固体药物组合物的制作方法

专利名称：：固体药物组合物的制作方法
技术领域：
：本发明涉及盖伦组合物，特别是包含水溶性差的药物的盖伦组合物。通常，水溶性差的药物的特征在于关于盖伦组合物的特殊困难以及吸收低和生物利用度差。溶解性差的药物的生物利用度受其溶解度和溶出度的限制。为了解决这些以及相关困难，美国专利6,350,786描述了包含溶解性差的化合物的稳定水不溶性复合物的组合物，所述的溶解性差的化合物以分子形式分散于水不溶性离子聚合物中。WO01/47492提供了几乎不溶性药物和具有酸性官能团的聚合物形成的固态分散体形式的组合物，该组合物在体外形成混悬剂。EP904060提供了包含固态分散体的颗粒剂，该固态分散体包含伊曲康唑(溶解性差的抗真菌药)和水溶性聚合物(优选醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯(HPMCAS))。WO02/089773提供了固体药物组合物，该药物组合物包含水溶性差的药物、室温下为固体的聚合物以及室温下为固体并且HLB值为8和17之间的表面活性剂。典型用于制备溶解性差的药物的固态分散体的聚合物在最终的片剂中需要大量的崩解剂以获得可接受的溶出度。这降低了掺入片剂中的固态分散体的量并且因此降低了每片片剂的最终剂量。应用大量崩解剂的另一个困难是增加了片剂对水分吸收作用的敏感性，因此产生了稳定性问题。根据本发明，已经令人惊讶地发现了特别适合的具有快速的溶出度的包含水溶性差的药物的盖伦组合物，并且应用室温下为固体的固体聚合物以及低于10％、例如5％、例如2.5％(重量)的崩解剂可以获得引人注意的生物利用度特征。一方面，本发明提供了例如片剂或散剂形式的固体药物组合物，该药物组合物包含(i)水溶性差的药物(ii)室温下为固体的聚合物(iii)低于10％(重量)的崩解剂其中量基于组合物的总重量。水溶性差的药物是例如亲脂性药物。术语“水溶性差”被理解为如UnitedStatesPharmacopeiaUSP26，2003，p2546中定义的，即“极微溶性”化合物(1份溶质需要1000至10000份溶剂)；“几乎不溶性”或“不溶性”化合物(1份溶质需要10000份以上的溶剂)。治疗类溶解性差的药物的实例包括，但不局限于以下药物抗高血压药、抗焦虑药、抗凝药、抗惊厥药、降血糖药、减充血药、抗组胺药、镇咳药、抗肿瘤药、β阻断剂、抗炎药、抗精神病药、认知增强剂、抗动脉粥样硬化药、降胆固醇药、减肥药、自身免疫障碍药、抗阳痿药、抗菌和抗真菌药、催眠药、抗生素、抗抑郁药、抗帕金森综合征药、抗阿尔茨海默病药、抗病毒药、免疫抑制剂以及上述药物的组合。本发明适合的水溶性差的药物可以是环孢菌素，例如具有药物用途的任何环孢菌素，例如作为免疫抑制剂、抗寄生虫药以及逆转多重耐药性的药物，例如本领域已知的和在本领域中描述的，特别是环孢菌素A(也称为环孢素)、环孢菌素G、[O-(2-羟基乙基)-(D)Ser]8-环孢素以及[3’-脱羟基-3’-酮基-MeBmt]1-[Val]2-环孢素。优选环孢菌素A。根据本发明，应用室温下为固体的适合的聚合物。该聚合物优选亲水性聚合物。可以应用一种或多种聚合物。适合的pH依赖型聚合物包括纤维素衍生物，例如羟丙基甲基纤维素酞酸酯、醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯或醋酞纤维素。例如，可以应用醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)，其为已知的并且是可商购获得的，例如购自Shin-Etsu。