专利名称：(－)－2－{[2－(4－羟苯基)乙基]硫代}－3－[4－(2－{4－[(甲磺酰基)氧基]苯氧基 ...的制作方法
技术领域：
本发明涉及(-)-2-{[2-(4-羟苯基)乙基]硫代}-3-[4-(2-{4-[(甲磺酰基)氧基]苯氧基}乙基)苯基]-丙酸的金鸡尼丁盐，(R)-(+)-1-(1-萘基)乙胺盐和(S)-(-)-1-(2-萘基)乙胺盐，其制备方法，其在治疗包括伴有或不伴有胰岛素耐受性和其他代谢综合征表现的脂紊乱(血脂障碍)的临床病症中的用途，及含有其的药物组合物。
背景技术：
包括2型糖尿病在内的代谢综合征是指一系列表现，包括伴有高胰岛素血症的胰岛素耐受性，可能的2型糖尿病，动脉性高血压，向心(内脏)性肥胖，被观察为以升高的VLDL(极低密度脂蛋白)、低密度LDL微粒和降低的HDL(高密度脂蛋白)浓度和降低的纤维蛋白溶解为典型特征的脂蛋白水平紊乱的血脂障碍。
近来流行病学研究表明具有胰岛素耐受性的个体心血管疾病发病率和死亡率的危险性极高，特别是患心肌梗死和中风。2型糖尿病中动脉粥样硬化相关病症导致高达80％的总死亡率。
临床医学中，已经意识到需要增加代谢综合征病人的胰岛素敏感性并因此纠正被认为加速动脉粥样硬化进程的血脂障碍。然而，目前没有被普遍接受的能清楚定义药物治疗适应症的诊断。
共同未决的PCT申请PCT/GB02/05743(WO 03/051826)公开了式A的化合物
其中R1代表氯、氟或羟基，也代表其光学异构体及其外消旋体，及其药学上可接受的盐、前药、溶剂化物及结晶形式，其为选择性PPARα调节剂(PPAR(过氧化物酶体增殖子活化受体)综述，参见T.M.Willson等，J Med Chem 2000，Vol 43，527)。这些化合物在治疗胰岛素耐受性相关的病症中是有效的。PCT/GB 02/05743未公开特定的式A化合物的药学上可接受的盐。其中R1代表羟基的化合物的(-)对映异构体在本申请中作为游离酸制备。然而，该化合物为一种类似糖浆稠度的粘稠油状物且因而不适于药用制剂中使用。共同未决的PCTWO2004113283公开了这种酸的某些胺盐，共同未决的PCTWO2004113284公开了这种酸的某些金属盐。因此仍然需要具有适于药用制剂中使用的物理特性和化学特性的该化合物的选择性的固体形式。已经试过许多盐但大部分或不能形成固态或是具低玻璃化转变温度的无定形。具有适于药用制剂特性的盐至今还没有被发现。
在药物组合物的制剂中，成为可被方便处理和加工的形式对于药物是重要的。不仅从获得商业上可行的生产方法来讲，而且从后续生产包含活性化合物的药用组合物来讲都非常重要。
进一步的，在药物组合物制造中，重要的是，向患者给药后，提供了可靠的、可重复的和恒定的的血浆药物浓度谱(profile)。
化学稳定性、固态稳定性和活性成分的“储存寿命”也是非常重要的因素。药物和含有其的组合物应优选在显著期间(appreciableperiod of time)内能被有效储存，活性成分的物理化学特征没有显出明显的变化(例如其化学组成、密度、吸水性和溶解性)。
此外，能够提供尽可能化学纯的药物形式也是重要的。
技术人员将认识到，典型地如果药物可容易地以稳定的形式例如稳定的晶体形式获得，就可以提供易于处理、易于制备适当的药用制剂和更可靠溶解度谱的药物的优点。
发明描述本发明提供了(-)-2-{[2-(4-羟苯基)乙基]硫代}-3-[4-(2-{4-[(甲磺酰基)氧基]苯氧基}乙基)苯基]丙酸的金鸡尼丁盐，(R)-(+)-1-(1-萘基)乙胺盐和(S)-(-)-1-(2-萘基)乙胺盐。
将理解，本发明包括一种上述盐或多于一种上述盐的任何组合。
我们已经发现本发明的某些化合物具可被制为结晶形式的优点。
本发明进一步的方面提供了大体上结晶形式的本发明化合物。
尽管我们已经发现超过80％晶体形式的本发明化合物是可能生产的，但“大体上结晶”包括超过20％，优选超过30％并更优选超过40％(例如超过50％、60％、70％、80％或90％的任一)的结晶。
本发明的进一步的方面也提供了部分晶体形式的本发明化合物。对于“部分结晶”，包括5％或5％-20％之间的结晶。
技术人员使用X射线粉末衍射(XRPD)可测定结晶性程度(％)。也可使用其他技术，例如固态NMR、FT-IR、拉曼光谱、差示扫描量热法(DSC)和微量热法。
与PCT/GB02/05743中公开的化合物比较，本发明化合物尤其是本发明的结晶化合物可有提高的稳定性。
