用于血脂治疗的ω-3脂肪酸和脂血异常剂的制作方法

专利名称：用于血脂治疗的ω-3脂肪酸和脂血异常剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及利用单次给药或单位剂量的脂血异常剂(dyslipidemicagent)和ω-3脂肪酸的组合来治疗患有高甘油三酯血症、冠心病(CHD)、血管疾病、动脉硬化病(artherosclerotic disease)和相关病症的患者，以及预防或降低心血管和血管疾病的方法。

背景技术：
在人类中，胆固醇和甘油三酯为血流中脂蛋白复合物的一部分，其可经由超离心法分离成高密度脂蛋白(HDL)、中密度脂蛋白(IDL)、低密度脂蛋白(LDL)和极低密度脂蛋白(VLDL)部分。胆固醇和甘油三酯在肝中合成，结合为VLDL，并释放到血浆中。高水平的总胆固醇(总-C)，LDL-C和载脂蛋白B(一种LDL-C和VLDL-C的膜复合物)促进了人类的动脉粥样硬化，并且降低了HDL-C及其转运复合物载脂蛋白A的水平，其与动脉粥样硬化的发生有关。而且，人类的心血管发病率和死亡率与总-C和LDL-C的水平成正比，且与HDL-C的水平成反比。而且，研究人员已经发现非-HDL胆固醇为高甘油三酯血症、血管疾病、动脉硬化病和相关病症的一个重要的指标。事实上，最近的非-HDL胆固醇降低已经被列为在NCEP ATP III中的治疗目标。
药剂，比如脂血异常剂和ω-3脂肪酸已经被用于治疗心肌梗死(Ml)后综合症和成年人高胆固醇血症和高甘油三酯血症的内源性高脂血症，这些病症通常被归类为″心血管疾病″。
脂血异常剂通常包括HMG CoA抑制剂(他汀类，statins)、胆固醇吸收抑制剂、烟酸及其衍生物如烟酰胺、贝特类、胆汁酸多价螯合剂、MTP抑制剂、LXR激动剂和/或拮抗剂及PPAR激动剂和/或拮抗剂。
例如，他汀类化合物，其为3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂，已被用于治疗高脂血症和关节硬化。典型地，他汀类单独疗法已被用于治疗胆固醇水平，特别是当患者具有不可接受的LDL-C水平时。他汀类抑制HMG-CoA还原酶，该酶控制体内产生胆固醇的速率。他汀类通过延缓胆固醇的产生并提高肝除去已经存在于血液中的LDL-胆固醇的能力来降低胆固醇。因此，他汀类的主要效果是降低LDL-胆固醇水平。已经显示出他汀类将CHD危险降低了约三分之一。然而，他汀类对TG-HDL axis仅具有中等效果。
诸如依泽替米贝(ezetimibe)和MD-0727等的胆固醇吸收抑制剂为一类降低脂质的化合物，其选择性抑制胆固醇的肠吸收。依泽替米贝作用于小肠的刷状缘，并降低胆汁和饮食中的胆固醇从小肠摄取进入肠细胞。
诸如torcetrapib等的胆固醇酯转移蛋白(CETP)抑制剂可抑制CETP分子，该分子将胆固醇从HDL形式改变为LDL形式。因此，抑制该分子成为提高HDL胆固醇水平的一种有希望的方法。
烟酸(niacin)(烟酸(nicotinic acid)或3-吡啶羧酸)已被用于治疗高脂血症和动脉粥样硬化。已知烟酸能降低总胆固醇、LDL-C和甘油三酯并增加HDL-C。还已知烟酸治疗可减少载脂蛋白B(Apo B)的血清水平，所述载脂蛋白B为VLDL-C和LDL-C部分的主要的蛋白质组分。然而，脂质和脂蛋白对烟酸治疗的应答量会受到脂质异常的严重性和类型的影响。
诸如非诺贝特、苯扎贝特、氯贝特和吉非贝齐等的贝特类药物为PPAR-α激动剂，可用于患者以降低富含甘油三酯的脂蛋白、增加HDL并降低致动脉粥样化的LDL。贝特类药物一般通过口服施用于这些患者。
由于在降低血甘油三酯和胆固醇水平方面的功效，非诺贝特或2-[4-(4-氯苯甲酰基)苯氧基]-2-甲基丙酸、1-甲基乙基酯属于贝特家族，已多年作为药学有效成分。非诺贝特为一种非常难溶于水的有效成分，并且非诺贝特在消化道中的吸收是有限的。每天用40至300mg的非诺贝特治疗能将胆醇血症降低20至25％，甘油三酯血症降低40至50％。
诸如考来烯胺(cholestyramine)、考来替泊(colestipol)和考来维仑(colesevlam)等的胆汁酸多价螯合剂，为一类结合胆汁酸、防止其从消化系统重吸收并降低胆固醇水平的药物。胆汁酸多价螯合剂的通常效果为将LDL-胆固醇降低约10至20百分比。小剂量的多价螯合剂可有效降低LDL-胆固醇。
诸如implitapide等的MTP抑制剂已知可抑制胆固醇和甘油三酯的分泌。
肝X受体(LXRs)为″胆固醇感受器″，其调节参与脂类代谢的基因对特异性氧固醇配基的表达(Repa等，Annu.Rev.Cell Dev.Biol.16459-481(2000))。LXR激动剂和拮抗剂为用于血脂异常症和动脉粥样硬化的潜在治疗剂。
诸如噻唑烷二酮类的吡格列酮和罗格列酮等的PPAR-γ激动剂已经显示出改善心血管危险和动脉粥样硬化的替代标志物(surrogate markers)。例如，噻唑烷二酮类降低C-反应蛋白和颈动脉内膜-介质的厚度。非噻唑烷二酮类，如tesaglitazar、naviglitizar和muraglitazar为PPAR-α和PPAR-γ双受体激动剂。这些化合物被用于降低葡萄糖、胰岛素、甘油三酯和游离脂肪酸。
部分PPAR-γ激动剂/拮抗剂如metaglidasen被用于治疗II型糖尿病。
海洋生物油，通常也称为鱼油，为两种ω-3脂肪酸二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA)的良好来源，其可调节脂质代谢。Omega-3脂肪酸已经发现对心血管疾病尤其是轻度高血压、高甘油三酯血症的风险因子和对凝血因子VII磷脂复合物的活性具有有益的效果。ω-3脂肪酸低级血清甘油三酯，增加了血清HDL-胆固醇、降低了收缩压和舒张压和脉搏率，且降低了凝血因子VII-磷脂复合物的活性。而且，ω-3脂肪酸似乎有良好的耐受性，不会引起任何严重的副作用。
一种这种形式的ω-3脂肪酸是由包含DHA和EPA的鱼油获得的ω-3长链多不饱和脂肪酸的浓缩物，其以商标Omacor销售。这样的一种ω-3脂肪酸的形式，描述于例如美国专利Nos.5,502,077、美国专利Nos.5,656,667和美国专利Nos.5,698,594中，将其中每篇以引入方式并入本文。
