搅拌及抽气过滤。产率0.2g(m.p.274-275℃)实施例744-二甲基胺基-N-(8-苯基-4，5-二氢-噻唑并[4，5-h]喹唑啉-2-基)-丁酸酰胺
类似实施例73，由0.15g(0.5mmol)实施例71所得到的化合物、1m1三乙胺及0.2g(1.3mmol)4-二甲基胺-丁酰氯-盐酸盐得到0.03g产物。
实施例75N-(8-苯基-4，5-二氢-噻唑并[4，5-h]喹唑啉-2-基)-甲酰胺 将0.2g(0.71mmol)实施例71所述的化合物及2.5ml(22.7mmol)甲酸苯酯放在压力玻璃试管中并在80℃搅拌16小时。然后蒸发浓缩反应混合物及以乙醚/乙醇研磨残余物。产率0.17g(m.p.304-306℃)实施例76吗啉-4-羧酸-(8-苯基-4，5-二氢-噻唑并[4，5-h]喹唑啉-2-基)-酰胺 将2.5g(8.9mmol)实施例71所得到的化合物放在50ml吡啶中并加热至50℃。加入1.5ml(13.8mmol)氯硫代甲酸乙酯并将混合物在50℃搅拌20小时。冷却至环境温度后，将反应溶液加入水及以二氯甲烷萃取。将有机层干燥并蒸发至干。以乙醚结晶残余物。产率1.0g
将0.2g(0.54mmol)上述的中间体及0.1g(1.15mmol)吗啉的5ml乙醇溶液放在压力玻璃试管中，然后于80℃搅拌16小时。冷却至环境温度后，将形成的沉淀抽气过滤及干燥。产率0.14g(m.p.165-168℃)实施例774-(2-乙酰基胺基-4，5-二氢-噻唑并[4，5-h]喹唑啉-8-基)-N，N-二甲基-苯甲酰胺 将1.0g(3.8mmol)中间化合物2及0.8g(3.1mmol)carbamimidoyl-苯甲酸-甲磺酸酯放在5ml吡啶中并加热至180℃5小时。将反应混合物与乙醇搅拌及抽气过滤。产率0.6g将0.1g(0.27mmol)前述制备的化合物及0.1g O-(1H-苯并三唑-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲四氟硼酸盐(TBTU)放在2ml二甲基甲酰胺中，与0.2ml二异丙基乙基胺混合并在环境温度搅拌0.5小时。加入0.2ml(4.0mmol)二甲基胺(2M的THF溶液)并将混合物在环境温度下再搅拌16小时。将生成的悬浮液溶于二甲基甲酰胺中，然后以RP-HPLC纯化。将对应的分溶液混合及冷冻干燥。产率0.04g(m.p.＞300℃)实施例78N-[8-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-4，5-二氢-噻唑并[4，5-h]喹唑啉-2-基]-乙酰胺
将2.0g(8.4mmol)中间化合物2及2.4g(16.8mmol)4-胍-丁酸的30ml吡啶溶液放在压力玻璃试管中，然后加热至190℃20小时。将反应混合物蒸发浓缩，将残余物与甲醇煮沸并将不溶的成分过滤出。粗产物以盐酸盐的形式从母液中沉淀，抽气过滤及干燥。以柱层析法纯化固体。产率0.2g(m.p.＞160℃)实施例79N-[8-(3-氨基甲基-哌啶-1-基)-4，5-二氢-噻唑并[4，5-h]喹唑啉-2-基]-乙酰胺 将0.05g(0.1mmol)实施例70中所述的化合物溶于5ml氢氯酸的乙醚溶液中及在环境温度下搅拌16小时。将生成的固体抽气过滤、以乙醚洗涤及干燥。产率0.035g实施例80N-{8-[3-(异丙基胺基-甲基)-哌啶-1-基]-4，5-二氢-噻唑并[4，5-h]喹唑啉-2-基}-乙酰胺
将0.2g(0.5mmol)实施例79中所得到的化合物、0.05ml(0.6mmol)丙酮及0.02g(0.5mol)硼氢化钠溶于甲醇中并在40℃搅拌0.5小时。再次加入相同量的丙酮及硼氢化钠并将混合物在环境温度下再搅拌16小时。然后将反应混合物蒸发浓缩，以二氯甲烷及水萃取残余物。将有机层干燥并蒸发至干。以乙醚研磨粗产物及抽气过滤。产率0.040g实施例81N-{8-[乙酰基-(2-二甲基胺基-甲基)-氨基]-4，5-二氢-噻唑并[4，5-h]喹唑啉-2-基}-乙酰胺 将0.4g(1.2mmol)实施例69中所得到的化合物及0.4ml(4.5mmol)N1，N1-二甲基乙烷-1，2-二胺放在5ml N-甲基吡咯烷中并在90℃搅拌48小时。以二氯甲烷及10％碳酸钾溶液萃取反应混合物。将有机层干燥并蒸发至干。产率0.08g将0.08g(0.28mmol)前述的化合物溶于5ml(49mmol)醋酸酐中并在140℃搅拌1小时。将反应混合物蒸发浓缩，以乙腈搅拌残余品及抽气过滤。
产率0.07g实施例82(2-乙酰基胺基-4，5-二氢-噻唑并[4，5-h]喹唑啉-8-基)-丙-2-炔基-氨基甲酸叔丁酯
将0.34g(2.2mmol)丙-2-炔基-氨基甲酸叔丁酯放在3ml四氢呋喃中及冷却至-30℃。缓慢逐滴的加入2.3ml(4.4mmol)2M异丙基甲基氯化镁的四氢呋喃溶液并将混合物搅拌0.5小时。然后于-10℃加入0.34g(1.0mmol)实施例69所述的化合物的4ml四氢呋喃溶液并将混合物搅拌4小时，同时加热至环境温度。以水及二氯甲烷萃取反应混合物，将有机层干燥并蒸发至干。以乙醚研磨残余物。产率0.18g实施例83N-(8-丙-2-炔基胺基-4，5-二氢-噻唑并[4，5-h]喹唑啉-2-基)-乙酰胺 将0.05g(0.13mmol)实施例82中得到的化合物溶于5ml氢氯酸的乙醚溶液及在环境温度下搅拌16小时。将生成的固体抽气过滤，以乙醚/丙酮9∶1研磨及再次抽气过滤。产率0.03g实施例84N-[1-(4-甲氧基-苯基)-1，4，5，6-四氢-9-硫杂-1，2，7-三氮杂-环戊二烯并[E]甘菊蓝(AZULEN)-8-基]-乙酰胺
将0.25g(1mmol)中间化合物23及0.18mg(1mmol)4-甲氧基苯基肼-盐酸盐的5ml冰醋酸溶液加热至60℃2小时。将混合物与水混合并用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机层以硫酸镁干燥并蒸发。首先以柱层析法纯化残余物(洗脱液二氯甲烷/甲醇95∶5)，然后以RP-HPLC纯化。产率0.07g实施例85N-(8-硝基-4，5-二氢-3H-1λ4-萘并[2，1-d]噻唑-2-基)-乙酰胺 将0.8g(10.0mmol)醋酸钠及1.9g(9.40mmol)7-硝基-3，4-二氢-1H-萘-2-酮(根据D.E.Nichols等人，J.Med.Chem.1989，32，2128-2134所制备)溶于40ml乙酸及冷却至15℃。加入0.5g(3.19mmol)溴并将混合物搅拌0.1小时，直到溴完全完成反应。然后加入0.8g(10.5mmol)硫脲。将反应混合物加热至60℃0.25小时，然后抽气过滤及洗涤。以乙醇将晶体再结晶。产率0.75g(M.p.247-248℃)将0.75g(3.0mmol)上述的化合物放在5ml(49mmol)醋酸酐中并回流0.1小时。冷却至环境温度后，将形成的沉淀抽气过滤，以乙酸乙酯及乙醚洗涤及干燥。产率0.8g(M.p＞315℃)实施例86N-(8-乙酰基胺基-4，5-二氢-3H-1λ4-萘并[2，1-d]噻唑-2-基)-乙酰胺
将0.5g(1.7mmol)实施例85中所述的化合物，悬浮在10ml乙酸中并与2g铁粉混合。将反应混合物加热至70℃并搅拌0.1小时。然后抽气过滤并将母液蒸发浓缩。将残余物与水混合，将沉淀抽气过滤、洗涤及干燥。产率0.4g将0.1g(0.4mmol)前述的化合物、0.1g(1.0mmol)醋酸酐及0.1ml三乙胺放在5ml二氯甲烷中及在环境温度下搅拌1小时。然后将反应混合物以2N盐酸及2N氢氧化钠溶液洗涤。将有机层干燥并蒸发至干。以乙酸乙酯将残余物结晶。产率0.07g(m.p.181-183℃)实施例87N-(2-乙酰基胺基-4，5-二氢-萘并[2，1-d]噻唑-8-基)-异丁酸酰胺 类似实施例86，由0.1g(0.4mmol)文中所述的中间体、0.045g(0.4mmol)异丁酸氯及0.1ml三乙胺的5ml二氯甲烷溶液可得到0.075g产物(M.p.272-274℃)实施例88N-(8-异丙基胺基-4，5-二氢-3H-1λ4-萘并[2，1-d]噻唑-2-基)-乙酰胺 将0.15g(0.58mmol)实施例86中所述的中间体、1.0g(17.2mmol)丙酮及0.4g三乙酰氧基硼氢化钠放在10ml二氯甲烷中及在环境温度下搅拌4小时。将反应混合物与50ml水及2g碳酸钾混合，将有机层分离出，干燥并蒸发至干。以层析法纯化残余物，然后以乙醚结晶。产率0.11g(m.p.183-184℃)
实施例89N-[5-(2-氯-苯基)-8H-3-硫杂-1，4，6-三氮杂-环戊二烯并[a]茚-2-基]-乙酰胺 将350mg(1.56mmol)中间化合物22及298mg(1.56mmol)2-氯苯甲脒悬浮在1.5mL吡啶中并加热至160℃1小时。将反应混合物蒸发及以RP-HPLC纯化。
产率14mg(m.p.257℃)实施例90N-(5-吗啉-4-基-8H-3-硫杂-1，4，6-三氮杂-环戊二烯并[a]茚-2-基)-乙酰胺 将350mg(1.56mmol)中间化合物22及260mg(1.57mmol)吗啉甲脒(carboxamidine)悬浮在1.5mL吡啶中并加热至160℃1小时。将反应混合物蒸发及以RP-HPLC纯化。
产率11mg(m.p.＞300℃)实施例91N-(5-苯基-8H-3-硫杂-1，4，6-三氮杂-环戊二烯并[a]茚-2-基)-乙酰胺
将350mg(1.56mmol)中间化合物22及190mg(1.58mmol)苯甲脒悬浮在1.5mL吡啶中并加热至160℃1小时。将反应混合物蒸发及以RP-HPLC纯化。产率16mg(m.p.＞300℃)可通过上述的合成方法中的一种来制备的一些化合物是以实施例的方式列于其下。所有的熔点(mp)是以℃表示。为了测定化合物对PI3Kγ的抑制活性，建立了体外激酶分析，其是以ATP的末端γ-磷酸转移至磷酯酰肌醇-4，5-二磷酸(PIP2)为基础。所用的酶活性为以Gβ1γ2-His刺激的PI3Kγ。由Sf9-细胞(秋粘虫(Spodoptera frugiperda 9))得来的Gβ1γ2-His及p101-GST/p110γ的表达及纯化已有描述(Maier等人，J.Biol.Chem.1999(274)29311-29317)。
激酶分析是于白色384-孔平底皿中进行。各孔含有5μl已溶于分析缓冲液(40mM Hepes、pH 7.5、100mM NaCl、1mM EGTA、1mMβ-甘油磷酸、1mM DTT、7mM MgCl2及0.1％BSA；6％DMSO)中的试验化合物。于每孔中加入含有10ng的PI3Kγ及31.5ng的Gβ1γ2-His的15μl脂质载体。脂质载体是经将PIP2(0.35μg/每孔)、磷酸酰乙醇胺(3.75μg/每孔)、磷酯酰丝氨酸(3.5μg/每孔)、鞘磷脂(0.35μg/well)及磷酯酰胆碱(1.6μg/每孔)悬浮在脂质缓冲液(无DMSO的分析缓冲液)中经由超音处理所产生的。添加脂质载体后，向反应中加入10μl反应缓冲液(40mM Hepes、pH 7.5、100mM NaCl、1mM EGTA、1mMβ-甘油磷酸盐、1mM DTT、100mM MgCl2及0.1％BSA；1μM ATP及0.2μCi[γ-33p]-ATP)启动反应。将反应混合物以此方式培养1小时，然后加入溶于停止缓冲液中(40mM Hepes、pH 7.5、100mM NaCl、1mM EGTA、12mM EDTA、1mMβ-甘油磷酸盐、1mM DTT)的0.12mgLEADseeker beads(Amersham Biosciences)停止培养。以500×g离心1分钟后，使用LEADseeker装置判读测定板并分析。所有的化合物在测试中具有低于800nM的IC50值。
实施例A





























































实施例B


实施例C


实施例D

实施例E

实施例F


实施例G
实施例H
适应症范围已发现式1化合物其特征为可应用于各种治疗领域。可特别提及的应用为本发明的式1化合物较优选的是利用其PI3激酶调节剂的医药活性。