本文中术语“稳定性”包括化学稳定性和固态稳定性。
“化学稳定性”包括在正常储存条件下，本发明化合物可能以分离的形式，或者以与药学上可接受的载体、稀释剂或者赋形剂(例如，以口服剂型比如片剂，胶囊等)组成混合物而提供的制剂形式储存，且化学降解或者分解程度不显著。
“固态稳定性”包括在正常储存条件下，本发明化合物可能以分离的形式，或者以与药学上可接受的载体、稀释剂或者赋形剂(例如，以口服剂型比如片剂，胶囊等)组成混合物而提供的固体制剂形式储存，且固态转化(例如结晶、重结晶、固态相变、水合作用、脱水作用、溶剂化作用或者去溶剂化作用(solvatisation or desolvatisation)程度不显著。
“正常储存条件”的实例包括负80℃到正50℃之间的温度(优选0℃-40℃之间并更优选室温比如15℃-30℃)，0.1巴-2巴之间的压力(优选大气压)，相对湿度5％-95％之间(优选10％-60％)，和/或暴露于460勒克斯紫外/可见光下，持续长时间段(即大于或等于六个月)。在这种储存条件下，可发现本发明化合物少于15％，更优选少于10％，特别少于5％的化学降解/分解，或固态转化，视需要而言。技术人员将了解上述提及的温度、压力和相对湿度的上限及下限代表正常储存条件的极限，在通常储存期间将不会经历这些极限条件的某些组合(例如50℃的温度和0.1巴的压力)。
可以使本发明化合物的盐在溶剂系统存在或不存在的情况下结晶(例如，在超临界条件下，从熔化状态下结晶，或者升华得到)。然而，我们优选的是从适当的溶剂系统中结晶。
本发明进一步的方面提供了一个制备本发明结晶化合物的方法，包括从适当的溶剂系统中结晶本发明化合物。
结晶温度和结晶时间取决于将要用于结晶的盐、溶液中盐的浓度，和所用的溶剂系统。
也可通过标准技术启动和/或影响结晶作用，例如用或不用适当的本发明结晶化合物的晶体来作为晶种。
使用X射线粉末衍射(XRPD)法，例如在下文所述的方法，可容易地表征本发明化合物的不同晶形。
为了确保在不存在其它晶形的情况下制备特定的晶形，优选大体上在其它晶形的晶核和/或晶种完全不存在的情况下通过用所需晶形的晶核和/或籽晶作为晶种。例如通过从适当盐的部分溶液慢速蒸发溶剂可制备适当的化合物籽晶。
可使用本领域技术人员已熟知的技术例如倾析、过滤或者离心分离本发明化合物。
可使用标准技术干燥化合物。
可使用本领域技术人员熟知的技术进行进一步纯化本发明化合物。例如可通过从适当的溶剂系统重结晶去除杂质。重结晶适当的温度和所需时间取决于溶液中盐的浓度和所用的溶剂系统。
当本发明化合物被结晶或重结晶时，如本文所述，可以提高所得盐的化学和/或固态稳定性，如前文所述。
本发明的化合物具有的优点是，它们是高度结晶的且过程中易于处理。它们还能够提供可用于测定绝对立体化学构型的大晶体。所述的盐还可以用于从杂质中纯化酸，通过在转变回成游离酸和/或转变成另外的盐之前结晶。
相对于现有技术已知的化合物，本发明化合物具有的优势在于可以更有效、毒性更低、作用时间更长、活性范围更广、效能更强大、副作用更少、更易被吸收，和/或药动学特征更佳(比如口服生物利用度更高和/或清除率更低)，和/或具有其它有利的药理学、物理学或者化学特征。本发明化合物的更进一步的优点是其比现有技术中已知化合物给药频率更低。
本发明化合物也具有可提供改善的易于处理的形式的优点。进一步地，本发明化合物具有可以以改善的化学和/或固态稳定性的形式生产的优点(包括例如由于更低吸水性)。因此，本发明化合物可稳定地储存更长期限。
本发明化合物也可具有高产率、高纯度、快速、方便和低成本结晶的优点。
这些盐具有作为药物的活性，具体说这些盐是PPARα的选择性激动剂，即其对于PPARα的EC50至少比其针对PPARγ的EC50低十倍，其中EC50的测定和计算如本文后面的分析方法所述。这些化合物为有效的并具有选择性。
本领域技术人员将理解本说明书中出现的(-)表示当使用实验部分所述的条件和浓度测量时酸具有负旋光度。应当理解假如盐的绝对构型和(-)-母体酸的构型相同，本发明的盐可有(+)旋光度。
也将理解本发明化合物可以溶剂化形式例如水合形式存在，也可以未溶剂化的形式存在。不言而喻，本发明包括所有这些溶剂化形式和未溶剂化形式。
制备方法本发明化合物可以通过以下所述制备。然而，本发明不限于这些方法。