患有混合型血脂异常症或高胆固醇血症的患者通常表现出如下血液水平LDL胆固醇大于190mg/dl，甘油三酯水平为200mg/dl或更高。在患有混合型血脂异常症或高胆固醇血症且甘油三酯增加或没有增加的患者中，利用饮食和单独的药物疗法不总是足以将LDL胆固醇和甘油三酯降低至目标值。在这些患者中，脂血异常剂和ω-3脂肪酸的互补联合疗法可能是理想的。
研究已经调查了鱼油和他汀类治疗的效果。一项研究发现鱼油和洛伐他汀(lovastatin)增加了血浆LDL胆固醇和VLDL胆固醇。Saify等人，Pakistan J.of Pharm.Sci(2003)16(2)1-8。Nakamura等人研究了纯化的EPA和他汀类对患有高脂血症的患者的效果。对于基线甘油三酯为2.07mmol/l(约182mg/dl)且已经用普伐他汀(pravastatin)以5-20mg/天或辛伐他汀(simvastatin)以5mg/天治疗的患者，用纯化的(＞90％)EPA乙酯以900或1800mg/天再治疗3个月。据报道，与基线单一疗法相比，组合治疗显著地降低了甘油三酯水平，并显著地提高了HDL-C水平。对于LDL-C水平没有报告。Nakamura等人，Int.J.CHn.Lab Res.2922-25(1999). Davidson等人研究了海洋生物油和辛伐他汀在患有混合型高脂血症的患者中的效果。用10mg/天的辛伐他汀和安慰剂、7.2g/天的海洋生物油(SuperEPA1200)和安慰剂、或者辛伐他汀和SuperEPA的组合治疗基线甘油三酯水平为274.7mg/dl至336.8mg/dl的患者12周。本研究所用的7.2g海洋生物油中的ω-3脂肪酸含量为3.6g，EPA/DHA的比例为1.5。与单独的海洋生物油治疗相比，组合治疗显著地提高了HDL-C水平。而且，用组合治疗显著地减低甘油三酯和非HDL-C水平。然而，据报道，与单独用辛伐他汀治疗相比，用组合治疗对非HDL-C水平的降低程度小。Davidson等人，Am J Cardiol(1997)80797-798。
Hong等人研究了鱼油和辛伐他汀在患有冠心病和混合型血脂异常症的患者中的效果。对基线甘油三酯水平为292.8mg/dl或269.5mg/dl的患者开始用辛伐他汀以10-20mg/天治疗6-12周。此后，用辛伐他汀和安慰剂或辛伐他汀和3g/天鱼油(MeilekangTM)治疗所述患者。与基线和安慰剂组相比，组合治疗显著地降低了甘油三酯水平。据报道，与基线相比，组合治疗从数量上提高了HDL-C水平，且从数量上减少了LDL-C水平。然而，HDL-C水平和LDL-C水平的改变不具有统计学上的显著的。Hong等人，Chin.Med.Sci.J.19145-49(2004)。
Contacos等人研究了鱼油和普伐他汀对患有混合型高脂血症患者的效果。对基线甘油三酯水平为4.6至5.5mmol/l(404至483mg/dl)的患者开始时用40mg/天的普伐他汀、6g/天的鱼油(HimegaTM，包含3g的ω-3脂肪酸，EPA/DHA的比例为2∶1)或安慰剂治疗6周。此后，再用普伐他汀和鱼油对所有的患者治疗12周。用普伐他汀的最初治疗显著地减低了LDL-C水平。普伐他汀和鱼油的组合治疗也显著地降低了甘油三酯和LDL-C水平。然而，给普伐他汀单一疗法中加入鱼油仅导致了LDL-C水平的数量增加，该增加不是统计学上的显著性。单独用鱼油治疗显著地降低了甘油三酯水平，但是提高了LDL-C水平。与单独用鱼油相比(但是不与基线相比)，对该组的组合治疗显著地降低了LDL-C水平。Contacos等，Arterioscl.Thromb.131755-62(1993)。
Singer研究了鱼油和氟伐他汀(fluvastatin)对患有混合型高脂血症的患者的效果。对基线甘油三酯水平为258mg/dl的患者开始时用氟伐他汀以40mg/天治疗两个月，此后，用鱼油(18％EPA和12％DHA)以3g/天再治疗两个月。此后，单独用氟伐他汀继续治疗所述患者最后两个月。氟伐他汀单一疗法显示出显著地降低了甘油三酯和LDL-C水平，且显著地提高了HDL-C水平。与单独施用的氟伐他汀相比，组合治疗显著地降低了甘油三酯和LDL-C水平，并导致甘油三酯和LDL-C水平额外的数量降低。与单一疗法相比，组合治疗从数量上提高了HDL-C水平，尽管用组合治疗的HDL-C水平的提高不具有统计学上的显著性。Singer，Prost.Leukotr.Ess.Fatty Acids 72379-80(2005)。
Liu等研究了鱼油和辛伐他汀在患有高脂血症的患者中的效果。对基线甘油三酯水平为1.54至1.75mmol/l(约136至154mg/dl)的患者用10mg/天的辛伐他汀、9.2g/天的鱼油(Eskimo-3)、或辛伐他汀和Eskimo-3的组合治疗12周。所述鱼油包含18％EPA、12％DHA和总共38％ω-3脂肪酸。与基线相比，组合治疗显著地降低了甘油三酯和LDL-C水平，显著地提高了HDL-C水平，并且与单独的辛伐他汀相比，其显著地降低了甘油三酯水平。Liu等，Nutrition Research 23(2003)1027-1034。
另一项研究总结出在肾移植后血脂异常症中，在餐后进行低剂量普伐他汀和鱼油的组合治疗可更有效地改变肾移植后的血脂谱。Grekas等人，Nephron(2001)88329-333。一篇文章概述了用于血脂异常症的组合药物疗法，包括每天施用他汀类与3～7mg鱼油的组合。该研究显示出与用单独的他汀类治疗患者相比，所述组合治疗可进一步降低甘油三酯、总胆固醇和载脂蛋白E水平。Alaswad等人，Curr.Atheroscler.Rep.(1999)144-49。在另一个研究中，发现食用鱼油和洛伐他汀的组合降低了极低密度脂蛋白(VLDL)和低密度脂蛋白(LDL)两者。Huff等，Arterosclerosis andThrombosis，12(8)901-910(August 1992)。
