专利名称：肽混合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及含有分子量从1000至5000道尔顿的肽的肽混合物在预防和/或治疗人肿瘤疾病，与免疫系统发育失调关联的疾病，免疫系统的疾病，自身免疫反应，过敏和炎症中的用途，以及含有这种肽混合物的蛋白组分和含有这种肽混合物的配方食品。
已经提出了由基于非人类组分配制的人造食品组成的众多配方食品。这些配方食品包括，例如，婴儿，儿童和成人食品。
为了制备这样的配方食品，使用了来自于其他物种的蛋白。这些由例如来自牛的蛋白组成。在大多数情况下，使用牛乳的酪蛋白和乳清蛋白。
同样公知的是使用植物或微生物源的蛋白来制备这样的配方食品。这些蛋白包括，例如，大豆蛋白。
在给婴儿喂养这些基于牛乳的配方食品或替代食品时，常常会出现例如过敏形式的问题。即使对适合的婴儿食品和与人乳最接近的婴儿乳品而言也会出现上述问题，所述婴儿乳品公知最适合于婴儿。
为了降低例如过敏的发生，已有出售基于水解蛋白的配方食品，例如水解酪氨酸或乳清蛋白。大豆蛋白也同样被用于这些配方食品。
然而，对完整的蛋白以及对来自于非人类来源的水解蛋白而言，事实是其依然与来自于人类的蛋白和人乳有区别。这些区别尤其涉及到各种氨基酸的比例，在所述蛋白中的氨基酸序列，所述蛋白的唾液酸化(sialisation)程度以及不同蛋白酶对所述蛋白的切割位点。由于不同的切割位点，被描述为肽的不同的氨基酸残基链在非人类蛋白的切割(降解)中以及来自人乳的蛋白消化中形成。一方面，这样的蛋白可被人体和动物体降解成单个氨基酸，其随后被身体吸收和代谢。然而，某些肽同样被机体吸收而无需进一步的切割，并可随后在人体中表现出调节作用。
本发明的目的在于展示这样的一种方法，在该方法中可以避免之前所使用的蛋白和肽的内在缺点。
这一目的通过本发明权利要求的教导得以实现。
换言之，令人惊奇地发现来自人类蛋白的肽的作用与来自非人类肽的作用有所不同。事实上，通过使用某些肽的混合物，可使人体内B淋巴细胞的活性减弱。
因此，根据本发明使用了含有分子量从1000至5000道尔顿，优选1000至3000道尔顿的非人类肽的肽混合物。在此所声明的从1000至5000道尔顿的范围包括了在这个较大范围内的全部较小范围，例如，1500至5000，1500至4500，1500至4000，2000至4000，2500至4000，1000至4000，1000至3500和1500至3500，以及所指出的略小一些的范围。这一列举的范围可按需要进行扩展。本发明优选使用的肽的分子量为1000至3000道尔顿。
这些肽优选获自适用于营养目的的非人类蛋白。因此可以使用从动物蛋白，例如从牛，骆驼，山羊或绵羊以及从含有酪蛋白和乳清蛋白的这些动物各自的乳中获得的肽。除此之外，也可使用来自于植物的蛋白，例如大豆蛋白，水稻蛋白，油菜蛋白，羽扁豆蛋白，酵母蛋白和豌豆蛋白。甚至还可使用微生物来源的蛋白。
那些用作原材料的非人类蛋白是通过标准方法进行水解或酶解切割的。然后通过过滤或色谱分离过程以获得1000至5000道尔顿尺寸肽级份的方式分离由此所得的蛋白片段或肽的混合物。也可以获得比上述的这一较大范围更小的尺寸范围的方式进行处理。
令人惊奇的是，从非人类来源获得的这些肽对人体免疫系统的作用不同于具有可比尺寸的人类肽对人体免疫系统的作用，所述人类肽是对例如人乳进行消化的蛋白获得的。
根据优选的实施方案，所使用的蛋白或对其切割之后得到的肽是至少部分去唾液酸化(desialised)的。换言之，结合于所述蛋白或肽的唾液酸基团至少被部分切割。例如，仅有少数或甚至全部唾液酸基团可被去除。优选地，50-100％存在的唾液酸基团被去除。以上所述的效果可通过如此去除唾液酸基团而得到增强。