优选可以应用醋酞纤维素，其为已知的并且是可商购获得的，例如购自EastmanChemicalCompany，US，其商品名为C-A-P(Fiedler，文献出处同上，第363页)。例如可以应用羟丙基甲基纤维素酞酸酯，其为已知的并且是可商购获得的，例如购自Shin-Etsu，其名称为HPMCPHP50，粘度为190±20mPas，甲氧基含量为20.0-25.0％、羟丙基含量为5.0-10.0％并且羧基苯甲酰基含量为20.0-24.0％，或其名称为HPMCPHP55，粘度为240±20mPas、甲氧基含量为18.0-22.0％、羟丙基含量为4.0-9.0％并且羧基苯甲酰基含量为27.0-35.0％(Fiedler，文献出处同上，第866页)。以上说明的任何一种或多种聚合物可以应用于本发明组合物中。例如，可以应用羟丙基甲基纤维素酞酸酯，其为已知的并且是可商购获得的，例如购自Shin-Etsu，名称为HPMCPHP50(HandbookofPharmaceuticalExcipients，文献出处同上，第301页)。另一方面，本发明提供了固态分散体，该固态分散体包含溶解性差的药物和聚合物，所述的聚合物选自纤维素衍生物，例如羟丙基甲基纤维素酞酸酯。另一方面，本发明提供了以上描述的固态分散体与低于10％(重量)的崩解剂组合。例如，一方面，本发明提供了固体口服剂型(例如片剂)，其包含内相和外相，内相中包含固态分散体，固态分散体中包含以上描述的聚合物(例如羟丙基甲基纤维素酞酸酯)，外相中包含低于10％(重量)的崩解剂。在本发明的药物组合物中，水溶性差的药物聚合物的组成比例可以是约(10至70)∶(90至30)，例如10∶90、20∶80、30∶70、50∶50、60∶40或70∶30。本文中所用的术语“崩解剂”被理解为指的是在施用后促进组合物崩解以便使活性成分尽可能有效地从组合物中释放出来从而使其快速溶出的物质或物质的混合物(参见“Remington’sPharmaceuticalScience”18thedition(1990)，“TheTheoryandPracticeofIndustrialPharmacy”Lachman等人，Lea&Febiger(1970))。适合的崩解剂包括但不局限于天然淀粉(例如玉米淀粉、马铃薯淀粉等)、可直接压制的淀粉(例如Sta-rx1500)、改性淀粉(例如羧甲基淀粉和淀粉羟乙酸钠，以Primojel、Explotab获得)以及淀粉衍生物(例如淀粉酶)；交联聚乙烯吡咯烷酮，例如交联聚维酮，例如PolyplasdoneXL和KollidonCL；海藻酸或海藻酸钠；甲基丙烯酸-二乙烯基苯共聚物盐，例如AmberliteIRP-88；以及交联羧甲基纤维素钠，以例如Ac-di-sol、Primellos、PharmacelXL、Exlplocel和NymcelZSX获得。可以应用任何一种或多种上述崩解剂。也可以应用崩解剂的组合。优选的崩解剂可以是交联聚维酮，例如其为已知的并且是可商购获得的，商品名为PolyplasdoneXL(Fiedler，文献出处同上，第1377页)和KollidonCL(Fiedler，文献出处同上，第977页)。崩解剂可以以占组合物总重量的低于10％、例如低于5％、例如等于或低于2.5％的量存在。本发明的固体药物组合物还可以包含表面活性剂。所述的表面活性剂例如是可以以例如可流动的粉末形式存在、熔点例如高于40℃的表面活性剂。所述的表面活性剂是例如非离子、离子或两性表面活性剂。表面活性剂可能对水溶性差的药物具有增溶能力。