另一项研究已经调查了他汀类与施用ω-3脂肪酸组合的效果，总结出富含ω-3脂肪酸的饮食增强了辛伐他汀降低胆固醇的效果、抵消了辛伐他汀的空腹升高胰岛素的效果，并且，也不会降低β-胡萝卜素和泛醇-10的血清水平。Jula等人，JAMA 287(5)598-605(February 6，2002)。另一项研究显示出通过使用EPA和DHA和他汀类(例如辛伐他汀)而增加硫代巴比妥酸-丙二醛复合物(TBA-MDA)不会影响该结果。Grundt等人，Eur.J ofClin.Nutr.(2003)57793-800。
美国专利No.6,720,001公开了一种稳定的用于递送多官能药物的药用水包油型乳剂，其包含所述药物、水相、油相和乳化剂。他汀类被列在所要求的可能的多官能的药物中，鱼油被要求作为用于油相的七个任选的组分之一。而且，美国专利申请公布No.2002/0077317要求保护他汀类与多不饱和脂肪酸(PUFAs)(EPA和DHA)的组合物，而美国专利申请公布号2003/0170643要求保护一种通过给予一种能降低apoB和/或包含apoB的脂蛋白和/或致动脉粥样化的脂蛋白的组分的血浆浓度的治疗剂，通过使用鱼油与他汀类的组合刺激post-ER预分泌蛋白水解(PERPP)来治疗患者的方法，所述他汀类例如普伐他汀、洛伐他汀、辛伐他汀、阿托伐他汀(atorvastatin)、氟伐他汀和西立伐他汀(cerivastatin)。
研究者也研究他汀类和浓缩的ω-3脂肪酸，特别是Omacorω-3酸的效果。例如，Hansen等人研究了洛伐他汀(40mg/天)与鱼油浓缩物(6g/天Omacorω-3酸)在患有高胆固醇血症的患者中的效果。用Omacor以6g/天对基线甘油三酯水平为1.66mmol/l(约146mg/dl)的患者治疗6周，然后用洛伐他汀以40mg/天再治疗6周，再用Omacor和洛伐他汀的组合治疗最后6周。洛伐他汀单一疗法引起HDL-C水平的显著性提高，甘油三酯和LDL-C水平的显著性降低。在组合治疗后，甘油三酯和LDL-C水平进一步显著地降低。Hansen等人，Arteriosclerosis and Thrombosis 14(2)223-229(February 1994)。
Nordoy等人研究了阿托伐他汀和ω-3脂肪酸对患有高脂血症的患者的效果。用阿托伐他汀以10mg/天对基线甘油三酯水平为3.84 mmol/l(约337mg/dl)或4.22mmol/l(约371mg/dl)的患者治疗5周。此后，用2g/天Omacor或安慰剂补充阿托伐他汀治疗另外5周。与基线相比，阿托伐他汀单一疗法显示出显著地提高了HDL-C水平，且显著地降低了甘油三酯和LDL-C水平。与阿托伐他汀单独治疗相比，组合治疗进一步提高了HDL-C水平。与阿托伐他汀单一疗法相比，组合治疗从数量上进一步略微减少了甘油三酯和LDL-C水平； 然而，所述减少不显著，甘油三酯和LDL-C水平的数量减少小于用“阿托伐他汀+安慰剂”组获得的减少。所述研究总结出他汀类(例如阿托伐他汀)治疗中加入ω-3脂肪酸是一种有效治疗混合型高脂血症的选择，因为所述脂肪酸进一步提高了HDL-C并降低了收缩压。Nordoy等人Nutr.Metah.Cardiovasc.Dis.(2001)117-16。
Salvi等人研究了Omacor和辛伐他汀对患有家族性高胆固醇血症患者的效果。对基线甘油三酯水平为1.355mmol/l(约119mg/dl)且已经用20-40mg/天的辛伐他汀治疗的患者再用Omacor以6g/天治疗4周。已经表明与基线单一疗法相比，在2周后，组合治疗显著地降低了甘油三酯和LDL-C水平。Salvi等人，Curr.Ther.Res.53717-21(1993)。还有另一项研究调查了ω-3脂肪酸(2g Omacorω-3酸，每日两次)用于治疗具有已经用辛伐他汀治疗且已确定患有CHD和IIb型高脂血症的患者的效果。所述研究总结出所述Omacorω-3酸在降低已服用辛伐他汀的患者的血清甘油三酯水平方面是有效的。Bhatnagar等人，Eur.Heart J Supplements(2001)4(Suppl.D)D53-D58。
Chan等人研究了空腹状态下阿托伐他汀(40mg/天)和鱼油(4 Omacorω-3酸胶囊，在晚上口服，4g/天)对患有血脂异常症的肥胖的、胰岛素耐受型人种进行组合治疗。用40mg/天的阿托伐他汀和安慰剂；4g/天的Omacor和安慰剂；阿托伐他汀和Omacor的组合；或安慰剂的组合对基线甘油三酯水平为1.7至2.0mmol/l(约150 170mg/dl)的患者治疗6周。与安慰剂组相比，组合治疗显著地降低了甘油三酯、非HDL-C和LDL-C水平，并显著地提高了HDL-C水平。Chan等人，Diabetes，512377-2386(2002年8月)。另一篇文章调查了阿托伐他汀(40mg/天)和鱼油(4g/天Omacorω-3酸，晚上服用)对患有血脂异常症和胰岛素耐受的肥胖人群的作用。所述治疗组在晚上接受安慰剂、阿托伐他汀、Omacorω-3酸或其组合。该文章总结出他汀类和鱼油的组合治疗可能是用于矫正肥胖人群中血脂异常症的最佳方法。Chan等人，Eur.J of Clin.Invest.(2002)32429-436。另一篇文章研究了阿托伐他汀(40mg/天)和鱼油(4g/dayOmacorω-3酸，在晚上施用)对患有血脂异常症的肥胖个体中高敏感性C-反应蛋白的血浆浓度的作用。该文章总结出尽管鱼油补充对血浆hs-CRP没有作用，但是向他汀类中加入鱼油可进一步通过促进血浆甘油三酯的降低和HDL-C的提高而优化脂质调节作用。Chan等人，ClinicalChemistry(2002)48(6)877-883。
Nordoy等人研究了ω-3脂肪酸(3.6g/天，经由4g/天Omacorω-3酸)和辛伐他汀(20mg/天)对患有混合型高脂血症患者的作用。该研究总结出补充脂肪酸降低了止血风险并显著地减低了餐后的高脂血症。Nordoy等人，Arterioscler.Thromb.Vase.Biol.(2000)20259-265。