本发明所使用的肽混合物可被人类，例如以食品添加剂的形式直接消耗。然而，这种混合物也可整合入其他食物制品中。这些尤其包括医疗食品和配方食品，尤其是适于婴儿和幼小儿童的医疗食品和配方食品，且其中更尤其是婴儿食品和婴儿乳品。
因此，含有分子量介于1000至5000道尔顿之间肽的肽混合物也是本发明的一个主体。所述肽混合物优选通过对天然、非人类蛋白组分进行水解或酶解切割获得的。长链和短链肽随后优选通过单次或双次超滤去除。
此外，本发明还分别提供了治疗食品和配方食品，优选婴儿食品或婴儿配方，其含有本发明的肽混合物。实际上发现本发明的肽混合物有利地影响儿童且尤其是婴儿/幼儿的免疫系统。本发明的配方食品优选富含如本发明所使用的肽。根据优选实施方案，由此提供了含有脂肪组分，碳水化合物组分和蛋白组分的婴儿食品。蛋白组分因此含有本发明所述的肽混合物。此外，还可存在有其他组分，其通常可存在于适于营养目的的蛋白组分中，例如并非是本发明的肽混合物的一部分的肽，游离氨基酸和蛋白质。
在此所使用的表达蛋白组分是指蛋白，肽和游离氨基酸的全体。这样的蛋白组分可因此含有蛋白，本发明上述类型的肽混合物，以及并非为本发明的肽混合物的一部分的肽，以及游离氨基酸。在本发明中，所有蛋白和蛋白组分都优选非人类来源的。
同样，本发明的另一个主体是配方食品，尤其是分别为婴儿食品或幼儿配方，其含有脂肪组分，碳水化合物组分和蛋白组分，其中蛋白组分含有基于蛋白组分的总重量至少10wt.％的分子量从1000至5000道尔顿的肽，优选为至少25wt.％，更优选为至少50wt.％，更优选为至少75wt.％，更优选为至少90wt.％且最优选为至少95wt.％。优选地，蛋白组分含有基于所述蛋白组分的总重量至少10wt.％的分子量为1000至3000道尔顿的肽，优选为至少25wt.％，更优选为至少50wt.％，更优选为至少75wt.％，更优选为至少90wt.％且最优选为至少95wt.％。在此所使用的表达蛋白组分或蛋白涉及蛋白，肽和游离氨基酸的全体。
配方食品，尤其是如本发明所述的分别的婴儿食品或幼儿配方，含有基于所述蛋白组分的总重量计低于10wt.％的游离氨基酸，更优选为低于5wt.％且最优选低于1wt.％。中间链长度的蛋白分子的含量也受到限制。优选地，本发明的配方食品含有基于所述总蛋白计低于10wt.％的分子量介于5000至7500道尔顿之间的肽，更优选为低于5wt.％且最优选为低于1wt.％。还可以向如本发明所述的配方食品或组合物中加入天然和具有生物活性的蛋白。
本发明所述的配方食品优选被用作婴儿食品或幼儿配方，且优选含有7.5-12.5能量％的蛋白，40-55能量％的碳水化合物以及35-50能量％(en％)的脂肪。
消化失调(例如大便秘结，大便量不足，腹泻)是摄入流体食品的众多婴儿和病人的主要问题。现已发现，这样的消化失调可以得到缓解，因为本发明所述的组合物可还原成重量摩尔渗透压浓度从50至500nOsm/kg，且尤其优选从100至400mOsm/kg的液体食品的的形式。
根据前述内容，同样重要的是液体食品并不具有过量的卡路里强度(caloric density)，但却依然为人的营养提供了充分量的卡路里。液体食品因此优选具有从0.1至2.5kcal/ml的卡路里强度，更优选为介于0.5-1.5kcal/ml之间，且最优选介于0.6至0.8kcal/ml之间。
本发明所述的配方食品通常含有脂肪，因此其可用于营养目的。本文中饱和脂肪酸的量基于脂肪酸的总量计优选低于58wt.％，且更优选低于45wt.％。单个不饱和脂肪酸的浓度基于总脂肪酸的重量计优选为17至60％。在如本发明所述的配方食品中，多种不饱和脂肪酸的浓度基于总脂肪酸的重量计优选为11至36％。脂肪对儿童或婴儿的生长至关重要。尤其是，多种不饱和脂肪还促进免疫系统的发育，且由此与如本发明所述的蛋白混合物具有协同作用。