可以在惰性的溶剂比如乙醇、甲醇、丙-2-醇、乙酸乙酯、甲苯或其混合物或者是乙醇或甲醇或丙-2-醇和水的混合物中，温度范围0℃-100℃，通过(-)-2-{[2-(4-羟基苯基)乙基]-硫代}-3-[4-(2-{4-[(甲磺酰基)氧基]苯氧基}乙基)苯基]丙酸与适当的胺如金鸡尼丁、(R)-(+)-1-(1-萘基)乙胺或(S)-(-)-1-(2-萘基)乙胺反应制备盐并分离固体盐。可通过冷却反应溶液并任选通过所需产物起晶溶液和/或浓缩溶液而分离盐。任选通过向惰性溶剂中的产物溶液添加抗溶剂而分离产物。可以通过本领域技术人员已知的方法例如过滤或离心收集固体。可如WO 03/051826所述制备(-)-2-{[2-(4-羟基苯基)乙基]-硫代}-3-[4-(2-{4-[(甲磺酰基)氧基]苯氧基}乙基)苯基]丙酸。
术语“惰性溶剂”指不与原料、试剂、中间体或产物以对所需产物的收率有不利影响的方式而反应的溶剂。
本发明的另一方面提供了可在乙醇中通过(-)-2-{[2-(4-羟苯基)乙基]-硫代}-3-[4-(2-{4-[(甲磺酰基)氧基]苯氧基}乙基)苯基]丙酸和金鸡尼丁反应并分离产物获得的化合物。
本发明的另一方面提供了可在乙醇中通过(-)-2-{[2-(4-羟苯基)乙基]-硫代}-3-[4-(2-{4-[(甲磺酰基)氧基]苯氧基}乙基)苯基]丙酸和(R)-(+)-1-(1-萘基)乙胺反应并分离产物获得的化合物。
本发明的另一方面提供了可在乙醇中通过(-)-2-{[2-(4-羟苯基)乙基]-硫代}-3-[4-(2-{4-[(甲磺酰基)氧基]苯氧基}乙基)苯基]丙酸和(S)-(-)-1-(2-萘基)乙胺反应并分离产物获得的化合物。
特别是使用当量的胺或当量加上稍微过量的胺。
药用制剂本发明化合物通常以药学上可接受的剂型以药物制剂形式通过口服、胃肠外、静脉内、肌内、皮下或者以其他的可注射的方式、口腔、直肠、阴道、经皮和/或鼻道、和/或经吸入的方式给药。根据病症和需治疗的患者及给药途径，组合物可以不同的剂量给药。
本发明化合物在人的药物治疗中适当的每日剂量大约是0.0001-100mg/kg体重，优选0.001-10mg/kg体重。
特别优选的口服制剂为可通过本领域技术人员已知的方法制备的片剂或胶囊，提供活性化合物的剂量范围为0.5mg-500mg，例如1mg、3mg、5mg、10mg、25mg、50mg、100mg和250mg。
本发明进一步的方面由此提供了包括与药学上可接受的辅料、稀释剂和/或载体混合的本发明化合物的药物制剂。
药理学性质本发明化合物适用于预防和/或治疗与先天或诱导产生的对胰岛素敏感性降低(胰岛素耐受性)和联合代谢紊乱(也称为代谢综合征)有关的临床病症。这些临床病症包括但不限于，全身性肥胖、腹部肥胖、动脉性高血压、高胰岛素血症、高血糖症、2型糖尿病和特征性出现胰岛素耐受性的血脂障碍。血脂障碍也称为致动脉粥样硬化脂蛋白谱，特征为中度升高的非酯化的脂肪酸、升高的极低密度脂蛋白(VLDL)甘油三酯富集微粒、高Apo B水平、低高密度脂蛋白(HDL)水平(伴随有低apoAI微粒水平和高Apo B水平(在小的、致密的、低密度脂蛋白(LDL)微粒、表型B存在下))。
本发明化合物预期适用于治疗患有并发或混合高脂血症或者各种程度的高甘油三酯血症，和伴有或不伴有其它的代谢综合征表现的饭后血脂障碍的患者。
由于其具有抗血脂障碍和抗炎的特性，使用本化合物治疗预期能降低伴有动脉粥样硬化的心血管病的发病率和死亡率。心血管病病症包括导致心肌梗死、充血性心力衰竭、脑血管疾病和下肢的外周动脉供血不足的各种内脏大血管病变。因为其使胰岛素敏感的作用，该化合物也预期能阻止或延迟代谢综合征引起的2型糖尿病和妊娠糖尿病的发展。因此，可预期延迟糖尿病中伴发有慢性血脂障碍的长期并发症的发展，比如预期可延迟导致肾脏病、视网膜损害和下肢外周血管病的大血管病变。此外，本发明化合物适用于治疗心血管系统以外的伴有或不伴有胰岛素耐受性的多种病症，比如多囊卵巢综合征、肥胖、癌症和包括神经变性疾病比如轻微的认知缺损、阿尔茨海默病、帕金森病、多发性硬化症的炎症性疾病状态。
本发明化合物预期适用于控制患有2型糖尿病患者的葡萄糖水平。
本发明提供了治疗或预防血脂障碍、胰岛素耐受性综合征和/或代谢性疾病(如上述定义)的方法，包括向有此需要的哺乳动物(尤其是人类)给予本发明的化合物。
本发明提供了一种治疗或预防2型糖尿病的方法，包括向有此需要的哺乳动物(尤其是人类)给予有效量的本发明化合物。