Nordoy等人还研究了用辛伐他汀和ω-3脂肪酸治疗患有高脂血症的患者的功效和安全性。Nordoy等人，J.of Internal Medicine，243163-170(1998)。用20mg/天的辛伐他汀或安慰剂对基线甘油三酯水平为2.76mmol/l(约243mg/dl)或3.03mmol/l(约266mg/dl)的患者治疗5周，然后用辛伐他汀以20mg/天对所有的患者治疗另外的5周。此后，用4g/天的Omacor或安慰剂对患者再治疗5周。用辛伐他汀与ω-3脂肪酸给药会引起血清总胆固醇的适度降低和甘油三酯水平的适度降低。与所述基线的单一疗法相比，加入Omacor会略微降低HDL-C水平，并略微提高LDL-C水平。
Durrington等人调查了Omacorω-3酸和辛伐他汀的组合在患有冠心病和长期高甘油三酯血症的患者中的功效、安全和耐受性。在双盲试验中，用10-40mg/天的辛伐他汀和2g/天的Omacor或安慰剂对平均基线甘油三酯＞2.3mmol/l(患者血清的甘油三酯水平平均为4.6mmol/l)的患者治疗24周，之后，在开放研究中，两个组都接受了Omacor再治疗24周。与基线的单一疗法相比，在12周内，组合治疗显著地降低了甘油三酯水平。特别地，在接受辛伐他汀和Omacorω-3酸的患者中血清甘油三酯水平降低20-30％。而且，在这些患者中所述VLDL胆固醇水平降低了30-40％。与基线的单一疗法相比，仅在48周后，LDL-C水平显著地降低，而在第12和24周时存在数量上的(统计学不显著地)减少。Durrington等人，Heart，85544-548(2001)。
美国专利No.6,096,338、美国专利No.6,267,985、美国专利No.6,667,064、美国专利No.6,720,001、美国专利申请公布No.2003/0082215、美国专利申请公布No.2004/0052824、WO 99/29300和WO 2001/021154都公开了包含可消化的油或甘油三酯与一种活性成分如非诺贝特的组合物、载体系统和水包油乳化剂。
美国专利No.6,284,268涉及能形成水包油型微乳剂或与水溶液稀释时形成乳剂的自乳化预浓缩药物组合物，其包含一种ω-3脂肪酸油和一种难溶性治疗剂如环孢菌素。所述′268专利配方使用了大量表面活性剂(通常高于所述溶剂系统的重量的50wt％)和小于10wt％的亲水性溶剂系统来获得所述自乳化组合物。配方19公开了一种未包含在所述′268专利的权利要求书中的自乳化预浓缩产物，其包含284mg的鱼油(约为包括所述鱼油的所述溶剂系统的重量的23wt％)、663mg的表面活性剂系统(约为所述溶剂系统的重量的55wt％)、273mg的亲水性溶剂系统(约为所述溶剂系统的重量的22wt％)和100mg的非诺贝特。在所述′268专利没有公开或暗示含有主要基于鱼油的溶剂系统而没有使用大量表面活性剂的非诺贝特制剂。在所述′268专利中也没有关于将所述自乳化预浓缩非诺贝特产物施用至患者用于治疗患者的任何内容。而且，所述′268专利似乎仅仅使用非诺贝特来举例说明了在其中公开的所述自乳化组合物的增溶性质。
在治疗高脂血症和高脂蛋白血症中，ω-3脂肪酸与其它贝特类例如吉非贝齐和氯贝特的组合没有显示出产生任何意想不到的协同作用。参见Saify等人，Pakistan J.of Pharm.Sci.(2003)16(2)1-8；Pennacchiotti等人，Lipids(2001)26(2)121-127；Wysynski等人，Human and ExperimentalToxicology(1993)12337-340。


发明内容
在本领域需要脂血异常剂和ω-3脂肪酸的组合产品，特别是能提供单次施用浓缩量的ω-3脂肪酸和脂血异常剂的组合产品，例如单位剂型。本领域还需要用于单次施用的方法或单位剂量产品的施用方法。
本发明通过提供单位剂量的脂血异常剂和ω-3脂肪酸的施用满足了本领域的这些需要及其它需要，其可提供对于冠心病、血管疾病和相关病症、疾病和/或症状的有效的药物治疗。
本发明的某些实施方案提供一种利用脂血异常剂和ω-3脂肪酸的组合治疗高甘油三酯血症、高胆固醇血症、混合型血脂异常症、血管疾病、动脉硬化病及相关病症，预防或降低心血管和血管疾病的方法。
在一个优选的实施方案中，本发明包括血脂治疗的方法，其包括对患者施用有效量的脂血异常剂和ω-3脂肪酸，其中所述患者的基线甘油三酯水平为200至499mg/dl，且其中在对所述患者给药后，与单独施用所述脂血异常剂治疗相比，所述患者的甘油三酯水平和非HDL-C水平降低且LDL-C水平没有提高。
根据本发明的某些实施方案，其包括一种血脂治疗的方法，该方法包括对患者施用有效量的脂血异常剂和ω-3脂肪酸，其中与单独用所述脂血异常剂治疗相比，提高了所述患者的HDL-C水平，并降低了所述患者的LDL-C水平。
在进一步的实施方案中，将所述脂血异常剂和所述ω-3脂肪酸作为单一药物组合物，如包含所述脂血异常剂和所述ω-3脂肪酸的组合产品，例如单位剂型来施用。
在优选的实施方案中，所述药物组合物包含Omacorω-3脂肪酸，如在美国专利No.5,502,077、美国专利No.5,656,667和美国专利No.5,698,594中描述的。在其它优选的实施方案中，所述药物组合物包含浓度为所述组合物的总脂肪酸含量的至少40wt％的ω-3脂肪酸。
在另一个优选的实施方案中，所述ω-3脂肪酸包含占所述组合物的总脂肪酸含量的至少50wt％的EPA和DHA，并且，所述EPA和DHA的重量比EPA∶DHA为99∶1至1∶99，优选地为1∶2至2∶1。
对于本发明的变化形式，所述脂血异常剂为他汀类药物，其包括但不限于辛伐他汀、罗苏伐他汀(rosuvostatin)、普伐他汀、阿托伐他汀、洛伐他汀和氟伐他汀。在优选的实施方案中，在ω-3脂肪酸组合中使用的所述他汀类药物为辛伐他汀。
在本发明的一个方面，所述组合产品用于治疗高甘油三酯血症、高胆固醇血症、混合型血脂异常症、血管疾病、动脉硬化病和相关病症，预防或减少心血管和血管疾病。本发明的又一个实施方案为用于治疗高甘油三酯血症、降低甘油三酯和高血压的方法，其包括组合施用脂血异常剂和ω-3脂肪酸。