可以应用一种表面活性剂或表面活性剂的混合物。非离子型表面活性剂包括聚氧乙烯烷基醚；优选的烷基醚为C12至C18醇的醚。例如，聚合物数目为约2至约150，例如约5至约150。例如聚合物为聚氧乙烯二元醇醚，例如聚氧乙烯2-、10-或20-鲸蜡基醚或聚氧乙烯23-月桂基醚，或聚氧乙烯20-油基醚，或聚氧乙烯2-、10-、20-或100-硬脂基醚，其为已知的并且是可商购获得的，例如购自Uniqema，商标为Brij。此类产品为例如Brij35(聚氧乙烯23-月桂基醚)、Brij58、Brij78P(聚氧乙烯20-硬脂基醚)或Brij98(聚氧乙烯20-油基醚)和聚乙氧基化(20)鲸蜡基醚，例如NikkolBC-20TX(Fiedler，文献出处同上，第326页和“HandbookofPharmaceuticalExcipients”，文献出处同上，第469页)。也可以应用的类似产品为聚氧乙烯-聚氧丙烯-烷基醚，例如C12至C18醇的聚氧乙烯-聚氧丙烯-醚，例如聚氧乙烯-20-聚氧丙烯-4-鲸蜡基醚，其为已知的并且是可商购获得的，商标为NikkolPBC34，购自例如NikkoChemicalsCo.，Ltd。分子量约600至约18000道尔顿的聚乙氧基化脂肪酸酯。例如聚合数目为约8至约400。例如脂肪酸具有12至20个碳原子，例如硬脂酸，例如其类型是已知的并且是可商购获得的，其商品名为Myrj，购自Uniqema(Fiedler，文献出处同上，第1166页)。此类商品特别优选Myrj52(其D25约1.1、熔点约40℃至44℃，HLB值约16.9，酸值约0至1并且皂化值约25至35)或者Myrj53或Myrj59(聚乙二醇-100-硬脂酸酯)，例如购自Uniqema。聚乙氧基化失水山梨糖醇单硬脂酸酯，例如其为已知的并且是可商购获得的，商品名为Tween61，购自Uniqema(Fiedler，文献出处同上，第1754页)。聚乙氧基化二硬脂酸酯，例如其为已知的并且是可商购获得的，商品名为AtlasG1821，购自Uniqema(Fiedler，文献出处同上，第2卷，第264页)，或商品名为NikkoCDS-6000P，购自NikkoChemicalsCo.，Ltd。聚氧乙烯(POE)-聚氧丙烯(POP)-聚氧乙烯(POE)表面活性剂，例如泊洛沙姆，例如泊洛沙姆188，其为已知的并且是可商购获得的，商品名为PluronicF68，购自BASF(HandbookofPharmaceuticalExcipients，文献出处同上，第449页)，或商品名为SynperonicPE/F68，购自Uniqema，或者例如泊洛沙姆407，其为已知的并且是可商购获得的，商品名为PluronicF127，购自BASF，或商品名为SynperonicPE/F127，购自Uniqema。基于维生素E的表面活性剂，例如其为已知的并且是可商购获得的，名为维生素ETPGS(聚乙氧基化维生素E琥珀酸酯)，购自例如EastmanKodak(HandbookofPharmaceuticalExcipients，文献出处同上，第27页)。蔗糖酯，例如蔗糖硬脂酸酯或蔗糖棕榈酸酯。基于单酸甘油酯的食品乳化剂，例如其为已知的并且是可商购获得的，商品名为PanodanAMVEG，购自Danisco(Fiedler，文献出处同上，第1264页)，或者单酸甘油酯的柠檬酸酯，例如CitremLCVEG，购自Danisco。