本发明所述的配方食品，在每100ml准备给药或准备喂养的液体食品中优选含有0.3-1.5g亚油酸(LA)，以及在每100ml中具有至少50mg亚麻酸(ALA)。本发明所述的配方食品基于食品的干重计优选含有1.8-12.0wt.％的LA，，以及基于所述食品的干重计至少0,30wt.％的ALA。LA/ALA的重量比优选为5-15。在更优选的实施方案中，本发明所述的配方食品含有长链的高度不饱和脂肪酸(长链多不饱和脂肪酸；LC-PUFA)，因为这对于免疫系统的发育和预防过敏和感染特别有效。令人惊奇的是发现有多种LC-PUFA有利地影响屏障的完整性。因此本发明所述的配方食品含有选自二十碳五烯酸(EPA)，二十二碳六烯酸(DHA)和花生四烯酸(AA)中的至少一种这样的LC-PUFA脂肪酸。本发明所述的食品优选含有EPA，DHA和AA。对于预防和/或治疗与免疫系统相连的疾病，过敏和感染，具有如上所述性质的脂肪混合物与本发明所述的水解蛋白的肽混合物具有协同作用。
当其处于准备给药或喂养的本发明的配方食品为液体形式时，所述配方食品含有2.1-6.5g脂肪/100ml。所述配方食品基于干重优选含有12.5-30wt.％的脂肪。本发明所述的食品优选含有35-60en％的脂肪且尤其为39-50en％的脂肪。
为了进一步增强本发明所述配方食品和蛋白混合物的有效性，本发明所述的蛋白混合物优选与酸性寡糖组合。这些酸性寡糖降低了致病微生物，物质等对肠上皮的附着，并由此降低了肠应激和免疫应激的发生。由于这些应激得到降低的事实，确保了免疫系统均衡和最适的发育。因此，本发明所述的肽混合物和酸性寡糖在这方面具有协同作用。
短语“酸性寡糖”涉及含有选自N-乙酰神经氨酸，N-乙醇酰神经氨酸，游离或酯化的羧酸基团，硫酸基团和磷酸基团的至少一个酸性基团的寡糖。所述酸性寡糖优选是聚己糖。优选地，至少有一个上述的酸性基团位于酸性寡糖的末端己糖单位上。优选地，所述酸性寡糖具有如
图1所示的通式，其中的末端己糖单位(左侧)优选具有一个双键。最优选的如本发明所述的酸性寡糖是果胶水解物。优选地，酸性寡糖含有位于末端己糖单位上的羧酸基团，且这一羧酸可以是游离或酯化的。本发明可以使用的制备酯化果胶水解物的方法描述在PCT专利申请WO 01/60378和/或WO 02/42484中，在此将其内容表述为本申请的内容。
并非为末端己糖单位的己糖单位优选为糖醛酸基团，更优选为半乳糖醛酸基团。在这些单位上的羧酸基团可以是游离的，或至少是部分酯化的，且优选为至少10％甲基化的(参见下文)。
图1 以上所制备的通式，具有以下特征残基R优选自氢，羟基和酸基团，优选羟基，残基R2，R3，R4和R5中的至少一个代表N-乙酰基-神经氨酸，N-乙醇酰基神经氨酸，游离或酯化的羧酸基团，硫酸基团或磷酸基团且剩余的残基R2，R3，R4和R5代表羟基和/或氢，其中残基R2，R3，R4和R5中的一个优选地代表N-乙酰神经氨酸，N-乙醇酰神经氨酸，游离或酯化的羧酸基团，硫酸基团或磷酸基团且剩余的残基代表羟基和/或氢，其中最优选地，残基R2，R3，R4和R5中的一个为游离或酯化的羧酸基团且剩余的残基R2，R3，R4和R5代表羟基和/或氢，以及n为整数且代表己糖单位的数量(同样与以下所讨论的聚合程度相比较)，其中其可以是任意所希望的己糖单位；n优选代表1-5000的整数。
己糖单位优选为糖醛酸单位。
更优选地，具有以下特征R1，R2和R3代表羟基，R4代表氢，R5代表羧酸基团，n代表1-250的任意数字，优选为1-10，其己糖单位为半乳糖醛酸。
