基于患者mgmt水平来治疗癌症的替莫唑胺的改进给药方案的制作方法

专利名称：：基于患者mgmt水平来治疗癌症的替莫唑胺的改进给药方案的制作方法
技术领域：
：本发明描述了新颖的方法和试剂盒，所述方法和试剂盒用于治疗患增生性疾病的患者，所述增生性疾病如癌症、肺瘤或转移性疾病。发明
背景技术：
：本文对参考文献的讨论或引用不应解释为承认这样的参考文献是本发明的先有技术。文献St卿等，J.Clin.One.,20(5):1375-1382(2002)中报道，脑肺瘤占所有恶性疾病的约2%。但是，据称在美国每年有超过17000个脑肿瘤病例被诊断出来，有大约13000例相关的死亡，脑肿瘤的发病率为十万分之五。Stupp等报道，成人中最常见的组织类型是3级间变性星形细胞瘤和4级多形性成胶质细胞瘤("GBM")。根据St叩p等的报道，恶性神经胶质瘤的标准处理方法包括通过外科切除术减少细胞，在可行的情况下再进4亍放射治疗(RT)，；改射治疗可以联合或不联合辅助的化学治疗。但是St叩p等报道，尽管有这样的多学科综合方法，GBM患者的预后仍然很差。据报道，GBM的中值存活率一般在9到12个月，2年的存活率仅为8%到12%。亚硝基脲是用于治疗恶性脑肿瘤的主要的化学治疗药物。但是，它们仅显示出中度的抗肿瘤活性。尽管美国经常在处方中使用，但用单一药物卡莫司汀(BCNU)或洛莫司汀进行辅助的化学治疗，或者用丙卡巴耕、洛莫司汀和长春新碱联合给药进行辅助的化学治疗，其优点都从未得以确切的证明。化学治疗的效果，即化学治疗在不产生致命的宿主毒性的情况下消灭肿瘤细胞的能力，这依赖于药物的选择性。一类抗癌药物烷基化剂与DNA结合，从结构上破坏DNA螺旋结构，阻止DNA转录和翻译，从而导致细胞死亡。正常细胞中，烷基化剂的破坏作用可被细胞DNA修复酶，特别是0、甲基鸟。票呤-DNA甲基转移酶(MGMT)所修复，该酶也称作0^烷基乌。系呤-DNA-烷基转移酶(AGAT)。肿瘤细胞中MGMT的水平不同，即使相同类型的肿瘤中也有不同。编码MGMT的基因通常不会变异或删除。相反，肺瘤细胞中MGMT的水平低是由于表遗传修饰造成的；MGMT启动区被甲基化，从而抑制了MGMT基因的转录，并阻止MGMT的表达。几条证据已经表明，曱基化在基因表达、细胞分化、胂瘤发生、X-染色体失活、基因组印迹和其它主要的生物学过程中起一定作用。真核细胞中，直接位于鸟苷5'端的胞嘧啶残基的甲基化主要发生于胞嘧啶-鸟嘌呤(CG)贫乏区。相反，CpG岛在正常细胞中仍未甲基化，除了在X-染色体失活和亲本特异性印记期间，此处5'调节区的甲基化可导致转录阻遏。肿瘤抑制基因的表达也可被正常未甲基化CpG从头的DNA甲基化取消。编码DNA修复酶的基因过度甲基化可作为预测某些癌症治疗的临床反应的标记。某些化学治疗药物(包括例如烷基化剂)通过与DNA交联抑制细胞增生，导致细胞死亡。用这样的药物进行治疗的努力会受到阻碍，并且由于DNA修复酶除去交联结构而导致对该药物的耐药性产生。考虑到多数化疗药物的有害副作用，以及用于各种治疗的某些药物的无效性，理想的是，对于化疗药物治疗的临床反应进行预测。美国专利6,773,897号公开了涉及细胞增生性疾病化学治疗的方法。特别是提供了"预测对于某些类型化疗药物的临床反应"的方法，所述药物包括特定的烷基化剂。该方法必须确定和比较需要治疗的患者与不需要治疗的患者编码DNA修复酶的核酸的甲基化状态。任何差异都被视作临床反应的"预示"。但是，对于"预示"结果不好的任何患者，如何改善临床效果，该方法没有提供任何建议。替莫唑胺是可购自ScheringCorp.