4－((苯氧基烷基)硫基)－苯氧基乙酸及类似物的制作方法

专利名称：4－((苯氧基烷基)硫基)－苯氧基乙酸及类似物的制作方法
技术领域：
本发明涉及4-((苯氧基烷基)硫基)-苯氧基乙酸及类似物、包含它们的组合物和使用它们的方法。
背景过氧物酶体增殖物激活受体(PPAR)是调节葡糖和脂质内环境稳定相关基因表达的代谢性传感器。PPARα亚型激动剂如LOPID(吉非贝齐)和TRICOR(非诺贝特)，以及PPARγ亚型激动剂如AVANdiA(马来酸罗格列酮)，分别用来治疗血脂障碍和糖尿病。钙核受体家族的另一成员，即过氧物酶体增殖物激活受体δ(PPAR delta或PPARδ)据报道也是调节脂质代谢和能量消耗相关基因所必需的转录因子。PPAR delta已经显示出调节其它PPAR表达的“门控”受体作用(Shi et al.，2002，ProcNatl.Acad.Sci USA，99(5)2613-2618)。每个受体亚型有不同的组织分布1)PPARα在肝中表达最高，2)PPARγ主要存在于脂肪组织，而3)PPARδ分布最广泛-普遍存在于成体大鼠中(Braissant et al.，1996，Endocrinology 137(1)354-366)以及迄今为止试验过的所有人体组织中，包括肝、肾、腹部脂肪和骨骼肌中(Auboeuf et al.，1997，糖尿病46(8)319-1327)。
过氧物酶体增殖物激活受体α(PPAR alpha或PPARα)是调节脂质代谢和胰岛素作用相关基因所必需的转录因子。由PPARα调节的基因包括脂肪酸β-氧化相关的酶、肝脂肪酸转运蛋白，以及apo A1-高密度脂蛋白的重要组成部分(HDL)的基因。选择性、高亲和力PPARα激动剂提高肝脂肪酸氧化，进而降低循环甘油三酯和游离脂肪酸。
已知的PPARα激动剂可用于治疗各种高脂血症、糖尿病或动脉粥样硬化的实例包括纤维酸如非诺贝特(Fournier)、吉非贝齐(Parke-Davis/Pfizer，Mylan，Watson)、氯贝特(Wyeth-Ayerst，Novopharm)、苯扎贝特和环丙贝特，以及脲基纤维酸如GW 7647，GW 9578，和GW 9820(GlaxoSmithKline)。
糖尿病由多种因素引起，其特征为高血糖，由于微血管和大血管疾病的风险增加，还可伴有死亡率提高及夭折(premature mortality)，所述微血管和大血管疾病如肾病、神经病变、视网膜病、动脉粥样硬化、多囊性卵巢综合征(PCOS)、高血压、局部缺血、中风和心脏病。I型糖尿病(IDDM)由调节葡萄糖代谢的激素--胰岛素的遗传缺陷引起。II型糖尿病被称为非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM)，是由严重抵抗胰岛素对主要胰岛素敏感性组织中葡萄糖和脂类代谢的调节作用而引起的，这类组织有肌肉、肝脏和脂肪组织等。这种胰岛素抵抗或胰岛素敏感性的降低导致胰岛素对葡萄糖摄取、氧化和肌肉中的储存的活化作用不充分，并导致胰岛素对脂肪组织中的脂解以及肝中的葡糖产生和分泌的抑制作用不充足。许多II型糖尿病伴有肥胖，并且肥胖症据信可引起和/或加重许多健康和社会问题，如冠心病、中风、阻塞性睡眠呼吸暂停、痛风、高脂血症、骨关节炎、生育力降低以及心理社会功能受损。
一类化合物，即噻唑烷二酮(glitazones)，据称能够通过结合受体家族的过氧物酶体增殖物激活的受体(PPAR)而减轻许多NIDDM的症状。它们提高NIDDM的几种动物模型中的肌肉、肝和脂肪组织中的胰岛素敏感性，从而使葡糖、甘油三酯和非酯化的游离脂肪酸的高血浆水平得到校正而不发生低血糖。但是，出现了动物和/或人的不良反应，其中包括心脏肥厚、血液稀释和肝毒性。
目前开发的许多PPARγ激动剂都将噻唑烷二酮环作为共有的结构元件。PPARγ激动剂经证明对治疗NIDDM和其它胰岛素抵抗相关疾病极为有效。曲格列酮、罗格列酮和吡格列酮已经在美国被批准用来治疗II型糖尿病。有一些迹象表明苯并咪唑含有的噻唑烷二酮衍生物可用来治疗应激性肠病(IBD)、炎症和白内障(JP 10195057)。
心血管疾病(CVD)在全球流行，通常伴随有其它疾病症状如糖尿病和肥胖症。许多群体研究试图确定CVD的风险因素；其中低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)的高血浆水平、甘油三酯的高血浆水平(＞200mg/dl)和高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)的低水平被认为是其中最重要的。目前，有几种针对低HDL-C和甘油三酯的疗法。
近来，公开了PPARδ的强效配体，提供了对其在脂质代谢中的功能更好的理解。这些化合物在db/db小鼠(Leibowitz et al.，2000，FEBSLett.473(3)333-336)和肥胖恒河猴(Oliver et al.，2001，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 98(9)5306-5311)中的作用是提高高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)并降低甘油三酯，对葡萄糖的作用较小(尽管猴体内胰岛素水平降低)。HDL-C通过称为反向胆固醇转运的过程从外周细胞除去胆固醇。第一步也是限速步骤，即细胞内胆固醇和磷脂转移到HDL的脂蛋白A-I组分，由ATP结合盒转运体A1介导(ABCA1)(Lawn et al.，1999，J.Clin.Investigation 104(8)R25-R31)。PPARδ活化已经证明可以通过ABCA1的转录性调节来提高HDL-C水平(Oliver et al.，2001，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 98(9)5306-5311)。通过诱导ABCA1 mRNA在巨噬细胞中表达，PPARδ激动剂可提高病人的HDL-C水平，并可从载脂巨噬细胞中除去过量的胆固醇，从而抑制粥样硬化病变的发展。现存的高胆固醇血症的治疗包括他汀类药物，其降低LDL-C但对HDL-C作用不大；以及纤维酸，即一种PPARα激动剂，其效能低并且仅诱导中度的HDL-C提高。此外，例如纤维酸，即PPARδ激动剂，还可降低甘油三酯，而甘油三酯是引发心血管病和糖尿病的又一风险因素。游离脂肪酸水平的提高已经证明能够引起胰岛素抵抗并使糖尿病发展(Boden，G.PROCEEDINGS OF THE ASSOCIATION OF AMERICANPHYSICIANS(1999 May-Jun)，111(3)，241-8)。
已知的用于治疗各种高脂血症、糖尿病或动脉粥样硬化的PPARδ激动剂的实例包括L-165041(Leibowitz et al.，2000)和GW501516(Oliver et al.，Proceedings of the National Academy of Sciences of theUnited States of America(2001)，98(9)，5306-5311)。用GW501516治疗分化的THP-1单细胞能够诱导ABCA1 mRNA表达并使更多的胆固醇从这些细胞流出。
发明简述本发明以下面的式(I)化合物为特征 其中X选自共价键、S或O；Y为S或O；-----W-----表示选自下列的基团＝CH-、-CH＝、-CH2-、-CH2-CH2-、＝CH-CH2-、-CH2-CH＝、＝CH-CH＝和-CH＝CH-；Z选自O、CH和CH2，条件是当时Y为O，Z为O；R1和R2独立选自H、C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤素和其中Ra和Rb独立为H或C1-3烷基的NRaRb；R3和R4独立选自H、卤素、氰基、羟基、乙酰基、C1-5烷基、C1-4烷氧基和其中Rc和Rd独立为H或C1-3烷基的NRcRd，条件是R3和R4不都为H；
R5和R6独立选自H、C1-8烷基和取代C1-8烷基，条件是R5和R6不都为H；R7选自卤素、苯基、苯氧基、(苯基)C1-5烷氧基、(苯基)C1-5烷基、C2-5杂芳基氧基、C2-5杂芳基C1-5烷氧基、C2-5杂环基氧基、C1-9烷基、C1-8烷氧基、C2-9烯基、C2-9烯基氧基、C2-9炔基、C2-9炔基氧基、C3-7环烷基、C3-7环烷氧基(cycloalkoxy)、C3-7环烷基-C1-7烷基、C3-7环烷基-C1-7烷氧基、C3-7环烷基氧基-C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、C1-5烷氧基-C1-5烷氧基或C3-7环烷基氧基-C1-7烷氧基；当-----W-----表示选自下列的基团-CH＝、-CH2-、-CH2-CH2-、-CH2-CH＝和-CH＝CH-时，R8为H，或当-----W-----表示选自下列的基团＝CH-、＝CH-CH2-和＝CH-CH＝时，R8不存在；且n无1或2；或其药学可接受盐。
本发明还以包含一种或多种式(I)化合物和药学可接受载体或赋形剂的组合物为特征。
下面的这些组合物和方法还可包含另外的药学活性药物，如降脂药或降压药或两者都有。
本发明的另一方面包括在各种治疗、预防或一种直接或间接由PPARδ诱导的病症的发展的方法中使用所公开的化合物或组合物的方法。所述病症包括但不限于糖尿病、肾病、神经病变、视网膜病、多囊性卵巢综合征、高血压、局部缺血、中风、应激性肠病、炎症、白内障、心血管疾病、代谢X综合征、高-LDL-胆固醇血症、血脂障碍(包括高甘油三酯血症、高胆固醇血症、混合性高脂血症和低-HDL-胆固醇血症)、动脉粥样硬化、肥胖症和其它与脂质代谢和能量平衡(energy homeostasis)有关的病症及其并发症。
本发明的一个实施方案为治疗PPAR介导的病症的方法，如PPARδ介导的病症和任选一种或多种PPARα或PPARγ介导的病症，其中PPARα或PPARγ介导的病症与PPARδ介导的病症相同或不同，所述方法包括给予需要治疗的患者药学有效量的本文描述的化合物或组合物。
本发明的另一实施方案为抑制PPARδ介导的病症发病和/或发展的方法，所述方法包括给予需要治疗的患者药学有效量的本文描述的化合物或组合物。
可用PPARδ激动剂治疗的病症的实例包括但不限于糖尿病、心血管疾病、代谢X综合征、高胆固醇血症、低-HDL-胆固醇血症、高-LDL-胆固醇血症、血脂障碍、动脉粥样硬化和肥胖症。血脂障碍包括高甘油三酯血症和混合性高脂血症。例如，血脂障碍(包括高脂血症)可为下面的一种或多种症状低HDL(＜35或40mg/dl)、高甘油三酯(＞200mg/dl)和高LDL(＞150mg/dl)。
可用PPARα激动剂治疗的病症的实例包括X综合征(或代谢综合征)、血脂障碍、高血压、肥胖症、空腹血糖受损、胰岛素抵抗、II型糖尿病、动脉粥样硬化、高胆固醇血症、高甘油三酯血症和非酒精性脂肪肝炎。
从下面的详述、实施例和权利要求中会明白本发明另外的特征和优势。
详述本发明以包含上面简述部分的式(I)化合物及使用它们的方法为特征。
优选的本发明化合物为当给予患高胆固醇血症、高甘油三酯血症、低-HDL-C、肥胖症、糖尿病和/或代谢X综合征的患者时，具有至少一种优选两种或三种下面特征的PPARδ激动剂1)提高HDL-C水平，2)降低甘油三酯水平，3)降低游离脂肪酸，和4)降低胰岛素水平。HDL-C和甘油三酯水平的提高对心血管健康有利。此外，甘油三酯和游离脂肪酸水平的降低可减少肥胖症和减轻或预防糖尿病。
根据本发明的一个方面，本发明化合物为双重PPAR化合物；即它们既是PPARδ激动剂也是PPARα激动剂，优选地，其中化合物与PPARδ相关的EC50效力小于0.2μM，化合物与PPARα相关的EC50效力小于3μM。例如，更优选的双重PPARα-δ激动剂与PPARδ相关的EC50效力小于0.03μM，与PPARα相关的EC50效力小于1μM。
根据本发明的另一方面，本发明化合物为泛-PPAR激动剂，即，所述化合物具有PPARα、PPARδ和PPARγ激动剂活性，优选地，其中PPARδ的EC50效力的小于0.2μM；PPARα的EC50效力小于3μM；PPARγ的EC50效力小于1μM。更优选地，泛-PPAR激动剂的PPARδ的EC50效力的小于0.03μM；PPARα的EC50效力小于1μM；PPARγ的EC50效力小于0.7μM。
随处都有表达的PPARδ可作为调节其它细胞核受体如其它PPAR的表达/活性的门控(gateway)受体。例如PPARδ已显示可阻滞PPARγ-介导的脂肪形成和和酰基-CoA氧化酶的表达；其还显示与细胞核受体辅阻遏物SMRT(类维生素A和甲状腺素激素受体的沉默介导物(silencing mediator))、SHARP(与SMART和组蛋白脱乙酰基酶相关的阻遏蛋白)和HDAC(组蛋白脱乙酰基酶)有关。因此，由这些细胞核受体直接介导的病症如肥胖症和II型糖尿病可间接由PPARδ介导(参见如Shi et al.，2002，Proc Natl.Acad.Sci USA，99(5)2613-2618)。
本发明的一些方面涉及治疗高甘油三酯血症、升高HDL水平、降低LDL水平和/或降低总胆固醇水平。优选地，所述治疗方法伴随着副作用如其它现有治疗方法中常见的水肿在广度、持续时间或程度方面的改善。
在下面进一步描述本发明。说明书安排如下A)术语；B)化合物；C)合成；D)制剂和给药；E)用途；F)生物学实施例；G)其它实施方案；和权利要求。
A.术语本文所用术语“受试者”是指作为治疗、观察或实验目标的动物，优选哺乳动物，最优选人类。
本文所用术语“治疗有效量”是指可使研究者、兽医、医生或其它临床医生进行试验的组织系统、动物或人有生物学或医学反应的活性化合物或药物的量，所述反应包括减轻、预防、治疗或延迟所治疗疾病或病症的症状的开始或发展。
由PPAR直接或间接介导的病症包括但不限于糖尿病、肾病、神经病变、视网膜病、多囊性卵巢综合征、高血压、局部缺血、中风、应激性肠病、炎症、白内障、心血管疾病、代谢X综合征、高-LDL-胆固醇血症、血脂障碍(包括高甘油三酯血症、高胆固醇血症、混合性高脂血症和低-HDL-胆固醇血症)、动脉粥样硬化、肥胖症和其它与脂类代谢和能量自身稳定相关的病症。
为了治疗目的，本文所用术语“共同有效量”是指可使研究者、兽医、医生或其它临床医生进行试验的组织系统、动物或人有生物学或医学反应的每种单用或联用活性化合物或药物的量，所述反应包括减轻所治疗疾病或病症的症状。为了预防的目的(即抑制病症的发病或发展)，术语“共同有效量”是指治疗或抑制研究者、兽医、医生或其它临床医生进行试验的受试者的病症的发病和发展的每种单用或联用活性化合物或药物的量。因此，本发明提供了两种或多种药物的联合，其中，例如，(a)每种药物以独立治疗或预防有效量给药；(b)至少一种联用的药物以低于单独使用时的治疗或预防量给药，但当与第二种或另外的本发明的药物联用时为治疗或预防有效的；或(c)两种(或多种)药物都以低于单独使用时的治疗或预防量给药，但当一起给药时为治疗或预防有效的。
