专利名称：应用酮内酯治疗哮喘急性加重的制作方法
技术领域：
本发明涉及酮内酯在治疗患者的哮喘急性加重中的用途。
背景技术：
哮喘急性加重是重要的健康护理问题，并且在2000年，美国患此病的急诊患者达180万人次，住院患者达465,000人次并且死亡患者达4,487人次。[CDC，National Center for Health Statistics，参见“AsthmaPrevalence，Health Care Use and Mortality，2002(哮喘流行、健康护理的应用和死亡率，2002)”，2005年11月9日在http://www.cdc.gov/nchs/products/pubs/pubd/hestats/asthma/asthma.htm中收入]。另外，哮喘加重急诊患者出院后，疾病负担和哮喘症状的增加往往要持续至少一个月。[参见Lenhardt R.，Walter J.J.，McDermott M.F等人.Burden of Asthma Persists One Month after Emergency DepartmentDischargeResults from the Illinois Emergency Department AsthmaCollaborative(IEDAC)(急诊患者出院后哮喘负担持续一个月Illinois急诊部门哮喘合作研究结果).Acad.Emerg.Med 2004；11No.5534]。
哮喘急性加重的现行治疗策略严重依赖于支气管扩张药以及吸入的或全身的皮质类固醇。对于持续症状的患者，哮喘指导原则建议定期的吸入的皮质类固醇治疗，并且在哮喘控制已经减弱的情况中，则广泛应用将吸入的皮质类固醇的剂量加倍。[参见British Thoracic Society/ScottishIntercollegiate Guidelines Network.British Guideline on the Managementof Asthma(英国哮喘治疗指导原则).Thorax 2003；58(Suppl.1)i1-i94]。但是，最近公开的两个随机对照试验并未显示出加重发作时将吸入的皮质类固醇加倍而改善效果的任何证据。[参见Harrison T.W.，Oborne J.，NewtonS.，Tattersfield A.E.Doubling the Dose of Inhaled Corticosteroid toPrevent Asthma ExacerbationsRandomised Controlled Trial(加倍吸入的皮质类固醇剂量预防哮喘加重随机对照试验).Lancet 2004；363271-5；以及也可参见FitzGerald J.M.，Becker A.，Sears M.R.等人.Doubling theDose of Bbudesonide versus Maintenance Treatment in AsthmaExacerbations(加倍布地奈德剂量和哮喘加重的维持治疗).Thorax 2004；59550-6]。
尽管在大多数国家中一个疗程的口服的类固醇是标准的治疗方法，但是值得注意的是，在治疗哮喘加重中没有将口服的类固醇与安慰剂进行比较的公开的对照研究。但是，几项对照研究已经在治疗哮喘急性加重中将短疗程口服的或非肠道的皮质类固醇与另外的代替安慰剂的积极治疗的疗效进行了比较。在儿科研究(平均年龄为8.0岁)中，口服的泼尼松治疗7天后引起的PFT平均值升高如下PEF，78L/分钟；FEV1，0.37L；FVC，0.45L以及FEF25-75％，0.41L/秒[参见Manjra A.I.，Price J.，Lenney W.，Hughes S.，Barnacle H.Efficacy of Nebulized Fluticasone PropionateCompared with Oral Prednisolone in Children with an Acute Exacerbationof Asthma(雾化的氟替卡松丙酸盐与口服的泼尼松龙在哮喘急性加重儿童中的疗效比较).Respir.Med.2000；941206-14]。在成人患者中，7-10天的口服的泼尼松后，PEF改善了46L/分钟[参见Schuckman H.，DeJulius D.P.，Blanda M.，Gerson L.W.，DeJulius A.J.，Raj aratnam M.Comparison ofIntramuscular Triamcinolone and Oral Prednisone in the OutpatientTreatment of Acute AsthmaA Randomized Controlled Trial(肌内的曲安西龙与口服的泼尼松在门诊患者的急性哮喘治疗中的比较随机对照试验).Ann.Emerg.Med.1998；31(3)333-8]。在轻度哮喘加重的成人患者中，一个逐渐减量疗程的口服的泼尼松引起PEF％从治疗开始时预测的73％改善至治疗16天后的85％。[参见Levy M.L.，Stevenson C.