一般而言，病理与PI3-激酶有关联的疾病，特别是发炎性或过敏性疾病。可特别提及的发炎性及过敏呼吸疾病、肠胃道炎性疾病、运动器官发炎疾病、炎性及过敏性皮肤疾病、发炎性眼睛疾病、鼻粘膜疾病、与自体免疫反应有关的发炎或过敏性症状或肾炎。该治疗可为病征性、适应性、治愈性或预防性的。
值得特别提到的呼吸疾病有慢性及/或阻塞性呼吸疾病。本发明的式1化合物可用于其药学上的特性，用于降低·组织伤害·气道发炎·气管高反应性·因发炎造成的肺部重建过程·加重疾病(进程)。
本发明的化合物特优选的是用于制备供治疗慢性支气管炎、急性支气管炎、由细菌或者病毒感染或者真菌或者蠕虫引起的支气管炎、过敏性支气管炎、毒性支气管炎、慢性阻塞性支气管炎(COPD)、气喘(原发性或过敏性)、儿童哮喘、支气管扩张、过敏性肺泡炎、过敏性或非过敏性鼻炎、慢性鼻窦炎、囊性纤维性变或粘稠液病、α-1抗胰蛋白酶缺乏症、咳嗽、肺气肿、间质性肺炎例如肺纤维化、石棉肺症及矽肺症及肺泡炎；气道过度反应、鼻息肉、肺水肿例如毒性肺水肿及ARDS/IRDS、不同原因的肺炎，例如放射线引起或吸入引起的肺炎或感染性肺炎、胶原病例如红斑性狼疮、全身性硬皮病、结节病或伯克氏症(Boeck’s disease)的药物。
式1化合物亦适合用于治疗皮肤疾病，例如牛皮癣、接触性皮炎、特应性皮炎、斑秃(环状掉发)、渗出性多形性红斑(斯-约二氏综合征)、疱疹样皮炎、硬皮病、白癜风、风疹(荨麻疹)、红斑性狼疮、毛囊角化及表皮脓皮症、内生性或外生性痤疮、红斑痤疮及其他发炎或过敏性或增生性皮肤疾病。
再者，式1化合物适合用于治疗与自体免疫反应有关的发炎或过敏疾病，例如发炎性肠道疾病节段性回肠炎或溃疡性结肠炎；关节炎行的疾病例如类风湿性或牛皮癣关节炎、骨性关节炎、类风湿性脊椎炎及其他关节炎症状或多发性硬化症。
下列一般的发炎或过敏疾病亦可提及，其可用含有式1化合物的药物来治疗·眼睛发炎，例如各种结膜炎，如由真菌或细菌感染所造成的、过敏性结膜炎、刺激性结膜炎、药物引起的结膜炎、角膜炎、葡萄膜炎·鼻粘膜疾病，例如过敏性鼻炎/鼻窦炎或鼻息肉·发炎或过敏症状，例如全身红斑性狼疮、慢性肝炎、肾炎例如肾小球肾炎、间质性肾炎或特发性肾病综合征。
可用含有式1化合物的药物(以其药学活性为基础)治疗的其他疾病，包括中毒性或感染性休克综合征、动脉硬化、中耳感染(中耳炎)、心肌肥大、心功能不全、中风、缺血性再灌注损害或神经退行性疾病例如帕金森氏症或阿兹海默症。
组合(联合用药)式1化合物可单独使用或与其他本发明式1化合物的活性物质共同使用。若需要，通式1化合物亦可与其他药学活性物质共同使用。
较优选的活性物质是使用选自例如β模拟物(betamimetics)、抗胆碱剂、皮质类固醇、PDE4-抑制剂、LTD4-拮抗剂、EGFR-抑制剂、多巴胺-激动剂、H1-抗组织胺药、PAF-拮抗剂及PI3-激酶抑制剂或其双重或三重组合物，例如下述组合-β模拟物与皮质类固醇、PDE4-抑制剂、EGFR-抑制剂或LTD4-拮抗剂的组合，-抗胆碱剂与β模拟物、皮质类固醇、PDE4-抑制剂、EGFR-抑制剂或LTD4-拮抗剂的组合，-皮质类固醇与PDE4-抑制剂、EGFR-抑制剂或LTD4-拮抗剂的组合，-PDE4-抑制剂与EGFR-抑制剂或LTD4-拮抗剂的组合，-EGFR-抑制剂与LTD4-拮抗剂的组合。
本发明亦包括三种活性物质的组合，其各自选自其中一种上述化合物的种类。
所用适合的β模拟物较优选的选自下列的化合物沙丁胺醇(albuterol)、阿福莫特罗(arformoterol)、班布特罗(bambuterol)、比托特罗(bitolterol)、溴沙特罗(broxaterol)、卡布特罗(carbuterol)、克仑特罗(clenbuterol)、非诺特罗(fenoterol)、福莫特罗(formoterol)、海索那林(hexoprenaline)、异丁特罗(ibuterol)、乙基异丙肾上腺素(isoetharine)、异丙肾上腺素(isoprenaline)、左沙丁胺醇(levosalbutamol)、马布特罗(mabuterol)、美卢君(meluadrine)、奥西那林(metaproterenol)、奥西那林(orciprenaline)、吡布特罗(pirbuterol)、丙卡特罗(procaterol)、瑞普特罗(reproterol)、利米特罗(rimiterol)、利托君(ritodrine)、沙甲胺醇(salmefamol)、沙美特罗(salmeterol)、磺索特罗(sulphsoterenol)、磺酰特罗(sulphonterol)、特布他林(terbutaline)、噻拉米特(tiaramide)、托布特罗(tolubuterol)、净特罗(zinterol)、CHF-1035、HOKU-81、KUL-1248及-3-(4-{6-[2-羟基-2-(4-羟基-3-羟基甲基-苯基)-乙基氨基]-己氧基}-丁基)-苄基-磺酰胺-5-[2-(5，6-二乙基-茚满-2-基氨基)-1-羟基-乙基]-8-羟基-1H-喹啉-2-酮-4-羟基-7-[2-{[2-{[3-(2-苯基乙氧基)丙基]磺酰基}乙基]-氨基}乙基]-2(3H)-苯并噻唑酮-1-(2-氟-4-羟基苯基)-2-[4-(1-苯并咪唑基)-2-甲基-2-丁基氨基]乙醇-1-[3-(4-甲氧基苄基-氨基)-4-羟基苯基]-2-[4-(1-苯并咪唑基)-2-甲基-2-丁基氨基]乙醇-1-[2H-5-羟基-3-氧代-4H-1，4-苯并嗪-8-基]-2-[3-(4-N，N-二甲基氨基苯基)-2-甲基-2-丙基氨基]乙醇-1-[2H-5-羟基-3-氧代-4H-1，4-苯并嗪-8-基]-2-[3-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-2-丙基氨基]乙醇-1-[2H-5-羟基-3-氧代-4H-1，4-苯并嗪-8-基]-2-[3-(4-n-丁基氧基苯基)-2-甲基-2-丙基氨基]乙醇-1-[2H-5-羟基-3-氧代-4H-1，4-苯并嗪-8-基]-2-{4-[3-(4-甲氧基苯基)-1，2，4-三唑-3-基]-2-甲基-2-丁基氨基}乙醇-5-羟基-8-(1-羟基-2-异丙基氨基丁基)-2H-1，4-苯并嗪-3-(4H)-酮-1-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基苯基)-2-叔丁基氨基)乙醇
-6-羟基-8-{1-羟基-2-[2-(4-甲氧基-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-乙基}-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮-6-羟基-8-{1-羟基-2-[2-(乙基4-苯氧基-乙酸)-1，1-二甲基-乙基氨基]-乙基}-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮-6-羟基-8-{1-羟基-2-[2-(4-苯氧基-乙酸)-1，1-二甲基-乙基氨基]-乙基}-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮-8-{2-[1，1-二甲基-2-(2，4，6-三甲基苯基)-乙基氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮-6-羟基-8-{1-羟基-2-[2-(4-羟基-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-乙基}-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮-6-羟基-8-{1-羟基-2-[2-(4-异丙基-苯基)-1，1二甲基-乙基氨基]-乙基}-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮-8-{2-[2-(4-乙基-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮-8-{2-[2-(4-乙氧基-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮-4-(4-{2-[2-羟基-2-(6-羟基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-8-基)-乙基氨基]-2-甲基-丙基}-苯氧基)-丁酸-8-{2-[2-(3，4-二氟-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮-1-(4-乙氧基-羰基氨基-3-氰基-5-氟苯基)-2-(叔丁基氨基)乙醇任选以外消旋体、对映异构体、非对映异构体形式及任选以其药学上可接受的酸加成盐、溶剂合物或水合物形式。根据本发明，β模拟物的酸加成盐较优选的选自下列的盐盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸氢盐、磷酸氢盐、甲磺酸氢盐、硝酸氢盐、马来酸氢盐、醋酸氢盐、柠檬酸氢盐、延胡索酸氢盐、酒石酸氢盐、草酸氢盐、琥珀酸氢盐、苯甲酸氢盐及对-甲苯磺酸氢盐。
所用的抗胆碱剂较优选的选自下列的化合物噻托铵盐(优选地为溴盐)、oxitropium(优选地为溴盐)、flutropium(优选地为溴盐)、异丙托铵盐(优选地为溴盐)、甘罗铵盐(glycopyrronium salts)(优选地为溴盐)、trospium(优选地为氯盐)、托特罗定(tolterodine)。在上述盐中，阳离子为药学活性成份。就阴离子而言，上述盐较优选的可含有氯、溴、碘、硫酸、磷酸、甲磺酸、硝酸、马来酸、醋酸、柠檬酸、延胡索酸、酒石酸、草酸、琥珀酸、苯甲酸或对-甲苯磺酸，其中氯、溴、碘、硫酸、甲磺酸或对-甲苯磺酸为较优选的反离子。在所有的盐中氯化物、溴化物、碘化物及甲磺酸盐为特优选的。
其他命名的化合物有-托品醇(tropenol)2，2-二苯基丙酸酯-甲基溴化物-东莨菪醇(scopine)2，2-二苯基丙酸酯-甲基溴化物-东莨菪醇2-氟-2，2-二苯基乙酸酯-甲基溴化物-托品醇2-氟-2，2-二苯基乙酸酯-甲基溴化物-托品醇3，3’，4，4’-四氟二苯基乙醇酸酯-甲基溴化物-东莨菪醇3，3’，4，4’-四氟二苯基乙醇酸酯-甲基溴化物-托品醇4，4’-二氟苯甲酸酯-甲基溴化物-东莨菪醇4，4’-二氟苯甲酸酯-甲基溴化物-托品醇3，3’-二氟苯甲酸酯-甲基溴化物-东莨菪醇3，3’-二氟苯甲酸酯-甲基溴化物-托品醇9-羟基-芴基-9-羧酸酯-甲基溴化物-托品醇9-氟-芴-9-羧酸酯-甲基溴化物-东莨菪醇9-羟基-芴-9-羧酸酯-甲基溴化物-东莨菪醇9-氟-芴-9-羧酸酯-甲基溴化物-托品醇9-甲基-芴-9-羧酸酯-甲基溴化物-东莨菪9-甲基-芴-9-羧酸酯-甲基溴化物-环丙基托品碱(tropine)苯甲酸酯-甲溴化物-环丙基托品碱2，2-二苯基丙酸酯-甲基溴化物-环丙基托品碱9-羟基-呫吨(xanthene)-9-羧酸酯-甲基溴化物-环托品碱9-甲基-芴-9-羧酸酯-甲基溴化物-环托品碱9-甲基-芴-9-羧酸酯-甲基溴化物-环托品碱9-羟基-芴-9-羧酸酯-甲基溴化物-甲基环丙基托品碱4，4’-二氟苯甲酸酯-甲溴化物-托品醇9-羟基-呫吨-9-羧酸酯-甲基溴化物-东莨菪醇9-羟基-呫吨-9-羧酸酯-甲基溴化物-托品醇9-甲基-呫吨-9-羧酸酯-甲基溴化物
-东莨菪醇9-甲基-呫吨-9-羧酸酯-甲基溴化物-托品醇9-乙基-呫吨-9-羧酸酯-甲基溴化物-托品醇9-二氟甲基-呫吨-9-羧酸酯-甲基溴化物-东莨菪醇9-羟基甲基-呫吨-9-羧酸酯-甲基溴化物本处所用的皮质类固醇较优选的选自下列的化合物泼尼松龙(prednisolone)、泼尼松(prednisone)、布替利嗪丙酸(butixocortpropionate)、氟尼缩松(flunisolide)、倍氯米松(beclomethasone)、氟羟泼尼松龙(triamcinolone)、布地奈德(budesonide)、氟替卡松(fluticasone)、莫米松(mometasone)、环索奈德(ciclesonide)、罗弗奈德(rofleponide)、地塞米松(dexamethasone)、倍他米松(betamethasone)、地氟可特(deflazacort)、RPR-106541、NS-126、ST-26及-(S)-氟甲基6，9-二氟-17-[(2-呋喃基羰基)氧基]-11-羟基-16-甲基-3-氧代-雄甾-1，4-二烯-17-甲硫代硫酸酯(carbothionate)-(S)-(2-氧代-四氢-呋喃-3S-基)6，9-二氟-11-羟基-16-甲基-3-氧代-17-丙酰氧基-雄甾-1，4-二烯-17-甲硫代硫酸酯-etiprednol-二氯乙酸酯任选以其外消旋体、对映异构体或非对映异构体形式及任选以其盐及衍生物、溶剂合物及/或水合物形式。任何类固醇的参照包括其任何可能存在的盐或衍生物、水合物或溶剂合物的参照。类固醇的可能的盐及衍生物的实施例可为其碱金属盐，例如钠或钾盐、磺苯甲酸盐、磷酸盐、异烟碱酸盐、醋酸盐、丙酸盐、磷酸二氢盐、软脂酸盐、新戊酸盐或糠酸盐。