本发明进一步的方面提供了本发明化合物作为药物的用途。
本发明进一步的方面提供了本发明化合物在制造用于治疗胰岛素耐受性和/或代谢障碍的药物中的用途。
联合治疗本发明化合物可联合另一种适用于治疗伴有动脉粥样硬化发展和进展的紊乱诸如高血压、高脂血症、血脂障碍、糖尿病和肥胖等的治疗药物。本发明化合物可与另一降低LDL∶HDL比率的治疗药物联用，或者与引起LDL胆固醇的循环水平降低的药物联用。对糖尿病患者，本发明化合物也可与用于治疗与微血管病有关的并发症的治疗药物联用。
本发明化合物可以与其它治疗方法一起用于代谢性综合征或2型糖尿病及其相关并发症，包括双胍类药物，例如二甲双胍、苯乙双胍和丁双胍，胰岛素(合成胰岛素类似物、糊精)和口服抗高血糖药(分为膳食葡萄糖调节剂和α-糖苷酶抑制剂)。α-糖苷酶抑制剂的实例为阿卡波糖、伏格列波糖、米格列醇。膳食葡萄糖调节剂的实例为瑞格列奈或那格列奈。
本发明的另一方面，式I的化合物或者其药学上可以接受的盐可以和PPAR调节剂联合使用。PPAR调节剂包括但不限于PPARα和/或γ和/或δ激动剂，或者其药学上可接受的盐、溶剂化物、这类盐的溶剂化物或其前体药物。本领域已熟知适当的PPARα和/或γ激动剂、其药学上可接受的盐、溶剂化物、这类盐的溶剂化物或其前体药物。这些包括公开于以下的化合物WO 01/12187、WO 01/12612、WO 99/62870、WO 99/62872、WO 99/62871、WO 98/57941、WO 01/40170、WO 04/000790、WO 04/000295、WO 04/000294、WO 03/051822、WO 03/051821、WO02/096863、WO 03/051826、WO 02/085844、WO 01/040172、J Med Chem，1996，39，665，Expert Opinion on Therapeutic Patents，10(5)，623-634(尤其是在专利申请634页的所列出的化合物)和J Med Chem，2000，43，527，其通过引用结合到本文中。特别是PPARα和/或γ和/或δ激动剂指的是muraglitazar(BMS 298585)、rivoglitazone(CS-011)、netoglitazone(MCC-555)、balaglitazone(DRF-2593，NN-2344)、氯贝丁酯、非诺贝特、苯扎贝特、吉非贝齐、环丙贝特、吡格列酮、罗格列酮、AVE-0847、AVE-8134、CLX-0921、DRF-10945、DRF-4832、LY-518674、LY-818、LY-929，641597、GW-590735、GW-677954、GW-501516、MBX-102、ONO-5129、KRP-101、R-483(BM131258)、TAK-559或TAK-654。特别是PPARα和/或γ和/或δ激动剂指的是tesaglitazar((S)-2-乙氧基-3-[4-(2-{4-甲磺酰基-羟苯基}乙氧基)苯基]丙酸)及其药学上可接受的盐。
此外，本发明化合物可以联合磺酰脲使用，例如格列美脲、格列本脲(glyburide)、格列齐特、格列吡嗪、格列喹酮、氯磺丙脲(chloropropamide)、甲苯磺丁脲、醋酰己脲、格列吡脲、氨磺丁脲、格列波脲、格列派特、格列噻唑、glibuzole、格列己脲、格列嘧啶、格列平脲、苯磺丁脲、格列环脲(tolcylamide)和妥拉磺脲。优选的磺酰脲为格列美脲或格列本脲(glyburide)。更优选的磺酰脲为格列美脲。本发明包括本发明化合物与一种、两种或多种联合部分所述现有的治疗联合给药。本领域已知治疗2型糖尿病及相关并发症的其它现有治疗剂量，并被管理部门例如FDA批准使用及可在FDA出版的Orange Book找到。由于联用的益处，可使用可选择的更低剂量。本发明也包括本发明化合物与降低胆固醇药物的联用。本申请中降低胆固醇药物指包括但不限于HMG-CoA还原酶(3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶)的抑制剂。适当的HMG-CoA还原酶抑制剂为他汀类，选自阿托伐他汀、柏伐他汀、西立伐他汀、达伐他汀、氟伐他汀、伊伐他汀、洛伐它汀、美伐他汀、nicostatin、nivastatin、普伐他汀和辛伐他汀，或其药学上可接受的盐，尤其钠盐或钙盐、或其溶剂化物、或这类盐的溶剂化物。