，Maslen T.Comparison of Short Courses of Oral Prednisolone and FluticasonePropionate in the Treatment of Adults with Acute Exacerbations ofAsthma in Primary Care(短疗程口服的泼尼松龙与氟替卡松丙酸盐在治疗初级保健中的哮喘急性加重成人患者中的比较).Thorax 1996；511087-92]。成人哮喘急性加重后口服的泼尼松的研究显示历经7至10天，FEV1和PEF(应用支气管扩张药后测量)分别增加了0.55L和77L/分钟。[参见FitzGerald J.M.，Shragge D.，Haddon J.等人.A Randomized，Controlled Trial of High Dose，Inhaled Budesonide versus Oral Prednisonein Patients Discharged from the Emergency Department Following anAcute Asthma Exacerbation(哮喘急性加重后急诊出院患者高剂量的吸入的布地奈德和口服的泼尼松的随机对照试验).Can.Respir.J.2000；7(1)61-67]。
除了应用支气管扩张药和吸入的或全身的皮质类固醇治疗哮喘急性加重外，还经常应用抗生素治疗哮喘急性加重。但是，指导原则建议在此种情况下反对应用抗生素。[参见British Thoracic Society/ScottishIntercollegiate Guidelines Network.British Guideline on the Managementof Asthma(英国哮喘治疗指导原则).Thorax 2003；58(Suppl.1)i1-i94；也可参见NAEPP Expert Panel ReportGuidelines for the Diagnosis andManagement of Asthma(NAEPP专家小组报告哮喘诊断和治疗指导原则)的63-70页，Update on Selected Topics 2002，2005年11月15日收入(http://www.nhlbi.nih.gov/guidelines/asthma/asthmafullrpt.pdf)，以及也可参见Henderson M.，Rubin E.，Misuse of Antimicrobials in Children withAsthma and BronchiolitisA Review(综述抗菌药在儿童哮喘和支气管炎中的滥用).Pediatr.Infect.Dis.J.2001；20214-215]。另外，NAEPP指导原则指出需要获得证据以解决在治疗哮喘急性加重时是否应该应用抗生素。
对照研究调查了抗生素在治疗哮喘急性加重中是否具有潜在作用。尽管临床资料表明大环内酯类的克拉霉素可以降低哮喘患者支气管高反应性的严重程度，[参见E.Kostadima，S.Tsiodras，E.I.Alexopoulos等人，Clarithromycin Reduces the Severity of Bronchial Hyperresponsiveness inPatients with Asthma(克拉霉素降低哮喘患者支气管高反应性的严重程度).Eur.Respir.J.2004；23714-7]，但是用罗红霉素和克拉霉素进行大环内酯类治疗慢性哮喘的对照研究仅显示出较小的益处，并且改善仅在某些终点表现出来。[参见P.N.Black，F.Blasi，C.R.Jenkins等人，Trial ofRoxithromycin in Subjects with Asthma and Serological Evidence ofInfection with Chlamydia pneumoniae(罗红霉素在哮喘个体中的试验和肺炎衣原体感染的血清学证据).Am.J.Respir.Crit.Care Med 2001；164536-41；以及也可参见M.Kraft，G.H.Cassell，J.Pak，R.J.Martin，Mycoplasma pneumoniae and Chlamydia pneumoniae in Asthma*Effectof Clarithromycin(哮喘中的肺炎支原体和肺炎衣原体*克拉霉素的作用).Chest 2002；1211782-8]。Cochrane Review仅确定了两项在先的抗生素在急性哮喘中的安慰剂-对照研究，但这两项研究均未说明与抗生素应用有关的任何益处[参见Graham V，Lasserson TJ，Rowe BH.Antibiotics for acuteasthma(抗生素治疗急性哮喘).The Cochrane Database of SystematicReviews 2001，Issue 2.Art.No.CD002741.DOI10.1002/14651858.CD002741]。两项研究均仅有少数住院患者加入，并且大多数患者都没有细菌感染的迹象。两项研究均使用了抗菌药治疗，但均未涵盖非典型性细菌(例如肺炎衣原体(chlamydia pneumonia)或肺炎支原体(Mycoplasma pneumonia))。