-可用的PDE4抑制剂较优选的选自下列的化合物恩丙茶碱(enprofyllin)、茶碱(theophyllin)、罗氟司特(roflumilast)、ariflo(西洛司特)、托分司特(tofimilast)、普马芬群(pumafentrin)、利瑞司特(lirimilast)、阿罗茶碱(arofyllin)、阿替措瑞(atizoram)、D-4418、Bay-198004、BY343、CP-325，366、D-4396(Sch-351591)、AWD-12-281(GW-842470)、NCS-613、CDP-840、D-4418、PD-168787、T-440、T-2585、V-11294A、C1-1018、CDC-801、CDC-3052、D-22888、YM-58997、Z-15370及-N-(3，5-二氯-1-氧代-吡啶-4-基)-4-二氟甲氧基-3-环丙基甲氧基苯甲酰胺-(-)p-[(4aR*，10bS*)-9-乙氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-8-甲氧基-2-甲基苯并[s][1，6]二氮杂萘-6-基]-N，N-二异丙基苯甲酰胺-(R)-(+)-1-(4-溴苯甲基)-4-[(3-环戊基氧基)-4-甲氧基苯基]-2-吡咯烷酮-3-(环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(4-N’-[N-2-氰基-S-甲基-异硫脲基]苯甲基)-2-吡咯烷酮-顺式[4-氰基-4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)环己烷-1-羧酸]-2-甲氧基羰基-4-氰基-4-(3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯基)环己烷-1-酮-顺式[4-氰基-4-(3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯基)环己烷-1-醇]-(R)-(+)-乙基[4-(3-环戊基氧基)-4-甲氧基苯基]吡咯烷-2-亚基]乙酸酯-(S)-(-)-乙基[4-(3-环戊基氧基)-4-甲氧基苯基]吡咯烷-2-亚基]乙酸酯-9-环戊基-5，6-二氢-7-乙基-3-(2-噻吩基)-9H-吡唑并[3，4-c]-1，2，4-三唑并[4，3-a]吡啶-9-环戊基-5，6-二氢-7-乙基-3-(叔丁基)-9H-吡唑并[3，4-c]-1，2，4-三唑并[4，3-a]吡啶任选以外消旋体、对映异构体、非对映异构体形式及任选以其药学上可接受的酸加成盐、溶剂合物或水合物形式。较优选的，根据本发明，PDE4抑制剂的酸加成盐选自下列的盐盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸氢盐、磷酸氢盐、甲磺酸氢盐、硝酸氢盐、马来酸氢盐、醋酸氢盐、柠檬酸氢盐、延胡索酸氢盐、酒石酸氢盐、草酸氢盐、琥珀酸氢盐、苯甲酸氢盐及对-甲苯磺酸氢盐。
可使用的LTD4-拮抗剂较优选的选自下列化合物孟鲁司特(montelukast)、普仑司特(pranlukast)、扎鲁司特(zafirlukast)、MCC-847(ZD-3523)、MN-001、MEN-91507(LM-1507)、VUF-5078、VUF-K-8707、L-733321及-1-(((R)-(3-(2-(6，7-二氟-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-3-(2-(2-羟基-2-丙基)苯基)硫基)甲基环丙烷-乙酸-1-(((R)-3(3-(2-(2，3-二氯噻吩并[3，2-b]吡啶-5-基)-(E)-乙烯基)苯基)-3-(2-(1-羟基-1-甲基乙基)苯基)丙基)硫基)甲基)环丙烷-乙酸-[2-[[2-(4-叔丁基-2-噻唑基)-5-苯并呋喃基]氧基甲基]苯基]乙酸任选以外消旋体、对映异构体、非对映异构体形式及任选以其药学上可接受的酸加成盐、溶剂合物或水合物形式。较优选的，根据本发明，LTD4-拮抗剂的酸加成盐选自下列的盐盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸氢盐、磷酸氢盐、甲磺酸氢盐、硝酸氢盐、马来酸氢盐、醋酸氢盐、柠檬酸氢盐、延胡索酸氢盐、酒石酸氢盐、草酸氢盐、琥珀酸氢盐、苯甲酸氢盐及对-甲苯磺酸氢盐。LTD4-拮抗剂能形成的盐或衍生物是指，例如碱金属盐，例如钠或钾盐、磺苯甲酸盐、磷酸盐、异烟碱酸盐、醋酸盐、丙酸盐、磷酸二氢盐、软脂酸盐、新戊酸盐或糠酸盐。
可使用的EGFR-抑制剂较优选的选自下列的化合物西妥昔单抗(cetuximab)、曲妥单抗(trastuzumab)、ABX-EGF、Mab ICR-62及4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环丙基甲氧基-喹唑啉4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二乙基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]-氨基}-7-环丙基甲氧基-喹唑啉4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环丙基甲氧基-喹唑啉4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-{[4-(吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环戊氧基-喹唑啉4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{[4-((R)-6-甲基-2-氧代-吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环丙基甲氧基-喹唑啉4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{[4-((R)-6-甲基-2-氧代-吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-[(S)-(四氢呋喃-3-基)氧基]-喹唑啉4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{[4-((R)-2-甲氧基甲基-6-氧代-吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环丙基甲氧基-喹唑啉4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[2-((S)-6-甲基-2-氧代-吗啉-4-基)-乙氧基]-7-甲氧基-喹唑啉4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-({4-[N-(2-甲氧基-乙基)-N-甲基-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}氨基)-7-环丙基甲氧基-喹唑啉4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环戊氧基-喹唑啉4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-{[4-(N，N-双-(2-甲氧基-乙基)-氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环丙基甲氧基-喹唑啉4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-({4-[N-(2-甲氧基-乙基)-N-乙基-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}氨基)-7-环丙基甲氧基-喹唑啉
4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-({4-[N-(2-甲氧基-乙基)-N-甲基-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}氨基)-7-环丙基甲氧基-喹唑啉4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-({4-[N-(四氢吡喃-4-基)-N-甲基-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}氨基)-7-环丙基甲氧基-喹唑啉4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-((R)-四氢呋喃-3-基氧基)-喹唑啉4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-((S)-四氢呋喃-3-基氧基)-喹唑啉4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-({4-[N-(2-甲氧基-乙基)-N-甲基-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}氨基)-7-环戊氧基-喹唑啉4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N-环丙基-N-甲基-氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环戊氧基-喹唑啉4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-[(R)-(四氢呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-[(S)-(四氢呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6，7-双-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-[3-(吗啉-4-基)-丙基氧基]-6-[(乙烯基羰基)氨基]-喹唑啉4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-(4-羟基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶3-氰基-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-乙氧基-喹啉4-{[3-氯-4-(3-氟-苄基氧基)-苯基]氨基}-6-(5-{[(2-甲磺酰基-乙基)氨基]甲基}-呋喃-2-基)喹唑啉4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-{[4-((R)-6-甲基-2-氧代-吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-甲氧基-喹唑啉4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]-氨基}-7-[(四氢呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-({4-[N，N-双-(2-甲氧基-乙基)-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}氨基)-7-[(四氢呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉
4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-{[4-(5，5-二甲基-2-氧代-吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-喹唑啉4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[2-(2，2-二甲基-6-氧代-吗啉-4-基)-乙氧基]-7-甲氧基-喹唑啉4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[2-(2，2-二甲基-6-氧代-吗啉-4-基)-乙氧基]-7-[(R)-(四氢呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-7-[2-(2，2-二甲基-6-氧代-吗啉-4-基)-乙氧基]-6-[(S)-(四氢呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{2-[4-(2-氧代-吗啉-4-基)-哌啶-1-基]-乙氧基}-7-甲氧基-喹唑啉4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[1-(叔丁氧基羰基)-哌啶-4-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(反式-4-氨基-环己烷-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(反式-4-甲磺酰基氨基-环己烷-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(四氢吡喃-3-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(吗啉-4-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(甲氧基甲基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(哌啶-3-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[1-(2-乙酰基氨基-乙基)-哌啶-4-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(四氢吡喃-4-基氧基)-7-乙氧基-喹唑啉4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-((S)-四氢呋喃-3-基氧基)-7-羟基-喹唑啉4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(四氢吡喃-4-基氧基)-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{反式-4-[(二甲基氨基)磺酰基氨基]-环己烷-1-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉
4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{反式-4-[(吗啉-4-基)羰基氨基]-环己烷-1-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{反式-4-[(吗啉-4-基)磺酰基氨基]-环己烷-1-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(四氢吡喃-4-基氧基)-7-(2-乙酰基氨基-乙氧基)-喹唑啉4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(四氢吡喃-4-基氧基)-7-(2-甲磺酰基氨基-乙氧基)-喹唑啉4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(哌啶-1-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-氨基羰基甲基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(顺式-4-{N-[(四氢吡喃-4-基)羰基]-N-甲基-氨基}-环己烷-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(顺式-4-{N-[(吗啉-4-基)羰基]-N-甲基-氨基}-环己烷-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(顺式-4-{N-[(吗啉-4-基)磺酰基]-N-甲基-氨基}-环己烷-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(反式-4-乙烷磺酰基氨基-环己烷-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氧基)-7-乙氧基-喹唑啉4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氧基)-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[1-(2-甲氧基-乙酰基)-哌啶-4-基氧基]-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(顺式-4-乙酰基氨基-环己烷-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-[1-(叔丁氧基羰基)-哌啶-4-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-(四氢吡喃-4-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉
4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(顺式-4-{N-[(哌啶-1-基)羰基]-N-甲基-氨基}-环己烷-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(顺式-4-{N-[(4-甲基-哌嗪-1-基)羰基]-N-甲基-氨基}-环己烷-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{顺式-4-[(吗啉-4-基)羰基氨基]-环己烷-1-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(吗啉-4-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-(1-乙酰基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-异丙氧基羰基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(顺式-4-甲基氨基-环己烷-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{顺式-4-[N-(2-甲氧基-乙酰基)-N-甲基-氨基]-环己烷-1-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-(哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-[1-(2-甲氧基-乙酰基)-哌啶-4-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-{1-[(吗啉-4-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(顺式-2，6-二甲基-吗啉-4-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(2-甲基-吗啉-4-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉
4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(S，S)-(2-氧杂-5-氮杂-二环[2.2.1]庚-5-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(N-甲基-N-2-甲氧基乙基-氨基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-乙基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(2-甲氧基乙基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(3-甲氧基丙基-氨基)-羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[顺式-4-(N-甲磺酰基-N-甲基-氨基)-环己烷-1-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[顺式-4-(N-乙酰基-N-甲基-氨基)-环己烷-1-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(反式-4-甲基氨基-环己烷-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[反式-4-(N-甲磺酰基-N-甲基-氨基)-环己烷-1-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(反式-4-二甲基氨基-环己烷-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(反式-4-{N-[(吗啉-4-基)羰基]-N-甲基-氨基}-环己烷-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[2-(2，2-二甲基-6-氧代-吗啉-4-基)-乙氧基]-7-[(S)-(四氢呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-氰基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉任选以外消旋体、对映异构体、非对映异构体形式及任选以其药学上可接受的酸加成盐、溶剂合物或水合物形式。较优选的，根据本发明，EGFR-抑制剂的酸加成盐选自下列的盐盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸氢盐、磷酸氢盐、甲磺酸氢盐、硝酸氢盐、马来酸氢盐、醋酸氢盐、柠檬酸氢盐、延胡索酸氢盐、九十酸氢盐、草酸氢盐、琥珀酸氢盐、苯甲酸氢盐及对-甲苯磺酸氢盐。
可使用的多巴胺激动剂较优选的选自下列的化合物溴隐停(criptin)、卡麦角林(cabergolin)、α-二氢尔戈停(alpha-dihydroergocyptin)、麦角乙脲(lisuride)、培高利特(pergolide)、普拉克索(pramipexol)、洛克星多(roxindol)、罗平罗(ropinirol)、泰力沛索(talipexol)、特麦角脲(terguride)及斐欧萨(viozan)，任选以外消旋体、对映异构体、非对映异构体形式及任选以其药学上可接受的酸加成盐、溶剂合物或水合物形式。较优选的，根据本发明，多巴胺激动剂的酸加成盐选自下列的盐盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸氢盐、磷酸氢盐、甲磺酸氢盐、硝酸氢盐、马来酸氢盐、醋酸氢盐、柠檬酸氢盐、延胡索酸氢盐、酒石酸氢盐、草酸氢盐、琥珀酸氢盐、苯甲酸氢盐及对-甲苯磺酸氢盐。