聚乙氧基化氢化蓖麻油，例如其为已知的并且是可商购获得的，商品名为CremophorRH60，购自BASF(Fiedler，文献出处同上，第474页)，其皂化值为约40至50，酸值小于约1、碘值小于约1，水分含量(Fischer)约4.5％至5.5％，nD60约1.453至1.457并且HLB约15至17。具有例如5至35个[CH2-CH2-O]单元、例如20至30个该单元的聚乙二醇(PEG)甾醇醚也与聚氧乙烯烷基醚组合。优选聚合物为已知的并且是可商购获得的，商品名为SolulanC24(Choleth24(和)Ceteth24)，购自Amerchol(Fiedler，文献出处同上，第1555页)，或商品名为ForlanC-24(Choleth24(和)Ceteth24)，购自R.I.T.A.Corp.(Fiedler，文献出处同上，第744页)。也可以应用的类似产品是那些已知的并且是可商购获得的，商品名为NikkolBPS-30(聚乙氧基化30植物甾醇)或NikkolBPSH-25(聚乙氧基化25植物甾烷醇(phytostanol))，购自例如NikkoChemicalsCo.，Ltd。阴离子型表面活性剂包括烷基硫酸钠，例如C8-C18烷基硫酸钠，例如C10-C18烷基硫酸钠，例如月桂基硫酸钠，又称十二烷基硫酸钠，并且其是可商购获得的，例如商品名为TexaponK12，购自HenkelKGaA(Fiedler，文献出处同上，第1692页)；烷基磺酸钠，例如C8-C18烷基磺酸钠，例如C10-C18烷基磺酸钠；烷基芳基磺酸钠，例如C8-C18烷基芳基磺酸钠，例如C10-C18烷基芳基磺酸钠，其中芳基是例如苄基、苯基等；烷基磷酸钠，例如C8-C18烷基磷酸钠，例如C10-C18烷基磷酸钠，例如月桂基磷酸钠，或例如鲸蜡基磷酸钾，其以商品名AMPHISOLK可获得，购自HoffmannLaRocheLtd.；硬脂酰基乳酸钠(O-硬脂基乳酸钠)，例如其为已知的并且是可商购获得的，名为SSLP55VEG，购自Danisco；或者(C4-C12)脂肪酸钠盐，例如癸酸钠(Fiedler，文献出处同上，第1176页)。两性表面活性剂包括卵磷脂，例如大豆磷脂，例如其为已知的并且是可商购获得的，商品名为LipoidS75，购自Lipoid；或者卵磷脂，例如其为已知的并且是可商购获得的，商品名为Phospholipon90，购自Nattermann(Fiedler，文献出处同上，第2卷，第1315页)。组合物还可以包含载体，例如水溶性或水不溶性糖类，例如乳糖或甘露醇；微晶纤维素，例如其为已知的并且是可商购获得的，商品名为Avicel，购自FMCCorporation；可以应用乳糖和微晶纤维素的混合物，例如MicroceLac100，其为包含75％的α-乳糖一水合物和25％微晶纤维素的喷雾干燥的化合物，由Meggle生产(Fiedler，文献出处同上，第1128页)。组合物还可以包含一种或多种润滑剂。润滑剂可以以占组合物总重量的至多5％(重量)、例如至多2％(重量)、例如至多1％(重量)的总量存在。此类润滑剂的实例包括硬脂酸镁(Faci)、苯甲酸钠、例如具有分子量200至800道尔顿的单脂肪酸甘油酯，例如单硬脂酸甘油酯(例如Danisco，UK)、二山萮酸甘油酯(例如CompritolATO888TM，GattefosséFrance)、棕榈酸-硬脂酸甘油酯(如PrecirolTM，GattefosséFrance)、聚乙二醇(PEG，BASF)、氢化棉籽油(Lubitrab，EdwardMendellCoInc)、蓖麻籽油(CutinaHR，Henkel)。