也有特殊的意见表明，哮喘急性加重与非典型性细菌肺炎衣原体和肺炎支原体的再活化感染之间可能存在联系。但是，调查此联系的大多数研究并没有设立对照并且提供了相互矛盾的证据。[参见Betsou F.，SueurJ.M.，Orfilla J.Anti-Chlamydia pneumoniae heat shock protein 10antibodies in asthmatic adults(哮喘成人患者中的抗肺炎衣原体热休克蛋白10抗体)，FEMS Immunol.Med.Microbiol.2003；35107-11；也可参见P.A.B.Wark，S.L Johnston，J.L Simpson，M.J.Hensley，P.G Gibson，Chlamydia pneumoniae Immunoglobulin A Reactivation and AirwayInflammation in Acute Asthma(急性哮喘中的肺炎衣原体免疫球蛋白A再活化和气道炎症).Eur.Respir.J.2002；20834-40；也可参见Leaver R.，Weinberg E.G.Is Mycoplasma pneumoniae a Precipitating Factor in AcuteSevere Asthma in Children？(肺炎支原体是儿童急性重度哮喘的促发因素吗？)S.Afr.Med.J.1985；6878-9；Lieberman D.，Lieberman D.，Printz S.等人.Atypical Pathogen Infection in Adults with Acute Exacerbation ofBronchial Asthma(支气管哮喘急性加重成人患者的非典型性病原体感染).Am.J.Respir.Crit.Care Med.2003；167406-410；也可参见Esposito S.，Droghetti R.，Bosis S.，Claut L.，Marchioso P.，Principi N.CytokineSecretion in Children with Acute Mycoplasma pneumoniae Infection andWheeze(急性肺炎支原体感染和喘鸣的儿童患者的细胞因子分泌).Pediatr.Pulmonol.2002；34122-7；以及也可参见Thumerelle C.，Deschildre A.，Bouquillon C.等人.Role of Viruses and Atypical Bacteria in Exacerbationsof Asthma in Hospitalized ChildrenA Prospective Study in the Nord-Pasde Calais Region(France)(病毒和非典型性细菌在住院儿童哮喘加重中的作用法国Nord-Pas de Calais地区的一项前瞻性研究).Pediatr.Pulmonol.2003；3575-82]。
酮内酯是新型抗生素，尽管在结构上与大环内酯相关，[参见Ackermann G.，Rodloff A.C.Drugs of the 21st CenturyTelithromycin(HMR 3647)-the First Ketolide(21世纪药物泰利霉素(HMR 3647)-第一种酮内酯).J.Antimicrob.Chemother.2003；51497-511]，但它们对肺炎衣原体和肺炎支原体具有杀菌作用。[参见Hammerschlag M.R.，Roblin P.M.，Bébéar C.M.Activity of Telithromycin，a New Ketolide Antibacterial，Against Atypical and Intracellular Respiratory Tract Pathogens(一种新的酮内酯抗菌药泰利霉素的抗非典型性和细胞内呼吸道病原体的活性).J.Antimicrob.Chemother.2001；48Topic T1，25-31；也可参见YamaguchiT.，Hirakata Y.，Izumikawa K.等人.In vitro Activity of Telithromycin(HMR 3647)，a New Ketolide，Against Clinical Isolates of Mycoplasmapneumoniae in Japan(一种新的酮内酯泰利霉素(HMR 3647)抗肺炎支原体临床分离物的体外活性(日本)).Antimicrob.Agents Chemother.2000；44，No.51381-1382；以及也可参见Roblin P.M.，Hammerschlag M.R.In vitroActivity of a New Ketolide Antibiotic，HMR 3647，Against Chlamydiapneumoniae(一种新的酮内酯抗生素HMR 3647抗肺炎衣原体的体外活性).Antimicrob.Agents Chemother.1998；421515-1516]。目前泰利霉素(800mg，每天一次，施用10天)已被批准用于治疗社区获得性肺炎(community-acquired pneumonia)。在体内模型中，泰利霉素治疗也显示出降低急性肺炎衣原体感染小鼠肺内的培养物和PCR阳性。[参见Trmkangas L.，Saario E.，David D.Bem，Bryskier A.，Leinonen M.