特别的他汀类为阿托伐他汀、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、这类盐的溶剂化物或其前体药物。更特别的他汀类是阿托伐他汀钙盐。然而，特别优选的他汀类为以下化学名的化合物，(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲基磺酰基)-氨基]-嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羟基庚-6-烯酸，[也称为(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[N-甲基-N(甲基磺酰基)-氨基]嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羟基庚-6-烯酸]或其药学上可接受的盐或其溶剂化物，或这类盐的溶剂化物。欧洲专利申请公开号EP-A-0521471和Bioorganic and Medicinal Chemistry，(1997)，5(2)，437-444公开了化合物(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲基磺酰基)-氨基]-嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羟基庚-6-烯酸及其钙盐与其钠盐。这一新近的他汀类目前按其属名称为罗苏伐他汀。
在本申请中，术语“降胆固醇药剂”(“cholesterol-loweringagent”)也包括HMG-CoA还原酶的抑制剂的化学修饰物，例如酯、前体药物和代谢物，无论是否有活性。
本发明也包括本发明化合物与胆汁酸掩蔽剂的联用，例如考来替泊、考来烯胺、或考来胶。
本发明也包括本发明化合物与回肠的胆汁酸转运系统的抑制剂(IBAT抑制剂)的联用。
已经描述了具有IBAT抑制活性的适当的化合物，已描述的化合物的实例参见WO 93/16055、WO 94/18183、WO 94/18184、WO 96/05188、WO 96/08484、WO 96/16051、WO 97/33882、WO 98/07449、WO 98/03818、WO 98/38182、WO 99/32478、WO 99/35135、WO98/40375、WO 99/35153、WO 99/64409、WO 99/64410、WO 00/01687、WO 00/47568、WO 00/61568、WO 00/62810、WO 01/68906、DE 19825804、WO 00/38725、WO 00/38726、WO 00/38727、WO 00/38728、WO 00/38729、WO 01/68906、WO 01/66533、WO 02/32428、WO 02/50051、EP 864 582、EP489423、EP549967、EP573848、EP624593、EP624594、EP624595和EP624596，且这些专利申请的内容在此并入作为参考。
进一步地，具有IBAT抑制活性的适当的化合物描述于WO94/24087、WO 98/56757、WO 00/20392、WO 00/20393、WO 00/20410、WO 00/20437、WO 01/34570、WO 00/35889、WO 01/68637、WO 02/08211、WO 03/020710、WO 03/022825、WO 03/022830、WO 03/022286、WO03/091232、WO 03/106482、JP 10072371、US 5070103、EP 251 315、EP 417 725、EP 869 121、EP 1 070 703和EP 597 107，且这些专利申请的内容在此并入作为参考。
适用于本发明中的IBAT抑制剂的特别种类为benzothiepine，WO00/01687、WO 96/08484和WO 97/33882的权利要求，特别权利要求1中描述的化合物在此并入作为参考。其它IBAT抑制剂适当的种类为1，2-苯并噻氮类，1，4-苯并噻氮类和1，5-苯并噻氮类。IBAT抑制剂更适当的种类为1，2，5-苯并噻二氮类(benzothiadiazepines)。