除非另有说明，单独使用或作为取代基一部分的″烷基″和″烷氧基″包括具有1-8个碳原子的直链和支链，如C1-6、C1-4、C3-8、C2-5或任何其它范围，且除非另有说明，其包括取代和未被取代的部分。例如，C1-6烷基包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、3-(2-甲基)丁基、2-戊基、2-甲基丁基、新戊基、正己基、2-己基和2-甲基戊基。烷氧基由前述直链或支链烷基形成。“烷基”和″烷氧基″包括未被取代的或被一个或多个如1-5、1-3或2-4个取代基取代的部分。这些取代基可以相同(二羟基、二甲基)、类似(氯、氟)或不同(氯苄基-或氨基甲基-取代的)。取代烷基的实例包括卤代烷基(如氟甲基、氯甲基、二氟甲基、全氯甲基、2-溴乙基、三氟甲基和3-碘环戊基)、羟基烷基(如羟基甲基、羟基乙基、2-羟基丙基)、氨基烷基(如氨基甲基、2-氨基乙基、3-氨基丙基和2-氨基丙基)、烷氧基烷基、硝基烷基、烷基烷基、氰基烷基、苯基烷基、杂芳基烷基、杂环基烷基、苯氧基烷基、杂芳基氧基烷基(如2-吡啶基氧基烷基)、杂环基氧基-烷基(如2-四氢吡喃氧基-烷基)、烷硫基烷基(如MeS-烷基)、苯硫基烷基(如phS-烷基)、羧基烷基等。二(C1-3烷基)氨基包括独立选择的烷基，形成如甲基丙基氨基和异丙基甲基氨基，另外还包括具有2个相同烷基的二烷基氨基如二甲基氨基或二乙基氨基。
术语“烯基”包括具有至少一个碳-碳双键(sp2)的如上所述的任选取代的直链和支链烃基。烯基包括乙烯基(或vinyl)、丙-1-烯基、丙-2-烯基(或烯丙基)、异丙烯基(或1-甲基乙烯基)、丁-1-烯基、丁-2-烯基、丁二烯基、戊烯基、己-2，4-二烯基等。具有双键和三键混合的烃基如2-戊烯-4-炔基在本文被归为炔基。烯基包括环烯基。顺式和反式或(E)和(Z)形式都包括在本发明内。“烯基”可被一个或多个包括但不限于氰基烯基和烯硫基(thioalkenyl)。
术语“炔基”包括包括具有至少一个碳-碳三键(sp)的如上所述的任选取代的直链和支链烃基。炔基包括乙炔基、丙炔基、丁炔基和戊炔基。具有双键和三键混合的烃基如2-戊烯-4-炔基在本文被归为炔基。炔基不包括环炔基。
本文所用术语“Ac”，无论是单独使用还是作为取代基的一部分，是指乙酰基(CH3CO-)。本文所用术语“酰基”是指具有羰基(C＝O)和一个和多个烷基或亚烷基的基团。例如，C2-4酰基包括但不限于乙酰基、CH3CH2-(C＝O)-CH2-和CH3CH2CH2(C＝O)-。
术语“卤素”或″卤素(halo)″可包括碘、溴、氯和氟。
本文所用术语“芳基”或″Ar″是指未被取代的或取代的芳烃环系苯基和萘基。当所述Ar或芳基被取代时，其可具有1-3个独立选自下列的取代基C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、氟C1-C8烷基(例如，三氟甲基)、氟C1-C8烷氧基(例如，三氟甲氧基)、卤素、氰基、C1-C8烷基羰基如乙酰基、羧基、羟基、氨基、硝基、C1-C4烷基氨基(即-NH-C1-C4烷基)、C1-C4二烷基氨基(即-N-[C1-C4烷基]2，其中所述烷基可相同或不同)或未被取代的、单、二或三取代的苯基，其中所述苯基上的取代基独立选自C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、氟化C1-C8烷基、氟化C1-C8烷氧基、卤素、氰基、乙酰基、羧基、羟基、氨基、硝基、烷基氨基、二烷基氨基或具有1-3个选自N、O和S的杂原子的五或六元杂芳基。
本文所用″杂芳基″表示由碳原子和1-3个选自N、O或S的杂原子构成的稳定的、未被取代的或取代的五或六元单环或双环芳香环系。所述杂芳基可在能生成稳定结构的任何杂原子或碳原子上被连接。杂芳基的实例包括但不限于苯并咪唑基、苯并异唑基、苯并呋喃基、苯并吡唑基、苯并噻二唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并三唑基、苯并唑基、呋喃基、呋咱基、呋喃基(furyl)、咪唑基、吲唑基、中氮茚基、二氢吲哚基、吲哚基、异苯并呋喃基(isobenzofuranyl)、异吲哚基(isoindolyl)、异噻唑基(isothiazolyl)、异唑基、唑基、嘌呤基(purinyl)、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹啉基、喹啉基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基或三唑基。当所述杂芳基被取代时，所述杂芳基可具有1-3个包括但不限于C1-C8烷基、卤素和芳基的取代基。
术语“杂环基”包括环上具有碳原子和至少一个杂原子(O、S、N)或杂原子部分(SO2、CO、CONH、COO)的任选取代的非芳香环。杂环基可为饱和的、部分饱和的、非芳香性的或稠合的。杂环基的实例包括亚氨基代环己基(cyclohexylimino)、咪唑烷基、咪唑啉基、吗啉基、哌嗪基、哌啶基、吡啶基、吡喃基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡咯烷基、吡咯啉基和噻吩基。
除非另有说明，杂芳基和杂环基可通过碳原子以化学价与分子的其余部分相连，如3-呋喃基(furyl)或2-咪唑基，或通过杂原子相连，如N-哌啶基或1-吡唑基。优选的单环杂环基有5-7个环原子或5-6个环原子；环中可有1-5个杂原子或杂原子部分，优选1-3个杂原子或1-2个杂原子或杂原子部分。
杂环基和杂芳基还包括稠合的，例如，任选与任选取代的碳环或杂环5或6元芳环稠合的二环。例如，“杂芳基”包括含有1、2或3个氮原子的与任选取代的5或6元碳环或杂环芳环稠合的任选取代的6元杂芳环。所述杂环5或6元与所述5或6元芳环稠合的芳环，当其为6元环时可含有1、2或3个氮原子，当其为5元环时可含有1、2或3个选自氧、氮和硫的杂原子。
要注意任何取代基或变量的在分子的特定位置上的定义独立于其在分子中其它位置上的定义。要理解本发明化合物的取代基和取代模式可由本领域技术人员选择，以提供化学上稳定的化合物，并且该化合物可根据已知技术和前述方法容易地合成。
当化学部分结合在一起时，如形成乙氧基甲基或苯基乙基时，该术语的描述方向为从外围到与其余分子的连接点。例如，乙氧基甲基为CH3CH2OCH2-，而苯基乙基为被-CH2CH2-与分子其余部分连接的苯基(而不是具有CH3CH2作为苯基上的取代基的与分子相连的苯基)。当使用括号时，其表示外围取代。
本文所用的术语“组合物”是用来包括包含具体量的具体成分的产物，以及由具体量的具体成分的组合直接或间接产生的产物。
本发明化合物在下一部分做进一步描述。
B.化合物本发明涉及式(I)化合物的组合物以及使用式(I)化合物的方法。除非另有指明，式(I)中，每个烃基(烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基等)或杂烃基(杂环基、杂芳基、杂原子部分如磺酰基、氨基、酰氨基等)可为取代的或未取代的，如“烷基”包括取代的和未取代的烷基，同样“杂环基”和“芳基”和“烷氧基”等也可为取代的或未取代的。实例包括这样的化合物，其中(a)X为S或O；(b)X为共价键；(c)X为O；(d)Y为O；(e)Y为S；(f)Z为O；(g)Z为CH或CH2；(h)-----W-----表示-CH2-或-CH2-CH2-；(i)-----W-----表示-CH2-；(j)-----W-----表示＝CH-、-CH＝、＝CH-CH2-、-CH2-CH＝、＝CH-CH＝或-CH＝CH-；(k)R1和R2独立选自H、C1-3烷基、C1-3烷氧基、F、Cl和Br；(l)R3和R4独立选自H、卤素、氰基、C1-4烷基和C1-3烷氧基；(m)R1和R2独立选自H、甲基、甲氧基、F和Cl；(n)R3和R4独立选自H、卤素、氰基、羟基、C2-4酰基、C1-4烷基和C1-3烷氧基；(o)R3独立选自H、F、Cl、甲基和甲氧基；(p)R4独立选自F、Cl、甲基、甲氧基、三氟甲基、氟甲基、二氟甲基、氯二氟甲基、二氯氟甲基、氟甲氧基、二氟甲氧基、氯二氟甲氧基、二氯氟甲氧基和三氟甲氧基；(q)R3选自甲基、甲氧基、H、Cl、Br、I、OH、-CH(CF3)2、CF3、-OCF3、-N(CH3)2、-O-CH2COOH和-COCH3，R4选自H、Cl和甲基；(r)R7选自C1-7烷基、C1-6烷氧基、C2-7烯基、C2-7烯基氧基、C2-7炔基、C2-7炔基氧基、C3-7环烷基、C3-7环烷氧基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、C1-5烷氧基-C1-5烷氧基和C3-7环烷基氧基-C1-7烷氧基；(s)R7选自苯氧基、(苯基)C1-5烷氧基、(苯基)C1-5烷基、C2-5杂芳基氧基、C2-5杂芳基C1-5烷氧基、C2-5杂环基氧基、C3-7环烷基-C1-7烷基、C3-7环烷基-C1-7烷氧基和C3-7环烷基氧基-C1-6烷基；(t)R8为H；(u)R3选自H、F、Cl、甲基和甲氧基，R4选自F、Cl、甲基、氟甲基、二氟甲基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基和甲氧基；(v)R1选自H、CF3、甲基、Cl和甲氧基，R2选自H、Cl和甲基；(w)R1选自H、CF3、甲基、Cl和甲氧基，R2选自H、Cl和甲基和X为共价键；(x)R1选自H、CF3、甲基、Cl和甲氧基，R2选自H、Cl和甲基，X为共价键，Y为S，Z为O；(y)X为O，Y为O；(z)X为O，Y为S；(aa)Y为O，Z为O；(bb)Y为S，Z为O；(cc)R8为H，R7选自C1-7烷基、C1-6烷氧基、C2-7烯基、C2-7烯基氧基、C1-6烷氧基-C1-6烷基和C1-5烷氧基-C1-5烷氧基；(dd)R8为H，R7选自C1-5烷基、C1-4烷氧基、C2-5烯基、C2-5烯基氧基和C1-5烷氧基-C1-5烷氧基；(ee)R6为H，R5选自C1-3烷基、C1-3烷氧基、C2-4烯基、C2-4烯基氧基和C1-3烷氧基-C1-3烷氧基；(ff)R8为H，R7选自甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丙烯基氧基、异丙烯基氧基、乙氧基-甲氧基、甲氧基-甲氧基、甲氧基-甲基、甲氧基乙基、乙氧基甲基和乙氧基-乙基；(gg)R1选自H、CF3、甲基、Cl和甲氧基，R2选自H、Cl和甲基，R3选自H、F、Cl、甲基和甲氧基；R4选自F、Cl、甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、氟甲基、氟甲氧基、二氟甲基、二氟甲氧基和甲氧基；(hh)X为O，Y为O，R3选自H、F、Cl、甲基和甲氧基；而R4选自F、Cl、甲基、CF3、OCF3和甲氧基；(ii)X为O，Y为S，R3选自H、F、Cl、甲基和甲氧基，R4选自F、Cl、甲基、CF3、OCF3和甲氧基；(jj)X为共价键，Y为S，R3选自H、F、Cl、甲基和甲氧基，R4选自F、Cl、甲基、CF3、OCF3和甲氧基；(kk)Y为O，Z为O，R3选自H、F、Cl、甲基和甲氧基；而R4选自F、Cl、甲基、CF3、OCF3和甲氧基；(ll)Y为S，Z为O，R3选自H、F、Cl、甲基和甲氧基，R4选自F、Cl、甲基、CF3、OCF3和甲氧基；(mm)R3选自H、F、Cl、甲基和甲氧基，R4选自F、Cl、甲基、CF3、OCF3和甲氧基，R5选自C1-7烷基、C1-6烷氧基、C2-7烯基、C2-7烯基氧基、C1-6烷氧基-C1-6烷基和C1-5烷氧基-C1-5烷氧基，R6为H；(nn)X为O，Y为O，R5选自C1-3烷基、C1-3烷氧基、C2-4烯基、C2-4烯基氧基和C1-3烷氧基-C1-3烷氧基，R6为H；(oo)X为O，Y为S，R7选自C1-3烷基、C1-3烷氧基、C2-4烯基、C2-4烯基氧基和C1-3烷氧基-C1-3烷氧基，R8为H；(pp)X为O，Y为O，R1选自H、CF3、甲基、Cl和甲氧基，R2选自H、Cl和甲基，R3选自H、F、Cl、甲基和甲氧基，R4选自F、Cl、甲基、CF3、OCF3和甲氧基，n is 1；(qq)X为O，Y为S，R1选自H、CF3、甲基、Cl和甲氧基，R2选自H、Cl和甲基，R3选自H、F、Cl、甲基和甲氧基，R4选自F、Cl、甲基、CF3、OCF3和甲氧基；(rr)X为O，Y为S，R1选自H、CF3、甲基、Cl和甲氧基，R2选自H、Cl和甲基，R3选自H、F、Cl、甲基和甲氧基，R4选自F、Cl、甲基、CF3、OCF3和甲氧基，n＝1；或(ss)X为O，Y为S，R1选自H、CF3、甲基、Cl和甲氧基，R2选自H、Cl和甲基，R3选自H、F、Cl、甲基和甲氧基，R4选自F、Cl、甲基、CF3、OCF3和甲氧基，R7选自C1-3烷基、C1-3烷氧基、C2-4烯基、C2-4烯基氧基和C1-3烷氧基-C1-3烷氧基，R8为H，n＝1；(tt)R5和R6为C1-4烷基；(uu)R5和R6为甲基；或上述的组合。
根据本发明的另一方面，式(I)经修饰从而使当-----W-----表示选自下列的基团-CH＝、-CH2-、-CH2-CH2-、-CH2-CH＝和-CH＝CH-时，R8为H，或当-----W-----表示选自下列的基团＝CH-、＝CH-CH2-和＝CH-CH＝时，R8不存在。
具体而言，式(I)的实例包括这样的化合物，其中(a)X为O，Y为O；(b)X为共价键，R1选自H、CF3、甲基、Cl和甲氧基，R2选自H、Cl和甲基；(c)X为O，Y为S；(d)X为共价键，Y为S，Z为O；(e)Y为S，Z为O；(f)Y为O，Z为O；(g)R1选自H、CF3、甲基、Cl和甲氧基，R2选自H、Cl和甲基；(h)R1和R2独立选自H、甲基、甲氧基、F和Cl；(i)R3独立选自H、F、Cl、甲基和甲氧基；(j)R4独立选自F、Cl、甲基、甲氧基、三氟甲基、氟甲基、二氟甲基、氯二氟甲基、二氯氟甲基、氟甲氧基、二氟甲氧基、氯二氟甲氧基、二氯氟甲氧基和三氟甲氧基；(k)R3选自甲基、甲氧基、H、Cl、Br、I、OH、-CH(CF3)2、CF3、-OCF3、-N(CH3)2、-O-CH2COOH和-COCH3，R4选自H、Cl和甲基；(l)R3选自H、F、Cl、甲基和甲氧基，R4选自F、Cl、甲基、氟甲基、二氟甲基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基和甲氧基；(m)R7选自C1-7烷基、C1-6烷氧基、C2-7烯基、C2-7烯基氧基、C2-7炔基、C2-7炔基氧基、C3-7环烷基、C3-7环烷氧基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、C1-5烷氧基-C1-5烷氧基和C3-7环烷基氧基-C1-7烷氧基；(n)R8为H和R7选自C1-7烷基、C1-6烷氧基、C2-7烯基、C2-7烯基氧基、C1-6烷氧基-C1-6烷基和C1-5烷氧基-C1-5烷氧基；(o)R8为H，R7选自C1-5烷基、C1-4烷氧基、C2-5烯基、C2-5烯基氧基和C1-5烷氧基-C1-5烷氧基；(p)R8为H，R7选自C1-3烷基、C1-3烷氧基、C2-4烯基、C2-4烯基氧基和C1-3烷氧基-C1-3烷氧基；(q)R8为H，R7选自甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丙烯基氧基、异丙烯基氧基、乙氧基-甲氧基、甲氧基-甲氧基、甲氧基-甲基、甲氧基乙基、乙氧基甲基和乙氧基-乙基；或-----W-----表示共价键；或上述的组合。