酸性寡糖具有一个，优选为两个末端糖醛酸单位，其可以游离形式或以酯化形式存在。末端糖醛酸单位优选自半乳糖醛酸，葡萄糖醛酸，古洛糖醛酸，艾杜糖醛酸，甘露糖醛酸，核糖醛酸(riburonic acid)和阿卓糖醛酸(altruronic acid)。这些单位可以游离或酯化形式存在。在更优选的实施方案中，末端己糖单位具有双键，其优选位于该末端己糖单位的C4和C5原子之间。优选地，末端己糖单位中的一个具有双键。末端己糖(例如糖醛酸)优选地具有下文中图2所示的结构/通式。
图2优选的末端酸性己糖基团 对以上通式而言，具有以下特征。
残基R优选自氢，羟基和酸基团，优选羟基，以及残基R2，R3，R4和R5中的至少一个代表N-乙酰神经氨酸，N-乙醇酰神经氨酸，游离或酯化的羧酸基团，硫酸基团或磷酸基团且剩余的残基R2，R3，R4和R5代表羟基和/或氢。优选地，残基R2，R3，R4和R5中的一个代表N-乙酰神经氨酸，N-乙醇酰神经氨酸，游离或酯化的羧酸基团，硫酸基团或磷酸基团且剩余的残基R2，R3，R4和R5代表羟基和/或氢。更优选地，残基R2，R3，R4和R5中的一个代表游离或酯化的羧酸基团且剩余的残基R2，R3，R4和R5代表羟基和/或氢。
n为整数且代表己糖单位的数量(同样与以下所讨论的聚合程度相比较)，其中其可以是任意所希望的己糖单位。n优选代表1-5000之间的整数且代表己糖单位的数量，其中这些己糖单位优选代表糖醛酸单位且更优选为半乳糖醛酸单位。在这些单位上的羧酸基团可以游离或部分酯化的形式存在且优选至少部分甲基化。
更优选地，R2和R3代表羟基，R4代表氢且R5代表游离或酯化的羧酸基团。
图2中所示化学式的残基R，R2，R3，R4和R5以及数字n优选与图1中所示化学式相同含义的对应残基或对应的数字。
在进一步的实施方案中，使用酸性寡糖的混合物，其具有不同的DP和/或含有不饱和以及饱和的末端己糖单位。优选至少5％，更优选至少10％且最优选至少25％的酸性寡糖的末端己糖单位是不饱和的己糖单位(与图2相比较)。因为每个单独的酸性寡糖优选仅含有一个不饱和的末端己糖单位，优选不超过50％的末端己糖单位是不饱和的己糖单位(即含有双键)。
酸性寡糖的混合物基于己糖单位的总数优选含有2-50％，优选10-40％的不饱和己糖单位。
本发明所使用的酸性寡糖具有1-5000的聚合度(DP)且优选1-1000，更优选2-250，更优选2-50且最优选2-10的聚合度。如果使用不同聚合程度的酸性寡糖混合物，则该酸性寡糖混合物的平均聚合度优选为2-1000，更优选为3-350且最优选为3-50。在这一方面，同样与图1进行比较，其中“n”的和末端单位的总数(即n+1)代表聚合度。
现已发现如果酸性寡糖是以液体形式给药的话，则较低水平的寡糖聚合度提高了适口性并使制品粘性降低。酸性寡糖可以是同源或异源的碳水化合物。
酸性寡糖优选具有超过20％，优选超过50％，且最优选超过70％的甲基化水平。优选地，酸性寡糖的甲基化水平超过20％，优选超过50％且最优选超过70％。
酸性寡糖，优选为果胶水解物，优选以10mg-100g/天，优选100mg-50g/天且最优选0.5-20g/天的量进行给药。
因此，其他肽和/或蛋白也可存在于这些食品和食品制品以及如本发明所述的肽混合物中。此外，也优选存在脂肪组分和碳水化合物以及维生素，矿物质和微量元素。
如本发明所使用的肽混合物还可被配制成治疗剂的形式。因此，在此所描述的适于制备食品以及药物组合物的肽混合物在降低人体内B淋巴细胞活性中的应用同样也是本发明的主题。这样的药物组合物或治疗剂可由在本发明中所述的肽混合物单独构成。也可以存在常用于药物组合物中的载体，佐剂和/或其他组分。还可存在一种或若干种其他的药物活性物质。食品和药物组合物尤其是经肠内或口服给药。