另外，组合物可以包含一种或多种助流剂，例如胶态二氧化硅(Aerosil，Degussa)。助流剂可以以例如至多2％、例如至多1％的量存在。文献中公开的赋形剂，例如在Fiedler’s“LexikonderHilfsstoffe”，5thEdition(2002)，ECVAulendorf和“HandbookofPharmaceuticalExcipients”，Rowe，Sheskey和Weller，FourthEdition(2003)中公开的那些赋形剂，文献中的内容并入本文作为参考，以上赋形剂可以应用于本发明的药物组合物中。赋形剂最好低于剂型重量的40％。本发明的组合物可以通过用赋形剂处理活性剂而制备，关注以下方法A至H。A.一方面，包含(1)水溶性差的药物、聚合物和任选表面活性剂的固态分散体形式的本发明组合物可以通过以下方法获得(i)将药物和聚合物溶解、混悬或分散于溶剂或溶剂混合物中，(ii)将表面活性剂(如果存在)加入至药物/聚合物/溶剂混合物中，(iii)将溶剂蒸发并且将药物与聚合物和表面活性剂(如果存在)共沉淀，(iv)例如在减压下将产生的残留物干燥，粉碎并且筛分颗粒。(i)中的溶剂可以是单一的溶剂或溶剂混合物。本发明适合应用的溶剂可以是有机溶剂，例如醇，例如甲醇、乙醇或异丙醇；酯，例如乙酸乙酯；醚，例如乙醚；酮，例如丙酮；或者卤代烃，例如二氯甲烷。优选可以应用乙醇/丙酮的溶剂混合物，乙醇∶丙酮的重量比为约1∶10至约10∶1，例如1∶5至5∶1。B.另一方面，包含(1)水溶性差的药物、(2)聚合物和(3)表面活性剂的固态分散体形式的本发明组合物可以通过以下方法获得(i)将药物和表面活性剂(如果存在)溶解、混悬或分散于溶剂或溶剂混合物中并且如果需要任选加入少量水，(ii)将聚合物加入至药物/溶剂或药物/表面活性剂/溶剂混合物中，(iii)将溶剂蒸发并且将药物与表面活性剂和聚合物共沉淀，(iv)例如在减压下将产生的残留物干燥，粉碎并且筛分颗粒。(i)中的溶剂可以是单一的溶剂或溶剂混合物。本发明适合应用的溶剂可以是有机溶剂，例如醇，例如甲醇、乙醇或异丙醇；酯，例如乙酸乙酯；醚，例如乙醚；酮，例如丙酮；或者卤代烃，例如二氯甲烷。优选可以应用乙醇/丙酮的溶剂混合物，乙醇∶丙酮的重量比为约1∶10至约10∶1，例如1∶5至5∶1。C.另外，包含水溶性差的药物、聚合物和/或表面活性剂的本发明的固态分散体可以通过喷雾干燥技术包括流化床喷雾干燥而制备。在进料口温度为50℃至130℃时通过喷嘴将以上形成的溶液或分散体分散至干燥室中。通过喷嘴将溶剂蒸发，收集微细分散的颗粒。D.在本发明的另一个实施方案中，包含(1)水溶性差的药物、(2)聚合物和任选(3)表面活性剂的固态分散体可以通过在流化床中将溶液或分散体喷雾至载体上(即喷雾制粒)而制备。例如通过光学显微镜测量，该颗粒典型地具有平均粒径小于约2mm，例如1mm，例如0.5mm。F.其中水溶性差的药物包囊于聚合物基质中，例如微粒形式的本发明组合物可以例如根据包含以下步骤的方法而制备(i)内有机相的制备，其包括(ia)将聚合物溶解于有机溶剂或溶剂混合物中。该溶剂可以是单一的溶剂或溶剂混合物。本发明适合应用的溶剂可以是有机溶剂，例如酮，例如丙酮；或者卤代烃，例如二氯甲烷。