本发明的另外的进一步方面提供了联合治疗，其包含给予有效量的本发明化合物，任选与药学上可接受的稀释剂或载体一起，同时、依次或分开给予一种或多种选自下列的药剂CETP(胆固醇酯转移蛋白)抑制剂，例如WO 00/38725第7页22行-第10页17行中引用和描述的抑制剂，其在此并入作为参考；胆固醇吸收拮抗剂例如氮杂环丁酮(azetidinone)如SCH 58235和US 5,767,115中描述的，其在此并入作为参考；MTP(微粒体转移蛋白)抑制剂例如Science，282，751-54，1998描述的抑制剂，其通过引用而结合到本文中。
烟酸衍生物包括缓慢释放和结合产物，例如烟酸(尼克酸)、氧甲吡嗪和戊四烟酯；植物甾醇化合物例如stanols；丙丁酚；ω-3脂肪酸例如OmacorTM；抗肥胖症化合物例如奥利司他(EP 129,748)和西布曲明(GB2,184,122和US 4,929,629)；抗高血压化合物例如血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂、血管紧张素II受体拮抗剂、肾上腺素能(andrenergic)阻滞剂、α-肾上腺素能阻滞剂、β-肾上腺素能阻滞剂例如美托洛尔、混合的α/β-肾上腺素能阻滞剂、肾上腺素能兴奋剂、钙通道阻滞剂、AT-1阻滞剂、促尿食盐排泄药(saluretic)、利尿剂或血管扩张剂；CB1拮抗剂或反向激动剂例如WO 01/70700和EP 65635所述；阿斯匹林；黑色素浓缩激素(melanin concentrating hormone)(MCH)拮抗剂；PDK抑制剂；或核受体调节剂例如LXR、FXR、RXR和RORα；或者其药学上可接受的盐、溶剂化物、这类盐的溶剂化物或其前体药物，任选与药学上可接受的稀释剂或载体共同给予温血动物，例如需要这种药物治疗的人。
可与本发明化合物联用的特别的ACE抑制剂或者其药学上可接受的盐、溶剂化物、这类盐的溶剂化物或其前体药物包括活性代谢物，包括但不限于下列化合物阿拉普利、alatriopril、莫维普利钙、血管紧张肽转化酶抑制肽、贝那普利、盐酸贝那普利、贝那普利拉、苯甲酰卡托普利、卡托普利、卡托普利-半胱氨酸、卡托普利-谷胱甘肽、西那普利、ceranopril、西罗普利、西扎普利、西拉普利拉、地拉普利、地拉普利-二酸(delapril-diacid)、依那普利、依那普利拉、enapril、表卡托普利(epicaptopril)、foroxymithine、fosfenopril、fosenopril、fosenopril钠、福辛普利、福辛普利钠、福辛普利拉、fosinoprilic酸、glycopril、血衍吗啡-4、伊屈普利、咪达普利、吲哚普利、吲哚普利拉、赖苯普利、赖诺普利、lyciumin A、lyciumin B、mixanpril、莫昔普利、莫昔普利拉、莫维普利、muraceinA、muracein B、muracein C、喷托普利、培哚普利、培哚普利拉、pivalopril、匹伏普利、喹那普利、盐酸喹那普利、喹普利拉、雷米普利、雷米普利拉、螺普利、盐酸螺普利、螺普利拉、spiropril、盐酸spiropril、替莫普利、盐酸替莫普利、替普罗肽、群多普利、群多普利拉、乌替普利、扎比普利、扎普利拉、佐芬普利和佐芬普利拉。本发明使用的优选的ACE抑制剂是雷米普利、雷米普利拉、赖诺普利、依那普利和依那普利拉。更优选用于本发明的ACE抑制剂是雷米普利和雷米普利拉。
与本发明化合物联用的优选的血管紧张素II拮抗剂、其药学上可接受的盐、溶剂化物、这类盐的溶剂化物或其前体药物包括但不限于下列化合物坎地沙坦、坎地沙坦西酯、氯沙坦、缬沙坦、依贝沙坦、他索沙坦、替米沙坦和依普沙坦。特别优选的本发明使用的血管紧张素II拮抗剂或其药学上可接受的衍生物是坎地沙坦和坎地沙坦西酯。
因此在本发明另外的特征中，提供了用于治疗温血动物比如需要这种治疗的人的2型糖尿病及其相关并发症的方法，包括给予所述动物有效量的本发明化合物并同时、依次或者分开给予有效量的联合部分描述的一种其它化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、这类盐的溶剂化物或其前体药物。