本发明所述的肽混合物尤其用于预防和/或治疗肿瘤疾病，用于预防和/或治疗与免疫系统发育失调关联的疾病，用于预防和/或治疗免疫系统的疾病，用于预防和/或治疗自身免疫反应，用于预防和/或治疗过敏以及用于预防和/或治疗炎症。
以下通过更多制备本发明的肽混合物的实施例的方式来对本发明进行阐述。在本说明书中，除非另有说明，否则％值都是指重量百分比。
实施例1具有水解牛肽的婴儿食品的制备将140kg酪蛋白(90％蛋白)溶解于60℃的温水中。经过巴氏灭菌步骤之后，将所述制品冷却至40℃并加入胰蛋白酶/糜蛋白酶(酶∶底物的比率为1∶280)。将溶液在45℃孵育2.5小时。在90℃将酶灭活10分钟之后，进行两阶段的超滤。第一阶段以3000道尔顿的截流值对水解物溶液进行超滤；第二阶段以1000道尔顿的截流值对第一阶段的透过物进行超滤。将290kg乳清粉(13％蛋白)，67kg乳清蛋白浓缩物(76％蛋白)，154kg乳糖，49kg麦芽糊精，285kg适当的脂混合物以及一定量推荐用于婴儿食品的矿物质，微量元素和维生素顺序加入至已富含有酪蛋白肽的保留液体中。在全部组分完全溶解之后，将溶液均化，巴氏灭菌并蒸发至35-45％的干重含量。最后一步，进行喷雾干燥。
实施例2作为食品添加剂或者作为胶囊或袋装形式的添加剂的调节免疫系统的肽混合物的制备将从牛乳中得到的酪蛋白盐以10％的浓度溶解于60℃的温水中，并将溶液巴氏灭菌。在溶液冷却至45℃后，用稀氢氧化钠溶液将pH值调至7.2。然后加入胰蛋白酶(酶∶底物的比率为1∶150)并将所述溶液在45℃孵育180分钟。然后加入相同量的糜蛋白酶并在相同的温度将所述溶液再孵育30分钟。在水解完成之后，将所述溶液在90℃加热10分钟灭活酶，并随后进行喷雾-或冷冻-干燥。如此得到的肽的尺寸大部分介于1000道尔顿至3000道尔顿之间，并由此可被用作胶囊或袋装形式的添加剂。
实施例3从大豆和水稻蛋白混合物制备作为食品添加剂的肽混合物将大豆和水稻蛋白以60比40的比率混合。然后将这种混合物以6-10％的蛋白浓度溶解(悬浮)于45℃的温水中并将所述溶液巴氏灭菌。在将所述溶液冷却至45℃之后，用稀的氢氧化钠溶液将pH值调至7.0并加入酶∶底物比率为1∶200的胰蛋白酶和糜蛋白酶(1∶1)的混合物，并将所述溶液在45℃孵育180分钟。以大约15分钟的间隔检查pH值，如果需要的话则再次调节至7.0。在水解完成之后，将所述溶液在90℃加热10分钟从而灭活酶。
将肽冷冻-或喷雾-干燥并可因此将其用作免疫调节食品的添加剂。
实施例4蛋白和肽的化学去唾液酸化将通过酶学或化学水解获得的完整蛋白或肽以10％的浓度溶解于60℃的温水中，并将溶液巴氏灭菌。在将溶液冷却至45℃之后，用0.18n盐酸(HCl)将pH值调节至1.75。然后将溶液在50℃孵育和搅拌8小时，或在60℃孵育和搅拌5小时，或在70℃孵育和搅拌3小时。然后用KOH或NaOH将溶液调节至pH6.6-pH6.8。然后将由此获得的去唾液酸化的蛋白或肽进一步处理成可适合用于制备如本发明所述的配方。
实施例5蛋白和肽的酶学去唾液酸化将通过酶学或化学水解获得的完整蛋白或肽以10％的浓度溶解于60℃的温水中，并将溶液巴氏灭菌。在将溶液冷却至45℃之后，用稀的氢氧化钠溶液将pH值调节至7.2。加入非特异性地从蛋白和肽切割唾液酸的市售酶。这种所谓的非特异性唾液酸酶切割蛋白和肽中2-3，2-6和2-8个连接的唾液酸。将所述溶液在25℃孵育24小时。在去唾液酸化完成之后，将溶液在90℃加热10分钟从而灭活酶并随后再次冷却至室温。然后进一步将由此获得的去唾液酸化蛋白和/或肽进行处理用于制备本发明的合适的配方制品。