式(I)化合物的特定实例包括 化合物12-甲基-2-{2-甲基-4-[2-(4-三氟甲基-苯氧基甲基)-丁基硫烷基]-苯氧基}-丙酸 化合物3
2-{4-[2-乙氧基-3-(4-三氟甲基-苯氧基)-丙基硫烷基]-2-甲基-苯氧基}-2-甲基-丙酸 化合物42-甲基-2-{2-甲基-4-[2-(4-三氟甲氧基-苯氧基甲基)-丁基硫烷基]-苯氧基}-丙酸 化合物52-{4-[2-(4-氯-苯氧基甲基)-丁基硫烷基]-2-甲基-苯氧基}-2-甲基-丙酸 化合物62-{4-[2-(3，4-二氯-苯氧基甲基)-丁基硫烷基]-2-甲基-苯氧基}-2-甲基-丙酸 化合物72-{4-[2-(3-氟-4-三氟甲基-苯氧基甲基)-丁基硫烷基]-2-甲基-苯氧基}-2-甲基-丙酸
化合物82-{4-[2-乙氧基-3(4-异丙基-苯氧基)-丙基硫烷基]-2-甲基-苯氧基}-2-甲基-丙酸 化合物92-{4-[2-乙氧基-3-(4-三氟甲氧基-苯氧基)-丙基硫烷基]-2-甲基-苯氧基}-2-甲基-丙酸 化合物102-{4-[3-(4-氯-苯氧基)-2-乙氧基-丙基硫烷基]-2-甲基-苯氧基}-2-甲基-丙酸 化合物112-{4-[3-(3，4-二氯-苯氧基)-2-乙氧基-丙基硫烷基]-2-甲基-苯氧基}-2-甲基-丙酸
化合物122-{4-[2-乙氧基-3-(3-氟-4-三氟甲基-苯氧基)-丙基硫烷基]-2-甲基-苯氧基}-2-甲基-丙酸 化合物132-{4-[3-氰基-2-(4-异丙基-苯氧基甲基)-丙基硫烷基]-2-甲基-苯氧基}-2-甲基-丙酸 化合物142-{4-[3-氰基-2-(4-三氟甲氧基-苯氧基甲基)-丙基硫烷基]-2-甲基-苯氧基}-2-甲基-丙酸 化合物152-{4-[2-(4-氯-苯氧基甲基)-3-氰基-丙基硫烷基]-2-甲基-苯氧基}-2-甲基-丙酸
化合物162-{4-[3-氰基-2-(3，4-二氯-苯氧基甲基)-丙基硫烷基]-2-甲基-苯氧基}-2-甲基-丙酸 化合物172-{4-[3-氰基-2-(3-氟-4-三氟甲基-苯氧基甲基)-丙基硫烷基]-2-甲基-苯氧基}-2-甲基-丙酸 化合物182-{4-[3-氰基-2-(4-三氟甲基-苯氧基甲基)-丙基硫烷基]-2-甲基-苯氧基}-2-甲基-丙酸优选化合物的实例包括下面表1中的化合物。
表1
本发明的药用化合物包括药用组合物，包含药学可接受载体和式1化合物。
优选的，本发明的药用组合物包含药学可接受载体和式1化合物，其中(a)X为O，Y为S；(b)Y为S，Z为O；(c)R8为H，R7选自C1-7烷基、C1-6烷氧基、C2-7烯基、C2-7烯基氧基、C1-6烷氧基-C1-6烷基和C1-5烷氧基-C1-5烷氧基；(d)R7选自C1-5烷基、C1-4烷氧基、C2-5烯基、C2-5烯基氧基和C1-5烷氧基-C1-5烷氧基；(e)R7选自C1-3烷基、C1-3烷氧基、C2-4烯基、C2-4烯基氧基和C1-3烷氧基-C1-3烷氧基；(f)R7选自甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丙烯基氧基、异丙烯基氧基、乙氧基-甲氧基、甲氧基-甲氧基、甲氧基-甲基、甲氧基乙基、乙氧基甲基和乙氧基-乙基；(g)R5和R6独立为C1-4烷基；(h)R5和R6为甲基，R1选自H、CF3、甲基、Cl和甲氧基，R2选自H、Cl和甲基，R3选自H、F、Cl、甲基和甲氧基，R4选自F、Cl、甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、氟甲基、氟甲氧基、二氟甲基、二氟甲氧基和甲氧基；(i)权利要求1的化合物，其中X为O，Y为O，R3选自H、F、Cl、甲基和甲氧基，R4选自F、Cl、甲基、CF3、OCF3和甲氧基；
(j)X为O，Y为S，R3选自H、F、Cl、甲基和甲氧基，R4选自F、Cl、甲基、CF3、OCF3和甲氧基；(k)X为共价键，Y为S，R3选自H、F、Cl、甲基和甲氧基，R4选自F、Cl、甲基、CF3、OCF3和甲氧基；(l)Y为O，Z为O，R3选自H、F、Cl、甲基和甲氧基，R4选自F、Cl、甲基、CF3、OCF3和甲氧基；(m)Y为S，Z为O，R3选自H、F、Cl、甲基和甲氧基，R4选自F、Cl、甲基、CF3、OCF3和甲氧基；(n)R3选自H、F、Cl、甲基和甲氧基，R4选自F、Cl、甲基、CF3、OCF3和甲氧基，R7选自C1-7烷基、C1-6烷氧基、C2-7烯基、C2-7烯基氧基、C1-6烷氧基-C1-6烷基和C1-5烷氧基-C1-5烷氧基，R8为H；(o)X为O，Y为O，R7选自C1-3烷基、C1-3烷氧基、C2-4烯基、C2-4烯基氧基和C1-3烷氧基-C1-3烷氧基，R8为H；(p)X为O，Y为S，R7选自C1-3烷基、C1-3烷氧基、C2-4烯基、C2-4烯基氧基和C1-3烷氧基-C1-3烷氧基，R8为H；(q)X为O，Y为O，R1选自H、CF3、甲基、Cl和甲氧基，R2选自H、Cl和甲基，R3选自H、F、Cl、甲基和甲氧基，R4选自F、Cl、甲基、CF3、OCF3和甲氧基，n为1；(r)X为O，Y为S，R1选自H、CF3、甲基、Cl和甲氧基，R2选自H、Cl和甲基，R3选自H、F、Cl、甲基和甲氧基，R4选自F、Cl、甲基、CF3、OCF3和甲氧基；(s)X为O，Y为S，R1选自H、CF3、甲基、Cl和甲氧基，R2选自H、Cl和甲基，R3选自H、F、Cl、甲基和甲氧基，R4选自F、Cl、甲基、CF3、OCF3和甲氧基，n＝1；(t)X为O，Y为S，R1选自H、CF3、甲基、Cl和甲氧基，R2选自H、Cl和甲基，R3选自H、F、Cl、甲基和甲氧基，R4选自F、Cl、甲基、CF3、OCF3和甲氧基，n＝1，R5选自C1-3烷基、C1-3烷氧基、C2-4烯基、C2-4烯基氧基和C1-3烷氧基-C1-3烷氧基；R8为H；且
(u)上面(a)-(t)的混合物当本发明化合物具有至少一个手性中心时，其可以相应的对映体形式存在。当本发明化合物具有两个以上手性中心时，其还可以非对映体形式存在。要理解所有这类异构体及其混合物都包含在本发明范围内。此外，本发明化合物的某些晶体形式可以多晶型存在，因此也包含在本发明范围内。不仅如此，本发明某些化合物可与水形成水合物，或与普通有机溶剂形成溶剂合物，因此溶剂合物也包含在本发明范围内。
本发明提供了公开的化合物及其最密切相关的药学可接受形式，如盐、酯、酰胺、水合物形式；掩蔽的或保护的形式；以及外消旋混合物或对映体或光学纯的形式。
药学可接受盐、酯和酰胺包括羧酸盐(例如，C1-8烷基、环烷基、芳基、杂芳基或非芳香杂环)氨基酸加成盐、酯和酰胺，其具有合理的收益/风险比，有药学疗效，并适于与患者组织接触，而不产生过度的毒性、刺激性或过敏反应。代表性的盐包括氢溴酸盐、盐酸盐、硫酸盐、酸式硫酸盐、硝酸盐、乙酸盐、乙二酸盐、戊酸盐、油酸盐、棕榈酸盐、硬脂酸盐、月桂酸盐、硼酸盐、苯甲酸盐、乳酸盐、磷酸盐、甲苯磺酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、萘酸盐、甲磺酸盐、葡庚糖酸盐、lactiobionate和月桂基磺酸盐。这些可包括碱金属和碱土金属阳离子，如钠、钾、钙和镁，以及无毒铵、季铵和胺阳离子如四甲基铵、甲基胺、三甲基胺和乙基胺。参见例如，S.M.Berge，et al.，“Pharmaceutical Salts，”J.Pharm.Sci.，1977，661-19，其通过引用并入本文。本发明代表性的药学可接受酰胺包括那些得自氨、一级C1-6烷基胺和二级二(C1-6烷基)胺。二级胺包括5-或6-元杂环或杂芳基环部分，其含有至少一个氮原子和任选的1-2个另外的杂原子。优选的酰胺衍生自氨、C1-3烷基一级胺和二(C1-2烷基)胺。代表性的药学可接受酯包括C1-7烷基、C5-7环烷基和苯基酯。优选的酯包括甲酯。
本发明还包括有一个或多个官能团(例如，氨基或羧基)被保护基掩蔽的公开的化合物。被掩蔽的或被保护的化合物中的一部分化合物式药学科接受的；其它的可以用作中间体。本文公开的合成中间体和方法，及其对其的微小改动，也在本发明的范围内。
羟基保护基对羟基的包括包括甲醚、取代甲醚、取代乙醚、取代苄基醚和甲硅烷基醚。
取代甲醚取代甲醚的实例包括甲氧基甲基、甲硫基甲基、叔丁基硫基甲基、(苯基二甲基甲硅烷基)甲氧基甲基、苄氧基甲基、对-甲氧基苄氧基甲基、(4-甲氧基苯氧基)甲基、愈创木酚甲基、叔-丁氧基甲基、4-戊氧基甲基、甲硅烷氧基甲基、2-甲氧基乙氧基甲基、，2，2，2-三氯乙氧基甲基、双(2-氯乙氧基)甲基、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基、四氢吡喃基、3-溴四氢吡喃基、四氢噻喃基、1-甲氧基环己基、4-甲氧基四氢吡喃基、4-甲氧基四氢噻喃基、4-甲氧基四氢噻喃基S，S-二氧代(dioxido)、1-[(2-氯-4-甲基)苯基]-4-甲氧基哌啶基-4-基、1，4-二氧杂环己烷-2-基、四氢呋喃基、四氢硫代呋喃基和2，3，3a，4，5，6，7，7a-八氢-7，8，8-三甲基-4，7-桥亚甲基苯并呋喃-2-基。
取代乙醚取代乙醚的实例包括1-乙氧基乙基、1-(2-氯乙氧基)乙基、1-甲基-1-甲氧基乙基、1-甲基-1-苄氧基乙基、1-甲基-1-苄氧基-2-氟乙基、2，2，2-三氯乙基、2-三甲基甲硅烷基乙基、2-(苯基氧硒基)乙基、叔丁基、烯丙基、对-氯苯基、对-甲氧基苯基、2，4-二硝基苯基和苄基。
取代苄基醚取代苄基醚的实例包括对-甲氧基苄基、3，4-二甲氧基苄基、邻-硝基苄基、对-硝基苄基、对-卤素苄基、2，6-二氯苄基、对-氰基苄基、对-苯基苄基、2-和4-吡啶甲基、3-甲基-2-吡啶甲基N-氧桥(oxido)、二苯基甲基、p，p′-二硝基二苯甲基、5-二苯并环庚基、三苯基甲基、α-萘基二苯基甲基、对-甲氧基苯基二苯基甲基、二(对-甲氧基苯基)苯基甲基、三(对-甲氧基苯基)甲基、4-(4′-溴苯甲酰甲基氧基)苯基二苯基甲基、4，4′，4″-三(4，5-二氯酞酰亚氨基苯基)甲基、4，4′，4″-三(乙酰丙酰基氧基苯基)甲基、4，4′，4″-三(苯甲酰基氧基苯基)甲基、3-(咪唑基-1-基甲基)双(4′，4″-二甲氧基苯基)甲基、1，1-双(4-甲氧基苯基)-1′-芘基甲基、9-蒽基、9-(9-苯基)夹氧杂蒽基、9-(9-苯基-10-氧代)蒽基、1，3-苯并二硫杂环戊烷-2-基和苯并异噻唑基S，S-二氧代。
甲硅烷基醚甲硅烷基醚的实例包括三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基、二甲基异丙基甲硅烷基、二乙基异丙基甲硅烷基、二甲基2，3-二甲基-2-丁基(thexyl)甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、三苄基甲硅烷基、三-对-二甲苯基甲硅烷基、三苯基甲硅烷基、二苯基甲基甲硅烷基和叔丁基甲氧基苯基甲硅烷基。
酯除醚以外，羟基可以酯的形式进行保护。酯的实例包括甲酸酯、苯甲酰甲酸酯、乙酸酯、氯乙酸酯、二氯乙酸酯、三氯乙酸酯、三氟乙酸酯、甲氧基乙酸酯、三苯基甲氧基乙酸酯、苯氧基乙酸酯、对-氯苯氧基乙酸酯、对-P-苯基乙酸酯、3-苯基丙酸酯、4-氧代戊酸酯(乙酰丙酸酯)、4，4-(亚乙二硫基)戊酸酯、特戊酸酯、金刚烷二甲酸酯、巴豆酸酯、4-甲氧基巴豆酸酯、苯甲酸酯、对-苯基苯甲酸酯、2，4，6-三甲基苯甲酸酯(米酮酸酯)碳酸酯碳酸酯的实例包括甲基、9-芴甲基、乙基、2，2，2-三氯乙基、2-(三甲基甲硅烷基)乙基、2-(苯基磺酰基)乙基、2-(三苯基磷)乙基、异丁基、乙烯基、烯丙基、对-硝基苯基、苄基、对-甲氧基苄基、3，4-二甲氧基苄基、邻-硝基苄基、对-硝基苄基、S-苄基硫代碳酸酯、4-乙氧基-1-萘基和甲基二硫代碳酸酯。
辅助的裂解辅助裂解的实例包括2-碘苯甲酸酯、4-叠氮基丁酸酯、4-硝基-4-甲基戊酸酯、邻-(二溴甲基)苯甲酸酯、2-甲酰基苯磺酸酯、2-(甲基硫基甲氧基)乙基碳酸酯4-(甲基硫基甲氧基)丁酸酯和2-(甲基硫基甲氧基甲基)苯甲酸酯。
混杂酯混杂酯的实例包括2，6-二氯-4-甲基苯氧基乙酸酯、2，6-二氯-4-(1，1，3，3-四甲基丁基)苯氧基乙酸酯、2，4-双(1，1-二甲基丙基)苯氧基乙酸酯、氯二苯基乙酸酯、异丁酸酯、单琥珀酸酯、(E)-2-甲基-2-丁烯酸酯(悌各酸酯)、邻-(甲氧基羰基)苯甲酸酯、对-P-苯甲酸酯、α-萘甲酸酯、硝酸酯、烷基N，N，N′，N′-四甲基磷酸二酰胺化物、N-苯基氨基甲酸酯、硼酸酯、二甲基硫膦(dimethyl phosphinothioyl)和2，4-二硝基苯基次磺酸酯。
磺酸酯磺酸酯的实例包括硫酸酯、甲磺酸酯、苯磺酸酯和甲苯磺酸酯。
氨基保护基氨基保护基包括氨基甲酸酯、酰胺和特殊的-NHb保护基团。
氨基甲酸酯的实例包括氨基甲酸甲酯和乙酯、辅助裂解氨基甲酸酯、光解裂解氨基甲酸酯、脲型衍生物和混杂的氨基甲酸酯。
氨基甲酸酯类氨基甲酸甲酯和乙酯的实例包括甲基和乙基、9-芴甲基、9-(2-磺基)芴甲基、9-(2，7-二溴)芴甲基、2，7-二-叔丁基-[9-(10，10-二氧代-10，10，10，10-四氢硫杂氧杂蒽基(thioxanthyl))]甲基和4-甲氧基苯甲酰甲基。
取代的乙基取代的氨基甲酸乙酯的实例包括2，2，2-三氯乙基、2-三甲基甲硅烷基乙基、2-苯基乙基、1-(1-金刚烷基)-1-甲基乙基、1，1-二甲基-2-卤代乙基、1，1-二甲基-2，2-二溴乙基、1，1-二甲基-2，2，2-三氯乙基、1-甲基-1-(4-联苯)乙基、1-(3，5-二-叔丁基苯基)-1-甲基乙基、2-(2′-和4′-吡啶基)乙基、2-(N，N-二环己基甲酰氨基)乙基、叔丁基、1-金刚烷基、乙烯基、烯丙基、1-异丙基烯丙基、肉桂基、4-硝基肉桂基、8-喹啉基、N-羟基哌啶基、烷基二硫基、苄基、对-甲氧基苄基、对-硝基苄基、对-溴苄基、对-氯苄基、2，4-二氯苄基、4-甲基亚磺酰基苄基、9-蒽基甲基和二苯基甲基。
辅助的裂解辅助的裂解的实例包括2-甲基硫基乙基、2-甲基磺酰基乙基、2-(对-甲苯磺酰基)乙基、[2-(1，3-二噻烷基)]甲基、4-甲基硫基苯基、2，4-二甲基硫基苯基、2-磷基乙基、2-三苯基磷基异丙基、1，1-二甲基-2-氰基乙基、间-氯-对-酰基氧基苄基、对-(二羟基硼基)苄基、5-苯并异唑基甲基和2-(三氟甲基)-6-色酮基甲基。
光解裂解光解裂解的实例包括间-硝基苯基、3，5-二甲氧基苄基、邻-硝基苄基、3，4-二甲氧基-6-硝基苄基和苯基(邻-硝基苯基)甲基。
脲型衍生物脲型衍生物的实例包括吩噻嗪基-(10)-羰基衍生物、N′-对-甲苯磺酰基氨基羰基和N′-苯基氨硫基羰基。
混杂氨基甲酸酯类混杂氨基甲酸酯的实例包括叔-戊基、S-苄基硫代氨基甲酸酯、对-氰基苄基、环丁基、环己基、环戊基、环丙基甲基、对-癸基氧基苄基、二异丙基甲基、2，2-二甲氧基羰基乙烯基、邻-(N，N-二甲基甲酰氨基)苄基、1，1-二甲基-3-(N，N-二甲基甲酰氨基)丙基、1，1-二甲基丙炔基、二(2-吡啶基)甲基、2-呋喃基甲基、2-碘乙基、异冰片基、异丁基、异尼古丁基、对-(p′-甲氧基苯基偶氮)苄基、1-甲基环丁基、1-甲基环己基、1-甲基-1-环丙基甲基、1-甲基-1-(3，5-二甲氧基苯基)乙基、1-甲基-1-(对-苯基偶氮苯基)乙基、1-甲基-1-苯基乙基、1-甲基-1-(4-吡啶基)乙基、苯基、对-(苯基偶氮)苄基、2，4，6-三-叔丁基苯基、4-(三甲基铵)苄基和2，4，6-三甲基苄基。