的烷基化剂，在美国的商品名为Temodar,在欧洲的商品名为Temoda倾。口服的Temodar⑧胶嚢含有替莫唑胺，替莫唑胺是咪唑并四。秦衍生物。替莫唑胺的化学名是3，4-二氢-3-甲基-4-氧代咪唑并[5,l-d]-不对称四溱-8-羧酰胺(见美国专利5,260,291号)。认为替莫唑胺或其代谢物MTIC的细胞毒性主要是由于DNA的烷基化产生的。烷基化(甲基化)主要发生在鸟噪呤的06位和nM立。Temodar(替莫唑胺)胶嚢目前在美国被用于治疗新诊断为患有多形性成胶质细胞瘤以及难治愈的间变性星形细胞瘤的成年患者，即使用包含亚硝基脲和丙卡巴肼的给药方案后经历了疾病的发展，首次复发的患者。Temodal⑧目前在欧洲被批准用于治疗患有例如多形性成胶质细胞瘤或间变性星形细胞瘤等恶性神经胶质瘤，并在标准治疗后复发或发展的患者。尽管某些治疗方法对于某些增生性疾病的患者是有效的，但仍然非常需要其它的改善的治疗，特别是包括针对特殊表征患者的治疗。考虑到对于增生性疾病，特别是癌症，需要改善的治疗，因此，新颖的治疗方法会是本领域所欢迎的贡献。本发明恰恰提供了这样的治疗方法。发明概述本发明一个实施方案提供了治疗增生性疾病患者的方法，该方法包括基于得自患者的样品中0、曱基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶(MGMT)基因的甲基化状态，给予患者标准剂量强度或增加剂量强度的替莫唑胺(TMZ)。根据本发明实施方案的一种方式，如果得自患者的样品中编码MGMT的基因(例如启动区)被甲基化，则给予标准剂量强度的替莫唑胺；但是，如果编码MGMT的基因未被甲基化(即低于检测水平)，则给予患者增加剂量强度的替莫唑胺。本发明实施方案的一种方式包括(l)对于得自患者的样品中的MGMT基因是否被甲基化进行评价；和(2)(a)如果检测到MGMT基因的甲基化，则给予患者标准剂量强度的替莫唑胺，(b)如果未检测到MGMT基因的甲基化，则给予患者增加剂量强度的替莫唑胺。本发明实施方案的另一种方式包括对于未检测到其编码MGMT的基因的甲基化的患者，给予增加的剂量强度。本文所用术语替莫唑胺的"标准剂量强度"是指5/28的给药方案，给药计划为每天给予150-200mg/ms的替莫唑胺，在28天的周期内给药5天，最大总剂量为1000mg/mV4周。该给药方案提供了1.0的"剂量强度"。本文所用术语替莫唑胺的"增加剂量强度"是指提供一定剂量强度替莫唑胺的给药方案和/或给药计划，所述剂量强度为1.4-4.2倍，优选为1.4-2.8倍，更优选为1.8-2.8倍(与标准剂量强度相比)。提供这样的增加剂量强度的给药方案和给药计划的非限定性实例列于表1和表2中。表1TMZ给药方案和剂量强度<table>tableseeoriginaldocumentpage28</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage29</column></row><table>*表示3周的周期内的总剂量根据本发明的该实施方案，当未检测到MGMT基因的甲基化时，优选给药方案和/或给药计划所提供的剂量强度至少为标准剂量强度的1.6倍，或至少为标准剂量强度的1.8倍；这样的情况下，更优选剂量强度至少为标准剂量强度的2.0倍。供选的实施方案中，当未检测到MGMT基因的甲基化时，优选9号、11号或12号的给药方案。