例如，本发明的方法和组合物可用于降低患者的LDL-C水平。在其它的实施方案中，可以降低患者的甘油三酯水平。例如，与基线相比，所述患者的甘油三酯水平可降低至少10％，优选地为约10％至约65％，约15％至约55％，或者约20％至约50％。在其它的实施方案中，可以降低所述患者的非HDL-C水平。例如，与基线相比，所述患者的非HDL-C水平可降低至少10％，优选地为约15％至约65％，约25％至约60％或约30％至约55％。
在本发明的进一步优选的实施方案中，在第一次对患者施用脂血异常剂和ω-3脂肪酸的组合之前，患者的血清中的甘油三酯水平为约200至约499mg/dl。
本发明还包括有效量的脂血异常剂和ω-3脂肪酸在制备用于在本文中指出的任何治疗方法的药物中的应用。
在检查以下或通过实践本发明而有所学习时，本发明的其它特征和优点将对本领域技术人员变得显而易见。
本发明的最佳实施方式 本发明涉及脂血异常剂和ω-3脂肪酸(优选浓缩的ω-3脂肪酸)在治疗高甘油三酯血症、高胆固醇血症、混合型血脂异常症、血管疾病、动脉硬化病及相关病症和预防或降低心血管和血管疾病的用途，并涉及包含一种或多种脂血异常剂和一种或多种ω-3脂肪酸的组合产品或单位剂型。
在一些实施方案中，本发明提供一种用于治疗高甘油三酯血症、高胆固醇血症、混合型血脂异常症、血管疾病、动脉硬化病和相关病症，及预防或降低心血管和血管疾病的新的组合产品，所述治疗包括对患者施用所述组合产品。在一个优选的实施方案中，所述给药包含ω-3脂肪酸(优选以Omacorω-3酸的形式)和脂血异常剂，其中同时施用所述ω-3脂肪酸与所述脂血异常剂，例如作为单一固定剂量的药物组合物或同时施用分离的组合物。
在其它优选的实施方案中，所述施用包括ω-3脂肪酸和脂血异常剂，其中所述ω-3脂肪酸的施用与所述脂血异常剂的施用分别进行，但是仍在相伴的治疗方案中。例如，所述脂血异常剂可以按每周给药，同时每日摄取ω-3脂肪酸。受益于本发明公开内容的本领域技术人员将理解施用所述ω-3脂肪酸和所述脂血异常剂的精确剂量和日程表将根据多种因素而改变，所述因素例如为给药途径和病症的严重程度。
在优选的实施方案，本发明包括对患者进行血脂治疗的方法，其包括对所述患者施用有效量的脂血异常剂和ω-3脂肪酸，其中所述患者的基线甘油三酯水平为200至499mg/dl，且其中与用单独的所述脂血异常剂治疗相比，在对所述患者给药之后，所述患者的甘油三酯水平和非HDL-C水平将降低且LDL-C没有增加。
在其它的实施方案中，本发明包括对患者组进行血脂治疗的方法，其包括对所述患者组施用有效量的脂血异常剂和ω-3脂肪酸，其中所述患者的基线甘油三酯水平为200至499mg/dl，且其中在对所述患者给药后，与单独用所述脂血异常剂治疗的对照组相比，所述患者组的甘油三酯水平和非HDL-C水平以统计上显著的量降低，并且与单独用所述脂血异常剂治疗的对照组相比，没有以统计学上显著的量增加LDL-C。
本发明的其它实施方案包括对患者进行血脂治疗的方法，其包括对所述患者施用有效量的脂血异常剂和ω-3脂肪酸，其中与单独用所述脂血异常剂治疗相比，提高了所述患者体内的HDL-C水平，且降低了所述患者体内的LDL-C水平。优选地，所述HDL-C水平提高了至少5％，优选为约5％至约30％，优选为至少10％，更优选为至少15％。
短语″与单独的脂血异常剂治疗相比″可以参照对相同患者的治疗，或者在不同治疗组中对可比较的患者的治疗(即，蛋白质、胆固醇或甘油三酯的某一血液水平的患者归于相同类别)。
本发明可包括目前通常认为安全的量的已知的或未知的脂血异常剂。优选的脂血异常剂包括包含他汀类的HMG CoA抑制剂、胆固醇吸收抑制剂诸如但不限于依泽替米贝、烟酸及其衍生物诸如烟酰胺、CETP抑制剂诸如但不限于torcetrapib、贝特类药物诸如但不限于非诺贝特、苯扎贝特、氯贝特和吉非贝齐、胆汁酸多价螯合剂诸如但不限于考来烯胺、考来替泊(cholestipol)和考来维仑、MTP抑制剂诸如但不限于在WO 00/38725和Science，282，1998年10月23日，第751-754页公开的内容(将其以引用方式并入本文)、LXR激动剂和/或拮抗剂，和PPAR激动剂和拮抗剂(诸如但不限于PPAR-α、PPAR-γ、PPAR-Δ、PPAR-α/γ、PPAR-γ/Δ、PPAR-α/Δ和PPAR-α/γ/Δ激动剂、拮抗剂和部分激动剂和/或拮抗剂)诸如但不限于噻唑烷二酮类、非噻唑烷二酮类和metaglidasen。目前有六种广泛可利用的他汀类阿托伐他汀、罗苏伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀和辛伐他汀。在撰写本申请时，第七种他汀类药物西立伐他汀(cerivastatin)已经退出了美国市场。然而，本领域技术人员可以想到如果西立伐他汀最终被确定为安全和有效的，则西立伐他汀可以与本发明的某些实施方案一起使用。
通常，所述脂血异常剂的效果为剂量依赖性的，即，剂量越高，治疗效果越大。然而，每种脂血异常剂的效果是不同的，因此，一种脂血异常剂的治疗效果的水平不一定与其它的脂血异常剂的治疗效果的水平直接相关。然而，本领域的那些普通技术人员将理解根据经验和所述病症的严重性，可给予特定患者适当的剂量。
本文使用的术语″ω-3脂肪酸″包括天然的或合成的ω-3脂肪酸、其药学可接受的酯、衍生物、结合物(参见，例如，Zaloga等的美国专利申请公布No.2004/0254357，和Horrobin等的美国专利No.6,245,811，将每篇都以引入方式并入本文)，前体或盐及其混合物。ω-3脂肪酸油的实例包括但不限于ω-3多不饱和的长链脂肪酸诸如二十碳五烯酸(EPA)、二十二碳六烯酸(DHA)和α-亚麻酸；ω-3脂肪酸与甘油的酯诸如甘油单酯、甘油二酯和甘油三酯；和所述ω-3脂肪酸与伯、仲或叔醇的酯诸如脂肪酸甲酯和脂肪酸乙酯。优选的ω-3脂肪酸油为长链脂肪酸诸如EPA或DHA、其甘油三酯、其乙酯及其混合物。所述ω-3脂肪酸或它们的酯、衍生物、结合物、前体、盐及其混合物可以以它们的纯品形式或作为油比如鱼油(优选纯化的鱼油浓缩物)的组分使用。适用于本发明的ω-3脂肪酸的市售实例包括Incromega F2250、F2628、E2251、F2573、TG2162、TG2779、TG2928、TG3525和E5015(Croda International PLC，Yorkshire，England)和EPAX6000FA、EPAX5000TG、EPAX4510TG、EPAX2050TG、K85TG、K85EE、K80EE和EPAX7010EE(Pronova Biocare a.s.，1327 Lysaker，Norway)。