酰胺的实例包括酰胺N-甲酰基、N-乙酰基、N-氯乙酰基、N-三氯乙酰基、N-三氟乙酰基、N-苯基乙酰基、N-3-苯基丙酰基、N-吡啶甲酰基、N-3-吡啶基甲酰胺、N-苯甲酰基苯基内氨酰衍生物、N-苯甲酰基、N-对-苯基苯甲酰基。
辅助的裂解N-邻-硝基苯基乙酰基、N-邻-硝基苯氧基乙酰基、N-乙酰乙酰基、(N′-二硫代苄氧基羰基氨基)乙酰基、N-3-(对-羟基苯基)丙酰基、N-3-(邻-硝基苯基)丙酰基、N-2-甲基-2-(邻-硝基苯氧基)丙酰基、N-2-甲基-2-(邻-苯基偶氮苯氧基)丙酰基、N-4-氯丁酰基、N-3-甲基-3-硝基丁酰基、N-邻-硝基桂皮酰基、N-乙酰基甲硫氨酸衍生物、N-邻-硝基苯甲酰基、N-邻-(苯甲酰基氧基甲基)苯甲酰基和4，5-二苯基-3-唑啉-2-酮。
环酰亚胺衍生物N-酞酰亚胺、N-二硫杂琥珀酰基、N-2，3-二苯基马来酰基、N-2，5-二甲基吡咯基、N-1，1，4，4-四甲基二甲硅烷基氮杂环戊烷内化物(adduct)、5-取代的1，3-二甲基-1，3，5-三氮杂环环己烷-2-酮、5-取代的1，3-二苄基-1，3，5-三氮杂环己烷-2-酮和1-取代的3，5-二硝基-4-吡啶酮基(pyridonyl)。
特殊的-NH保护基特殊的-NH保护基的实例包括N-烷基和N-芳基胺N-甲基、N-烯丙基、N-[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基、N-3-乙酰氧基丙基、N-(1-异丙基-4-硝基-2-氧代-3-吡咯啉-3-基)、季铵盐、N-苄基、N-二(4-甲氧基苯基)甲基、N-5-二苯并环庚基、N-三苯基甲基、N-(4-甲氧基苯基)二苯基甲基、N-9-苯基芴基、N-2，7-二氯-9-芴亚甲基、N-二茂铁基甲基和N-2-吡啶甲基胺N′-氧化物。
亚胺衍生物N-1，1-二甲基硫基亚甲基、N-亚苄基、N-对-甲氧基亚苄基、N-二苯基亚甲基、N-[(2-吡啶基)三甲苯基]亚甲基和N-(N′，N′-二甲基氨基亚甲基)。
对羧基的保护酯酯的实例包括甲酸酯、苯甲酸甲酯、乙酸酯、三氯乙酸酯、三氟乙酸酯、甲氧基乙酸酯、苯氧基乙酸酯、对-氯苯氧基乙酸酯、苯甲酸酯。
取代甲基酯取代甲酯的实例包括9-芴甲基、甲氧基甲基、甲基硫基甲基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、甲氧基乙氧基甲基、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基、苄氧基甲基、苯甲酰甲基、对-溴苯甲酰甲基、α-甲基苯甲酰甲基、对-甲氧基苯甲酰甲基、甲酰氨基甲基和N-酞酰亚氨基甲基。
2-取代的乙基酯2-取代的乙基酯的实例包括2，2，2-三氯乙基、2-卤素乙基、ω-氯烷基、2-(三甲基甲硅烷基)乙基、2-甲基硫基乙基、1，3-二噻烷基-2-甲基、2-(对-硝基苯基硫基)乙基、2-(对-甲苯磺酰基)乙基、2-(2′-吡啶基)乙基、2-(二苯基膦基)乙基、1-甲基-1-苯基乙基、叔丁基、环戊基、环己基、烯丙基、3-丁烯-1-基、4-(三甲基甲硅烷基)-2-丁烯-1-基、肉桂基、α-甲基肉桂基、苯基、对-(甲基巯基)苯基和苄基。
取代苄基酯取代苄基酯的实例包括三苯基甲基、二苯基甲基、双(邻-硝基苯基)甲基、9-蒽基甲基、2-(9，10-二氧代)蒽基甲基、5-二苯并环庚基、1-芘基甲基、2-(三氟甲基)-6-铬酰基甲基、2，4，6-三甲基苄基、对-溴苄基、邻-硝基苄基、对-硝基苄基、对-甲氧基苄基、2，6-二甲氧基苄基、4-(甲基亚磺酰基)苄基、4-磺基苄基、胡椒基、4-吡啶甲基和对-P-苄基。
甲硅烷基酯甲硅烷基酯的实例包括三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、i-丙基二甲基甲硅烷基、苯基二甲基甲硅烷基和二-叔丁基甲基甲硅烷基。
活化的酯活化的酯的实例包括硫醇。
混杂衍生物混杂衍生物的实例包括唑类、2-烷基-1，3-唑啉类、4-烷基-5-氧代-1，3-唑烷类、5-烷基-4-氧代-1，3-二氧杂环戊烷类、原酸酯类、苯基和五氨基钴(III)络合物。
甲锡烷基酯甲锡烷基酯的实例包括三乙基甲锡烷基和三-正丁基甲锡烷基。
C.合成本发明提供了根据常规有机合成方法以及交叉或组合合成方法制备本公开化合物的方法。方案A-G描述了建议路线。用这些方案，指导方针如下，和所述实施例，本领域技术人员可在本发明范围内开发出类似的或相似的制备本化合物的方法。这些方法是代表性的优选合成方案，但不应被解释为对本发明范围的限制。
本领域技术人员应领会，本发明化合物的合成可通过购买本发明公开的任何方案中所述的中间体或保护的中间体化合物进行反应得到。本领域技术人员还应领会，在本发明化合物的任何制备过程中，有必要和/或需要对任何有关分子上的敏感或反应性基团加以保护。这颗通过常规保护基实现，如下文所述“Protective Groups in OrganicSynthesis”，John Wiley & Sons，1991。这些保护基可在方便的阶段用已知方法除去。
当本发明化合物的制备过程中产生立体异构体混合物时，这些异构体可通过常规技术如制备型色谱分离。所述化合物可制备成外消旋混合物形式或单一对映体形式，制备方法可以是对映异构特异性合成或拆分。例如，所述化合物可以通过标准技术拆分成其组分对映体，如通过成盐形成非对映异构体对。所述化合物还可在色谱分离和除去手性助剂后，通过形成非对映体酯或酰胺拆分。或者，所述化合物可通过手性HPLC柱拆分。
所述合成路线实施例包括实施例1-7。类似于这些实施例的靶化合物的类似化合物可根据类似路线制备。本公开的化合物如下一部分所述，可用于基础研究以及用作药物。
通用说明优选的式(I)的合成在方案1-9中说明。
本文所用的缩写或首字母缩略词包括AcOH(冰乙酸)；DCC(1，3-二环己基碳二亚胺)；DCE(1，2-二氯乙烷)；DIC(2-二甲基氨基异丙基氯盐酸盐)；DIEA(二异丙基乙基胺)；DMAP(4-(二甲基氨基)吡啶)；DMF(二甲基甲酰胺)；EDC(1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺)；EtOAc(乙酸乙酯)；LAH(氢化铝锂)；mCPBA(3-氯过氧苯甲酸)；NMI(1-甲基咪唑)；TEA(三乙胺)；TFA(三氟乙酸)；THF(四氢呋喃)；TMEDA (N，N，N’，N’-四甲基-乙二胺)。
方案1.中间体1-D的合成
根据方案1，其中R1、R2、R5和R6如上所述(只不过R5和R6不形成螺C3-6环烷基或螺5-或6-元杂环基)，多种苯酚1-A都可购买得到(如3-甲基苯酚、2-乙基苯酚、2-丙基苯酚、2，3-二甲基苯酚、2-氯苯酚、2，3-二氯苯酚、2-溴苯酚和2-氨基苯酚)，将苯酚1-A与合适的卤代乙酸酯如溴乙酸乙酯或2-溴-2-甲基丙酸乙酯，在合适的碱如Cs2CO3、K2CO3或NaH存在下，在合适的溶剂如CH3CN或THF中进行烷基化得到苯氧基乙酸乙酯。将苯氧基乙酸乙酯1-B与合适的磺化剂如氯磺酸在对位进行选择性磺化，得到4-氯磺酰基苯氧基乙酸乙酯1-C。用金属如锡或锌作为还原剂在酸性介质如乙醇或二氧六环中，将磺酰氯1-C转化为苯硫酚1-D。
方案2.化合物Ia的合成 在方案2中，用合适的还原剂如氢化铝锂或二异丁基氢化铝，将R7取代的丙二酸二乙酯2-A还原为丙烷-1，3-二醇2-B。用三芳基膦如三苯基膦和偶氮二羰基试剂如偶氮二甲酸二异丙基酯在合适的溶剂如THF中使2-B与苯酚2-C进行Mitsunobu反应得到化合物2-D。苯氧基乙酸乙酯2-E通过以下两个步骤得到(1)用甲磺酰氯和三乙胺在合适的溶剂如CH2Cl2中在标准条件下将醇2-D转化为甲磺酸酯，和(2)将根据上面的方案1制备的苯硫酚1-D与甲磺酸酯中间体用合适的碱如Cs2CO3、K2CO3或NaH，在合适的溶剂如CH3CN或THF中在氮气下进行烷基化反应。在标准皂化条件下在氮气下将苯氧基乙酸乙酯2-E转化为酸Ia。优选的水解条件包括用NaOH作为碱在水醇溶剂系统如水-甲醇中或用LiOH作为碱在温和的水-THF系统中。
方案3.化合物Ia1的合成 在方案3中，多种对映异构纯的苯基乙酸3-A可购买得到(如(S)-(+)-2-苯基丙酸、(R)-(-)-2-苯基丙酸、(S)-(+)-2-苯基丁酸、(R)-(-)-2-苯基丁酸、(+)-3-甲基-2-苯基丁酸、(S)-(+)-2-苯基琥珀酸和(R)-(-)-2-苯基琥珀酸)，用硼烷将其还原为醇，然后在本领域中已知的标准条件下保护该醇形成乙酸酯3-B。用催化量的氯化钌和大量过量的高碘酸钠在混合溶剂系统如CH3CN-CCl4-H2O中将3-B中的苯基氧化得到酸3-C。酸3-C经过4步转化为醇3-E(1)用(三甲基甲硅烷基)重氮甲烷作为甲基化试剂将酸3-C甲基化，(2)和(3)在本领域众所周知的常规条件下将3-C中的乙酸酯羟基保护基团转换为3-E中的叔丁基二甲基硅氧基，和(4)用合适的还原剂如二异丁基氢化铝将甲酯还原。
苯氧基乙酸乙酯3-F经过2步得到(1)用甲磺酰氯和三乙胺在合适的溶剂如CH2Cl2中在标准条件下将醇3-E转化为甲磺酸酯，和(2)将根据上面的方案1制备的苯硫酚1-D与所述甲磺酸酯中间体用合适的碱如Cs2CO3、K2CO3或NaH，在合适的溶剂如中CH3CN或THF，在氮气下进行烷基化。通过除去3-F中的叔丁基二甲基硅氧基暴露出羟基后，将醇3-G与苯酚2-C在Mitsunobu条件下反应转化为3-H。优选的条件包括采用三芳基膦如三苯基膦和偶氮二羰基试剂如偶氮二甲酸二异丙基酯在合适的溶剂如THF中。在标准皂化条件下在氮气下将苯氧基乙酸乙酯3-H转化为酸Ia1。优选的水解条件包括用NaOH作为碱在水醇溶剂系统如水-甲醇中或用LiOH作为碱在温和的水-THF系统中。
方案4.化合物Ia2的合成
在方案4中，将苯硫酚1-D在合适的氧化剂如锰酸钡存在下进行二聚化得到苯基二硫化物4-A。
用三芳基膦如三苯基膦和偶氮二羰基试剂如偶氮二甲酸二异丙基酯在合适的溶剂如THF中使2-羟基甲基丙烷-1，3-二醇4-B与苯酚2-C进行Mitsunobu反应，得到化合物4-C。通过采用三正丁基膦和吡啶使二醇4-C与苯基二硫化物4-A进行Mitsunobu反应形成化合物4-D中的碳-硫键。在标准Mitsunobu反应条件下，4-D与丙酮合氰化氢的第三次Mitsunobu反应将醇4-D转化为氰基化合物4-E。照例，苯氧基乙酸乙酯4-E的碱性水解得到酸Ia2。
方案5.化合物Ia3的合成
如在方案5中所示，其中R为烷基或芳基，可通过将在上面的方案4中制备的中间体醇4-D与各种烷基化试剂如烷基三氟甲磺酸酯或烷基卤化物在合适的碱如氢化钠或双(三甲基甲硅烷基)氨基钠存在下进行烷基化反应来制备烷基醚化合物5-A。同样地，可通过将4-D与许多不同取代的可得到的苯酚进行Mitsunobu反应来合成芳基醚。最后，将乙酯5-A在标准条件下皂化得到酸Ia3。
方案6.化合物Ia4的合成
根据方案6，用三芳基膦如三苯基膦和偶氮二羰基试剂如偶氮二甲酸二异丙基酯在合适的溶剂如THF使(R)-(+)-缩水甘油或(S)-(-)-缩水甘油或外消旋缩水甘油6-A与苯酚2-C进行Mitsunobu反应得到环氧化物6-B。将6-B与苯硫酚1-D在催化量的氟化四丁铵存在下进行环氧化物开环反应得到醇6-C。可通过将醇6-C与各种烷基化试剂如三氟甲磺酸烷基酯或烷基卤化物在合适的碱如氢化钠或双(三甲基甲硅烷基)氨基钠存在下，在合适的溶剂如THF或DMF中进行烷基化反应来制备烷基醚化合物6-D。同样地，通过用三苯基膦和合适的偶氮二羰基试剂如1，1’-(偶氮二羰基)二哌啶或偶氮二甲酸二乙酯将6-C与许多不同取代的可得到的苯酚进行Mitsunobu反应可合成芳基醚6-D。最后，将乙酯6-D在标准条件下皂化，得到酸Ia4。
方案7.中间体7-E的合成 根据方案7，将其中许多种可购买得到的(4-羟基苯基)乙酸7-A(如3-溴-4-羟基苯基乙酸、3-氯-4-羟基苯基乙酸、3-氟-4-羟基苯基乙酸、4-羟基-3-甲氧基苯基乙酸和4-羟基-3-硝基苯基乙酸)在甲醇中在催化量的合适的酸如硫酸或盐酸存在下进行甲基化反应，得到(4-羟基苯基)乙酸甲基酯7-B。苯酚7-B通过与二甲基硫代氨甲酰氯在一些合适的碱如三乙胺和4-(二甲基氨基)吡啶存在下转化为(4-二甲基硫代氨甲酰基氧基苯基)乙酸甲基酯7-C。在高温下，优选在250-300℃，将7-C在高沸点溶剂如十四烷存在下重排为(4-二甲基氨甲酰基硫烷基苯基)乙酸甲基酯7-D。通过用合适的碱如甲氧基钠处理7-D，将其转化为(4-巯基苯基)乙酸甲基酯7-E。
方案8.化合物Ib1的合成 根据方案8，其中R为烷基，通过用合适的碱如碳酸铯处理苯酚2-C，接着与2-氯甲基-环氧乙烷8-A进行烷基化反应，得到环氧化物8-B。将8-B与在上面的方案7中制备的苯硫酚7-E在催化量的氟化四丁铵存在下进行环氧化物开环反应得到醇8-C。通过将醇8-C与各种烷基化试剂如烷基三氟甲磺酸酯或烷基卤化物在合适的碱如氢化钠或双(三甲基甲硅烷基)氨基钠存在下，在合适的溶剂如THF或DMF中进行烷基化反应可制备烷基醚化合物8-D。最后，将甲基酯8-D在标准条件下皂化，得到Ib1。
方案9.化合物Ic1的合成 在方案9中，其中R如上所示，可通过两步反应用(三甲基甲硅烷基)二重氮甲烷作为甲基化试剂将酸9-A甲基化，然后用合适的还原剂如二异丁基氢化铝还原甲酯中间体来制备醛9-B。通过与二甲基甲基化锍(dimethyl sulfornium methylide)(用强碱如DMSO阴离子在原位处理三甲基碘化锍制得)反应将醛9-B转化为环氧化物9-C。将9-C与苯硫酚1-D在催化量的氟化四丁铵存在下进行环氧化物开环反应得到醇9-D。可通过将醇9-D与各种烷基化试剂如三氟甲磺酸烷基酯或烷基卤化物在合适的碱如氢化钠或双(三甲基甲硅烷基)氨基钠存在下，在合适的溶剂如THF或DMF中进行烷基化反应来制备烷基醚化合物9-E。最后，在标准条件下将乙酯9-E皂化，得到Ic1。
实施例实施例A {2-甲基-4-[2-(4-三氟甲基-苯氧基甲基)-丁基硫烷基]-苯氧基}-乙酸方案A1 根据方案A1，在4℃下向含有氯磺酸(15.0mL，226mmol)的烧瓶中缓慢加入(2-甲基苯氧基)乙酸乙酯A1a(10.0g，51.6mmol)。将反应混合物在4℃下搅拌30分钟，在室温下搅拌2小时，然后倒入冰水中。过滤白色固体沉淀物，用水洗涤，真空干燥过夜，得到14.0g(93％)A1b，为白色固体；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.87-7.84(m，2H)，6.80(d，J＝9.5Hz，1H)，4.76(s，2H)，4.29(q，J＝7.1Hz，2H)，2.37(s，3H)，1.31(t，J＝7.1Hz，3H)；MS(ES)m/z315(M+Na+)。
向A1b(4.70g，16.1mmol)的EtOH(20mL)溶液中加入4.0M HCl的二氧六环(20mL)溶液，然后分批加入100目的锡粉(9.80g，82.6mmol)。将混合物回流2小时，倒入CH2Cl2/冰(100mL)中，过滤。分离滤液，水层用CH2Cl2萃取。用水洗涤合并的有机层，干燥，浓缩，得到3.56g(98％)A1c，为黄色油状物；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.14-7.03(m，2H)，6.59(d，J＝8.4Hz，1H)，4.60(s，2H)，4.25(q，J＝7.1Hz，2H)，2.24(s，3H)，1.29(t，J＝7.1Hz，3H)。