可使用的H1-抗组织胺药较优选的选自下列的化合物依匹斯汀(epinastin)、西替利嗪(cetirizin)、氮斯汀(azelastin)、非索非那(fexofenadin)、左卡巴斯汀(levocabastin)、氯雷他啶(loratadin)、咪唑斯汀(mizolastin)、酮替芬(ketotifen)、艾米塔啶(emedastin)、扑尔敏(dimetinden)、氯麻萨汀(clemastin)、巴米品(bamipin)、赛司氯菲尼拉明(cexchlorpheniramine)、非尼拉敏(pheniramine)、多西拉敏(doxylamine)、氯苯沙明(chlorphenoxamine)、茶苯海明(dimenhydrinate)、苯海拉明(diphenhydramine)、异丙嗪(promethazine)、依巴斯汀(ebastin)、地氯雷他定(desloratidine)及美可洛嗪(meclozine)，任选以外消旋体、对映异构体、非对映异构体形式及任选以其药学上可接受的酸加成盐、溶剂合物或水合物形式。较优选的，根据本发明，H1-抗组织胺的酸加成盐选自下列的盐盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸氢盐、磷酸氢盐、甲磺酸氢盐、硝酸氢盐、马来酸氢盐、醋酸氢盐、柠檬酸氢盐、延胡索酸氢盐、酒石酸氢盐、草酸氢盐、琥珀酸氢盐、苯甲酸氢盐及对-甲苯磺酸氢盐。
可使用的PAF-拮抗剂较优选的选自下列的化合物-4-(2-氯苯基)-9-甲基-2-[3-(4-吗啉基)-3-丙酮-1-基]-6H-噻吩并-[3，2-f]-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮杂-6-(2-氯苯基)-8，9-二氢-1-甲基-8-[(4-吗啉基)羰基]-4H，7H-环-戊二烯并-[4，5]-噻吩并-[3，2-f][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮杂任选以外消旋体、对映异构体、非对映异构体形式及任选以其药学上可接受的酸加成盐、溶剂合物或水合物形式。较优选的，根据本发明，PAF-拮抗剂的酸加成盐选自下列的盐盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸氢盐、磷酸氢盐、甲磺酸氢盐、硝酸氢盐、马来酸氢盐、醋酸氢盐、柠檬酸氢盐、延胡索酸氢盐、酒石酸氢盐、草酸氢盐、琥珀酸氢盐、苯甲酸氢盐及对-甲苯磺酸氢盐。
制剂本发明化合物可经由口服、皮肤渗透、吸入、非经肠或舌下途径给药。本发明化合物是以常规制剂的活性成份存在，例如本质上由惰性药用载体及有效剂量的活性物质组成的组合物，例如片剂、包衣片、胶囊、锭剂、散剂、溶液、悬浮剂、乳液、糖浆、栓剂、经皮系统等等。就口服剂量而言，本发明化合物的有效剂量是介于0.1及5000间，较优选的是介于1及500间，更优选的是介于5-300mg/每剂量间，及就静脉、皮下或肌肉内给药是介于0.001及50间，较优选的是介于0.1及10mg/每剂量。就吸入给药，根据本发明，含有0.01至1.0，较优选的0.1至0.5％活性物质的溶液为适合的。就吸入给药而言，使用散剂、乙醇性或水性溶液为较优选的。亦可使用本发明化合物作为输注液的溶液，较优选的是溶于生理时盐水或营养食盐水溶液中。
本发明化合物可单独使用或与其他本发明的活性物质共同使用，任选可与其他药理活性物质共同使用。适合的制剂包括例如片剂、胶囊、栓剂、溶液、糖浆、乳液或可分散的散剂。例如可经将活性物质与已知的赋形剂(例如惰性稀释剂，如碳酸钙、磷酸钙或乳糖，崩解剂例如玉米淀粉或海藻胶，粘合剂例如淀粉或明胶，润滑剂例如硬脂酸镁或滑石，及/或延迟释放剂例如羧甲基纤维素、醋酸邻苯二甲酸纤维素或聚乙烯基醋酸酯)混合，来得到相应的片剂。该片剂亦可包含许多层。
将由类似方法所制成的片芯以一般用于片剂膜衣的物质(例如collidone或虫胶、阿拉伯胶、滑石、二氧化钛或糖)涂覆，可由此制备包衣片。为了达到延迟释放或预防不相容性，该片芯亦可由许多层组成。同样地片剂包衣亦可包含许多层以达到延迟释放，可能地是使用上述用于片剂的赋形剂。
含有本发明活性成份或其联用药的糖浆可另外地含甜味剂例如糖精(saccharine)、甜精(cyclamate)、甘油或糖，及增味剂例如调味剂如香草或柳橙精。其亦可含有悬浮助剂或增稠剂例如羧甲基纤维素钠，湿润剂例如脂肪醇与环氧乙烷的缩合产物，或防腐剂例如对-羟基苯甲酸酯。
注射溶液可以常用的方式来制备，例如以添加防腐剂例如对-羟基苯甲酸酯或稳定剂例如乙二胺四乙酸的碱金属盐及转放在注射小瓶或安瓿中。
含有一或多种活性物质或活性物质组合情形的胶囊可例如经将活性物质与惰性载剂(例如乳糖、山梨糖醇)混合，将其包入明胶胶囊中来制备。
适合的栓剂可例如通过与符合本目的的载体(例如天然脂肪或聚乙二醇或其衍生物)混合来制造。
每位成人治疗上有效的每日剂量是介于1及2000mg间，优选地为10-500mg。
下列实施例是说明本发明而非限制其范围医药制剂的实施例A) 片剂 每片活性物质 100mg乳糖 140mg玉米淀粉 240mg聚乙烯吡咯烷酮 15mg硬脂酸镁 5mg500mg将磨成细粉的活性物质、乳糖及一些玉米淀粉共同混合。将混合物过筛，然后以聚乙烯吡咯烷酮的水溶液湿化，揉捏、造粒同时湿润及干燥。将颗粒及剩余的玉米淀粉及硬脂酸镁过筛并共同混合。将混合物压缩形成合适的形状和大小的片剂。
B) 片剂 每片活性物质 80mg玉米淀粉 190mg乳糖 55mg微晶纤维素 35mg聚乙烯吡咯烷酮 15mg
羧甲基淀粉钠 23mg硬脂酸镁 2mg400mg将磨成细粉的活性物质、一些玉米淀粉、乳糖、微晶纤维素及聚乙烯吡咯烷酮共同混合，将混合物过筛并与剩余的玉米淀粉和水处理形成颗粒，将其干燥及过筛。加入羧甲基淀粉钠及硬脂酸镁并混合，将混合物压缩形成合适大小的片剂。
C) 包衣片 每包衣片活性物质 5mg玉米淀粉 41.5mg乳糖 30mg聚乙烯吡咯烷酮 3mg硬脂酸镁 0.5mg80mg将活性物质、玉米淀粉、乳糖及聚乙烯吡咯烷酮完全混合并以水湿化。将潮湿的团块推1mm网孔大小的筛网过筛，于45℃干燥，然后将颗粒通过相同的筛网。混入硬脂酸镁后，将直径6mm的凸面片心放在打片机中压缩。将由此生成的片心以已知的方法涂覆上基本上由糖和滑石组成的包衣。将完成的包衣片以蜡抛光。
D) 胶囊 每胶囊活性物质 50mg玉米淀粉 268.5mg硬脂酸镁 1.5mg320mg将活性物质及玉米淀粉混合并以水湿化。将潮湿的团块过筛并干燥。强干燥的颗粒过筛并与硬脂酸镁混合。将完成的混合物包入1号硬明胶胶囊中。
E) 安瓿溶液活性物质 50mg氯化钠50mg注射水5ml将活性物质以其本身的pH或任选于pH 5.5至6.5溶于水中，加入氯化钠使其成等张溶液。将得到的溶液过滤使其无病源菌，并将滤液于无菌的条件下转放在安瓿中，然后将其杀菌及融合密封。安瓿中含有5mg、25mg及50mg的活性物质。
F) 栓剂活性物质 50mg固体脂肪 1650mg1700mg将硬脂肪熔化。于40℃将磨碎的活性物质均匀分散。冷却至38℃及倒入稍微变冷的栓剂模型中。
G) 口服悬浮液活性物质 50mg羟基乙基纤维素50mg山梨酸5mg山梨糖醇(70％)600mg甘油 200mg调味剂15mg水5ml将蒸馏水加热至70℃。将羟基乙基纤维素搅拌溶于其中。加入山梨糖醇及甘油溶液后，将混合物冷却至环境温度。在环境温度下，加入山梨糖醇、调味剂及50mg的活性物质。以搅拌将悬浮液的空气排出。
权利要求
1.式1化合物， 其限制条件为该环状线所指的A表示芳香体系；其中Y代表碳、氮或硫原子；Z代表碳、氮或硫原子；j代表1、2或3；k代表0或1；Ra代表H、COR8、NR9R10、NO2、OR8、SR11、SOR11、SO2R11、NHCO-C1-6-烷基-NH2或选自下列的基团C1-6-烷基、C2-6-链烯基、C3-8-环烷基、C3-8-环烯基、C1-6-卤代烷基、芳基、C7-11-芳烷基、螺环基、杂环基、杂芳基及CH2-O-芳基，其可任选地被取代；R8代表C1-6-烷基、C3-6-环烷基、NH2、杂芳基或芳基，任选被一或多个卤素或C1-4-烷基取代；R9代表H、COOR12、CONR12或C1-6-烷基，任选被一或多个COOH、N(C1-6-烷基)2或杂环基取代，其任选被一或多个C1-6-烷基取代；或R9代表杂环基，任选被一或多个C1-4-烷基取代；R10代表H、C1-6-烷基、CO-C1-6-烷基或C2-6-炔基；R11代表C1-6-烷基，任选被一或多个N(C1-4-烷基)2取代；Rb代表R4、OR4、-CH2OR4、COR4、COOR4、CONR4R5、NR4R5、NR5COR4、NR5COOR4、NR5CONR4R5、NR5SOR4或NR5SO2R4；R4、R5代表H、C1-6-烷基、C1-6-卤代烷基、C1-6-亚烷基-OH、C2-6-链烯基、C7-11-芳烷基、C2-4-链烯基-芳基、C2-4-炔基-芳基、C1-4-烷基-杂芳基、C2-4-链烯基-杂芳基、C2-4-炔基-杂芳基或C2-6-炔基，任选被Si(C1-4-烷基)3取代，或R4代表选自下列的基团芳基、杂环基及杂芳基且任选被C1-4-烷基取代；或R4及R5共同形成由碳原子及任选由氧、氮及硫中选出的杂原子组成的五-、六-或七-员环；Rc代表NHR6或选自下列的基团 其中B代表化学键、C1-6-烷基、C2-6烯基或C2-6-炔基；R6代表H或选自下列的基团C1-4-烷基、C2-4-链烯基、C2-4-炔基、C3-6-环烷基、C3-6-环烯基、杂环基、芳基及杂芳基，任选被一或多个R6.1基团取代；R6.1代表卤素、CF3、OH、CN、OMe或SO2(C1-4-烷基)；R7代表H、C1-4-烷基、C2-4-链烯基、C2-4-炔基、C3-6-环烷基、NR7.1R7.2、OR7.2、SR7.2、杂芳基或杂环基，任选被C1-4-烷基或CONH2取代；R7.1代表H、C1-6-烷基、(CH2)2-4R7.1.1或COO丁基；R7.2代表H或C1-6-烷基，任选被一或多个OH取代；R7.1.1代表NR7.1.1.1R7.1.1.2、杂环基或1-咪唑基、2-(N-乙基吡咯烷)；R7.1.1.1代表H或C1-6-烷基；R7.1.1.2代表H或C1-6-烷基；及其药学上可接受盐、非对映异构体、对映异构体、外消旋体、水合物或溶剂合物，其限制条件为若Y＝氮；Z＝氮；j＝2；k＝0；Rb＝H及Rc＝NHCONH-Et时，Ra不能为H或Me。