优选的组合物包括如在美国专利No.5,502,077、美国专利No.5,656,667和美国专利No.5,698,694中描述的ω-3脂肪酸，将其全部以引入方式并入本文。
另一种优选的组合物包括浓度至少为40wt％、优选至少50wt％、更优选至少60wt％、仍更优选至少70wt％、最优选至少80wt％或者甚至至少90wt％的ω-3脂肪酸。优选地，所述ω-3脂肪酸包含至少50wt％，更优选至少60wt％，仍更优选至少70wt％，最优选至少80％如约84wt％的EPA和DHA。优选地，所述ω-3脂肪酸包含约5至约100wt％，更优选约25至约75wt％，仍更优选约40至约55wt％，且最优选约46wt％的EPA。优选地，所述ω-3脂肪酸包含约5至约100wt％，更优选约25至约75wt％，仍更优选约30至约60wt％，最优选约38wt％的DHA。除非另有说明，所有上述的重量百分数都为与所述组合物中总脂肪酸的含量相比。
所述EPA∶DHA比例可以为99∶1至1∶99，优选地为4∶1至1∶4，更优选地为3∶1至1∶3，最优选地为2∶1至1∶2。所述ω-3脂肪酸可包含纯EPA或纯DHA。
所述ω-3脂肪酸组合物任选地包括诸如α-生育酚等的化学抗氧剂、诸如豆油和部分氢化的植物油等的油、和诸如分馏椰子油、卵磷脂及其混合物等的润滑剂。
ω-3脂肪酸的最优选的形式为Omacorω-3酸(K85EE，PronovaBiocare A.S.，Lysaker，Norway)，最优选地包含下述特征(每个剂型) 脂血异常剂和浓缩的ω-3脂肪酸的组合产品可以以本领域已知的胶囊、片剂、可分散在饮料中的粉剂、或其他固体口服剂型、液体、软胶囊或其它方便的剂型比如在胶囊中的口服液体给药。在一些实施方案中，所述胶囊包含硬明胶。所述组合产品也可以包含在适于注射或输注的液体中。
本发明的活性成分也可以与一种或多种无活性的药物成分(在本文中也称为″赋形剂″)一起给药。也可以使用例如有助于增溶、混悬、增稠、稀释、乳化、稳定、保存、保护、着色、调味，和使所述活性成分形成可应用的和有效的安全、方便的制剂等无活性的成分。因此，所述无活性的成分可包括胶体二氧化硅、交联聚维酮、乳糖一水合物、卵磷脂、微晶纤维素、聚乙烯醇、聚维酮、十二烷基硫酸钠、硬脂富马酸钠、滑石粉、二氧化钛和黄原胶。
赋形剂包括表面活性剂、共溶剂和油，所述表面活性剂如为丙二醇单辛酸酯、甘油与长链脂肪酸的聚乙二醇酯的混合物、聚乙氧基化蓖麻油、甘油酯、油酰基聚乙二醇甘油酯、丙二醇单月桂酸酯、丙二醇二辛酸酯/二癸酸酯、聚乙二醇-聚丙二醇共聚物和聚氧乙烯山梨糖醇酐单油酸酯，所述共溶剂如乙醇、甘油、聚乙二醇和丙二醇，所述油诸如为椰子油、橄榄油或红花油。表面活性剂、共溶剂、油或其组合的使用通常是药物领域公知的，且应当为本领域技术人员所理解的，任何适宜的表面活性剂都可以与本发明或其实施方案一起使用。
脂血异常剂和浓缩的ω-3脂肪酸的组合产品利用了所述脂血异常剂在ω-3脂肪酸油中的溶解性。因此，所述组合产品不需要高量的增溶剂，诸如表面活性剂、共溶剂、油剂或其组合。优选地，施用所述活性成分而不使用大量的增溶剂(非ω-3脂肪酸油)。在优选的实施方案中，如果存在非ω-3脂肪酸油的增溶剂，其存在量小于所述剂型中所述溶剂系统总重量的50wt％，优选小于40％，更优选小于30％，更加优选地小于20％，仍更优选地小于10％，且最优选地小于5％。在一些实施方案中，所述溶剂系统不包含非ω-3脂肪酸油的增溶剂。如本文使用的″溶剂系统″包括所述的ω-3脂肪酸油。在其它优选的实施方案中，ω-3脂肪酸油与其它增溶剂的所述重量比为至少0.5比1，更优选为至少1比1，甚至更优选为至少5比1，最优选为至少10比1。
在其它优选的实施方案中，如果所述溶剂系统中存在亲水性溶剂，其含量小于在所述剂型中所述溶解系统总重量的20wt％，更优选小于10％，最优选小于5％。在某些实施方案中，在所述溶剂系统中使用的亲水性溶剂的含量为1至10wt％。
在优选的实施方案中，ω-3脂肪酸油的存在量为基于所述剂型中所述溶剂系统的总重量的至少30wt％，更优选地为至少40％，甚至更优选地为至少50％，最优选地为至少60％。在某些实施方案中，所述量可以为至少70％、至少80％或至少90％。
所述剂型在室温下(约23℃至27℃)至少一个月，优选为至少六个月，更优选为至少一年，最优选为至少两年的期间内是稳定的。申请人使用″稳定的″的意思是指所述增溶的脂血异常剂不会以任何可看到的程度从溶液中析出，所述可看到的程度例如为小于10％的量，优选小于5％的量。
所述浓缩的ω-3脂肪酸可以按约0.1g至约10g，更优选地为约1g至约6g，最优选地为从约2g至约4g的每日量给药。
所述脂血异常剂可以按超过、等于或小于作为单一给药产品的常规最大强度(full-strength)剂量的量给药。例如，所述脂血异常剂可以按常规最大强度剂量的量的10～100％，优选为约25～100％，最优选为约50～80％作为单一给药产品给药。在本发明的一个实施方案中，所述他汀类通常可以相对于每克ω-3脂肪酸，按约0.5mg至80mg，更优选地为约1mg至约40mg，最优选地约5mg到约20mg的量存在。所述日剂量可以为约2mg至约320mg，优选地为4mg至约160mg的范围。
在本发明的某些变化形式中，将脂血异常剂和所述ω-3脂肪酸的组合制剂成单次给药剂型或单位剂型。在优选的实施方案中，使用的他汀类选自阿托伐他汀、罗苏伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀和辛伐他汀。