方案A2 {2-甲基-4-[2-(4-三氟甲基-苯氧基甲基)-丁基硫烷基]-苯氧基}-乙酸在0℃向氢化铝锂(101mg，2.66mmol)的THF(3mL)混悬液中滴加乙基丙二酸二乙酯A2a(250mg，1.33mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2小时，在水(0.1mL)和5N NaOH(0.2mL)中猝灭，用水(0.6mL)稀释，通过硅藻土过滤，用MeOH/CH2Cl2洗涤固体。干燥滤液，浓缩，用柱色谱法纯化，得到110mg(80％)A2b；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ3.79(dd，J＝10.7，3.9Hz，2H)，3.64(dd，J＝10.7，7.5Hz，2H)，3.27(s，2H)，1.67(m，1H)，1.29(m，2H)，0.94(t，J＝7.5Hz，3H)；MS(ES)m/z127(M+Na+)。
在0℃向A2b(108mg，1.04mmol)、三氟甲基苯酚(130mg，0.802mmol)和三苯基膦(210mg，0.802mmol)在THF(3mL)中的混合物中加入偶氮二甲酸二异丙基酯(162mg，0.802mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜，用水稀释，用Et2O(×3)萃取。干燥萃取液，浓缩，柱色谱纯化，得到134mg(67％)A2c；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.54(d，J＝8.8Hz，2H)，6.97(d，J＝8.8Hz，2H)，4.05(m，2H)，3.80(dd，J＝10.8，4.4Hz，1H)，3.74(dd，J＝10.8，6.5Hz，1H)，1.94(m，1H)，1.50(m，2H)，1.00(t，J＝7.5Hz，3H)；MS(ES)m/z249(M+H+)。
生成硫醚的通用程序1在0℃下向A2c(143mg，0.577mmol)的CH2Cl2(3mL)溶液中加入Et3N(0.162mL，1.16mmol)和甲磺酰氯(93mg，0.81mmol)将混合物在0℃下搅拌30分钟，在室温下搅拌1小时，用饱和NaHCO3稀释。分离有机层，水层用CH2Cl2(×3)萃取。干燥合并的有机相，浓缩，得到甲磺酸酯。
将上面的甲磺酸酯混合物、(4-巯基-2-甲基-苯氧基)乙酸乙酯A1c(197mg，0.872mmol)和Cs2CO3(472mg，1.45mmol)的CH3CN(5mL)溶液在室温下搅拌3小时。加入水，将混合物用Et2O萃取。干燥合并的有机层，浓缩，柱色谱纯化(EtOAc/己烷1/10)，得到213mg(81％，two steps)A2d；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.50(d，J＝8.6Hz，2H)，7.19(d，J＝1.8Hz，1H)，7.15(dd，J＝8.4，2.2Hz，1H)，6.89(d，J＝8.6Hz，2H)，6.56(d，J＝8.4Hz，1H)，4.56(s，2H)，4.25(q，J＝7.1Hz，2H)，4.01(m，2H)，3.00(d，J＝6.4Hz，2H)，2.21(s，3H)，1.96(m，1H)，1.59(m，2H)，1.28(t，J＝7.1Hz，3H)，0.94(t，J＝7.5Hz，3H)；MS(ES)m/z479(M+Na+)。
乙酯和甲酯水解的通用程序2在N2下向A2d(134mg，0.294mmol)的THF(2mL)溶液中加入1.0M LiOH(0.58mL，0.58mmol)。将混合物搅拌2小时，用1M HCl酸化用EtOAc(×3)萃取。干燥萃取液，浓缩，用柱色谱法纯化，(CH2Cl2/MeOH10/1)，得到113mg(90％){2-甲基-4-[2-(4-三氟甲基-苯氧基甲基)-丁基硫烷基]-苯氧基}-乙酸；1H NMR(300MHz，MeOH-d4)δ7.53(d，J＝8.6Hz，2H)，7.18(s，1H)，7.15(m，1H)，6.96(d，J＝8.6Hz，2H)，6.66(d，J＝8.1Hz，1H)，4.55(s，2H)，4.04(m，2H)，3.00(d，J＝6.3Hz，2H)，2.16(s，3H)，1.92(m，1H)，1.58(m，2H)，0.94(t，J＝7.5Hz，3H)；MS(ES)m/z451(M+Na+)。
实施例B {4-[2-乙氧基-3-(4-三氟甲基-苯氧基)-丙基硫烷基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸方案B
{4-[2-乙氧基-3-(4-三氟甲基-苯氧基)-丙基硫烷基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸将4-三氟甲基苯酚(7.80g，48.1mmol)、2-氯甲基环氧乙烷(11.2g，121mmol)和Cs2CO3(15.7g，48.2mmol)在二氧六环(8mL)中的混合物回流3-4小时，然后冷至室温。加入水和Et2O，分离有机相，水相用Et2O萃取。干燥合并的有机层，浓缩，柱色谱纯化(CH2Cl2/己烷1/1)，得到8.40g(80％)B1；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.55(d，J＝8.5Hz，2H)，6.99(d，J＝8.5Hz，2H)，4.29(dd，J＝11.1，3.0Hz，1H)，3.98(dd，J＝11.1，5.8Hz，1H)，3.37(m，1H)，2.93(m，1H)，2.77(dd，J＝4.9，2.6Hz，1H)。
向B1(2.57g，11.8mmol)和(4-巯基-2-甲基-苯氧基)乙酸乙酯A1c(4.00g，17.7mmol)在THF(20mL)中的混合物中加入1.0M氟化四丁铵的THF(0.44mL，0.44mmol)溶液。将反应混合物在室温下搅拌1.5小时，在60°加热1小时，浓缩，用柱色谱法纯化，得到4.45g(85％)B2；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.50(d，J＝8.9Hz，2H)，7.25(d，J＝2.2Hz，1H)，7.21(dd，J＝8.4，2.3Hz，1H)，6.89(d，J＝8.8Hz，2H)，6.58(d，J＝8.4Hz，1H)，4.58(s，2H)，4.24(q，J＝7.1Hz，2H)，4.05-4.00(m，3H)，3.13(dd，J＝13.7，5.1Hz，1H)，3.04(dd，J＝13.9，6.5Hz，1H)，2.92(d，J＝4.2Hz，1H)，2.23(s，3H)，1.28(t，J＝7.1Hz，3H)；MS(ES)m/z467(M+Na+)。
醇烷基化的通用程序3在室温下向NaH(20mg，0.50mmol，60％的矿物油溶液)的THF(1mL)混悬液中加入B2(222mg，0.500mmol)的THF(1mL)溶液。30分钟后，引入C2H5I(234mg，1.50mmol)。将反应混合物搅拌过夜，用水稀释，用Et2O萃取。干燥萃取液，浓缩，用柱色谱法纯化(EtOAc/己烷1/6)，得到B3；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.51(d，J＝8.6Hz，2H)，7.24(d，J＝1.7Hz，1H)，7.19(dd，J＝8.4，2.2Hz，1H)，6.91(d，J＝8.6Hz，2H)，6.57(d，J＝8.4Hz，1H)，4.57(s，2H)，4.25(q，J＝7.1Hz，2H)，4.15(dd，J＝9.9，4.3Hz，1H)，4.07(dd，J＝9.9，5.1Hz，1H)，3.76(m，1H)，3.61(q，J＝7.0Hz，2H)，3.13-3.11(m，2H)，2.23(s，3H)，1.29(t，J＝7.1Hz，3H)，1.18(t，J＝7.0Hz，3H)；MS(ES)m/z495(M+Na+)。
按照实施例A中的通用程序2得到{4-[2-乙氧基-3-(4-三氟甲基-苯氧基)-丙基硫烷基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸(92％)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.51(d，J＝8.7Hz，2H)，7.23(s，1H)，7.20(dd，J＝8.4，2.1Hz，1H)，6.91(d，J＝8.6Hz，2H)，6.59(d，J＝8.4Hz，1H)，4.61(s，2H)，4.14(dd，J＝9.9，4.4Hz，1H)，4.08(dd，J＝9.9，5.0Hz，1H)，3.77(m，1H)，3.61(q，J＝7.0Hz，2H)，3.20-3.07(m，2H)，2.21(s，3H)，1.19(t，J＝7.0Hz，3H)；MS(ES)m/z467(M+Na+)。
实施例C 化合物12-{2-甲基-4-[2-(4-三氟甲基-苯氧基甲基)-丁基硫烷基]-苯氧基}-丙酸方案C
{2-甲基-4-[2-(4-三氟甲基-苯氧基甲基)-丁基硫烷基]-苯氧基}-乙酸乙酯2-{2-甲基-4-[2-(4-三氟甲基-苯氧基甲基)-丁基硫烷基]-苯氧基}-丙酸乙酯 化合物1在-78℃下向A2d(245mg，0.54mmol)的THF(3mL)溶液中滴加1N的双(三甲基甲硅烷基)氨基锂的THF(0.54mL，0.54mmol)溶液。30分钟后，加入三氟甲磺酸甲酯(0.061mL，0.54mmol)。经1小时将反应混合物逐渐升至0℃，用饱和NaHCO3水溶液猝灭，用Et2O(×3)萃取。干燥萃取液，浓缩，柱色谱纯化，得到64.5mg(25)％)的C1；1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.51(d，J＝8.8Hz，2H)，7.18(d，J＝1.8Hz，1H)，7.12(dd，J＝8.5，1.8Hz，1H)，6.90(d，J＝8.8Hz，2H)，6.55(d，J＝8.5Hz，1H)，4.65(q，J＝6.8Hz，1H)，4.19(q，J＝7.1Hz，2H)，4.01(m，2H)，2.99(d，J＝6.5Hz，2H)，2.20(s，3H)，1.96(m，1H)，1.60(d，J＝6.8Hz，3H)，1.58(m，2H)，1.24(t，J＝6.1Hz，3H)，0.94(t，J＝7.5Hz，3H)；MS(ES)m/z493(M+Na+)。
化合物1(91％)按照实施例A中的通用程序2制备；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.49(d，J＝8.6Hz，2H)，7.14(s，1H)，7.08(d J＝7.9Hz，1H)，6.89(d，J＝8.6Hz，2H)，6.52(d，J＝8.1Hz，1H)，4.53(m，1H)，3.99(m，2H)，2.98(d，J＝6.1Hz，2H)，2.13(s，3H)，1.95(m，1H)，1.52-1.62(m，5H)，0.93(t，J＝7.4Hz，3H)；MS(ES)m/z465(M+Na+)。
实施例D 化合物22-甲基-2-{2-甲基-4-[2-(4-三氟甲基-苯氧基甲基)-丁基硫烷基]-苯氧基}-丙酸方案D 向2-溴-2-甲基-丙酸乙酯(8.27mL，64mmol)和邻-甲基-苯酚(7.60g，70.2mmol)的二氧六环(100mL)溶液中加入Cs2CO3(31.25g，96mmol)。将混合物在100℃下回流4小时。冷却后，真空蒸发溶剂。将残留物溶于醚中，然后将所得溶液用1N NaOH洗涤。干燥后，浓缩所得溶液，得到9.69g(68％)D1；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.13(d，J＝7.3Hz，1H)，7.03(t，J＝7.6Hz，1H)，6.87(t，J＝7.3Hz，1H)，6.66(d，J＝8.2Hz，1H)，4.24(q，J＝7.1Hz，2H)，2.23(s，3H)，1.59(s，6H)，1.25(t，J＝7.1Hz)。
2-(4-氯磺酰基-2-甲基-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯在0℃下将ClSO3H(15.2mL，0.229mol)缓慢加入到D1(11.3g，0.051mol)中。将温度升至室温搅拌1小时。搅拌后，将反应混合物倒入冰中。过滤固体，真空干燥，得到7.7g(47％)D2；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.82(d，J＝2.5Hz，1H)，7.75(dd，J＝8.9，2.5Hz，1H)，6.67(d，J＝8.8Hz，1H)，4.23(q，J＝7.1Hz，2H)，2.31(s，3H)，1.70(s，6H)，1.22(t，J＝7.1Hz)；MS(ES)m/z343(M+Na+)。
2-(4-巯基-2-甲基-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯向D2(2.0g，6.25mmol)的EtOH(7.8mL)溶液中加入HCl-二氧六环(4M，7.8mL，31.2mmol)和锡粉(3.7g，31.2mmol)。将混合物回流3小时，然后倒入冰中。将水溶液用CH2Cl2(50mL×3)萃取。合并有机层，用Na2SO4干燥。过滤后，浓缩所得溶液，得到3.37g(～100％)D3；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.12(d，J＝2.0Hz，1H)，7.00(dd，J＝8.4，2.4Hz，1H)，6.56(d，J＝8.4Hz，1H)，4.23(q，J＝7.1Hz，2H)，3.31(s，1H)，2.18(s，3H)，1.57(s，6H)，1.25(t，J＝7.1Hz)；MS(ES)m/z255(M+H+)。
2-甲基-2-{2-甲基-4-[2-(4-三氟甲基-苯氧基甲基)-丁基硫烷基]-苯氧基}-丙酸乙酯在N2下向4-三氟甲基-苯酚(510mg，3.14mmol)、2-乙基-丙烷-1，3-二醇(500mg，4.71mmol)和DIAD(634mg，3.14mmol)的CH2Cl2(10mL)溶液中加入Ph3P(833mg，3.14mmol)。搅拌过夜后，将溶液用醚(40mL)稀释，用1N NaOH洗涤。然后干燥有机层，浓缩，得到107mg粗产物。
在0℃下向上面的中间体(～530mg，＜2.54mmol)的CH2Cl2(10mL)溶液中加入Et3N(0.75mL，5.4mmol)，然后加入MeSO2Cl(0.32mL，4.15mmol)。将混合物在0℃搅拌10分钟，然后在室温下搅拌2小时。浓缩后，将粗产物用柱色谱法纯化(50％CH2Cl2的己烷溶液)，得到188mg粗中间体。