因此在本发明另外的特征中，提供了用于治疗温血动物比如需要这种治疗的人的高脂血症情况的方法，包括给予所述动物有效量的本发明化合物并同时、依次或者分开给予有效量的联合部分描述的一种其它化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、这类盐的溶剂化物或其前体药物。
本发明更进一步的方面提供了一种药物组合物，其包含与药学上可接受的稀释剂或载体结合的本发明化合物和一种联合部分描述的其它化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、这类盐的溶剂化物或其前体药物。
本发明更进一步的方面提供了一种药盒，其包含本发明化合物和一种联合部分描述的其它化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、这类盐的溶剂化物或其前体药物。
本发明更进一步的方面提供的药盒包含a)第一单位剂量(first unit dosage)形式的本发明化合物；b)一种联合部分描述的其它化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、这类盐的溶剂化物或其前体药物；以第二单位剂量(second unitdosage)形式；和c)用于包含上述第一和第二剂量形式的容器装置。
本发明更进一步的方面提供的药盒包含a)第一单位剂量形式的本发明化合物与药学上可接受的稀释剂或载体；b)一种联合部分描述的其它化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、这类盐的溶剂化物或其前体药物，以第二单位剂量形式；和c)用于包含上述第一和第二剂量形式的容器装置。
本发明另外的特征提供了本发明的本发明化合物和一种联合部分描述的其它化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、这类盐的溶剂化物或其前体药物在制造用于治疗温血动物例如人的代谢综合征或者2型糖尿病及其并发症的药物上的用途。
本发明另外的特征提供了本发明化合物和一种联合部分描述的其它化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、这类盐的溶剂化物或其前体药物在制造用于治疗温血动物例如人的高脂血症情况的药物上的用途。
本发明更进一步的方面提供了一种联合治疗，包括给予温血动物例如需要这种治疗的人的有效量的本发明化合物，任选地连同药学上可接受的稀释剂或载体，同时、依次或者分开给予有效量的联合部分描述的一种其它化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、这类盐的溶剂化物或其前体药物，任选连同药学上可接受的稀释剂或载体。
实验在Varian Mercury 300或Varian UNITY plus 400、500或600分光计上进行1H NMR和13C NMR测定，各自在1H的300、400、500和600MHz频率与各自在13C的75、100、125和150MHz频率下操作。测定根据δ刻度(δ)做出。
除非另有说明，用溶剂作为内标以ppm为单位给出化学位移。
实施例1(-)-2-{[2-(4-羟苯基)乙基]硫代}-3-[4-(2-{4-[(甲磺酰基)氧基]苯氧基}乙基)苯基]丙酸L-(-)-金鸡尼丁盐(-)-2-{[2-(4-羟苯基)乙基]硫代}-3-[4-(2-{4-[(甲磺酰基)氧基]苯氧基}乙基)苯基]丙酸(1.2g)溶解于乙醇(6ml)中。加入L-(-)-金鸡尼丁(0.68g)，温热混合物得到澄清的溶液。搅拌溶液，用标题化合物作为晶种。标题化合物结晶为无色固体。在室温下继续搅拌2.5小时，然后过滤收集产物，得到标题化合物1.47g，熔点是139-140℃。这种盐在显微镜下显示出是高度结晶的。1H nmr证实了该结构。
实施例2(-)-2-{[2-(4-羟苯基)乙基]硫代}-3-[4-(2-{4-[(甲磺酰基)氧基]苯氧基}乙基)苯基]丙酸(R)-(+)-1-(1-萘基)乙胺盐(-)-2-{[2-(4-羟苯基)乙基]硫代}-3-[4-(2-{4-[(甲磺酰基)氧基]苯氧基}乙基)苯基]丙酸(1.34g)溶解于乙醇(13.7ml)。加入(R)-(+)-1-(1-萘基)乙胺(0.43ml)得到浅黄色溶液。旋转蒸发使体积减少至约5ml，期间形成了固体。这种固体的样品在显微镜下看起来是无定形，因此混合物被再加热得到澄清的溶液，用标题化合物作为晶种。标题化合物沉淀。这种固体的样品在显微镜下看起来主要是无定形，但是含有一些晶体。混合物在室温下搅拌3天。样品的检验显示固体是完全结晶的。过滤收集产品，用乙醇洗，在过滤器上干燥。在50℃的真空下干燥时，化合物熔融，那么再溶解于乙醇，用标题化合物作为晶种，搅拌整夜。过滤收集产物，在室温下干燥得到标题化合物0.67g，熔点98-102℃。这种盐在显微镜下看起来是高度结晶的。1H nmr证实了该结构。