普伐他汀为亲水性的，其已在市场上公知，如由Bristol-Myers Squibb，Princeton，NJ，生产的Pravachol。在没有食物下，即空腹下，普伐他汀吸收最好。在与浓缩的ω-3脂肪酸组合给药中，对于每剂量浓缩的ω-3脂肪酸，普伐他汀的剂量优选为2.5至80mg，再优选为5至60，更优选为10至40mg。在一个变化形式中，在约就寝时间，以例如10pm剂量服用使用普伐他汀的组合产品。
洛伐他汀为疏水性的，其由Merck，，Whitehouse Station，NJ以商品名Mevacor销售。与普伐他汀不同，洛伐他汀应当随进餐摄入，因此，在一些实施方案中，浓缩的ω-3脂肪酸和洛伐他汀的所述组合产品应当随食物摄入。在与浓缩的ω-3脂肪酸组合给药中，洛伐他汀的剂量优选地为每剂量的浓缩ω-3脂肪酸的2.5至100mg，优选为5至80mg，更优选为10至40mg。
辛伐他汀为疏水性的，其由Merck，Whitehouse Station，NJ以商品名Zocor销售。在与浓缩的ω-3脂肪酸的组合给药中，对于每剂量的浓缩的ω-3脂肪酸，辛伐他汀的剂量优选地为每天1至80mg，优选地为2至60mg，更优选地为5至40mg。
阿托伐他汀，其由Pfizer，New York，NY以商品名Lipitor销售，为疏水性的，被认为是合成的他汀类。在与浓缩的ω-3脂肪酸的组合给药中，阿托伐他汀的剂量优选为每剂量的浓缩ω-3脂肪酸的2.5至100mg，优选5至80mg，更优选10至40mg。
氟伐他汀为亲水性的，并已知是合成的他汀类，其由Novartis，NewYork，NY以商品名Lescol销售。在与浓缩的ω-3脂肪酸的组合给药中，氟伐他汀的剂量为每剂量的浓缩ω-3脂肪酸的5至160mg，优选10至120mg，更优选20至80mg。
罗苏伐他汀为由Astra Zeneca，Wilmington，DE以商品名Crestor销售的。在与浓缩的ω-3脂肪酸的组合给药中，罗苏伐他汀的剂量为每剂量的浓缩ω-3脂肪酸的1至80mg，优选2至60mg，更优选5至40mg。
脂血异常剂和浓缩的ω-3脂肪酸的每日剂量可以按1至10个剂量一起给药，优选每天1至4次，最优选每日1至2次服用所需的剂量数。所述给药优选为口服给药，尽管也可以使用能提供脂血异常剂和浓缩的ω-3脂肪酸的单位剂型的其它给药形式。
在一些实施方案中，与现有技术的制剂相比，本发明的所述制剂采用以常规最大强度剂量给予一种或两种活性成分，使得每种活性成分获得了改善的功效。在其它实施方案中，与现有技术的制剂相比，本发明的所述制剂可以减少脂血异常剂和/或ω-3脂肪酸的剂量，而仍然保持或者甚至提高了每种活性成分的功效。
本发明的脂血异常剂和浓缩的ω-3脂肪酸的组合可获得比单独的所述两种药物的任何预期的组合或叠加效应的效果更好。而且，所述两种药物的组合或叠加效应还取决于患者血液中的甘油三酯的最初水平。例如，患者的甘油三酯水平通常如果小于150mg/dl为正常，如果在150-199mg/dl内为较高，如果在约200-499mg/dl内则为高，如果为500mg/dl或更高则为非常高。本发明可在小于48周内，优选在24周内，更优选12周内，最优选6周内、4周内或2周内将所述甘油三酯的水平从″非常高″降至″高″或″较高″。本发明也可在小于48周内，优选在24周内，更优选在12周内，最优选在6周内、4周内或2周内将所述甘油三酯的水平从″高″降至″较高″或″正常″。
因此，所述两种活性成分分别地或通过本发明的新组合产品进行组合治疗可引起所述活性成分的效果意想不到地提高，其获得了比所述两种活性成分标准剂量还要好的效果或所述两种活性成分在减少剂量时仍保持疗效。在实施中能接受的是药物或其它活性成分的生物利用度或功效的改善使得所述的每日剂量适当地减少了。作为降低剂量的结果，也减少了任何不想要的副作用，并减少了赋形剂(例如表面活性剂)。
脂血异常剂与浓缩的ω-3脂肪酸的组合单次给药通过改善所述脂血异常剂和所述浓缩的ω-3脂肪酸的功效而克服了现有技术的局限性，并使得治疗效果比ω-3脂肪酸和脂血异常剂的多次给药更好，且赋形剂的使用也减少了。
脂血异常剂和浓缩的ω-3脂肪酸组合给药获得的结果非常有利于和有益于所述的药物和医学领域。所述提高功效的组合治疗和组合产品使得治疗高甘油三酯血症、高胆固醇血症、混合型血脂异常症、血管疾病、动脉硬化病和相关病症，预防或减少心血管和血管疾病具有新的更有效的药物治疗。
实施例 已经评价了每天4克的Omacorω-3脂肪酸对具有不同基线TG水平的患者的脂质参数的效果，所述脂质参数，即为甘油三酯水平(TG)、总胆固醇、高密度脂蛋白(HDL)、低密度脂蛋白(LDL)和极低密度脂蛋白(VLDL)。所述Omacorω-3脂肪酸以用于口服给药的液体填充的凝胶胶囊提供。每一克的Omacor胶囊包含至少900mg的ω-3脂肪酸乙酯，其主要包含二十碳五烯酸(EPA)(约465mg)和二十二碳六烯酸(DHA)(约375mg)。如在表1中所示，Omacorω-3脂肪酸的功效取决于所述治疗患者的基线TG水平。
表1施用Omacor作为单一疗法后，患者的脂质参数改变的百分比 在20名患者的研究中，评价了Omacorω-3脂肪酸与辛伐他汀共同给药的效果。开始用40mg辛伐他汀治疗所述患者使得基线甘油三酯水平为200至499mg/dl之间。在建立基线甘油三酯水平后，用每天4克的Omacorω-3脂肪酸和40mg的辛伐他汀治疗所述患者大于8周时间。
如表2和3中所示，相对于基线(单独用辛伐他汀治疗)，施用Omacorω-3脂肪酸和辛伐他汀的组合降低了所治疗患者的甘油三酯、总胆固醇、非HDL胆固醇和LDL胆固醇的血清浓度。而且，相对于安慰剂，施用Omacorω-3脂肪酸和辛伐他汀的组合提高了在所述治疗的患者中的HDL胆固醇的水平。出人意外地是，与单独用Omacor治疗相比，非HDL胆固醇水平降低了，而LDL胆固醇水平没有提高。
表24周后，在TG水平为200-499mg/dL的患者中，脂质参数中的中间基线和基线变化的百分比 表3.8周后，在TG水平为200-899mg/dL的患者中，脂质参数中的中间基线和基线变化的百分比 可以根据本发明配制下述配方 配方1 配方2 配方3 配方4
权利要求