将上面的粗中间体(183mg，～0.56mmol)、D3(171mg，0.67mmol)和Cs2CO3(438mg，1.34mmol)在CH3CN(10mL)中混合。搅拌1.5小时后，向溶液中加入水-醚，用醚(20mL×3)萃取水层。收集有机萃取液，用Na2SO4干燥。过滤后，将滤液浓缩，然后用柱色谱法纯化(EtOAc∶己烷＝1∶20)，得到108mg(3步产率10％)D4；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.51(d，J＝8.6Hz，2H)，7.16(d，J＝2.0Hz，1H)，7.06(dd，J＝8.5，2.4Hz，1H)，6.91(d，J＝8.6Hz，2H)，6.56(d，J＝8.5Hz，1H)，4.23(q，J＝7.1Hz，2H)，4.02(dd，J＝5.2，2.0Hz，1H)，3.00(t，J＝6.4Hz，2H)，2.15(s，3H)，2.00-1.94(m，1H)，1.61-1.56(m，8H)，1.24(t，J＝7.1Hz，3H)，0.94(t，J＝7.4Hz，3H)；MS(ES)m/z507(M+Na+)。
化合物4#26171158#2-甲基-2-{2-甲基-4-[2-(4-三氟甲基-苯氧基甲基)-丁基硫烷基]-苯氧基}-丙酸化合物4(54％)按照实施例A中的通用程序2制备；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.51(d，J＝8.6Hz，2H)，7.17(s，1H)，7.10(d，J＝8.4Hz，1H)，6.91(d，J＝8.6Hz，2H)，6.70(d，J＝8.4Hz，1H)，4.02(m，2H)，3.03(d，J＝6.8Hz，2H)，2.15(s，3H)，2.03-1.95(m，1H)，1.64-1.56(m，8H)，0.96(t，J＝7.5Hz，3H)；MS(ES)m/z455(M-H+)。
实施例E 化合物32-{4-[2-乙氧基-3-(4-三氟甲基-苯氧基)-丙基硫烷基]-2-甲基-苯氧基}-2-甲基-丙酸方案E
2-{4-[2-羟基-3-(4-三氟甲基-苯氧基)-丙基硫烷基]-2-甲基-苯氧基}-2-甲基-丙酸乙酯向2-(4-三氟甲基-苯氧基甲基)-环氧乙烷(299mg，1.37mmol)和D3(348mg，1.37mmol)的无水THF(10mL)溶液中加入TBAF(137mg，0.137mmol)。搅拌过夜后，浓缩溶液，将产物用柱色谱法纯化(20％EtOAc的己烷溶液)，得到191mg(31％)化合物E1；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.53(d，J＝8.6Hz，2H)，7.24(d，J＝2.0Hz，2H)，7.13(dd，J＝8.4，2.3Hz，2H)，6.92(d，J＝8.6Hz，2H)，6.57(d，J＝8.5Hz，1H)，4.24(q，J＝7.1Hz，2H)，4.08-4.02(m，3H)，3.16-3.01(m，2H)，2.69(t，J＝2.0Hz，1H)，2.17(s，3H)，1.58(s，6H)，1.24(t，J＝7.1Hz，3H)；MS(ES)m/z495(M+Na+)。

2-{4-[2-乙氧基-3-(4-三氟甲基-苯氧基)-丙基硫烷基]-2-甲基-苯氧基}-2-甲基-丙酸乙酯在-78℃下向E1(148mg，0.313mmol)的无水THF(1mL)溶液中加入NaHMDS(1M的THF溶液，0.313mL，0.313mmol)和EtOTs(55.8mg，0.313mmol)。搅拌10分钟后，将溶液升至0℃，在0℃下再搅拌1小时。向溶液中加入醚，用水然后用饱和盐水洗涤。用Na2SO4干燥，然后浓缩，粗产物用柱色谱法纯化(EtOAc∶己烷＝20∶1)，得到80mg(51％)化合物E2；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.52(d，J＝8.6Hz，2H)，7.21(d，J＝2.0Hz，1H)，7.11(dd，J＝8.5，2.3Hz，1H)，6.93(d，J＝8.6Hz，2H)，6.56(d，J＝8.5Hz，1H)，4.23(q，J＝7.1Hz，2H)，4.17-4.08(m，2H)，3.76(m，2H)，3.60(q，J＝6.9Hz，2H)，3.11(d，J＝5.7Hz，2H)，2.16(s，3H)，1.57(s，6H)，1.24(t，J＝7.1Hz，3H)，1.18(t，J＝7.0Hz，3H)；MS(ES)m/z523(M+Na+)。
化合物32-{4-[2-乙氧基-3-(4-三氟甲基-苯氧基)-丙基硫烷基]-2-甲基-苯氧基}-2-甲基-丙酸向E2(65mg，0.13mmol)的THF(1mL)溶液中加入NaOH(480mg，12mmol)的MeOH-H2O(2∶1 by volume，3mL)溶液。搅拌2小时后，将溶液用1N HCl酸化。所得溶液用醚(10mL×3)萃取。合并有机层，用Na2SO4干燥，浓缩。然后将粗产物用柱色谱法纯化(10％MeOH的CH2Cl2溶液)，得到40mg(65％)化合物3；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.51(d，J＝8.6Hz，2H)，7.21(s，1H)，7.13(d，J＝8.4Hz，1H)，6.92(d，J＝8.6Hz，2H)，6.70(d，J＝8.5Hz，1H)，4.17-4.06(m，2H)，3.78(m，2H)，3.61(q，J＝7.0Hz，2H)，3.16-3.13(m，2H)，2.16(s，3H)，1.56(s，6H)，1.18(t，J＝7.0Hz，3H)；MS(ES)m/z471(M-H+)。
D.制剂和给药本发明化合物为PPARδ激动剂，因此可用于治疗和抑制PPARδ介导的疾病，如糖尿病、心血管疾病、代谢X综合征、高胆固醇血症、低-HDL-胆固醇血症、高-LDL-胆固醇血症、血脂障碍、动脉粥样硬化、肥胖症及其并发症。例如，糖尿病并发症包括肾病、神经病和视网膜病等。
本发明涉及治疗患有PPARδ介导的疾病的患者的方法，所述方法包括给予患者治疗有效量的包含本发明化合物的组合物。本发明还提供了治疗或抑制糖尿病或血糖耐量受损的患者疾病发展的方法，所述方法包括给予该患者治疗有效量的包含本发明化合物的药用组合物。
本发明化合物可配制成各种适于各种目的的剂型。为制备这种药用组合物，可将有效量的碱或酸加成盐形式的特定化合物作为活性成分与药学可接受载体充分混合。
根据所要给药的剂型采用多种形式的载体。这些药用组合物以单位剂型为佳，优选口服或胃肠外注射。举例而言，为制备口服剂型的组合物，可使用任何常用的药用介质。其中包括水、二醇、油、醇等口服液体制剂如混悬剂、糖浆剂、酏剂和溶液剂中常用的介质；或固体载体如淀粉、糖、高岭土、润滑剂、粘合剂、崩解剂等常用于散剂、丸剂、胶囊和片剂中的介质。考虑到给药易于给药，片剂和胶囊代表了最有利的口服剂型，在这种情况下，固体药物载体最常用。就胃肠外给药组合物而言，载体通常包括无菌水，其在其它各种成分中至少占大部分，从而起到促溶等作用。注射溶液例如可在包含生理盐水溶液、葡萄糖溶液或盐水和糖水的混合溶液的载体中配制。也可配制成注射用混悬液，这时可使用适当的载体、悬浮剂等。在适于经皮给药的组合物中，载体任选包含渗透增强剂和/或合适的润湿剂，任选与合适的任何性质的添加剂以任何比例混合，但该添加剂不能引起显著的皮肤损害作用。这类添加剂可促进对皮肤的给药和/或可帮助制备所需的组合物。这类组合物可以各种方式给予，如作为透皮贴剂、spot-on、软膏给药。式I化合物的酸加成盐，由于其水溶性高于相应的碱形式，所以更适于水性组合物的制备。
上述药用组合物特别适于制成剂量单位形式，以方便给药并使剂量保持均匀性。本说明书中所用的剂量单位形式是指物理学不连续的适于以单位剂量使用的单位，每个单位包含预定量的活性成分以及所需的药用载体，其中活性成分的量经计算能够产生所需的治疗效果。这类剂量单位形式的实例为片剂(包括刻痕片或包衣片)、胶囊、丸剂、粉末包、糯米纸囊剂、注射溶液或混悬液、茶匙剂、餐匙剂等，及其分离的复合剂型。
药学可接受酸加成盐包括本公开化合物的治疗活性无毒酸加成盐。后者便于用合适的酸处理其碱形式获得。合适的酸包括例如无机酸如氢卤酸如盐酸或氢溴酸；硫酸；硝酸；磷酸等；或有机酸如乙酸、丙酸、羟乙酸、乳酸、丙酮酸、乙二酸、丙二酸、丁二酸、马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、环己氨磺酸、对氨基水杨酸、双羟萘酸等。术语加成盐还包括本公开化合物及其盐能够形成的溶剂合物。这类溶剂合物例如水合物、醇合物等。同理，这类盐形式可通过用碱处理转化成游离碱形式。
立体异构形式包括式(I)化合物可具有的所有可能的异构体形式。除非另外提到或指明，化合物的化学命名表示其所有可能的立体化学异构体形式的混合物，所述混合物包含该基本分子结构的所有非对映体及对映体。更具体而言，立构中心可具有(R)-或(S)-构型；二价环饱和基团上的取代基可具有顺或反式构型。本发明包含立体化学异构体形式，其中包括非对映体，以及本公开化合物以任何比例混合的混合物形式。本发明化合物也可以其互变异构形式存在。这类形式尽管没有在上文中指明，但是下式也包含在本发明的范围内。
由PPARδ介导的疾病或病症的治疗领域的技术人员从下述试验结果和其它信息可容易地确定有效日剂量。通常考虑的治疗有效剂量范围可为0.001mg/kg-5mg/kg体重，更优选为0.01mg/kg-0.5mg/kg体重。一般每天间隔适当时间分2、3、4或更多亚剂量给予治疗有效剂量为佳。所述亚剂量可配制成单位剂型如，每单位剂型含0.05mg-250mg或750mg，尤其是0.5-50mg。实例包括2mg、4mg、7mg、10mg、15mg、25mg和35mg剂型。本发明化合物还可制备成定时释放或皮下或透皮贴剂。本公开化合物还可配制成喷雾或其它局部或吸入制剂。
确切剂量和给药频率取决于所用的具体式(I)化合物、所治疗的具体病症、所治疗病症的严重性、年龄、体重和特定患者的一般躯体病症以及患者接受的其它治疗，这些都是本领域技术人员已知的。此外，有证据表明所述有效日剂量可根据治疗的患者的反应减少或增加，和/或可根据给出本发明化合物处方的医生的评价进行增减。因此本文所述有效日剂量范围只是指导性的。
下一部分包括涉及本公开化合物和组合物使用的详细信息。
E.用途本发明化合物具有药学活性，例如可以作为PPARδ激动剂，病优选作为PPARα/δ双效激动剂。根据本发明的一个方面，该化合物是优选的PPARδ激动剂，其活性指数(例如，PPARδ效能与PPARα/γ效能之比)为10或更多，优选为15、25、30、50或100或更多。另一方面，该化合物为双效PPARα和PPARδ激动剂。
根据本发明，本公开化合物和组合物可用于治疗、预防下述疾病或病症或能够缓解其相关症状I期高脂血症、临床前高脂血症、II期高脂血症、高血压、CAD(冠状动脉疾病)、动脉粥样硬化、冠心病、心血管疾病、高胆固醇血症和高甘油三酯血症、II型糖尿病、胰岛素抵抗、葡糖耐量受损、血脂障碍和低HDL-C。本发明优选的化合物可用于降低低下述物质的血清水平密度脂蛋白(LDL)、中密度脂蛋白(IDL)和/或小密度LDL和其它致动脉粥样化的分子或引起动脉粥样硬化并发症的分子，从而减少心血管并发症。优选的化合物还可用于提高高密度脂蛋白(HDL)的血清水平、降低甘油三酯、LDL和/或游离脂肪酸的血清水平。其还可理性地降低空腹血浆葡糖(FPG)/HbA1c。
PPARα-介导的疾病包括X综合征(或代谢综合征)、血脂障碍、高血压、肥胖症、胰岛素抵抗、空腹血糖受损、II型糖尿病、动脉粥样硬化、非酒精性脂肪肝炎、高胆固醇血症、高甘油三酯血症和低HDL-C。
根据本发明的一个方面，本公开化合物可在治疗或抑制PPARδ介导的病症以及任选的PPARα介导的病症发展的方法中使用，所述方法包括给予需要治疗的患者药学有效量的本发明组合物。
另一方面，本发明提供了用本发明化合物或组合物治疗以下疾病的方法PPARδ-介导的疾病包括X综合征(或代谢综合征)、血脂障碍、高血压、肥胖症、胰岛素抵抗、空腹血糖受损、II型糖尿病、动脉粥样硬化、非酒精性脂肪肝炎、高胆固醇血症、高甘油三酯血症和低HDL-C。
又一方面，本发明提供了治疗同时患至少一种PPARα-介导的疾病和至少一种PPARδ介导的疾病的患者的方法，所述方法包括给予需要治疗的患者药学有效量的本发明组合物。
本发明还涉及药用组合物，其包括但不限于一种或多种本公开化合物以及药学可接受载体或赋形剂。
1.剂型根据已知方法，结合以下因素，本领域技术人员将能够确定患者所需的适当剂量如年龄、体重、一般健康、所需治疗的症状类型，以及是否还接受其它药物治疗。通常，有效量范围可为0.1-1000mg/kg每天，优选1-300mg/kg体重，对正常体重的成年患者而言，日剂量范围为10-5000mg。胶囊、片剂或其它制剂(例如液体和薄膜衣片)可为5-200mg，如10、15、25、35、50mg、60mg和100mg，并可根据本公开方法给药。
2.制剂剂量单位形式包括片剂、胶囊、丸剂、散剂、颗粒剂、水和非水口服溶液和混悬液，以及包装于适于分成单个剂量的容器中的胃肠外溶液形式。剂量单位形式还可适于各种给药方法，包括控释制剂如皮下移植剂。给药方法包括口腔、直肠、胃肠外(静脉内、肌内、皮下)、脑池内、阴道内、腹膜内、膀胱内、体表(滴剂、散剂、软膏、凝胶或乳膏)，以及吸入剂(口腔吸入或鼻喷雾)。
胃肠外制剂包括药学可接受的水或非水溶液、分散体、混悬液、乳剂和制备其的无菌粉末。载体的实例包括水、乙醇、多元醇(丙二醇、甘油、聚乙二醇)、植物油和注射用有机酯如油酸乙酯。流动性可通过使用卵磷脂、表面活性剂等包衣或保持适当的粒径来维持。固体剂型用载体包括(a)充填剂或补充剂，(b)粘结剂，(c)湿润剂，(d)崩解剂，(e)溶液阻滞剂，(f)吸收促进剂，(g)吸附剂，(h)润滑剂，(i)缓冲剂，和(j)抛射剂。
组合物中可含有辅料如防腐剂、润湿剂、乳化剂和分配剂；抗微生物剂如尼泊金类、氯丁醇类、苯酚类和山梨酸；等渗剂如糖和氯化钠；吸收延长剂如单硬脂酸镁和明胶；和吸收增强剂。
3.联合治疗本发明化合物可与其它药学活性物质联用。这些物质包括降脂剂和降压剂如他汀类药物和纤维酸(fibrates)。
确定治疗和预防目的的本公开的药用组合物或本公开的药物组合(无论在不在同一组合物中)的有效剂量是本领域已知的。就治疗目的而言，术语“共同有效量”是指每种活性化合物或药学物质，无论单用或合用，其在组织系统、动物或人体中引起的生物学或药学反应的量，该量是由研究者、兽医、临床医生或其它临床执业人员探索得到的，包括减轻待治疗疾病或病症症状的量。就预防目的而言(即抑制病症的开始或发展)，术语“共同有效量”是指每种活性化合物或药学物质，无论单用或合用，其在组织系统、动物或人体中抑制疾病的开始或发展的量，该量是由研究者、兽医、临床医生或其它临床执业人员探索得到的。因此，本发明提供了两种或多种药物的组合，其中，例如(a)每种药物以独立的治疗或预防有效量给药；(b)联合药物中的至少一种药物的给药量，如果单独给药为亚治疗或亚预防疗效，但当与第二或另外的本发明药物联用时则为治疗或预防疗效；或(c)两种(或更多种)药物的给药量，如果单独给药为亚治疗或亚预防疗效，但当联用时则为治疗或预防疗效。
抗糖尿病药物包括噻唑烷二酮和非噻唑烷二酮胰岛素增敏剂，该药通过增强胰岛素在靶器官和组织中的效果从而降低了外周胰岛素抵抗。