，Saikku P.Treatment of Acute Chlamydia pneumoniae Infection withTelithromycin in C57BL/6J Mice(泰利霉素在C57BL/6J小鼠中治疗急性肺炎衣原体感染).J.Antimicrob.Chemother.2004；531101-1104]。与某些大环内酯相似，酮内酯泰利霉素在体外和体内试验模型中也已经显示出具有免疫调节作用。[参见Araujo F.G.，Slifer T.L.，Remington J.S.Inhibition ofSecretion of Interleukin-1α and Tumor Necrosis Factor Alpha by theKetolide Antibiotic Telithromycin(酮内酯抗生素泰利霉素对白介素-1α和肿瘤坏死因子α分泌的抑制作用).Antimicrob.Agents Chemother.2002；46，No.103327-3330；以及也可参见Nicolau D.P.，Tessier P.R.，Rubenstein I.，Nightingale C.H.In vivo Immunomodulatory Profile of Telithromycin in aMurine Infection Model(泰利霉素在鼠科动物感染模型中的体内免疫调节活性).Clin.Microbiol.Infect.2003；9(Suppl.1)397]。
因此，泰利霉素具有杀菌和免疫调节作用的组合特性使其在哮喘急性加重的治疗中成为有关抗生素作用研究的良好选择。实际上，泰利霉素被指出是多国研究(双盲、随机和安慰剂对照研究)的一部分，以确定在哮喘急性加重患者(其中患者在临床上没有明显的抗生素治疗需求)中将为期10天的泰利霉素(与安慰剂比较)疗程加入至标准的护理治疗中是否改善症状和肺功能试验。需要的是应用酮内酯治疗哮喘急性加重的有效的方法。
发明概述因此，本发明涉及治疗患有或易患哮喘急性加重的患者的方法，该方法包括给患者施用药学上有效量的酮内酯。
另外，在本发明的方法中，治疗还可以包括施用药学上有效量的至少一种另外的治疗剂；所述的另外的治疗剂选自吸入的皮质类固醇、口服的皮质类固醇、支气管扩张药(例如β激动剂)和白三烯拮抗剂。
本发明还涉及其中治疗是部分地通过酮内酯的杀菌活性、免疫调节活性和/或抗炎活性而起作用的方法。
参考以下附图将更好地理解本发明。
图1显示了在用泰利霉素800mg、每天一次、施用10天(N＝126)或安慰剂(N＝129)治疗的患者中，症状严重程度自基线的平均SE降低百分比。
图2显示了在用泰利霉素800mg、每天一次、施用10天(N＝126)或安慰剂(N＝129)治疗的患者中，哮喘症状自基线降低50％的时间的Kaplan-Meier分析。
图3显示了在用泰利霉素800mg、每天一次、施用10天(N＝126)或安慰剂(N＝129)治疗的患者中，每次研究就诊时自基线FEV1的平均值SE改变。
发明详述参考以下详细描述将更好地理解本发明。
实施方案本发明的一个实施方案涉及其中酮内酯是泰利霉素的治疗方法。
本发明的另一个实施方案涉及其中施用是通过口服、静脉内或吸入施用途径进行的治疗方法。本发明更特别的实施方案是其中施用是通过口服实现的。
本发明的另一个实施方案涉及部分通过对肺炎衣原体和肺炎支原体的杀菌活性而起作用的治疗方法。
本发明的另一个实施方案是在加重24小时内施用泰利霉素。
定义如上所用，以及贯穿本发明的说明书(包括附加权利要求书)，以下缩略语和术语，除非另外说明，被理解为具有以下含义FEV1一秒用力呼气量SE 标准差TEAE治疗相关的急性不良事件FEF25-75％中间用力呼气流量FVC 用力肺活量
PEF 呼气流量峰值SD标准偏差PFT 肺功能试验LS最小二乘方ANOVA 方差分析ANCOVA协方差分析ITT 意向治疗CDC 疾病控制与预防中心L 升“治疗”指的是预防、部分减轻或治愈疾病。
“患者”包括年龄范围为18-55岁的男性和女性人类。
“抗菌药”指的是能够破坏细菌或抑制细菌生长或繁殖的物质。
“杀菌药”指的是能够杀死细菌的药物。
“生物利用度”指的是药物或其它物质施用后在生理活性位点被吸收或变为可利用的程度或速度。
“免疫调节剂”指的是能够具有改变或调节一种或多种免疫功能的特殊作用的药物。
“免疫”指的是没有易感性或反应性。特别是对疾病具有高度的抵抗力。
“有效量”指的是描述有效产生预期治疗作用的化合物的量。
“治疗相关的急性不良事件”指的是在研究治疗期间发生的不良事件或反应。
本发明组合物中活性成分的实际剂量水平可以不同，以便得到一定量有效获得对特定的组合物和患者施用的方法有预期治疗响应的活性成分。因此，对于任何特定患者，选择的剂量水平取决于多种因素，所述的因素包括预期的治疗作用，施用途径，预期的治疗持续时间，疾病的病因学和严重程度，患者的状况、体重、性别、饮食和年龄，各种活性成分的类型和潜力，吸收、代谢和/或排泄的速度以及其它因素。
本发明组合物的施用剂量为约200mg/天至约1600mg/天。更特别的是，本发明以约800mg/天施用。但是，所应用的确切剂量将由有经验的医师基于个体患者的年龄和疾病状况而确定。
本发明组合物优选以剂量单位制备和施用，每个单位含有特定剂量的化合物作为活性成分。
在治疗的疗程中，可以对给药方案进行合理修改，以便组合施用最低量的各种药学上有效量的化合物(它们一起显示出满意的药学作用)，并且以便组合施用该药学上有效量的化合物仅持续成功治疗患者所需要的时间。