实施例3(-)-2-{[2-(4-羟苯基)乙基]硫代}-3-[4-(2-{4-[(甲磺酰基)氧基]苯氧基}乙基)苯基]丙酸(S)-(-)-1-(2-萘基)乙胺盐(-)-2-{[2-(4-羟苯基)乙基]硫代}-3-[4-(2-{4-[(甲磺酰基)氧基]苯氧基}乙基)苯基]丙酸(1.09g)溶解于乙醇(6ml)。加入(S)-(-)-1-(2-萘基)乙胺(0.36g)得到澄清的溶液。溶液在室温下搅拌整夜。混合物产生固体。这种固体的样品在显微镜下看起来是无定形和结晶物质的混合物。加入更多的乙醇(4ml)，混合物被温热得到澄清的溶液，再冷却。形成的固体是无定形，由此混合物在搅拌下温热至50℃。在持续搅拌下，形成结晶物质。加入另外的乙醇2ml，促进搅拌，混合物在51℃下搅拌1小时。混合物冷却至40℃，过滤收集产物，在室温下干燥得到标题化合物0.95g，熔点是121-122℃。这种盐在显微镜下看起来是高度结晶的。1H nmr证实了该结构。
权利要求
1.一种化合物，选自(-)-2-{[2-(4-羟苯基)乙基]硫代}-3-[4-(2-{4-[(甲磺酰基)氧基]苯氧基}乙基)苯基]丙酸的金鸡尼丁盐、(-)-2-{[2-(4-羟苯基)乙基]硫代}-3-[4-(2-{4-[(甲磺酰基)氧基]苯氧基}乙基)苯基]丙酸的(R)-(+)-1-(1-萘基)乙胺盐，以及(-)-2-{[2-(4-羟苯基)乙基]硫代}-3-[4-(2-{4-[(甲磺酰基)氧基]苯氧基}乙基)苯基]丙酸的(S)-(-)-1-(2-萘基)乙胺盐。
2.(-)-2-{[2-(4-羟苯基)乙基]硫代}-3-[4-(2-{4-[(甲磺酰基)氧基]苯氧基}乙基)苯基]丙酸的金鸡尼丁盐。
3.(-)-2-{[2-(4-羟苯基)乙基]硫代}-3-[4-(2-{4-[(甲磺酰基)氧基]苯氧基}乙基)苯基]丙酸的(R)-(+)-1-(1-萘基)乙胺盐。
4.(-)-2-{[2-(4-羟苯基)乙基]硫代}-3-[4-(2-{4-[(甲磺酰基)氧基]苯氧基}乙基)苯基]丙酸的(S)-(-)-1-(2-萘基)乙胺盐。
5.药用配制品，含有与药学上可接受的辅料、稀释剂和/或载体混合的根据权利要求1-4任一项的化合物。
6.一种治疗或预防伴有或不伴有胰岛素耐受性的脂紊乱(血脂障碍)的方法，包括向有此需要的哺乳动物给药权利要求1-4任一项所述的化合物。
7.根据权利要求1-4任一项的化合物在制备用于治疗伴有或不伴有胰岛素耐受性的脂紊乱(血脂障碍)的药物中的应用。
8.一种治疗或预防2型糖尿病的方法，包括向有此需要的哺乳动物给药有效量的权利要求1-5任一项所述的化合物。
9.一种药物组合物，包含与另一种治疗剂联合的权利要求1-4任一项所述的化合物，所述治疗剂适用于治疗与动脉粥样硬化的发展和进展相关的病症，如高血压、高脂血症、血脂障碍、糖尿病和肥胖症。
10.一种制备根据权利要求1的盐的方法，包括在0-100℃的温度在惰性溶剂中使(-)-2-{[2-(4-羟苯基)乙基]硫代}-3-[4-(2-{4-[(甲磺酰基)氧基]苯氧基}乙基)苯基]丙酸与选自金鸡尼丁、(R)-(+)-1-(1-萘基)乙胺或(S)-(-)-1-(2-萘基)乙胺的适当的胺进行反应，并分离该固体盐。
全文摘要
(－)－2－{[2－(4－羟苯基)乙基]硫代}－3－[4－(2－{4－[(甲磺酰基)氧基]苯氧基}乙基)苯基]－丙酸的金鸡尼丁盐、(R)－(+)－1－(1－萘基)乙胺盐和(S)－(－)－1－(2－萘基)乙胺盐，其制备的方法，其在治疗包括伴有或不伴有胰岛素耐受性和其他代谢综合征表现的脂紊乱(血脂障碍)的临床病症中的用途，及含有其的药物组合物。
文档编号A61K31/192GK101080385SQ200580043061
公开日2007年11月28日 申请日期2005年12月14日 优先权日2004年12月17日
发明者E·W·斯纳普 申请人:阿斯利康(瑞典)有限公司