下述一些药物已知可结合和活化核受体过氧物酶体增殖物激活的受体-γ(PPARγ)，其可增加特定胰岛素反应性基因的转录。PPARγ激动剂的实例为噻唑烷二酮，例如(1)罗格列酮(2，4-噻唑烷二酮，5-((4-(2-(甲基-2-吡啶基氨基)乙氧基)苯基)甲基)-，(Z)-2-丁烷二酸酯(1∶1)或5-((4-(2-(甲基-2-吡啶基氨基)乙氧基)苯基)甲基)-2，4-噻唑烷二酮，称为AVANDIA；又称为BRL49653、BRL 49653C、BRL 49653c、SB 210232或马来酸罗格列酮)；(2)吡格列酮(2，4-噻唑烷二酮，5-((4-(2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基)苯基)甲基)-，单盐酸盐，(+-)-或5-((4-(2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基)苯基)甲基)-2，4-噻唑烷二酮，称为ACTOS、ZACTOS、或GLUSTIN；又称为AD 4833、U 72107、U 72107A、U 72107E、盐酸吡格列酮(USAN))；(3)曲格列酮(5-((4-((3，4-二氢-6-羟基-2，5，7，8-四甲基-2H-1-苯并吡喃-2-基)甲氧基)苯基)甲基)-2，4-噻唑烷二酮，称为NOSCAL、REZULIN、ROMOZIN或PRELAY；又称为CI 991、CS 045、GR 92132、GR92132X)；(4)伊格列酮((+)-5-[[6-[(2-氟苯基)甲氧基]-2-萘基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮或5-((6-((2-氟苯基)甲氧基)-2-萘基)甲基-2，4-噻唑烷二酮或5-(6-(2-氟苄氧基)萘-2-基甲基)噻唑烷-2，4-二酮，又称为MCC-555或新格列酮(neoglitazone))；和(5)5-BTZD。
此外，用作胰岛素增敏剂的非-噻唑烷二酮包括但不限于(1)JT-501(JTT 501、PNU-1827、PNU-716-MET-0096或PNU182716异唑-3，5-二酮、4-((4-(2-苯基-5-甲基)-1，3-唑)乙基苯基-4)甲基-)；(2)KRP-297(5-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)-2-甲氧基-N-(4-(三氟甲基)苄基)苯甲酰胺或5-((2，4-二氧代-5-噻唑烷基)甲基)-2-甲氧基-N-((4-(三氟甲基)苯基)甲基)苯甲酰胺)；和(3)法格利他扎(L-酪氨酸，N-(2-苯甲酰基苯基)-o-(2-(5-甲基-2-苯基-4-唑基)乙基)-或N-(2-苯甲酰基苯基)-O-(2-(5-甲基-2-苯基-4-唑基)乙基)-L-酪氨酸或GW2570或GI-262570)。
其它药物也表现出具有PPAR调节活性如PPARγ、SPPARγ和/或PPARδ/γ激动剂活性。举例如下(1)AD 5075；(2)R 119702((+-)-5-(4-(5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基甲氧基)苄基)噻唑啉-2，4-二酮盐酸盐或CI 1037或CS 011)；(3)CLX-0940(过氧物酶体增殖物激活的受体α激动剂/过氧物酶体增殖物激活的受体γ激动剂)；(4)LR-90(2，5，5-三(4-氯苯基)-1，3-二氧六环-2-甲酸，PPARδ/γ激动剂)；(5)Tularik( γ激动剂)；(6)CLX-0921( γ激动剂)；
(7)CGP-52608( 激动剂)；(8)GW-409890( 激动剂)；(9)GW-7845( 激动剂)；(10)L-764406( 激动剂)；(11)LG-101280( 激动剂)；(12)LM-4156( 激动剂)；(13)利沙司他(CT-112)；(14)YM 440( 激动剂)；(15)AR-H049020( 激动剂)；(16)GW 0072(4-(4-((2S，5S)-5-(2-(双(苯基甲基)氨基)-2-氧代乙基)-2-庚基-4-氧代-3-噻唑烷基)丁基)苯甲酸)；(17)GW 409544(GW-544或GW-409544)；(18)NN 2344(DRF 2593)；(19)NN 622(DRF 2725)；(20)AR-H039242(AZ-242)；(21)GW 9820(纤维酸)；(22)GW 1929(N-(2-苯甲酰基苯基)-O-(2-(甲基-2-吡啶基氨基)乙基)-L-酪氨酸，称为GW 2331、 α/γ激动剂)；(23)SB 219994((S)-4-(2-(2-苯并唑基甲基氨基)乙氧基)-α-(2，2，2-三氟乙氧基)苯丙酸或3-(4--(2-(N-(2-苯并唑基)-N-甲基氨基)乙氧基)苯基)-2(S)-(2，2，2-三氟乙氧基)丙酸或苯丙酸，4-(2-(2-苯并唑基甲基氨基)乙氧基)-α-(2，2，2-三氟乙氧基)-、(αS)-、 α/γ激动剂)；(24)L-796449(PPARα/γ激动剂)；(25)非诺贝特(丙酸，2-[4-(4-氯苯甲酰基)苯氧基]-2-甲基-，1-甲基乙酯，称为TRICOR、LIPCOR、LIPANTIL、LIPIDIL MICRO PPARα激动剂)；(26)GW-9578( α激动剂)；(27)GW-2433( α/γ激动剂)；
(28)GW-0207( γ激动剂)；(29)LG-100641( γ激动剂)；(30)LY-300512( γ激动剂)；(31)NID525-209(NID-525)；(32)VDO-52(VDO-52)；(33)LG 100754(过氧物酶体增殖物激活受体激动剂)；(34)LY-510929(过氧物酶体增殖物激活受体激动剂)；(35)贝沙罗汀(4-(1-(3，5，5，8，8-五甲基-5，6，7，8-四氢-2-萘基)乙烯基)苯甲酸，称为TARGRETIN、TARGRETYN、TARGREXIN；又称为LGD 1069、LG 100069、LG 1069、LDG 1069、LG 69、RO 264455)；和(36)GW-1536(PPARα/γ激动剂)。
(B)其它胰岛素增敏剂，包括但不限于(1)INS-1(D-手性肌醇或D-1，2，3，4，5，6-六羟基环己烷)；(2)蛋白酪氨酸磷酸酶1B(PTP-1B)抑制剂；(3)糖原合酶激酶-3(GSK3)抑制剂；(4)β3肾上腺受体激动剂如ZD 2079((R)-N-(2-(4-(羧甲基)苯氧基)乙基)-N-(2-羟基-2-苯乙基)氯化铵，又称为ICI D 2079)或AZ 40140；(5)糖原磷酸化酶抑制剂；(6)果糖-1，6-二磷酸酶抑制剂；(7)吡啶甲酸铬，硫酸氧钒(vanadium oxysulfate)；(8)KP 102(有机-钒化合物)；(9)聚烟酸铬(chromic polynicotinate)；(10)钾通道激动剂NN 414；(11)YM 268(5，5′-亚甲基-双(1，4-亚苯基)双亚甲基双(噻唑烷-2，4-二酮)；(12)TS 971；
(13)T 174((+-)-5-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)-2-(2-萘基甲基)苯并唑)；(14)SDZ PGU 693((+)-反-2(S-((4-氯苯氧基)甲基)-7α-(3，4-二氯苯基)四氢吡咯并(2，1-b)唑-5(6H)-酮)；(15)S 15261((-)-4-(2-((9H-芴-9-基乙酰基)氨基)乙基)苯甲酸2-((2-甲氧基-2-(3-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)乙酯)；(16)AZM 134(Alizyme)；(17)ARIAD；(18)R 102380；(19)PNU 140975(1-(肼基亚氨基甲基)肼基)乙酸；(20)PNU 106817(2-(肼基亚氨基甲基)肼基)乙酸；(21)NC 2100(5-((7-(苯基甲氧基)-3-喹啉基)甲基)-2，4-噻唑烷二酮；(22)MXC 3255；(23)MBX 102；(24)ALT 4037；(25)AM 454；(26)JTP 20993(2-(4-(2-(5-甲基-2-苯基-4-唑基)乙氧基)苄基)-丙二酸二甲基二酯)；(27)Dexlipotam(5(R)-(1，2-二硫杂环戊烷-3-基)戊酸，又称为(R)-α硫辛酸或(R)-硫辛酸)；(28)BM 170744(2，2-二氯-12-(对-氯苯基)十二碳酸)；(29)BM 152054(5-(4-(2-(5-甲基-2-(2-噻吩基)唑-4-基)乙氧基)苯并噻吩-7-基甲基)噻唑烷-2，4-二酮)；(30)BM 131258(5-(4-(2-(5-甲基-2-苯基唑-4-基)乙氧基)苯并噻吩-7-基甲基)噻唑烷-2，4-二酮)；(31)CRE 16336(EML 16336)；(32)HQL 975(3-(4-(2-(5-甲基-2-苯基唑-4-基)乙氧基)苯基)-2(S)-(丙基氨基)丙酸)；
(33)DRF 2189(5-((4-(2-(1-吲哚基)乙氧基)苯基)甲基)噻唑烷-2，4-二酮)；(34)DRF 554158；(35)DRF-NPCC；(36)CLX 0100、CLX 0101、CLX 0900或CLX 0901；(37)IκB激酶(IKK B)抑制剂(38)促细胞分裂剂-激活蛋白质激酶(MAPK)抑制剂p38MAPK刺激剂(39)磷脂酰基-肌苷三磷酸(40)胰岛素再循环受体抑制剂(41)葡萄糖转运蛋白4调节剂(42)TNF-α拮抗剂(43)血浆细胞分化抗原-1(PC-1)拮抗剂(44)脂肪细胞脂质-结合蛋白(ALBP/aP2)抑制剂(45)磷酸聚糖(46)Galparan；(47)凯布宗；(48)岛细胞突变因子；(49)胰岛素增强因子(IPF或胰岛素加强因子-1)；(50)与结合蛋白偶联的促生长因子C(又称为IGF-BP3、IGF-BP3、胰岛素样生长因子)；(51)diab II(称为V-411)或Glucanin、生产商Biotech Holdings Ltd.或Volque Pharmaceutical；(52)葡萄糖-6磷酸酶抑制剂；(53)脂肪酸葡萄糖转运蛋白；(54)糖皮质激素受体拮抗剂；和(55)谷氨酰胺果糖-6-磷酸酯酰氨基转移酶(GFAT)调节剂。
(C)双胍类，其减少肝糖产生并增加葡萄糖摄取。实例包括甲福明，例如(1)1，1-二甲基双胍(例如，甲福明-DepoMed、Metformin-BiovailCorporation或METFORMIN GR(二甲双胍胃的保持聚合物))；和(2)盐酸二甲双胍(N，N-二甲基亚氨基二氨基甲酸二酰胺二盐酸盐，又称为LA 6023、BMS 207150、GLUCOPHAGE或GLUCOPHAGEXR。
(D)α-葡萄糖甙酶抑制剂，其抑制α-葡萄糖甙酶。α-葡萄糖甙酶将果糖转化为葡萄糖，从而延迟了碳水化合物的消化。未消化的碳水化合物随后在肠道降解，降低了餐后葡萄糖峰。其实例包括但不限于(1)阿卡波糖(D-葡萄糖，O-4，6-二脱氧-4-(((1S-(1α，4α，5β，6α))-4，5，6-三羟基-3-(羟基甲基)-2-环己烯-1-基)氨基)-α-D-吡喃葡糖基-(1-4)-O-α-D-吡喃葡糖基-(1-4)-，又称为AG-5421、Bay-g-542、BAY-g-542、GLUCOBAY、PRECOSE、GLUCOR、PRANDASE、GLUMIDA或ASCAROSE)；(2)米格列醇(3，4，5-哌啶三醇，1-(2-羟基乙基)-2-(羟基甲基)-，(2R(2α，3β，4α，5β))-或(2R，3R，4R，5S)-1-(2-羟基乙基)-2-(羟基甲基-3，4，5-哌啶三醇，又称为BAY 1099、BAY M 1099、BAY-m-1099、BAYGLITOL、DIASTABOL、GLYSET、MIGLIBAY、MITOLBAY、PLUMAROL)；(3)CKD-711(O-4-脱氧-4-((2，3-桥氧-3-羟基甲基-4，5，6-三羟基环己烷-1-基)氨基)-α-b-吡喃葡萄糖基-(1-4)-α-D-吡喃葡萄糖基-(1-4)-D-吡喃葡萄糖)；(4)乙格列酯(4-(2-((2R，3R，4R，5S)-3，4，5-三羟基-2-(羟基甲基)-1-哌啶基)乙氧基)苯甲酸乙酯，又称为BAY o 1248或MKC 542)；(5)MOR 14(3，4，5-哌啶三醇，2-(羟基甲基)-1-甲基-，(2R-(2α，3β，4α，5β))-，又称为N-甲基脱氧野尻霉素(nojirimycin)或N-甲基moranoline)；和
(6)伏格列波糖(3，4-二脱氧-4-((2-羟基-1-(羟基甲基)乙基)氨基)-2-C-(羟基甲基)-D-表-肌醇或D-表-肌醇，3，4-二脱氧-4-((2-羟基-1-(羟基甲基)乙基)氨基)-2-C-(羟基甲基)-，又称为A 71100、AO 128、BASEN、GLUSTAT、VOGLISTAT。
(E)胰岛素包括定时或短时作用、中间时间作用和长时间作用胰岛素、非注射或吸入胰岛素、组织选择性胰岛素、glucophosphokinin(D-chiroinositol)、胰岛素类似物如与胰岛素天然氨基酸序列有微小差异的胰岛素分子和小分子胰岛素模拟物(拟胰岛素)和内体调节剂。实例包括但不限于(1)Biota；(2)LP 100；(3)(SP-5-21)-氧代双(1-吡咯烷二硫代羧酸-S，S′)钒，(4)天冬氨酸胰岛素(人胰岛素(28B-L-天冬氨酸)或B28-Asp胰岛素，又称为胰岛素X14、INA-X14、NOVORAPID、NOVOMIX或NOVOLOG)；(5)胰岛素detemir(Human 29B-(N6-(1-氧代十四烷基)-L-赖氨酸)-(1A-21A)，(1B-29B)-胰岛素或NN 304)；(6)赖脯胰岛素(″28B-L-赖氨酸-29B-L-脯氨酸人胰岛素或Lys(B28)、Pro(B29)人胰岛素类似物，又称为lys-pro胰岛素、LY275585、HUMALOG、HUMALOG MIX 75/25或HUMALOG MIX50/50)；(7)精氨酸胰岛素(人(A21-甘氨酸，B31-精氨酸，B32-精氨酸)胰岛素HOE 901，又称为LANTUS、OPTISULIN)；(8)胰岛素锌长效混悬剂(Ultralente)，又称为HUMULIN U或ULTRALENTE；(9)胰岛素锌混悬剂(Lente)，70％晶型，30％无定型胰岛素混悬剂，又称为LENTE ILETIN II、HUMULIN L或NOVOLIN L；
(10)HUMULIN 50/50(50％低精蛋白锌胰岛素和50％胰岛素注射剂)；(11)HUMULIN 70/30(70％低精蛋白锌胰岛素NPH和30％胰岛素注射剂)，又称为NOVOLIN 70/30、NOVOLIN 70/30 PenFill、NOVOLIN 70/30 Prefilled；(12)低精蛋白锌胰岛素混悬剂如NPH ILETIN II、NOVOLIN N、NOVOLIN N PenFill、NOVOLIN N Prefilled、HUMULIN N；(13)定时胰岛素注射剂如ILETIN II Regular、NOVOLIN R、VELOSULIN BR、NOVOLIN R PenFill、NOVOLIN R Prefilled、HUMULIN R或Regular U-500(浓)；(14)ARIAD；(15)LY 197535；(16)L-783281；和(17)TE-17411。