本领域技术人员可理解，如果编码MGMT的基因未被甲基化，则MGMT蛋白净皮表达并且可#支;险测(例如通过Western印迹法，免疫组织化学方法或MGMT活性的酶试验法等)，如下文详述，或者通过针对MGMTmRNA水平的Northern印迹法(见例如D'Atri等，JournalofPharmacologicalExp.Ther.,294:664-671(2000))或针对MGMTmRNA的RT-PCR法(见例如Patel等，Mol.CellBiol.,17(10):5813-5822(1997);Watts等，Mol.Cell.Biol.,17(9):5612-5619(1997)。因此，根据本发明可选的实施方案，对患者样品中是否存在MGMT蛋白质进行评价。基于患者样品中是否存在MGMT蛋白质，对患者给予标准剂量强度或增加剂量强度。根据本发明这种方式，如果检测到MGMT蛋白质，优选表l中所示的给药方案和/或给药计划提供的剂量强度至少为标准剂量强度的1.6倍，或至少为标准剂量强度的1.8倍；在这样的情况下，更优选剂量强度至少为标准剂量强度的2.0倍。供选的实施方案中，当检测到MGMT时，优选9号、11号或12号的给药方案。本发明另一实施方案提供了治疗增生性疾病患者的方法，包括基于得自患者的样品中MGMT基因甲基化的程度或水平，指定患者使用和/或对患者给予替莫唑胺的给药方案。根据本发明实施方案的一种方式，通过测定得自患者的样品中MGMT蛋白的水平，评价MGMT基因的甲基化水平。所述水平分为"低度"、"中度"或"高度"，根据以下计划1中提出的计划，用表2中提供的给药方案之一治疗患者。<table>tableseeoriginaldocumentpage30</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage31</column></row><table>计划1<table>tableseeoriginaldocumentpage32</column></row><table>得自患者的细胞样品中MGMT蛋白的程度或水平可通过各种方法中的任一种评价。根据本发明实施方案的一种方式，例如通过使用MGMT特异性抗体的Western印迹法，测定MGMT蛋白质，以评价患者的细胞所表达的MGMT蛋白质的水平。将该水平与已知的表达MGMT的正常淋巴细胞所表达的水平进行比较。患者MGMT蛋白质水平分类如下低度=正常淋巴细胞所表达的MGMT水平的0-30%;中度-正常淋巴细胞所表达的MGMT水平的31%-70%;高度=正常淋巴细胞所表达的MGMT水平的71%-300%或更高。根据该实施方案，当患者的MGMT蛋白质水平高时，优选9号、11号或12号方案。根据该实施方案的另一方式，用免疫组织化学方法对规定数量的患者细胞进行MGMT蛋白质的测定，例如采用MGMT特异性的标记抗体进行测定，并将测得的水平与同样规定数量的已知表达MGMT的正常淋巴细胞所表达的水平进行比较，从而评价患者细胞所表达的MGMT蛋白质的水平。患者MGMT水平分类如下低度=正常淋巴细胞所表达的MGMT水平的0-30%;中度=正常淋巴细胞所表达的MGMT水平的31%-70%;高度=正常淋巴细胞所表达的MGMT水平的71%-300%或更高。根据该实施方案，当患者的MGMT蛋白质水平高时，优选9号、11号或12号方案。根据该实施方案的又一方式，通过患者样品细胞表达的MGMT的酶试验评价MGMT的水平。例如，使蛋白质从患者样品中细胞的溶解产物中免疫沉淀出来，对酶活性，也就是使DNA的O6或N7鸟嘌呤位置甲基化的能力进行评^f介，并将此酶活性与已知表达MGMT的正常淋巴细胞的酶活性进行比较。