1.一种血脂治疗的方法，其包括对患者施用包含有效量的脂血异常剂和天然的或合成的ω-3脂肪酸或其药学可接受的酯、衍生物、结合物、前体或盐、或其混合物的药物组合物，其中所述患者的基线甘油三酯水平为200至499mg/dl，且其中所述患者在给药后，与单独使用所述脂血异常剂治疗相比，患者的甘油三酯水平和非HDL-C水平降低了，而LDL-C水平并没有增加。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述脂血异常剂选自由HMGCoA抑制剂、胆固醇吸收抑制剂、CETP抑制剂、烟酸及其衍生物、贝特类药物、胆汁酸多价螯合剂、MTP抑制剂、LXR激动剂和/或拮抗剂及PPAR激动剂、拮抗剂和/或部分激动剂/拮抗剂组成的组。
3.根据权利要求1所述的方法，其中所述脂血异常剂选自由HMGCoA抑制剂组成的组。
4.根据权利要求1所述的方法，其中与所述组合物的总脂肪酸含量相比，所述ω-3脂肪酸存在的浓度为至少40wt％。
5.根据权利要求1所述的方法，其中与所述组合物的总脂肪酸含量相比，所述ω-3脂肪酸存在的浓度为至少80wt％。
6.根据权利要求1所述的方法，其中与所述组合物的总脂肪酸含量相比，所述ω-3脂肪酸包含至少50wt％的EPA和DHA。
7.根据权利要求1所述的方法，其中与所述组合物的总脂肪酸含量相比，所述ω-3脂肪酸包含至少80wt％的EPA和DHA。
8.根据权利要求1所述的方法，其中与所述组合物的总脂肪酸含量相比，所述ω-3脂肪酸包含约5wt％至约95wt％的EPA。
9.根据权利要求1所述的方法，其中与所述组合物的总脂肪酸含量相比，所述ω-3脂肪酸包含约40wt％至约55wt％的EPA。
10.根据权利要求1所述的方法，其中与所述组合物的总脂肪酸含量相比，所述ω-3脂肪酸包含约5wt％至约95wt％的DHA。
11.根据权利要求1所述的方法，其中与所述组合物的总脂肪酸含量相比，所述ω-3脂肪酸包含约30wt％至约60wt％的DHA。
12.根据权利要求1所述的方法，其中ω-3脂肪酸包含ω-3多不饱和的长链脂肪酸、ω-3脂肪酸与甘油的酯、ω-3脂肪酸与伯醇、仲醇或叔醇的酯、或其混合物。
13.根据权利要求1所述的方法，其中所述ω-3脂肪酸包含EPA和DHA，且EPA∶DHA的比例为99∶1至1∶99。
14.根据权利要求1所述的方法，其中所述ω-3脂肪酸包含EPA和DHA，且EPA∶DHA的比例为2∶1至1∶2。
15.根据权利要求1所述的方法，其中脂血异常剂与ω-3脂肪酸分开给药。
16.根据权利要求1所述的方法，其中所述ω-3脂肪酸和所述脂血异常剂以单位剂型的形式一起给药。
17.根据权利要求1所述的方法，其中所述脂血异常剂包含辛伐他汀。
18.根据权利要求1所述的方法，其中所述患者的LDL-C水平降低。
19.根据权利要求1所述的方法，其中与基线相比，所述患者的甘油三酯水平降低了约10％至约65％。
20.根据权利要求1所述的方法，其中与基线相比，所述患者的非-HDL-C水平降低了约10％至约55％。
21.根据权利要求1所述的方法，其中在治疗48周之前，所述患者的甘油三酯水平和非-HDL-C水平降低。
22.一种血脂治疗的方法，其包含对患者施用包含有效量的脂血异常剂和天然的或合成性ω-3脂肪酸或其药学可接受的酯、衍生物、结合物、前体或盐、或其混合物的药物组合物，其中与单独使用所述脂血异常剂治疗相比，所述患者体内的HDL-C水平得到提高，且LDL-C水平得到降低。
23.根据权利要求22所述的方法，其中所述脂血异常剂选自由HMGCoA抑制剂、胆固醇吸收抑制剂、CETP抑制剂、烟酸及其衍生物、贝特类药物、胆汁酸多价螯合剂、MTP抑制剂、LXR激动剂和/或拮抗剂、及PPAR激动剂、拮抗剂和/或部分激动剂/拮抗剂组成的组。
24.根据权利要求22所述的方法，其中所述脂血异常剂选自由HMGCoA抑制剂组成的组。
25.根据权利要求22所述的方法，其中所述患者的基线甘油三酯水平为200至499mg/dl。
26.根据权利要求22所述的方法，其中所述患者的HDL-C水平提高了约5％至约25％。
27.一种血脂治疗的组合物，其包括含有HMG CoA抑制剂和天然的或合成的ω-3脂肪酸或其药学可接受的酯、衍生物、结合物、前体或盐、或其混合物的固定剂型。
28.根据权利要求27所述的组合物，其中所述脂血异常剂选自由HMGCoA抑制剂、胆固醇吸收抑制剂、CETP抑制剂、烟酸及其衍生物、贝特类药物、胆汁酸多价螯合剂、MTP抑制剂、LXR激动剂和/或拮抗剂、及PPAR激动剂、拮抗剂和/或部分激动剂/拮抗剂组成的组。
29.根据权利要求27所述的组合物，其中所述脂血异常剂选自由HMGCoA抑制剂组成的组。
30.根据权利要求27所述的组合物，其中所述组合物包含一种溶剂系统，该溶剂系统包括小于所述溶剂系统总重量的25wt％的增溶剂。
31.根据权利要求27所述的组合物，其中ω-3脂肪酸包含ω-3多不饱和的长链脂肪酸、ω-3脂肪酸与甘油的酯、ω-3脂肪酸与伯醇、仲醇或叔醇的酯、或其混合物。
32.根据权利要求29所述的组合物，其中所述HMG CoA抑制剂包含辛伐他汀。
33.一种对患者组进行血脂治疗的方法，其包括对所述患者组施用包含有效量的脂血异常剂和天然的或合成的ω-3脂肪酸或其药学可接受的酯、衍生物、结合物、前体或其盐、或其混合物的药物组合物，其中所述患者组的基线甘油三酯水平为200至499mg/dl，且其中所述患者组在给药后，与单独使用所述脂血异常剂治疗的对照组相比，患者组的甘油三酯水平和非HDL-C水平以统计学上的显著量降低，而LDL-C并没有统计学上的显著量的增加。
全文摘要
一种通过给药患者施用有效量的脂血异常剂和ω-3脂肪酸来用于血脂治疗的方法和组合物。所述方法采用单次给药或单位剂量的脂血异常剂和ω-3脂肪酸的组合来治疗患有高甘油三酯血症、冠心病(CHD)、血管疾病、动脉硬化病和相关病症的患者，并预防或降低心血管和血管疾病。
文档编号A61K31/225GK101098690SQ200580046153
公开日2008年1月2日 申请日期2005年11月22日 优先权日2004年12月6日
发明者鲁洛夫·M.·L.·龙根, 乔治·博博泰斯 申请人:瑞莱恩特医药品有限公司