权利要求
1.含有分子量从1000至5000道尔顿的肽的肽混合物在预防和/或治疗人的肿瘤疾病，与免疫系统发育失调关联的疾病，免疫系统的疾病，自身免疫反应，过敏和炎症，或者在制备配方食品，正常食品的添加剂或预防和/或治疗肿瘤疾病，与免疫系统发育失调关联的疾病，免疫系统的疾病，自身免疫反应，过敏和炎症的药物组合物中的应用，所述分子量从1000至5000道尔顿的肽是通过对适于营养目的的非人类蛋白进行酶解和水解切割获得的。
2.权利要求1所述的应用，其特征在于所述肽可从选自牛，骆驼，山羊或绵羊的动物蛋白以及包括这些动物的酪蛋白和乳清蛋白的各自的乳的动物蛋白，大豆蛋白，水稻蛋白，油菜蛋白，羽扁豆蛋白，酵母蛋白和豌豆蛋白的蛋白获得。
3.权利要求1或2所述的应用，其特征在于所使用的蛋白或从其所获得的肽被至少部分去唾液酸化。
4.前述权利要求任一项所述的应用，其特征在于所述配方食品是婴儿食品或婴儿乳品。
5.含有分子量从1000至5000道尔顿的肽的肽混合物在预防和/或治疗人的肿瘤疾病，与免疫系统发育失调关联的疾病，免疫系统的疾病，自身免疫反应，过敏和炎症，或者在制备配方食品，正常食品的添加剂或用于预防和/或治疗肿瘤疾病，与免疫系统发育失调关联的疾病，免疫系统的疾病，自身免疫反应，过敏和炎症的药物组合物中的应用。
6.前述权利要求任一项所述的应用，其特征在于肽混合物与寡糖一起使用，所述寡糖具有至少一个选自N-乙酰神经氨酸，N-乙醇酰神经氨酸，游离或酯化的羧酸基团，硫酸基团和磷酸基团的酸性基团。
7.具有肽级份并且基于肽级份的总干重计至少75wt.％的蛋白含量的配方食品，所述肽级份含有分子量从1000至5000道尔顿的肽，基于蛋白的总重量计低于10wt.％的游离氨基酸，以及基于蛋白的总重量计低于10wt.％的分子量介于5000和100000道尔顿之间的肽。
8.具有7.5-12.5en％蛋白，40-50en％碳水化合物和35-50en％脂肪并且含有蛋白组分的配方食品，所述蛋白组分含有基于蛋白组分的总重量计至少10wt.％的分子量为10000至5000道尔顿的肽。
9.权利要求8所述的配方食品，其特征在于蛋白组分含有基于蛋白的总重量计低于10wt.％的游离氨基酸。
10.权利要求7，8或9所述的配方食品在制备用于治疗免疫系统的疾病和失调，尤其是过敏和感染的组合物中的应用。
11.预防和/或治疗人肿瘤疾病，与免疫系统发育失调关联的疾病，免疫系统的疾病，自身免疫反应，过敏和炎症的方法，其特征在于施用含有分子量从1000至5000道尔顿的肽的肽混合物，所述分子量从1000至5000道尔顿的肽是通过对适于营养目的的非人类蛋白进行酶解或水解切割获得的。
12.权利要求10所述的方法，其中分子量从1000至5000道尔顿的肽是通过对适于营养目的的非人类蛋白进行酶解或水解切割获得的。
全文摘要
本发明涉及含有分子量从1000至5000道尔顿的肽的肽混合物在预防和/或治疗人癌症，与免疫系统发育失调关联的疾病，免疫系统的疾病，自身免疫应答，过敏和炎症中的应用。本发明还涉及含有所述肽混合物的蛋白组分和含有所述肽混合物的配方食品。所述肽优选获自适于消耗的非人类蛋白，尤其是通过对这些蛋白进行酶促或水解裂解获得的。
文档编号A61K36/18GK101043900SQ200580035838
公开日2007年9月26日 申请日期2005年8月12日 优先权日2004年8月20日
发明者贡特尔·伯姆, 克里斯托弗·贝尔曼, 吉尔达·格奥尔基, 贝恩德·施塔尔, 约阿希姆·施米特, 纳丁·博克, 佐尔格·克尔姆 申请人:N·V·努特里西阿