患者MGMT水平分类如下低度-正常淋巴细胞MGMT酶活性的0-30%;中度=正常淋巴细胞MGMT酶活性的31%-70%;高度=正常淋巴细胞MGMT酶活性的71%-300%或更高。根据该实施方案，当患者的MGMT酶活性水平高时，优选9号、11号或12号方案。供选的实施方案中，对MGMT的比活性进行评价，MGMT的比活性基于和已知的表达MGMT的细胞系的比较，分类如下低度=小于20fmol/mg;中度=20-60fmol/mg;或高度-大于60fmol/mg;LOX细胞中MGMT的比活性为6-9fmol/mg，DAOY细胞中MGMT的比活性为60-100fmol/mg,A375细胞中MGMT的比活性为80-150fmol/mg。根据该供选的实施方案，当患者MGMT酶活性水平高时，优选9号、11号或12号方案。根据该实施方案的又一方式，通过定量测定编码MGMT的基因的甲基化，评价MGMT的甲基化水平。该方式使用净皮称作组合亚碌u酸氢盐限制分析法(COBRA)(Xiong等，Nuc.AcidsRes.，25:2532-2534(1997))的定量方法。将患者细胞中编码MGMT的基因的甲基化水平与已知表达MGMT的相等数量的正常淋巴细胞的基因曱基化水平进行比较。本领域技术人员可以理解，表达MGMT的正常淋巴细胞MGMT基因的甲基化水平低；相反，MGMT基因甲基化水平高的细胞表达低水平的MGMT蛋白质(见例如Costello等，J.Biol.Chem.,269(25):17228-17237(1994);Qian等，Carcinogen,16(6):1385-1390(1995))。患者的甲基化的MGMT基因的水平分类如下低度=MGM丁基因的启动区内0-20%的CpG被甲基化；中度-MGMT基因的启动区内21%-50%的CpG3皮甲基化；高度=MGMT基因的启动区内51%-100%的CpG被甲基化。一旦对MGMT基因甲基化的水平进行了评价，并将患者分类后，用计划2中提出的计划，用表2中的给药方案治疗患者。计划2<table>tableseeoriginaldocumentpage34</column></row><table><table>complextableseeoriginaldocumentpage35</column></row><table>根据该实施方案的方式，当患者的MGMT基因的曱基化水平低时，优选9号、10号或11号方案。根据本实施方案的又一方式，对MGMT基因的曱基化水平进行定量评价，以确定样品中MGMT等位基因被甲基化的百分率。本发明该方式中所用的例证性的定量方法参见例如2001年12月18日4受予的美国专利6,331,393号；Eads等，Nuc.AcidsRes.,28(8):e32(2000)，这些文献以引用的方式并入本文。患者MGMT甲基化水平被测定并分类如下低度=0-20%的细胞具有曱基化的MGMT基因；中度=21%-50%的细胞具有甲基化的MGMT基因；高度=51%-100%的细胞具有曱基化的MGMT基因。一旦对甲基化的水平进行了评价，并将患者分类后，用以上计划2中提出的计划，用表2中的给药方案治疗患者。本发明另一供选的实施方案提供了用于治疗增生性疾病患者的改善的方法，包括根据以上表1中的方案3-16，给予患者一定剂量强度的替莫唑胺，所述剂量强度为标准剂量强度的1.4-2.8倍。本文所用的"治疗"是指緩和或减轻哺乳动物，例如人的细胞增生寸生疾病。本文所述的细胞增生性疾病可以是肺瘤。这样的肺瘤是良性的或者是恶性的。术语"肿瘤"是指细胞新的异常生长或者比正常细胞复制更快的异常细胞的生长。肿瘤产生结构不清的团块(瘤)，可能是良性的或是恶性的。