本发明组合物的方案提供了适合特定患者，包括每天施用一次的方案。
实际上，本发明化合物以适合的制剂施用于患者。应当理解的是，优选的途径可以取决于施用涉及的病症部位而不同。实际上，以药学上可接受的剂型将本发明化合物施用于人类的方法可以包括肠道、非肠道或局部施用，例如口服、静脉内或吸入施用。适合肠道施用本发明的化合物的剂型可以包括片剂、胶囊剂或液体制剂。适合非肠道施用的剂型可以包括静脉内施用。适合局部施用的剂型可以包括鼻喷雾剂、定量吸入剂、干粉吸入剂或通过喷雾法施用。应当理解的是，优选的途径和剂型可以根据例如受试者的病症而不同。对于任何施用途径，可以应用分剂量或单剂量施用本发明化合物。
本发明组合物还可以包括另外的药学上可接受的载体、辅药和/或生物学活性物质。如上所述，本发明组合物可以在治疗哮喘急性加重(特别是人类的哮喘急性加重)的方法中应用。该方法涉及给哺乳动物施用一定量有效预防、消除或控制加重的组合物。
这种施用可以与其它治疗形式一起应用，包括涉及给个体施用不同的生物学活性剂的方法。与增加单一药物剂量的治疗相比，该治疗可以改善疗效并且降低副作用的危险。酮内酯可以与下列药物组合吸入的皮质类固醇，例如倍氯米松、布地奈德、氟替卡松或莫米松；口服的皮质类固醇，例如泼尼松；支气管扩张药，例如β激动剂类支气管扩张药，例如沙丁胺醇、沙美特罗、福莫特罗、奥西那林、吡布特罗、特布他林、异他林、左沙丁胺醇或salmetrol；白三烯拮抗剂，例如Singulair，即孟鲁司特钠；以及抗组胺药，包括例如西替利嗪(即Zyrtec)、非索非那定(即Allegra)、氯雷他定(即Claritin)、地氯雷他定(即Clarinex)、异丙嗪、阿利马嗪、右氯苯那敏、溴苯那敏、布克力嗪、卡比沙明和多西拉敏。
在将酮内酯和抗组胺药组合以治疗患者的哮喘急性加重时，上述化合物可以以组合的药学上有效量存在以产生累加或协同作用，其中每种药物可以以临床或亚临床药学上有效量存在以产生累加或协同作用。本文所用的术语“累加作用”描述了两种或多种药学活性剂的组合作用，其等于各种药物单独施用的作用的总和。术语“协同作用”是其中两种或多种药学活性剂的组合作用大于各种药物单独施用的作用的总和的作用。
本发明的药物组合可以通过以下方式提供给患者以单独的药学上可接受的制剂，同时或依次施用，其中包含一种以上治疗药物，或者通过多种单一药物和多种药物制剂。不管用何种方式施用，这些药物组合都形成了药学上有效量的组分。
根据本发明，患者的症状严重程度自基线的降低百分比为约25％至约100％。更特别的是，本发明引起了患者的症状严重程度自基线至少降低50％。
根据本发明，用泰利霉素治疗10天结束时可见的FEV1自基线的改变大于约0.3L。更特别的是，本发明引起了FEV1自基线改变了约0.6L。
试验通过以下非限制性实施例进一步描述并说明了本发明。
实施例1应用计算机产生的代码对患者进行中心随机化(1∶1)以接受盲性治疗，该治疗每天一次口服的泰利霉素800mg(两粒400mg胶囊剂)或安慰剂(两粒与那些含有活性治疗的胶囊剂相同的胶囊剂)，施用10天，应用专有的Interactive Voice Recognition System平衡各研究中心的治疗分配。首次出现症状24小时内发生的第一次临床就诊被认为是研究基线。在基线处，给患者随机施用泰利霉素或安慰剂。在随机施用后24-72小时进行电话联系以调查伴随进行的药物治疗和不良事件。第二次就诊是在治疗结束时(第11-14天)，第三次就诊是治疗后随访(第28[±3]天)，并且第四次就诊是最后的随访(第42[±3]天)。在每次就诊时，患者经历了呼吸检查、肺功能试验、健康结果评价并且进行不良事件调查。也记录重要的体症和伴随的药物治疗。在第一次就诊和第三次就诊时收集自发或诱导的痰样本、鼻咽拭子以及用于非典型性病原体血清学的血清。接受至少一种研究性治疗剂量并且具有一个主要疗效终点值的患者包括在意向治疗(ITT)人群中。
方法A.疗效，哮喘日记症状分数哮喘症状应用以前出版的日记卡症状分数的修改版本进行测定，其中由患者在7分利克特量表(Likert scale)上对症状的频率和严重程度进行评分。[参见Santanello N.C.，Barber B.L.，Reiss T.F，Friedman B.S.，JuniperE.F.，Zhang J.，Measurement Characteristics of Two Asthma SymptomDiary Scales for Use in Clinical Trials(临床试验中应用的两种哮喘症状日记量表的测量特征).Eur.Respir.J.1997；10.646-651]。也应用每天的患者日记记录哮喘症状、研究性治疗剂量、沙丁胺醇的应用以及其它伴随的药物治疗。每天还记录两次患者在家中的PEF值，一式三份。
B.疗效，肺功能评价在临床就诊时记录PEF(L/分钟)、FEV1(L)、FVC(L)以及FEF25-75％(L/秒)并且根据American Thoracic Society(ATS)标准进行。[参见AmericanThoracic Society.Standardization of Spirometry(呼吸量测定法的标准化).Am.J.Respir.Crit.Care Med.1995；1521107-1136]。