2.如权利要求1所述的式1化合物，其中Ra代表选自下列的基团芳基、C7-11-芳烷基及杂芳基，其任选被一或多个选自下列的基团取代R1、R2及R3；R1及R2各自分别代表C1-6-烷基、C2-6-链烯基、C2-6-炔基、C3-6-环烷基、C3-6-环烯基、C1-6-卤代烷基、C1-6-亚烷基-COOH、C1-6-烷氧基、卤素、OH、CN、COR1.1、O-C1-4-卤代烷基、NO2或SR1.1、SOR1.1、SO2R1.1、杂环基或杂芳基，R1.1代表OH、C1-6-烷基、C2-6-链烯基、C2-6-炔基或NR1.1.1R1.1.2；R1.1.1代表H或C1-6-烷基，任选被选自下列的基团取代NH2、NHMe及NMe2；R1.1.2代表H、C1-6-烷基；或R1.1.1及R1.1.2共同形成五-或六-员杂环，其任选被选自下列的基团取代甲基、乙基、丙基；R3代表选自下列的基团 或者 其中X代表化学键或C1-4-亚烷基；X’代表C1-4-亚烷基，C2-4-亚烯基或C1-4-亚炔基；R3a代表一个基团，其可相同或不同，选自R3.1、R3.2及R3.3；R3.1代表螺环基或杂环基，同时杂环基任选被一或多个R3.1.1取代；R3.1.1代表C1-6-烷基、C2-6-链烯基、OH、C1-4-亚烷基-OH、C1-4-亚烷基-NR3.1.1.1R3.1.1.2、COR3.1.1.1、COOR3.1.1.1、CONR3.1.1.1R3.1.1.2、NR3.1.1.1R3.1.1.2、杂环基、杂芳基或NHCOR3.1.1.1；R3.1.1.1代表选自下列的基团H、C1-4-烷基、芳基及C7-11-芳烷基；任选被选自下列的基团取代卤素、OH及CN；R3.1.1.2代表H或C1-4-烷基；R3.2代表选自下列的基团C3-6-环烷基、杂环基、杂芳基及螺环基，其任选被一或多个R3.2.1取代R3.2.1代表C1-6-烷基、C3-6-环烷基、OH、NR3.2.1.1R3.2.1.2、NHCOR3.2.1.3或杂环基，任选被一或多个选自下列的基团取代C1-4-烷基、SO2R3.2.1.1、CH2-C3-6-环烷基及芳基；R3.2.1.1代表H、C1-4-烷基或C7-11-芳烷基；R3.2.1.2代表H、C1-4-烷基或C7-11-芳烷基；R3.2.1.3代表芳基、C7-11-芳烷基；或C1-6-烷基，其任选被一或二个R3.2.2取代；R3.2.2代表C1-6-烷基、C2-6-链烯基、C2-6-炔基、COOR3.2.2.1、CONR3.2.2.1R3.2.2.2、NR3.2.2.1R3.2.2.2、NHCOR3.2.2.1、C1-6-卤代烷基、CN、OR3.2.2.1、SO2R3.2.2.1、C3-6-环烷基、CO-杂环基、C2-4-炔基-杂芳基、胍或选自下列的基团杂环基、杂芳基及芳基，其任选被一或多个选自下列的基团取代卤素、C1-6-烷基、CONR3.2.2.1R3.2.2.2、OH、咪唑烷酮基；R3.2.2.1代表H或C1-6-烷基、芳基、C7-11-芳烷基；R3.2.2.2代表H或C1-6-烷基；或芳基，其任选被一或二个R3.2.3取代；R3.2.3代表选自下列的基团NH-C1-6-烷基-N(C1-6-烷基)2或杂环基，同时杂环基可任选地被C1-6-烷基基团取代；R3.3代表H或选自下列的基团C1-6-烷基、C2-6-链烯基、C2-6-炔基、C1-6-卤代烷基及芳基，其可任选地被一或多个R3.3.1基团取代；R3.3.1代表C3-6-环烷基、C3-6-环烯基、OR3.3.1.1、NR3.3.1.1R3.3.1.2、CONR3.3.1.1R3.3.1.2、COOR3.3.1.1、NR3.3.1.1COR3.3.1.2、SOR3.3.1.1、SO2R3.3.1.1、C(NR3.3.1.1R3.3.1.2)NR3.3.1.3、NR3.3.1.1CONR3.3.1.2R3.3.1.3、OH、CN、卤素或杂环基，任选被一或多个选自下列的基团取代C1-4-烷基、SO2R3.2.2.1、SO2C1-4-烷基、SO2C7-11-芳烷基、CH2-C3-6-环烷基及芳基；R3.3.1.1、R3.3.1.2及R3.3.1.3代表选自下列的基团C1-6-烷基、C2-6-链烯基、C2-6-炔基、C7-11-芳烷基、C2-4-链烯基-芳基、C2-4-炔基-芳基、C1-4-烷基-杂芳基、C2-4-链烯基-杂芳基、C2-4-炔基-杂芳基、COC1-4-烷基-杂芳基、COC2-4-链烯基-杂芳基及COC2-4-炔基-杂芳基；或R3.3.1.1、R3.3.1.2及R3.3.1.3中的两个共同形成由碳原子及任选由氧、氮、硫中选出的杂原子组成的环；Ra代表H、C1-6-烷基、C2-6-链烯基、C3-8-环烷基、C3-8-环烯基、C1-6-卤代烷基、COR8、NR9R10、NO2、OR8、SR11、SOR11、SO2R11、NHCO-C1-6-烷基-NH2、螺环基或选自下列的基团C7-11-芳烷基、CH2-O-芳基及杂环基，其可任选地被一或多个卤素、C1-6-烷基、CO-C1-4-卤代烷基、C1-4-烷基-NH2或CH2NHCOOR12取代；R8代表C1-6-烷基、C3-6-环烷基、NH2、杂芳基或芳基，任选被一或多个卤素或C1-4-烷基取代；R9代表H、COOR12、CONR12或C1-6-烷基，任选被一或多个COOH、N(C1-6-烷基)2或杂环基取代，其任选被一或多个C1-6-烷基取代；或R9代表杂环基，任选被一或多个C1-4-烷基取代；R10代表H、C1-6-烷基、CO-C1-6-烷基或C2-6-炔基；R11代表C1-6-烷基，任选被一或多个N(C1-4-烷基)2取代；R12代表H或C1-6-烷基；及其药学上可接受盐、非对映异构体、对映异构体、外消旋体、水合物或溶剂合物，其限制条件为若Y＝氮；Z＝氮；j＝2；k＝0；Rb＝H及Rc＝NHCONH-Et时，Ra不能为H或Me。
3.如权利要求1或2所述的式1化合物，其中Ra代表选自下列的基团芳基、C7-11-芳烷基及杂芳基，其可任选地被一或多个选自下列的基团取代R1、R2及R3；R1及R2各自分别代表C1-6-烷基、C2-6-链烯基、C2-6-炔基、C3-6-环烷基、C3-6-环烯基、C1-6-卤代烷基、C1-6-亚烷基-COOH、C1-6-烷氧基、卤素、OH、CN、COR1.1、O-C1-4-卤代烷基、NO2或SR1.1、SOR1.1、SO2R1.1、杂环基或杂芳基；R1.1代表OH、C1-6-烷基、C2-6-链烯基、C2-6-炔基、NR1.1.1R1.1.2；R1.1.1代表H、C1-6-烷基，任选被选自下列的基团取代NH2、NHMe、NMe2；R1.1.2代表H、C1-6-烷基；或R1.1.1及R1.1.2共同形成五-或六-员杂环，其任选被选自下列的基团取代甲基、乙基、丙基；R3代表选自下列的基团 或者 其中X代表化学键或C1-4-亚烷基；R3a代表一个基团，其可相同或不同，选自R3.1、R3.2及R3.3；R3.1代表螺环基或杂环基，同时杂环基可任选地被一或多个R3.1.1取代；R3.1.1代表C1-6-烷基、C2-6-链烯基、OH、C1-4-亚烷基-OH、C1-4-亚烷基-NR3.1.1.1R3.1.1.2、COR3.1.1.1、COOR3.1.1.1、CONR3.1.1.1R3.1.1.2、NR3.1.1.1R3.1.1.2、杂环基、杂芳基、NHCOR3.1.1.1；R3.1.1.1代表选自下列的基团H、C1-4-烷基、芳基及C7-11-芳烷基；任选被选自下列的基团取代卤素、OH及CN；R3.1.1.2代表H、C1-4-烷基；R3.2代表选自下列的基团C3-6-环烷基、杂环基、杂芳基及螺环基，其任选被一或多个R3.2.1取代；R3.2.1代表C1-6-烷基、C3-6-环烷基、OH、-NR3.2.1.1R3.2.1.2、NHCOR3.2.1.3或杂环基，任选被一或多个选自下列的基团取代C1-4-烷基、SO2R3.2.1.1、CH2-C3-6-环烷基及芳基；R3.2.1.1代表H、C1-4-烷基或C7-11-芳烷基；R3.2.1.2代表H、C1-4-烷基或C7-11-芳烷基；R3.2.1.3代表芳基、C7-11-芳烷基；或-C1-6-烷基，其任选被一或二个R3.2.2取代；R3.2.2代表C1-6-烷基、C2-6-链烯基、C2-6-炔基、COOR3.2.2.1、CONR3.2.2.1R3.2.2.2、NR3.2.2.1R3.2.2.2、NHCOR3.2.2.1、C1-6-卤代烷基、CN、OR3.2.2.1、SO2R3.2.2.1、C3-6-环烷基、CO-杂环基、C2-4-炔基-杂芳基、胍或选自下列的基团杂环基、杂芳基及芳基，任选被一或多个选自下列的基团取代卤素、C1-6-烷基、CONR3.2.2.1R3.2.2.2、OH、咪唑烷酮基；R3.2.2.1代表H或C1-6-烷基、芳基、C7-11-芳烷基；R3.2.2.2代表H或C1-6-烷基；或芳基，其任选被一或二个R3.2.3取代；R3.2.3代表选自下列的基团NH-C1-6-烷基-N(C1-6-烷基)2或杂环基，同时杂环基可任选地被C1-6-烷基基团取代；R3.3代表H或选自下列的基团C1-6-烷基、C2-4-链烯基、C2-4-炔基、C1-4-卤代烷基及芳基，其可任选地被一或多个R3.3.1基团取代；R3.3.1代表C5-6-环烷基、C5-6-环烯基、OR3.3.1.1、NR3.3.1.1R3.3.1.2、CONR3.3.1.1R3.3.1.2、COOR3.3.1.1、NR3.3.1.1COR3.3.1.2、SOR3.3.1.1、SO2R3.3.1.1、C(NR3.3.1.1R3.3.1.2)NR3.3.1.3、NR3.3.1.1CONR3.3.1.2R3.3.1.3、OH、CN、卤素或杂环基，任选被一或多个选自下列的基团取代C1-4-烷基、SO2R3.2.2.1、SO2-C1-4-烷基、SO2C7-11-芳烷基、CH2-C3-6-环烷基及芳基；R3.3.1.1、R3.3.1.2及R3.3.1.3代表选自下列的基团C1-4-烷基、C2-4-链烯基、C2-4-炔基、C7-11-芳烷基、C2-4-链烯基-芳基、C2-4-炔基-芳基、C1-4-烷基-杂芳基、C2-4-链烯基-杂芳基、C2-4-炔基-杂芳基、COC1-4-烷基-杂芳基、COC2-4-链烯基-杂芳基、COC2-4-炔基-杂芳基；或R3.3.1.1、R3.3.1.2及R3.3.1.3基团中的两个共同形成由碳原子及任选由氧、氮及硫中选出的杂原子组成的五-、六-或七-员环；Ra代表H、C1-6-烷基、C2-6-链烯基、C3-8-环烷基、C3-8-环烯基、C1-6-卤代烷基、COR8、NR9R10、NO2、OR8、SR11、SOR11、SO2R11、NHCO-C1-6-烷基-NH2、螺环基或选自下列的基团C7-11-芳烷基、CH2-O-芳基及杂环基，其可任选地被一或多个卤素、C1-6-烷基、CO-C1-4-卤代烷基、C1-4-烷基-NH2或CH2NHCOOR12取代；R8代表C1-6-烷基、C3-6-环烷基、NH2、杂芳基或芳基，任选被一或多个卤素或C1-4-烷基取代；R9代表H、COOR12或C1-4-烷基，任选被一或多个COOH、N(C1-6-烷基)2或杂环基取代，其任选被一或多个C1-4-烷基取代；或R9代表杂环基，任选被一或多个C1-4-烷基取代；R10代表H、C1-6-烷基、CO-C1-4-烷基或C2-6-炔基；R11代表C1-6-烷基，任选被一或多个N(C1-4-烷基)2取代；R12代表C1-6-烷基；Rb代表R4、OR4、-CH2OR4、COR4、COOR4、CONR4R5、NR4R5、NR5COR4、NR5COOR4、NR5CONR4R5、NR5SOR4或NR5SO2R4；R4代表H、C1-6-烷基、C1-6-卤代烷基、C1-6-亚烷基-OH、C2-6-链烯基、C7-11-芳烷基、C2-4-链烯基-芳基、C2-4-炔基-芳基、C1-4-烷基-杂芳基、C2-4-链烯基-杂芳基、C2-4-炔基-杂芳基、C2-6-炔基，任选被Si(C1-4-烷基)3取代，或R4代表选自下列的基团芳基、杂环基、杂芳基，且任选被C1-4-烷基取代；R5代表H或C1-6-烷基；或R4及R5共同形成由碳原子及任选由氧、氮、硫中选出的杂原子组成的五-、六-或七-员环；Rc代表NHR6或选自下列的基团 其中B代表化学键、C1-4-烷基或C2-4-炔基；R6代表H或选自下列的基团C1-4-烷基、C2-4-链烯基、C2-4-炔基、C3-6-环烷基、C3-6-环烯基、杂环基、芳基及杂芳基，任选被一或多个R6.1基团取代；R6.1代表卤素、CF3、OH、CN、OMe或SO2(C1-4-烷基)；R7代表H、C1-4-烷基、C2-4-链烯基、C2-4-炔基、C3-6-环烷基、NR7.1R7.2、OR7.2、SR7.2、杂芳基、杂环基，任选被C1-4-烷基或CONH2取代；R7.1代表H、C1-4-烷基、(CH2)2-4R7.1.1或COO丁基；R7.2代表H、C1-6-烷基，任选被一或多个OH取代；R7.1.1代表NR7.1.1.1R7.1.1.2、杂环基或1-咪唑基、2-(N-乙基吡咯烷)；R7.1.1.1代表H或C1-6-烷基；R7.1.1.2代表H或C1-6-烷基；及其药学上可接受盐、非对映异构体、对映异构体、外消旋体、水合物或溶剂合物，其限制条件为若Y＝氮；Z＝氮；j＝2；k＝0；Rb＝H及Rc＝NHCONH-Et时，Ra不能为H或Me。