优选可以应用二氯甲烷/丙酮的溶剂混合物，二氯甲烷∶丙酮的重量比为约1∶10至约10∶1，例如1∶5至5∶1，优选1∶1，(ib)将水溶性差的药物加入至聚合物溶液中，并且任选(ic)将表面活性剂加入至步骤(ib)中获得的溶液中，(ii)外水相的制备，其包括(iia)制备缓冲液，例如醋酸盐缓冲液，(iib)将明胶或聚乙烯醇(PVA)溶解于水中，并且(iic)将步骤(iib)中获得的溶液与步骤(iia)中获得的溶液混合以获得例如在缓冲液中的0.5％的明胶溶液，(iii)将内有机相(例如用齿轮泵以20mL/分钟引入)与外水相(例如用齿轮泵以400mL/分钟引入)混合，例如内相与外相的比例为约1∶10至约1∶40，优选约1∶20，应用产生强大剪切力的设备、例如静态混合器以形成例如油/水乳剂，以及(iv)通过溶剂蒸发将微粒硬化，洗涤除去赋形剂并且收集微粒。例如通过扫描电子显微镜测量，该微粒典型地具有平均粒径小于约350微米，例如约1微米至约180微米。为了例如增加最终的微粒粉末的流动性，可以将获得的微粒通过加入载体(例如乳糖)的水溶液而进一步处理，并且将产生的混悬液冻干或喷雾干燥以获得例如可流动的粉末。粉末形式、例如颗粒、例如固态分散体颗粒或微粒的本发明组合物可以压制成片剂。颗粒，例如固态分散体颗粒或微粒可以与一种或多种流动增强剂(例如胶态二氧化硅)和/或一种或多种以上说明的固体表面活性剂(例如月桂基硫酸钠)组合，例如增强剂和/或表面活性剂的总量占组合物总重量的0.1％至20％(重量)，例如1％至10％(重量)。在组合物中如果存在填充剂或填充剂混合物、崩解剂或崩解剂混合物、润滑剂或润滑剂混合物、流动增强剂或流动增强剂混合物、另外的表面活性剂或表面活性剂，可以将以上物质加入至药物/聚合物/溶剂混合物、药物/表面活性剂/溶剂混合物、药物/聚合物/表面活性剂/溶剂混合物中，优选加入至外层片剂相(outertablettingphase)中。外层片剂相可以包含例如喷雾干燥的乳糖/微晶纤维素混合物或α-乳糖一水合物与微晶纤维素混合物(例如Microcelac100)例如以获得具有适合的平均硬度的片剂组合物。在一个实施方案中，本发明提供了平均硬度为60N至150N、优选80N至110N的片剂组合物。在另一个实施方案中，本发明提供了崩解时间小于6分钟、例如小于4分钟、例如小于2分钟的片剂。在另一个实施方案中，剂型在15分钟内释放水溶性差的药物(即环胞菌素A)达60％至70％或更高，在标准体外溶出试验中进行说明，例如应用USP的装置2(旋转搅拌器)、在37℃水中、以60rpm的搅拌速率、应用十二烷基硫酸钠作为增溶剂(对于600mg剂型，浓度为1％)，并且基于6个或更多、例如10个剂型的平均值。在15分钟内(实验开始后)的最小释放率的实例为a)62％或b)70％在15分钟内(实验开始后)的最大释放率的实例为a)77％或b)81％。根据本发明，其有利地提供了包含水溶性差的药物和聚合物的组合物，该聚合物能够使最终的片剂具有很短的崩解时间和很短的溶出时间而无需大量的崩解剂。本发明的组合物显示了改善的生物利用度和极好的稳定性。例如，可以将包含本发明组合物的固体口服剂型进行包装而无需强保护的和昂贵的泡眼铝箔包装。包含溶解性差的药物的本发明组合物可以单独应用或与其他溶解性差的药物一起应用。在标准临床实验中，在例如产生治疗有效血药浓度的药物剂量的已知适应症中，可以观察到本发明所有药物组合物的功效，例如对于75kg哺乳动物(例如成人)和标准动物模型，应用的剂量范围为每天2.5-1000mg。由组合物提供的药物生物利用度的增加可以在例如本领域已知的标准动物试验和临床试验中观察。下面是通过实施例的方式进行的非限制性描述实施例1实施例1和1A的组合物是通过以下方法制备的将环胞菌素A溶于乙醇/丙酮混合物中，加入聚合物、表面活性剂和载体介质，混合直至均匀分散，蒸发溶剂并且干燥、粉碎并筛分产生的残留物。