C.疗效，肺炎衣原体和肺炎支原体的检测在第一次就诊和第三次就诊的研究性治疗开始前，获得了自发或诱导的痰样本和鼻咽拭子。通过标准方法收集并运输样本，并且在微生物实验室(G.R.Micro，London，UK)通过聚合酶链反应(PCR)和培养法检测样本的肺炎衣原体与肺炎支原体。培养法和PCR法是CDC推荐的，[参见TongC.Y.，Sillis M.Detection of Chlamydia pneumoniae and Chlamydia psittaciin Sputum Samples by PCR(通过PCR法检测痰样本中的肺炎衣原体和鹦鹉热衣原体).J.Clin.Pathol.1993；46313-317；也可参见Dowell S.F.，Peeling R.W.，Boman J.等人.Standardizing Chlamydia pneumoniae AssaysRecommendations from the Centers for Disease Control and Prevention(USA)and the Laboratory Centre for Disease Control(Canada)(标准化的肺炎衣原体试验美国疾病控制与预防中心和加拿大疾病控制实验室中心推荐).Clin.Infect.Dis.2001；33492-503；以及也可参见Kong F.，GordonS.，Gilbert G.L.Rapid-Cycle PCR for Detection and Typing of Mycoplasmapneumoniae in Clinical Specimens(临床样本中肺炎支原体的快循环PCR的检测与定型).J.Clin.Microbiol.2000；38，No.114256-4259]，其包括巢式和TaqmanTM试验，以及用于检测PCR抑制和人类DNA的试验。
也获得了急性期和康复期的血清样本以确定抗体对肺炎支原体和肺炎衣原体的滴度。抗肺炎衣原体的IgM、IgG和IgA抗体通过微免疫荧光法(MIF；Focus Technologies，Cypress，CA，USA)和Medac肺炎衣原体三明治酶联免疫吸附试验(ELISA；Medac，Hamburg，Germany)进行测定。肺炎支原体感染的血清学诊断应用颗粒凝集滴度法(Serodia-Myco II，FujirebioInc.，Japan)和IgM ELISA法(Serion，Germany)进行。肺炎衣原体和肺炎支原体感染通过以下方法诊断IgM血清抗体的出现，和/或康复期样本中IgG(肺炎衣原体)或颗粒凝集滴度(肺炎支原体)相对于基线升高4倍，和/或阳性痰或鼻咽PCR，或培养法。
D.耐受性和安全性评价在所有患者中通过不良事件记录和标准监控评价临床安全性。在治疗期间接受至少一种剂量的研究性药物治疗和至少一次安全性评价的患者被认为是可评价安全性的。在严重程度和因果关系方面进行记录和评价所有主动报告的不良事件和那些研究人员观察确定的不良事件。
E.统计学分析有效性计算所选择的终点为白天症状分数。假设平均白天症状分数的标准偏差为1.4，[参见Altman L.C.，Munk Z.，Seltzer J.等人.APlacebo-controlled，Dose-ranging Study of Montelukast，a CysteinylLeukotriene-receptor Antagonist(孟鲁司特，一种半胱氨酰白三烯受体拮抗剂的安慰剂对照剂量范围研究).J.Allergy Clin.Immunol.1998；10250-56]，每个治疗组120名患者的样本提供了80％的有效性以检测治疗结束时白天症状分数自基线降低的组间0.51的分数差异(在0.05的显著性水平)。这代表了自假设的基线分数2.56降低20％的组间差异。[参见Altman L.C.，Munk Z.，Seltzer J.等人.A Placebo-controlled，Dose-rangingStudy of Montelukast，a Cysteinyl Leukotriene-receptor Antagonist(孟鲁司特，一种半胱氨酰白三烯受体拮抗剂的安慰剂对照剂量范围研究).J.Allergy Clin.Immunol.1998；10250-56]。
疗效终点应用协方差分析(ANCOVA)模型进行分析，该模型应用治疗因素、研究中心(研究人员)、中心治疗的相互作用(treatment-by-centerinteraction)以及作为共变量的基线。纵向分析基于历经6周研究周期的平均值。应用ANCOVA模型评价治疗组平均值和组间差异，并且应用组间试验将泰利霉素与安慰剂进行比较。首次疗效评价时间点为第二次就诊(治疗结束时，第11-14天)。
治疗结束时，FEV1、FEV1％预测值、FVC和FEF25-75％自基线的改变分析揭示了显著的定性中心治疗的相互作用，但没有明确潜在的原因。在应用的模型中，在对中心因素和作为共变量的基线值进行调整时评价治疗作用。调整的模型说明了每个中心参加的患者数量的差异。所有疗效结果的平均值数据，当其从调整的模型产生时，都以最小二乘方(LS)平均值表示。
在10天研究性治疗期间，患者对哮喘症状改善的评价应用方差分析(ANOVA)/ANCOVA进行分析。应用Kaplan-Meier法总结治疗组哮喘症状减轻50％的时间。