4.如权利要求1至3中任一项所述的式1化合物，其中Ra代表选自下列的基团芳基及C7-11-芳烷基，其任选被一或多个选自下列的基团取代R1、R2及R3；或杂芳基，任选经一或多个C1-4-烷基取代；R1代表C1-4-烷基、C1-4-卤代烷基、C1-4-亚烷基-COOH、C1-4-烷氧基、卤素、OH、CN、COR1.1、O-C1-4-卤代烷基、NO2或SO2R1.1；R1.1代表OH、甲基、NH2、NHMe、NMe2、 或者 R2代表C1-4-烷基、C1-4-烷氧基或卤素；R3代表选自下列的基团 或者 其中n代表0或1；m代表0或1；o代表2；R3.1代表螺环基或杂环基，同时杂环基可任选地被一或多个R3.1.1取代；R3.1.1代表C1-4-烷基、C2-4-链烯基、OH、C1-4-亚烷基-OH、CH2NEt2、COMe、COOH、CONH2、NH2、杂环基、杂芳基、 或者 R3.2代表选自下列的基团C3-6-环烷基、杂环基、杂芳基及螺环基，其任选被一或多个R3.2.1取代；R3.2.1代表C1-4-烷基、环戊基、OH、-NR3.2.1.1R3.2.1.2或 或杂环基，任选被一或多个选自下列的基团取代甲基、SO2R3.2.1.1、 以及 R3.2.1.1代表H、甲基或苯甲基；R3.2.1.2代表H、甲基或苯甲基；或-C1-6-烷基，其任选被一或二个R3.2.2取代；R3.2.2代表C2-4-链烯基、C2-4-炔基、COOR3.2.2.1、CONR3.2.2.1R3.2.2.2、NR3.2.2.1R3.2.2.2、NHCOR3.2.2.1、C1-4-卤代烷基、CN、OH、SO2R3.2.2.1、C3-6-环烷基或选自下列的基团 以及 或选自下列的基团杂环基、杂芳基及芳基，其任选被一或多个选自下列的基团取代Cl、甲基、CONR3.2.2.1R3.2.2.2、OH；R3.2.2.1代表H或甲基；R3.2.2.2代表H或甲基；或芳基，其任选被一或二个R3.2.3取代；R3.2.3代表选自下列的基团 以及 R3.3代表H或选自下列的基团C1-6-烷基及芳基，其可任选地被一或多个R3.3.1基团取代；R3.3.1代表C5-6-环烷基、C5-6-环烯基、OR3.3.1.1、NR3.3.1.1R3.3.1.2、CONR3.3.1.1R3.3.1.2、COOR3.3.1.1、NR3.3.1.1COR3.3.1.2、SOR3.3.1.1、SO2R3.3.1.1、C(NR3.3.1.1R3.3.1.2)NR3.3.1.3、NR3.3.1.1CONR3.3.1.2R3.3.1.3、OH、CN、卤素或杂环基，任选被一或多个选自下列的基团取代C1-4烷基、SO2R3.2.1.1、SO2C1-4-烷基、SO2C7-11-芳烷基、 以及 R3.3.1.1、R3.3.1.2及R3.3.1.3代表选自下列的基团C1-4-烷基、C7-11-芳烷基、C1-4-烷基-杂芳基、COC1-4-烷基-杂芳基；Ra代表H、C1-6-烷基、C2-6-链烯基、C3-6-环烷基、CF3、COR8、NR9R10、NO2、S(O)NR11，或选自下列的基团 以及 或选自下列的基团 以及 其任选被一或多个Cl取代；或选自下列的基团 以及 其可任选地被一或多个CH3、COCF3、CH2NH2或CH2NHCOOR12取代；R8代表C1-4-烷基、C3-6-环烷基、NH2、呋喃基或苯基，任选被一或多个氯取代；R9代表H、COOR12或哌啶子基，任选被一或多个CH3取代，或选自下列的基团C1-4-烷基，其可任选地被一或多个COOH、NMe2或4-甲基哌嗪取代；R10代表H、C1-4-烷基、C2-4-炔基或COCH3；R11代表C1-4-烷基，任选被一或多个NMe2取代；R12代表C1-4-烷基；Rb代表R4、CH2OR4、COR4、COOR4、CONR4R5、NH2、NHCOOR4、NHCONR4R5或OH；R4代表H、C1-4-烷基、C1-4-亚烷基-OH、C2-4-炔基、C1-6-卤代烷基、芳基、杂环基、杂芳基、 或者 R5代表H或C1-4-烷基；Rc代表NHR6或选自下列的基团 其中B代表化学键、C1-4-烷基或C2-4-炔基；R6代表H、C1-4-烷基、C3-6-环烷基、C7-11-芳烷基或芳基，任选被SO2CH3取代；R7代表H、NR7.1R7.2、OR7.2、SR7.2、杂芳基、杂环基，任选被C1-4-烷基或CONH2取代，或选自下列的基团 以及 R7.1代表H、C1-4-烷基、(CH2)2-4R7.1.1或COO丁基；R7.2代表H或C1-4-烷基；R7.1.1代表NR7.1.1.1R7.1.1.2、杂环基或1-咪唑基，2-(N-乙基吡咯烷)；R7.1.1.1代表H或C1-6-烷基；R7.1.1.2代表H或C1-6-烷基；及其药学上可接受盐、非对映异构体、对映异构体、外消旋体、水合物或溶剂合物，其限制条件为若Y＝氮；Z＝氮；j＝2；k＝0；Rb＝H及Rc＝NHCONH-Et时，Ra不能为H或Me。
5.如权利要求1至4中任一项所述的式1化合物，其中Ra代表苯基或苯甲基，在各种情形下任选被一或多个选自下列的基团取代R1、R2及R3；或 或者 R1代表甲基、乙基、丙基、丁基、CF3、CH2COOH、甲氧基、F、Cl、Br、OH、CN、COR1.1、OCF3、NO2或SO2R1.1；R1.1代表OH、甲基、NH2、NHMe、NMe2、 或者 R2代表甲基、甲氧基、F、Cl或Br；R3代表选自下列的基团 或者 其中n代表0或1；m代表0或1；o代表2；R3.1代表选自下列的基团 以及 或选自下列的基团 以及 其可任选地被一或多个R3.1.1取代；R3.1.1代表甲基、乙基、OH、CH2OH、CH2CH2OH、CH2NEt2、COMe、COOH、CONH2、NH2、 或者 R3.2代表选自下列的基团 以及 其任选被一或多个选自下列的基团取代甲基、乙基、环戊基、OH、NH2；或环己基，其任选被一或二个R3.2.1取代；R3.2.1代表-NR3.2.1.1R3.3.1.2或选自下列的基团 或选自下列的基团 其任选被一或多个选自下列的基团取代甲基、SO2R3.2.1.1、 以及 R3.2.1.1代表H、甲基或苯甲基；R3.2.1.2代表H、甲基或苯甲基；或-C1-6-烷基，直链或支链的，其任选被一或二个R3.2.2取代；R3.2.2代表C＝CH2、C≡CH、COOR3.2.2.1、CONR3.2.2.1R3.2.2.2、NR3.2.2.1R3.2.2.2、NHCOR3.2.2.1、CF3、CN、OH、SO2R3.2.2.1或选自下列的基团 以及 或选自下列的基团 以及 其任选被一或多个选自下列的基团取代Cl、甲基、CONR3.2.2.1R3.2.2.2、OH；R3.2.2.1代表H或甲基；R3.2.2.2代表H或甲基；或苯基，其任选被一或二个R3.2.3取代；R3.2.3代表选自下列的基团 以及 R3.3代表H或C1-6-烷基，任选被一或多个R3.3.1取代；R3.3.1代表C5-6-环烷基、C5-6-环烯基、OR3.3.1.1、NR3.3.1.1R3.3.1.2、CONR3.3.1.1R3.3.1.2、COOR3.3.1.1、NR3.3.1.1COR3.3.1.2、SOR3.3.1.1、SO2R3.3.1.1、C(NR3.3.1.1R3.3.1.2)NR3.3.1.3、NR3.3.1.1CONR3.3.1.2R3.3.1.3、OH、CN、卤素或杂环基，其任选被一或多个选自下列的基团取代甲基、SO2H、SO2CH3、SO2CH2苯基、 以及 R3.3.1.1、R3.3.1.2及R3.3.1.3代表选自下列的基团C1-4-烷基、C7-11-芳烷基、C1-4-烷基-杂芳基、COC1-4-烷基-杂芳基；Ra代表H、甲基、乙基、丙基、丁基、3-甲基-丁基、丙烯基、环丙基、环己基、CF3、COR8、NR9R10、NO2、OR8、SR11、SOR11、SO2R11或选自下列的基团 以及 或选自下列的基团 以及 其可任选地被一或多个Cl取代，或选自下列的基团 以及 其可任选地被一或多个CH3、COCF3、CH2NH2或CH2NHCOOR12取代；R8代表甲基、丙基、环丙基、NH2、呋喃基或苯基，任选被一或多个氯取代；R9代表H、COOR12或哌啶子基，任选被一或多个CH3取代，或选自下列的基团甲基、乙基及丙基，其任选被一或多个COOH、NMe2或4-甲基哌嗪取代；R10代表H、甲基、COCH3、C≡CH或CH2C≡CH；R11代表乙基或丙基，任选被一或多个NMe2取代；R12代表丁基；Rb代表R4、CH2OR4、COR4、COOR4、CONR4R5、NH2、NHCOOR4、NHCONR4R5或OH；R4代表H、甲基、乙基、2-羟基乙基、丙基、C≡CH、CF3、苯基、 或者 R5代表H、甲基或乙基；Rc代表NHR6或选自下列的基团 其中B代表化学键、亚甲基、亚乙基、亚丙基或亚丁炔基；R6代表H、C1-4-烷基或芳基，任选被SO2CH3取代；R7代表H、NR7.1R7.2、OR7.2、SR7.2或选自下列的基团 或者 R7.1代表H、甲基、乙基、(CH2)2R7.1.1或COO丁基；R7.2代表H、甲基或乙基；R7.1.1代表NR7.1.1.1R7.1.1.2、杂环基或1-咪唑基，2-(N-乙基吡咯烷)；R7.1.1.1代表H或C1-6-烷基；R7.1.1.2代表H或C1-6-烷基；及其药学上可接受盐、非对映异构体、对映异构体、外消旋体、水合物或溶剂合物，其限制条件为若Y＝氮；Z＝氮；j＝2；k＝0；Rb＝H及Rc＝NHCONH-Et时，Ra不能为H或Me。
6.如权利要求1至5中任一项所述的式1化合物，其中Ra代表苯基或苯甲基，在各种情形下任选被一或多个选自下列的基团取代R1、R2及R3；或 或者 R1代表甲基、乙基、丙基、丁基、CF3、CH2COOH、甲氧基、F、Cl、Br、OH、CN、COR1.1、OCF3、NO2或SO2R1.1；R1.1代表OH、甲基、NH2、NHMe、NMe2、 或者 R2代表甲基、甲氧基、F、Cl或Br；R3代表选自下列的基团； 或者 其中n代表0或1；m代表0或1；o代表2；R3.1代表选自下列的基团 以及 或选自下列的基团 以及 其可任选地被一或多个R3.1.1取代；R3.1.1代表甲基、乙基、OH、CH2OH、CH2CH2OH、CH2NEt2、COMe、COOH、CONH2、NH2、 或者 R3.2代表选自下列的基团 以及 其任选被一或多个选自下列的基团取代甲基、乙基、环戊基、OH、NH2；或环己基，其任选被一或二个R3.2.1取代；R3.2.1代表-NR3.2.1.1R3.2.1.2或选自下列的基团 或选自下列的基团 其任选被一或多个选自下列的基团取代甲基、SO2R3.2.1.1、 以及 R3.2.1.1代表H、甲基或苯甲基；R3.2.1.2代表H、甲基或苯甲基；或-C1-6-烷基，直链或支链的，其任选被一或二个R3.2.2取代；R3.2.2代表C＝CH2、C≡CH、COOR3.2.2.1、CONR3.2.2.1R3.2.2.2、NR3.2.2.1R3.2.2.2、NHCOR3.2.2.1、CF3、CN、OH、SO2R3.2.2.1或选自下列的基团 以及 或选自下列的基团 以及 其任选被一或多个选自下列的基团取代Cl、甲基、CONR3.2.2.1R3.2.2.2、OH；R3.2.2.1代表H或甲基；R3.2.2.2代表H或甲基；或苯基，其任选被一或二个R3.2.3取代；R3.2.3代表选自下列的基团 以及 R3.3代表H、甲基或乙基；Rb代表R4、CH2OR4、COR4、COOR4、CONR4R5、NH2、NHCOOR4、NHCONR4R5或OH；R4代表H、甲基、乙基、2-羟基乙基、丙基、C≡CH、CF3、苯基、 或者 R5代表H、甲基或乙基；Rc代表NH2或选自下列的基团 其中B代表化学键、亚甲基、亚乙基、亚丙基或亚丁炔基；R6代表H或苯基，任选被SO2CH3取代；R7代表H、NR7.1R7.2、OR7.2、SR7.2或选自下列的基团 或者 R7.1代表H、甲基、乙基、(CH2)2R7.1.1或COO丁基；R7.2代表H、甲基或乙基；R7.1.1代表NMe2或1-咪唑基；及其药学上可接受盐、非对映异构体、对映异构体、外消旋体、水合物或溶剂合物。
7.如权利要求1至6中任一项所述的式1化合物，其中Rc代表下列基团 其中B代表亚甲基、亚丙基；R7代表H、NR7.1R7.2或1-咪唑基；R7.1代表H或甲基；R7.2代表H或甲基；及其药学上可接受盐、非对映异构体、对映异构体、外消旋体、水合物或溶剂合物。