(F)胰岛素分泌调节剂如(1)胰高血糖素-样肽-1(GLP-1)及其模拟物；(2)葡萄糖-促胰岛素肽(GIP)及其模拟物；(3)毒蜥外泌肽及其模拟物；(4)二肽基蛋白酶(DPP或DPPIV)抑制剂，例如(4a)DPP-728或LAF 237(2-吡咯烷甲腈，1-(((2-((5-氰基-2-吡啶基)氨基)乙基)氨基)乙酰基)，称为NVP-DPP-728、DPP-728A、LAF-237)；(4b)P 3298或P32/98(二-(3N-((2S，3S)-2-氨基-3-甲基-戊酰基)-1，3-噻唑烷)延胡索酸盐)；(4c)TSL 225(色氨酰-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酸)；(4d)缬氨酸吡咯烷(valpyr)；(4e)1-氨基烷基异喹啉酮-4-羧酸酯及其类似物；(4f)SDZ 272-070(1-(L-缬氨酰)吡咯烷)；
(4g)TMC-2A、TMC-2B或TMC-2C；(4h)二肽腈(2-氰基吡咯烷)；(4i)CD26抑制剂；和(4j)SDZ 274-444；(5)胰高血糖素拮抗剂如AY-279955；和(6)糊精激动剂可包括但不限于普兰林肽(AC-137、Symlin、tripro-糊精或乙酸普兰林肽)。
与现有PPARδ激动剂相比，本发明化合物可增加胰岛素敏感性，而不或很少增加体重。口服抗糖尿病药可包括胰岛素、磺酰脲、双胍类、美格列奈、AGI’s、PPARα激动剂PPARγ激动剂，以及双效PPARα/γ激动剂。
本发明化合物还可增加脂肪和/或脂质代谢，以提供减重、减肥、减体重指数、降脂(例如降低甘油三酯)或治疗肥胖症或超重疾病的方法。降脂药所实例包括胆汁酸螯合剂、纤维酸衍生物、尼克酸和HMGCoA还原酶抑制剂。具体实例包括他汀类如LIPITOR、ZOCOR、PRAVACHOL、LESCOL和MEVACOR，以及匹伐他汀(nisvastatin)(Nissan、Kowa Kogyo、Sankyo、Novartis)及其缓释剂型如ADX-159(缓释洛伐他汀)，以及Colestid、Locholest、Questran、Atromid、Lopid和tricor。
降压药实例包括抗高血压药如如血管紧张素-转化酶(ACE)抑制剂(Accupril、Altace、Captopril、Lotensin、Mavik、Monopril、Prinivil、Univasc、Vasotec和Zestril)、肾上腺素能阻滞剂(如Cardura、dibenzyline、Hylorel、Hytrin、Minipress和Minizide)α/β肾上腺素能阻滞剂(如Coreg、Normodyne和Trandate)、钙通道阻滞剂(如Adalat、Calan、Cardene、Cardizem、Covera-HS、dilacor、DynaCirc、Isoptin、Nimotop、Norvace、Plendil、Procardia、Procardia XL、Sula、Tiazac、Vascor和Verelan)、利尿剂、血管紧张素II受体拮抗剂(如Atacand、Avapro、Cozaar和diovan)、β肾上腺素能阻滞剂(如Betapace、Blocadren、Brevibloc、Cartrol、Inderal、Kerlone、Lavatol、Lopressor、Sectral、Tenormin、Toprol-XL和Zebeta)、血管舒张药(如Deponit、dilatrate、SR、Imdur、Ismo、Isordil、Isordil Titradose、Monoket、Nitro-Bid、Nitro-Dur、Nitrolingual Spray、Nitrostat和Sorbitrate)及其组合(如Lexxel、Lotrel、Tarka、Teczem、LotensinHCT、Prinzide、Uniretic、Vaseretic、Zestoretic)。
F.生物学的实施例PPAR受体的转染分析法HEK293细胞在添加有10％FBS和谷氨酰胺(Invitrogen)的DMEM/F12培养基中生长，并在5％CO2培养箱中于37℃孵育。将该细胞用DMRIE-C试剂(Invitrogen)在无血清培养基(Opti-MEM，Invitrogen)中与两个哺乳动物表达质粒共转染，其中一个含有编码与酵母GAL4 DNA结合域融合的PPARα、γ或δ的配体结合域的DNA序列，另一个含有与萤火虫荧光酶cDNA受体融合的酵母GAL4(UAS)启动子序列。第二天，将培养基换成添加有5％碳处理过的血清(Hyclone)和谷氨酰胺的DMEM/F12培养基。6小时后，将细胞用胰蛋白酶作用并以50,000细胞/孔的密度接种于96孔板中，并如上述孵育过夜。然后将细胞用试验化合物或药用载体处理，并如上述孵育18-24小时。用Promega的Steady-Glo荧光素分析酶试剂盒检测荧光素酶受体活性。DMRIE-C试剂购自GIBCO，批号No.10459-014。OPTI-MEM IReduced Serum Medium购自GIBCO(Cat.No.31985)。Steady-Glo荧光素酶分析试剂盒购自Promega(Part#E254B)。
制备并测试了多种实例化合物，得到了一系列体外试验结果。以下是代表性的化合物和数据，其中显示了多个EC50，采集了多个检测结果。自然地，不同的式(I)化合物的活性可不同于以下任何化合物的活性。
表2.体外数据
G.其它实施方案本发明的特点和原理已在讨论、实施例和权利要求中做了详细说明。对本发明的各种改动和变化在本领域技术人员看来是显而易见的，并且这些改动的实施方案也包含在本发明范围内。本文引用的公开文献以其整体并入本文中。
权利要求
1.一种式(I)的化合物 其中X选自共价键、S或O；Y为S或O；-----W-----表示选自下列的基团＝CH-、-CH＝、-CH2-、-CH2-CH2-、＝CH-CH2-、-CH2-CH＝、＝CH-CH＝和-CH＝CH-；Z选自O、CH和CH2，条件是当Y为O时，Z为O；R1和R2独立选自H、C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤素和NRaRb，其中Ra和Rb独立为H或C1-3烷基；R3和R4独立选自H、卤素、氰基、羟基、乙酰基、C1-5烷基、C1-4烷氧基和其中Rc和Rd独立为H或C1-3烷基的NRcRd，条件是R3和R4不都为H；R5和R6独立选自H、C1-8烷基和取代C1-8烷基，条件是R5和R6不都为H；R7选自卤素、苯基、苯氧基、(苯基)C1-5烷氧基、(苯基)C1-5烷基、C2-5杂芳基氧基、C2-5杂芳基C1-5烷氧基、C2-5杂环基氧基、C1-9烷基、C1-8烷氧基、C2-9烯基、C2-9烯基氧基、C2-9炔基、C2-9炔基氧基、C3-7环烷基、C3-7环烷氧基、C3-7环烷基-C1-7烷基、C3-7环烷基-C1-7烷氧基、C3-7环烷基氧基-C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、C1-5烷氧基-C1-5烷氧基或C3-7环烷基氧基-C1-7烷氧基；当-----W-----表示选自下列的基团-CH＝、-CH2-、-CH2-CH2-、-CH2-CH＝和-CH＝CH-时，R8为H，或当-----W-----表示选自下列的基团＝CH-、＝CH-CH2-和＝CH-CH＝时，R8不存在；且n为1或2；或其药学可接受盐。
2.权利要求1的化合物，其中X为S或O。
3.权利要求1的化合物，其中X为共价键。
4.权利要求2的化合物，其中X为O。
5.权利要求1的化合物，其中Y为O。
6.权利要求1的化合物，其中Y为S。
7.权利要求1的化合物，其中Z为O。
8.权利要求1的化合物，其中Z为CH或CH2。
9.权利要求1的化合物，其中-----W-----表示-CH2-或-CH2-CH2-。
10.权利要求9的化合物，其中-----W-----表示-CH2-。
11.权利要求1的化合物，其中-----W-----表示＝CH-、-CH＝、＝CH-CH2-、-CH2-CH＝、＝CH-CH＝或-CH＝CH-。
12.权利要求1的化合物，其中R3和R4独立选自H、卤素、氰基、C1-4烷基和C1-3烷氧基。
13.权利要求1的化合物，其中R1和R2独立选自H、C1-3烷基、C1-3烷氧基、F、Cl和Br。
14.权利要求13的化合物，其中R1和R2独立选自H、甲基、甲氧基、F和Cl。
15.权利要求1的化合物，其中R3和R4独立选自H、卤素、氰基、羟基、C2-4酰基、C1-4烷基和C1-3烷氧基。
16.权利要求12的化合物，其中R3独立选自H、F、Cl、甲基和甲氧基。
17.权利要求12的化合物，其中R4独立选自F、Cl、甲基、甲氧基、三氟甲基、氟甲基、二氟甲基、氯二氟甲基、二氯氟甲基、氟甲氧基、二氟甲氧基、氯二氟甲氧基、二氯氟甲氧基和三氟甲氧基。
18.权利要求1的化合物，其中R3选自甲基、甲氧基、H、Cl、Br、I、OH、-CH(CF3)2、CF3、-OCF3、-N(CH3)2、-O-CH2COOH和-COCH3，R4选自H、Cl和甲基。
19.权利要求1的化合物，其中R7选自C1-7烷基、C1-6烷氧基、C2-7烯基、C2-7烯基氧基、C2-7炔基、C2-7炔基氧基、C3-7环烷基、C3-7环烷氧基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、C1-5烷氧基-C1-5烷氧基和C3-7环烷基氧基-C1-7烷氧基。
20.权利要求1的化合物，其中R7选自苯氧基、(苯基)C1-5烷氧基、(苯基)C1-5烷基、C2-5杂芳基氧基、C2-5杂芳基C1-5烷氧基、C2-5杂环基氧基、C3-7环烷基-C1-7烷基、C3-7环烷基-C1-7烷氧基和C3-7环烷基氧基-C1-6烷基。
21.权利要求1的化合物，其中R8为H。
22.权利要求1的化合物，其中R3选自H、F、Cl、甲基和甲氧基，R4选自F、Cl、甲基、氟甲基、二氟甲基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基和甲氧基。
23.权利要求1的化合物，其中R1选自H、CF3、甲基、Cl和甲氧基，R2选自H、Cl和甲基。
24.权利要求23的化合物，其中X为共价键。
25.权利要求23的化合物，其中X为共价键，Y为S，Z为O。
26.权利要求1的化合物，其中X为O，Y为O。
27.权利要求1的化合物，其中X为O，Y为S。
28.权利要求1的化合物，其中Y为O，Z为O。
29.权利要求1的化合物，其中Y为S，Z为O。
30.权利要求1的化合物，其中R8为H，R7选自C1-7烷基、C1-6烷氧基、C2-7烯基、C2-7烯基氧基、C1-6烷氧基-C1-6烷基和C1-5烷氧基-C1-5烷氧基。
31.权利要求30的化合物，其中R7选自C1-5烷基、C1-4烷氧基、C2-5烯基、C2-5烯基氧基和C1-5烷氧基-C1-5烷氧基。
32.权利要求30的化合物，其中R7选自C1-3烷基、C1-3烷氧基、C2-4烯基、C2-4烯基氧基和C1-3烷氧基-C1-3烷氧基。
33.权利要求30的化合物，其中R7选自甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丙烯基氧基、异丙烯基氧基、乙氧基-甲氧基、甲氧基-甲氧基、甲氧基-甲基、甲氧基乙基、乙氧基甲基和乙氧基-乙基。
34.权利要求1的化合物，其中R5和R6独立为C1-4烷基。
35.权利要求34的化合物，其中R5和R6为甲基。
36.权利要求1的化合物，其中R1选自H、CF3、甲基、Cl和甲氧基；R2选自H、Cl和甲基；R3选自H、F、Cl、甲基和甲氧基；且R4选自F、Cl、甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、氟甲基、氟甲氧基、二氟甲基、二氟甲氧基和甲氧基。
37.权利要求1的化合物，其中X为O；Y为O；R3选自H、F、Cl、甲基和甲氧基；且R4选自F、Cl、甲基、CF3、OCF3和甲氧基。
38.权利要求1的化合物，其中X为O；Y为S；R3选自H、F、Cl、甲基和甲氧基；且R4选自F、Cl、甲基、CF3、OCF3和甲氧基。
39.权利要求1的化合物，其中X为共价键；Y为S；R3选自H、F、Cl、甲基和甲氧基；且R4选自F、Cl、甲基、CF3、OCF3和甲氧基。
40.权利要求1的化合物，其中Y为O；Z为O；R3选自H、F、Cl、甲基和甲氧基；且R4选自F、Cl、甲基、CF3、OCF3和甲氧基。
41.权利要求1的化合物，其中Y为S；Z为O；R3选自H、F、Cl、甲基和甲氧基；且R4选自F、Cl、甲基、CF3、OCF3和甲氧基。
42.权利要求1的化合物，其中R3选自H、F、Cl、甲基和甲氧基；R4选自F、Cl、甲基、CF3、OCF3和甲氧基；R7选自C1-7烷基、C1-6烷氧基、C2-7烯基、C2-7烯基氧基、C1-6烷氧基-C1-6烷基和C1-5烷氧基-C1-5烷氧基；且R8为H。
43.权利要求1的化合物，其中X为O；Y为O；R7选自C1-3烷基、C1-3烷氧基、C2-4烯基、C2-4烯基氧基和C1-3烷氧基-C1-3烷氧基；且R8为H。
44.权利要求1的化合物，其中X为O；Y为S；R7选自C1-3烷基、C1-3烷氧基、C2-4烯基、C2-4烯基氧基和C1-3烷氧基-C1-3烷氧基；且R8为H。
45.权利要求1的化合物，其中X为O；Y为O；R1选自H、CF3、甲基、Cl和甲氧基；R2选自H、Cl和甲基；R3选自H、F、Cl、甲基和甲氧基；R4选自F、Cl、甲基、CF3、OCF3和甲氧基；且n为1。
46.权利要求1的化合物，其中X为O；Y为S；R1选自H、CF3、甲基、Cl和甲氧基；R2选自H、Cl和甲基；R3选自H、F、Cl、甲基和甲氧基；且R4选自F、Cl、甲基、CF3、OCF3和甲氧基。
47.权利要求44的化合物，其中n＝1。
48.权利要求45的化合物，其中R5选自C1-3烷基、C1-3烷氧基、C2-4烯基、C2-4烯基氧基和C1-3烷氧基-C1-3烷氧基；且R8为H。
49.一种药用组合物，所述组合物包含权利要求1的化合物和药学可接受载体。
50.一种治疗或抑制PPAR-δ介导的病症的发展的方法，所述病症选自糖尿病、肾病、神经病变、视网膜病、多囊性卵巢综合征、高血压、局部缺血、中风、应激性肠病、炎症、白内障、心血管疾病、代谢X综合征、高-LDL-胆固醇血症、高甘油三酯血症、高胆固醇血症、混合性高脂血症、低-HDL-胆固醇血症、动脉粥样硬化、肥胖症及其并发症，所述方法包括给予需要治疗的患者药学有效量的权利要求1的化合物。
全文摘要
本发明特征为4－((苯氧基烷基)硫基)－苯氧基乙酸及类似物、包含它们的药用组合物和使用它们作为治疗或抑制如血脂障碍发展的PPAR调节剂的方法。
文档编号A61K31/185GK101056851SQ200580038897
公开日2007年10月17日 申请日期2005年9月14日 优先权日2004年9月15日
发明者A·德安格利斯, K·T·德马雷斯特, G·-H·郭, P·帕尔顿, A·王, R·张 申请人:詹森药业有限公司