结果除标准治疗外再进行泰利霉素治疗，10天治疗结束时可见的自基线的改善(PEF，115.8L/分钟；FEV1，0.63L；FVC，0.58L；FEF25-75％，0.85L/秒)类似于或大于标准治疗加安慰剂所观察到的改善。标准治疗包括支气管扩张药以及吸入的或口服的皮质类固醇在本发明讨论的研究范围内。特别是，用泰利霉素治疗的患有原有哮喘急性加重的成人，与安慰剂治疗组相比，在哮喘症状、症状康复50％的时间、无症状天数以及四种不同的肺功能评价(FEV1、PEF、FVC、FEF25-75％)方面均显示出显著的更大的改善。治疗组间FEV1和症状的改善的差异在临床上具有重要意义并且所有的益处均通过对哮喘加重进行‘常规护理’(包括口服的泼尼松的标准化方案(如果认为需要))而获得。尽管该研究主要集中于加重后早期(前10天)泰利霉素的作用，但是症状的显著改善持续了6周的研究期。泰利霉素的耐受性良好，安全性方面与以前的报道一致。[参见Carbon C.，A Pooled Analysisof Telithromycin in the Treatment of Community-acquired RespiratoryTract Infections in Adults(泰利霉素在治疗成人社区获得性呼吸道感染中的汇总分析).Infection 2003；31308-317]。
在参加研究的278名患者中，255名包括在ITT人群中。在两个治疗组间，基线人口统计和基线疾病特征相当平衡(表2)，基线肺功能也是如此(泰利霉素对安慰剂，FEV1％预测值67.5％对66.9％；PEF％预测值53.5％对56.9％)(表2)。在随即进行的随机化后的治疗期间，在研究人员使用的标准化口服的皮质类固醇和吸入的皮质类固醇方面，两个治疗组也能很好地匹配(泰利霉素对安慰剂，口服的皮质类固醇34.1％对32.6％的患者；吸入的皮质类固醇83.3％对83.7％的患者)。
A.疗效结果，哮喘日记症状分数与安慰剂组相比，泰利霉素治疗组患者的哮喘症状具有显著的更大的改善(图1)。治疗结束时，泰利霉素组的症状严重程度自基线的平均降低百分比为-51％并且安慰剂组为-29％(治疗间的平均差异为-22％[95％置信区间(CI)-36.64，-7.90％]；P＝0.003)(图1)。除了在治疗期间可见更大的症状改善外，接受泰利霉素的患者在整个6周研究观察期间也有显著的益处，历经整个研究期间，泰利霉素组的症状分数自基线的平均改变为-51％并且安慰剂组为-38％(治疗的平均差异为-13％[95％CI-24.75，-0.89％]；P＝0.035)(图1)。
与接受安慰剂治疗的患者相比，用泰利霉素治疗的患者症状减少50％的中值时间显著较短(5天对8天；P＝0.031)(图2)，并且泰利霉素组在治疗期间具有无症状日的患者比例显著高于安慰剂组(16％对8％；P＝0.006)。
B.疗效结果，肺功能评价治疗结束时，与安慰剂治疗的患者相比，泰利霉素治疗的患者在临床就诊时表现出的全部PFT(FEV1、PEF、FVC、FEF25-75％)均自基线具有显著的更大的改善(表1)。第二次就诊时，在FEV1自基线的改善方面，泰利霉素组表现出平均改善0.63L，而安慰剂组为0.34L(治疗间的平均差异为0.29L[95％CI0.12，0.46L]；P＝0.001)(表3)。
表1治疗结束时各治疗组在临床肺功能试验中自基线的平均改变
患者测量并记录在其日记卡上的早晨家中PEF也显示了，历经治疗期间，与安慰剂组(平均66.8L/分钟)相比，泰利霉素组的PEF值(平均78.3L/分钟)自基线具有更大的改善。
C.疗效结果，肺炎衣原体与肺炎支原体的检测在基线时，61％的患者满足至少一种肺炎衣原体和/或肺炎支原体感染的标准(表1)。在亚组分析中，在基线时，在有与没有肺炎衣原体和/或肺炎支原体感染迹象的两个亚组中，泰利霉素治疗后FEV1改善的幅度相似。但是，治疗组间在改善上的差异，仅在基线时诊断已经感染的患者亚组中具有统计学显著性[N＝131(泰利霉素组61对安慰剂组70)；平均0.67L对0.38L，治疗间差异为0.29L(95％CI0.11，0.47L)；P＝0.002]，而在没有感染迹象的患者中则无统计学显著性[N＝86(泰利霉素组44对安慰剂组42)；平均0.65L对0.47L；治疗间差异为0.18L(95％CI-0.17，0.52L)；P＝0.309]。但是，在感染阳性和感染阴性的亚组中观察到对症状的治疗作用没有差异，两个亚组均未显示出统计学显著的治疗作用。
D.耐受性和安全性评价结果共计263名患者是可评价安全性的(泰利霉素组132名，安慰剂组131名)。两组的TEAE频率相似(泰利霉素组为38.6％对安慰剂组为39.7％)，并且大多数TEAE为轻度至中度。44名患者的TEAE被认为可能与治疗有关(泰利霉素组N＝27[20.5％]；安慰剂组N＝17[13.0％])。在两个治疗组中，可能与治疗有关的最常见的不良事件是胃肠功能障碍。特别是腹泻(泰利霉素组9.8％，安慰剂组3.8％)。在研究期间报告的6种严重不良事件中，没有被认为是治疗相关的。
表2基线人口统计、哮喘和吸烟史、细菌学状态以及肺功能试验(所有参加患者)
a意向治疗人群(泰利霉素n＝126，安慰剂n＝129，总计n＝255)。
b微生物学可评价人群(泰利霉素n＝109，安慰剂n＝114，总计n＝223)。