8.如权利要求1至7中任一项所述的式1化合物，其中Ra代表苯基，任选被一或多个选自下列的基团取代R1、R2及R3；及其药学上可接受盐、非对映异构体、对映异构体、外消旋体、水合物或溶剂合物。
9.如权利要求1至8中任一项所述的式1化合物，其中Ra代表苯基，任选被一或多个选自下列的基团取代R1及R3；R1代表甲基、乙基、丙基、CF3、甲氧基、F、Cl或Br；R3代表下列基团 及其药学上可接受盐、非对映异构体、对映异构体、外消旋体、水合物或溶剂合物。
10.如权利要求1至9中任一项所述的式1化合物，其中Ra代表苯基，任选被一或多个选自下列的基团取代R1及R3；R1代表甲基、乙基、丙基、CF3、甲氧基、F、Cl或Br；R3代表下列基团 及其药学上可接受盐、非对映异构体、对映异构体、外消旋体、水合物或溶剂合物。
11.如权利要求1至10中任一项所述的式1化合物，其为式1.1的化合物 其中Ra、Rb及Rc具有上述的意义，及其药学上可接受盐、非对映异构体、对映异构体、外消旋体、水合物或溶剂合物。
12.如权利要求1至11中任一项所述的式1化合物，Ra代表苯基，任选被一或多个选自下列的基团取代R1、R2及R3；或 或者 R1代表甲基、乙基、丙基、CF3、CH2COOH、甲氧基、F、Cl、Br、CN、COR1.1或SO2R1.1；R1.1代表OH、甲基、NH2、NHMe、NMe2或 R2代表甲基、F、Cl或Br；R3代表选自下列的基团 或者 其中n代表0或1；m代表0或1；o代表2；R3.1代表选自下列的基团 以及 或选自下列的基团 以及 其可任选地被一或多个R3.1.1取代；R3.1.1代表甲基、OH、CH2OH、CH2CH2OH、CH2NEt2、COMe、COOH、CONH2、 或者 R3.2代表选自下列的基团 以及 其任选被一或多个选自下列的基团取代甲基、乙基、环戊基、OH、NH2；或环己基，其任选被一或二个R3.2.1取代；R3.2.1代表-NR3.2.1.1R3.2.1.2或选自下列的基团 或选自下列的基团 其任选被一或多个甲基基团取代，R3.2.1.1代表H或甲基；R3.2.1.2代表H或甲基；或-C1-6-烷基、直链或支链，其任选被一或二个R3.2.2取代；R3.2.2代表C＝CH2、C≡CH、COOR3.2.2.1、CONR3.2.2.1R3.2.2.2、R3.2.2.1R3.2.2.2、CN、OH或选自下列的基团 以及 或选自下列的基团 以及 其任选被一或多个选自下列的基团取代甲基、CONR3.2.2.1R3.2.2.2、OH；R3.2.2.1代表H或甲基；R3.2.2.2代表H或甲基；或苯基，其任选被一或二个R3.2.3取代；R3.2.3代表选自下列的基团 以及 R3.3代表H、甲基或乙基；Rb代表R4、CH2OCH3、COR4、COOH、COOCH3、CONR4R5、NH2、NHCOOR4或OH；R4代表H、甲基、丙基、C≡CH、苯基、 或者 R5代表H或甲基；Rc代表下列基团 其中B代表亚甲基、亚丙基；R7代表H、NR7.1或R7.2或1-咪唑基；R7.1代表H或甲基；R7.2代表H或甲基；及其药学上可接受盐、非对映异构体、对映异构体、外消旋体、水合物或溶剂合物。
13.如权利要求1至10中任一项所述的式1化合物，其为式1.2的化合物 其中Ra、Rb及Rc具有上述的意义，及其药学上可接受盐、非对映异构体、对映异构体、外消旋体、水合物或溶剂合物。
14.如权利要求1至10以及13中任一项所述的式1.2化合物，Ra代表苯基，任选被一或多个选自下列的基团取代R1及R2；R1代表甲基、乙基、丙基、CF3、F、Cl、COR1.1或SO2R1.1；R1.1代表甲基；R2代表甲基、F或Cl；Rb代表R4；R4代表H；Rc代表NHR6或下列基团 其中B代表化学键、亚甲基、亚乙基或亚丙基；R6代表H；R7代表H或NR7.1R7.2、 或者 R7.1代表H、甲基、乙基、(CH2)2R7.1.1或COO丁基；R7.2代表H、甲基或乙基；R7.1.1代表NMe2或1-咪唑基；及其药学上可接受盐、非对映异构体、对映异构体、外消旋体、水合物或溶剂合物。
15.如权利要求1至10中任一项的式1化合物，其为式1.3的化合物， 其中Ra、Rb及Rc具有上述的意义，及其药学上可接受盐、非对映异构体、对映异构体、外消旋体、水合物或溶剂合物。
16.如权利要求1至10以及15中任一项所述的式1.3化合物，其中Ra代表苯基，任选被一或多个选自下列的基团取代R1及R2；或 或者 R1代表甲基、甲氧基、Cl、OH或COR1.1；R1.1代表NH2、NHMe或NMe2；R2代表甲氧基或Cl；Rb代表R4或OH；R4代表H；Rc代表NHR6或下列基团 其中B代表化学键、亚甲基、亚乙基或亚丙基；R6代表H；R7代表H、NR7.1R7.2或选自下列的基团 或者 R7.1代表H、甲基或(CH2)2R7.1.1；R7.2代表H、甲基或乙基；R7.1.1代表NMe2；及其药学上可接受盐、非对映异构体、对映异构体、外消旋体、水合物或溶剂合物。
17.如权利要求1至10中任一项所述的式1化合物，其为式1.4的化合物， 其中Ra、Rb及Rc具有上述的意义，及其药学上可接受盐、非对映异构体、对映异构体、外消旋体、水合物或溶剂合物。
18.如权利要求1至10以及17中任一项所述的式1.4化合物，其中Ra代表苯基，任选被一或多个选自下列的基团取代R1及R3；或R1代表甲基、F、Cl或Br；R3代表选自下列的基团 其中m代表0；R3.2代表下列基团 其任选被选自下列的基团取代甲基及环戊基；环己基，其任选被R3.2.1取代；R3.2.1代表下列基团 R3.3代表H；Rb代表R4；R4代表选自下列的基团 以及 Rc代表下列基团 其中B代表亚甲基；R7代表H；及其药学上可接受盐、非对映异构体、对映异构体、外消旋体、水合物或溶剂合物。
19.如权利要求1至5中任一项所述的式1化合物，其中Ra代表H、C1-6-烷基、C2-6-链烯基、C3-6-环烷基、C3-6-环烯基、CF3、COR8、NR9R10、NO2、S(O)NR11、螺环基、NHCO-C1-6-烷基-NH2或选自下列的基团C7-11-芳烷基及CH2O-芳基，其可任选地被一或多个Cl取代；或选自下列的基团杂环基，其任选被一或多个C1-4-烷基、COCF3、CH2NH2或CH2NHCOOR12取代；R8代表C1-4-烷基、C3-6-环烷基、NH2、杂芳基、芳基，任选被一或多个氯取代；R9代表H、COOR12或杂环基，任选被一或多个C1-4-烷基取代，或选自下列的基团C1-4-烷基，其任选被一或多个COOH、N(C1-4-烷基)2或4-甲基哌嗪取代；R10代表H、C1-4-烷基、C2-4-炔基或COCH3；R11代表C1-4-烷基，任选被一或多个N(C1-4-烷基)2取代；R12代表C1-4-烷基；n代表0或2；Rb代表H、OH或COOEt；Rc代表NH2或NHCOR13；R13代表C1-4-烷基或NR13.1R13.2；R13.1代表H或C1-4-烷基；R13.2代表H或C1-4-烷基；及其药学上可接受盐、非对映异构体、对映异构体、外消旋体、水合物或溶剂合物，其限制条件为若Y＝氮；Z＝氮；j＝2；k＝0；Rb＝H及Rc＝NHCONH-Et时，Ra不能为H或Me。
20.如权利要求1至5以及19中任一项所述的式1化合物，其中Ra代表H、甲基、乙基、丙基、丁基、3-甲基-丁基、丙烯基、环丙基、环己基、CF3、COR8、NR9R10、NO2、S(O)NR11，或选自下列的基团 以及 或选自下列的基团 以及 其可任选地被一或多个Cl取代；或选自下列的基团 以及 其可任选地被一或多个CH3、COCF3、CH2NH2或CH2NHCOOR12取代；R8代表甲基、丙基、环丙基、NH2、呋喃基或苯基，任选被一或多个氯取代；R9代表H、COOR12或哌啶子基，任选被一或多个CH3取代，或选自下列的基团甲基、乙基及丙基，其任选被一或多个COOH、NMe2或4-甲基哌嗪取代；R10代表H、甲基、COCH3、C≡CH或CH2C≡CH；R11代表乙基或丙基，任选被一或多个NMe2取代；R12代表丁基；Rb代表H、OH或COOEt；Rc代表NH2或NHCOR13；R13代表甲基或NR13.1R13.2；R13.1代表H或甲基；R13.2代表H或甲基；及其药学上可接受盐、非对映异构体、对映异构体、外消旋体、水合物或溶剂合物，其限制条件为若Y＝氮；Z＝氮；j＝2；k＝0；Rb＝H及Rc＝NHCONH-Et时，Ra不能为H或Me。
21.如权利要求1至21中任一项所述的式1化合物，用作药物组合物。
22.如权利要求1至21中任一项所述的式1化合物的用途，其是用于制备供治疗其病源与PI3-激酶活性有关的疾病的药物组合物，其中式1化合物的治疗有效剂量可提供治疗效果。
23.权利要求22的用途，特征在于所述的疾病为气道炎性以及变应性疾病。
24.权利要求22或者23的用途，特征在于其中的疾病选自慢性支气管炎、急性支气管炎、由细菌或者病毒感染或者真菌或者蠕虫引起的支气管炎、过敏性支气管炎、毒性支气管炎、慢性阻塞性支气管炎(COPD)、哮喘(内源性或者过敏性)、儿科哮喘、支气管扩张、变应性肺泡炎、过敏性或者非过敏性鼻炎、慢性(鼻)窦炎、囊性纤维化或者粘液粘稠病、α-1-抗胰蛋白酶缺乏症、咳嗽、肺气肿、间质性肺病、肺泡炎、反应过度性气道、鼻息肉、肺水肿，不同原因的肺炎例如辐照引起的或者吸入引起的肺炎，或者传染性肺炎，胶原性疾病如红斑狼疮、全身性硬皮病、结节病和伯克(氏)病。
25.权利要求22的用途，特征在于所述的用途涉及皮肤的炎性以及变应性疾病。
26.权利要求22或者25的用途，特征在于所述的用途涉及选自下列的疾病牛皮癣、接触性皮炎、特应性皮炎、斑秃(环性脱发)、渗出性多形性红斑(斯-约二氏综合征)、疱疹样皮炎、硬皮病、白癜风、荨麻疹(荨麻疹)、红斑狼疮、面部以及表面脓皮病、内生性以及外生性痤疮、红斑痤疮以及其他的炎性以及过敏性或者增生性皮肤病。
27.权利要求22的用途，特征在于所述的用途涉及眼睛炎症。
28.权利要求22或者27的用途，特征在于所述的用途涉及选自下列的疾病多种类型的结膜炎症(结膜炎)，如由真菌或者细菌感染引起的结膜炎，过敏性结膜炎、应激性结膜炎、药物引起的结膜炎、角膜炎和葡萄膜炎。
29.权利要求22的用途，特征在于所述的用途涉及鼻粘膜疾病。
30.权利要求22或者29的用途，特征在于所述的用途涉及选自过敏性鼻炎、变应性鼻窦炎和鼻息肉的疾病。
31.权利要求22的用途，特征在于所述的用途涉及伴随有自身免疫反应的炎症或者过敏性病症。
32.权利要求22或者31的用途，特征在于所述的用途涉及选自如下的疾病节段性回肠炎、溃疡性结肠炎、全身性红斑狼疮、慢性肝炎、多发性硬化症、类风湿性关节炎、牛皮癣性关节炎、骨关节炎、类风湿性脊椎炎。
33.权利要求22的用途，特征在于所述的用途涉及肾炎。
34.权利要求22或者33的用途，特征在于所述的用途涉及选自如下的疾病肾小球肾炎、间质性肾炎和特发性肾病综合征。
35.一种药物制剂，其特征为该组合物含有一或多种如权利要求1至20中任一项所述的式1化合物。
36.一种经吸入给药的药物制剂，其特征为该制剂含有如权利要求1至20中任一项所述的式1化合物。
37.如权利要求1至19中任一项所述的化合物及其药学上可接受的盐、非对映异构体、对映异构体、外消旋体、水合物或溶剂合物，其限制条件为若Y及Z＝氮；j＝2；k＝0；Rb＝H及Rc＝NHCONH-Et时，Ra不能为H或Me，且若Y及Z＝氮；j＝2；k＝1；Rb＝H及Ra＝ 或者 的时候Rc不能为NH2。
全文摘要
提供新颖的式I化合物，其具有作为PI3－激酶调节剂的药物活性，可用于供治疗炎性或过敏性疾病的治疗领域。这些实例包括炎性及过敏性呼吸疾病、肠胃道及运动系统的炎性疾病、发炎及过敏性皮肤疾病、炎性眼睛疾病、鼻粘膜疾病、与自体免疫反应有关的发炎或过敏性症状或肾炎。
文档编号A61K31/429GK101048418SQ200580034406
公开日2007年10月3日 申请日期2005年10月5日 优先权日2004年10月7日
发明者斯蒂芬·布赖特菲尔德, 尤多·梅尔, 特里克西·布兰德尔, 克里斯托弗·霍恩克, 马赛厄斯·格劳尔特, 亚历山大·波奇, 马赛厄斯·霍夫曼, 弗兰克·卡尔克布伦纳, 安妮·乔尔根森, 格哈德·谢恩兹尔, 斯蒂芬·彼得斯, 弗兰克·比特纳, 埃克哈特·鲍尔 申请人:贝林格尔·英格海姆国际有限公司