将产生的颗粒与另外的赋形剂混合并且直接压制成平滑的片剂。比较的实施例1A说明，根据本发明，在相似片剂硬度下少量的崩解剂(实施例1)仍然获得了具有相似溶出度的小于1’30分钟的崩解时间。权利要求1.固体药物组合物，其包含水溶性差的药物，在室温下为固体的聚合物，以及低于10％重量的崩解剂，其中以重量计算的量基于组合物的总重量。2.权利要求1的组合物，其中崩解剂以低于5％重量存在，其中以重量计算的量基于组合物的总重量。3.权利要求1或2的组合物，其中崩解剂以大约或低于2.5％重量存在，其中以重量计算的量基于组合物的总重量。4.前述任意一项权利要求的组合物，其中崩解剂选自天然淀粉、改性淀粉、淀粉衍生物、交联聚乙烯吡咯烷酮、海藻酸、海藻酸钠、甲基丙烯酸-二乙烯基苯共聚物盐以及交联羧甲基纤维素钠。5.前述任意一项权利要求的组合物，其中崩解剂为交联聚维酮。6.前述任意一项权利要求的组合物，其中聚合物选自纤维素衍生物。7.权利要求6的组合物，其中纤维素衍生物为羟丙基甲基纤维素酞酸酯、醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯或醋酞纤维素。8.前述任意一项权利要求的组合物，其中还包含润滑剂。9.前述任意一项权利要求的组合物，其中还包含助流剂。10.前述任意一项权利要求的组合物，其中还包含载体。11.权利要求10的组合物，其中载体为糖类或微晶纤维素。12.权利要求10或11的组合物，其中载体为乳糖和微晶纤维素的混合物。13.前述任意一项权利要求的组合物，其中组合物是固态分散体形式。14.固态分散体，其包含溶解性差的药物和选自纤维素衍生物的聚合物。15.权利要求14的固态分散体，其中聚合物为羟丙基甲基纤维素酞酸酯。16.权利要求14或15的固态分散体，其与低于10％重量的崩解剂组合。17.固体口服剂型，其包含内相和外相，内相包含权利要求14或15的固态分散体，外相包含低于10％重量的崩解剂。18.包装产品，其包含权利要求1至13中任意一项的组合物或权利要求17的固体口服剂型和使用说明书。19.制备前述任意一项权利要求的组合物的方法，该方法包括步骤(i)将水溶性差的药物和聚合物溶解、混悬或分散于溶剂或溶剂混合物中，(ii)任选将表面活性剂加入至药物/聚合物/溶剂混合物中，(iii)将溶剂蒸发并且将水溶性差的药物与聚合物和表面活性剂共沉淀，(iv)在减压下将产生的残留物干燥，粉碎并且筛分颗粒。20.制备前述任意一项权利要求的组合物的方法，该方法包括步骤(i)将水溶性差的药物和聚合物溶解、混悬或分散于溶剂或溶剂混合物中，(ii)任选将表面活性剂加入至药物/聚合物/溶剂混合物中，(iii)在进料口温度约50℃至约130℃下通过喷嘴将混合物分散至干燥室中，(iv)通过喷嘴将溶剂蒸发，并且(v)收集分散的颗粒。21.制备前述任意一项权利要求的组合物的方法，该方法包括步骤(i)将水溶性差的药物和聚合物溶解、混悬或分散于溶剂或溶剂混合物中，(ii)任选将表面活性剂加入至药物/聚合物/溶剂混合物中，(iii)在流化床中将溶液或分散体喷雾于载体上，并且(iv)收集喷雾制粒的颗粒。全文摘要本发明涉及固体药物组合物，该药物组合物包含水溶性差的药物、室温下为固体的聚合物以及低于10％(重量)的崩解剂，其中以重量计算的量基于组合物的总重量。文档编号A61K9/20GK101072552SQ200580041836公开日2007年11月14日申请日期2005年12月20日优先权日2004年12月22日发明者M·安比尔,D·贝克尔,O·兰贝,B·吕克尔申请人:诺瓦提斯公司