讨论该大规模的安慰剂-对照研究是对于现行哮喘治疗指导原则[参见National Asthma Education and Prevention Program(NAEPP).NAEPPExpert Panel Report.Guidelines for the Diagnosis and Management ofAsthma(NAEPP专家小组报告哮喘诊断和治疗指导原则)第63-70页，Update on Selected Topics 2002，2005年11月15日在http://www.nhlbi.nih.gov/guidelines/asthma/asthmafullrpt.pdf中收入]所强调的重要需求所作的首次反应，即需要高质量的评价以确定关于抗生素治疗在治疗哮喘急性加重中的作用是否有依据。该研究说明了与哮喘急性加重的这种抗生素治疗有关的统计学显著的和临床重要的益处。
特别是在哮喘急性加重的成人患者中，这些数据显示了在所有重要疗效参数方面都有临床相关的益处。相信确切疗效来自于酮内酯的，其为对抗肺炎衣原体与肺炎支原体的杀菌药，而大环内酯是抑菌药[参见Gustafsson I.，Hjelm E.，Cars O.，In Vitro Pharmacodynamics of the NewKetolides HMR 3004and HMR 3647(Telithromycin)Against Chlamydiapneumoniae(新的酮内酯HMR 3004和HMR 3647(泰利霉素)体外抗肺炎衣原体的药物动力学).Antimicrob.Agents Chemother.2000；441846-1849]，并且酮内酯可能比大环内酯具有更强的免疫调节作用。
从本文所讨论的泰利霉素的体外和体内活性，相信泰利霉素的抗菌活性对本发明中所观察到的治疗作用至少具有部分响应。泰利霉素的资料支持这一观点，该资料显示，61％的患者具有肺炎衣原体和/或肺炎支原体感染的血清学、培养法或PCR依据，以及可能通过观察结果支持这一观点，该观察结果为泰利霉素对FEV1的作用在基线处就有感染记录的患者中是统计学显著的，而在无感染迹象的患者中是统计学不显著的。但是，对于在肺炎衣原体和肺炎支原体感染方面的研究结果的解释存在着问题，这是由于缺乏标准化的实验室试验以准确诊断这些机体的感染状态。普遍认为在相关领域内缺乏标准化的实验室试验以准确诊断肺炎衣原体和肺炎支原体的感染状态。[参见Dowell S.F.，Peeling R.W.，Boman J.等人.Standardizing Chlamydia pneumoniae AssaysRecommendations from theCenters for Disease Control and Prevention(USA)and the LaboratoryCentre for Disease Control(Canada)(标准化的肺炎衣原体试验美国疾病控制与预防中心和加拿大疾病控制实验室中心推荐).Clin.Infect.Dis.2001；33492-503；以及也可参见Daxboeck F.，Krause R.，Wenisch C.Laboratory Diagnosis of Mycoplasma pneumoniae Infection(肺炎支原体的实验室诊断).Clin.Microbiol.Infect.2003；9，No.4263-273]。因此，并不令人惊奇的是，本文对结果的解释也可能存在问题。另外，这项研究中感染阳性组和感染阴性组的治疗作用程度相似。但是，后者缺乏统计学显著性可能仅仅与该特殊组患者数量较少有关。
权利要求
1.治疗患有或易患哮喘急性加重的患者的方法，该方法包括给患者施用药学上有效量的酮内酯。
2.权利要求1的方法，其中酮内酯是泰利霉素。
3.权利要求1的方法，其中施用是口服、静脉内或吸入施用。
4.权利要求1的治疗方法，该方法还包括施用药学上有效量的至少一种另外的治疗剂，所述的治疗剂选自吸入的皮质类固醇、口服的皮质类固醇、支气管扩张药、白三烯拮抗剂和抗组胺药。
5.权利要求4的方法，其中吸入的皮质类固醇选自倍氯米松、布地奈德、氟替卡松和莫米松。
6.权利要求4的方法，其中口服的皮质类固醇是泼尼松。
7.权利要求4的方法，其中支气管扩张药是β激动剂。
8.权利要求7的方法，其中β激动剂类支气管扩张药选自沙丁胺醇、沙美特罗、福莫特罗、奥西那林、吡布特罗、特布他林、异他林、左沙丁胺醇和salmetrol。
9.权利要求4的方法，其中白三烯拮抗剂是孟鲁司特钠。
10.权利要求4的方法，其中抗组胺药选自西替利嗪、非索非那定、氯雷他定、地氯雷他定、异丙嗪、阿利马嗪、右氯苯那敏、溴苯那敏、布克力嗪、卡比沙明和多西拉敏。
11.权利要求1的方法，其中治疗是部分通过酮内酯的杀菌活性而起作用的。
12.权利要求11的方法，其中杀菌活性是抗肺炎衣原体和肺炎支原体。
13.权利要求1的方法，其中治疗是部分通过酮内酯的免疫调节活性而起作用的。
14.权利要求1的方法，其中治疗是部分通过酮内酯的抗炎活性而起作用的。
全文摘要
本发明涉及治疗患有或易患哮喘急性加重的患者的方法，该方法包括给患者施用药学上有效量的酮内酯。
文档编号A61K31/00GK101068554SQ200580041060
公开日2007年11月7日 申请日期2005年11月29日 优先权日2004年11月30日
发明者R·B·涅曼, B·勒罗伊 申请人:安万特药物公司