术语"良性"是指非癌的肿瘤，例如肿瘤细胞不侵害周围组织，也不转移至更远位置。术语"恶性"是指癌性、转移性的肿瘤，该肿瘤侵害相邻组织，或不再处于正常的细胞增长控制之下。优选的实施方案中，本发明的方法和试剂盒用于治疗增生性疾病，所述增生性疾病包括但不限于黑素瘤、神经胶质瘤、前列腺增生性疾病、肺癌、乳腺癌、卵巢增生性疾病、睾丸癌、肝增生性疾病、肾增生性疾病、脾脏增生性疾病、膀胱增生性疾病、结肠直肠癌和/或结肠癌、头颈增生性疾病、癌、肉瘤、淋巴瘤、白血病或蕈样霉菌病。更优选的实施方案中，本发明的方法和试剂盒用于治疗黑素瘤、神经胶质瘤、肺癌、淋巴瘤、结肠直肠癌和/或结肠癌、头颈增生性疾病或卵巢癌。本文所用的得自患者的"样品"可以是以下样品或者是由以下分离而得的样品肿瘤组织、脑组织、脑脊髓液、血液、血浆、血清、淋巴、淋巴结、脾、肝、骨髓或者含有MGMT蛋白质或含有MGMT基因的核酸的任何其它生物样本。本发明还提供了用于治疗增生性疾病患者的试剂盒。所述试剂盒包含(1)本发明方法中所用的试剂；和(2)进行本文所述方法的说明。该试剂盒可进一步包含替莫唑胺。本领域技术人员可理解，本发明的用替莫唑胺治疗增生性疾病患者的新颖的方法和试剂盒可以用作单一疗法，或者可以与放射疗法和/或其它细胞毒性药物和/或细胞生长抑制剂或激素药物和/或其它辅助疗法联合使用。附图简单说明图1表示4天的TMZ治疗周期后DAOY人类神经胶质瘤细胞集落(一种高MGMT水平细胞系)的数量，根据以下两种不同的给药计划之一给予TMZ:(i)连续的每日给药(第1-4天)；或(ii)单脉冲给药(第1天)。图2表示4天的TMZ治疗周期后A375人类黑素瘤细胞集落(一种高MGMT水平细胞系)的数量，根据以下两种不同的给药计划之一给予TMZ:(i)连续的每日给药(第1-4天)；或(ii)单脉冲给药(第1天)。图3A表示4天的TMZ治疗周期后LOX人类黑素瘤细胞集落(一种低MGMT水平细胞系)的数量，根据以下两种不同的给药计划之一给予TMZ:(i)连续的每日给药(第1_4天)；或(ii)单脉冲给药(第1天)。图3B表示8天的TMZ治疗周期后LOX人类黑素瘤细胞集落(一种低MGMT水平细胞系)的数量，根据以下三种不同的给药计划之一给予丁MZ:(i)连续的每日给药(第1_8天)；(ii)连续给药2天(第1-2天)；或(ii)间歇性地给药2天(第1天、第5天)。图4A表示TMZ治疗后，A375人类黑素瘤细胞(一种高MGMT水平细胞系)中MGMT酶活性的水平。图4B表示TMZ治疗后，A375人类黑素瘤细胞(一种高MGMT水平细胞系)中MGMT蛋白质的水平。泳道1-4反映TMZ治疗72小时后制备的细胞溶解产物。泳道5-8反映TMZ治疗72小时后，再经过没有TMZ治疗的72小时，然后制备的细胞溶解产物。图5A表示连续2个15天的连续性每日给药的TMZ治疗周期(第l-"天(第一周期)，第16_30天(第二周期))之后，DAOY人类神经胶质瘤异种移植肿瘤(一种高MGMT水平细胞系)的平均肿瘤生长曲线；所给予的TMZ的总剂量为0、360、540或810mg/kg(mpk)。图5B表示连续2个15天的连续给药5天的TMZ治疗周期(第1-5天(第一周期)，第16-20天(第二周期》之后，DAOY人类神经胶质瘤异种移植肿瘤(一种高MGMT水平细胞系)的平均肿瘤生长曲线；所给予的TMZ的总剂量为0、360、540或810mpk。图5C表示连续2个15天的间歇性给药5天的TMZ治疗周期(第1、4、7、10、13天(第一周期)，第16、19、22、25、28天(第二周期))之后，DAOY人类神经胶质瘤异种移植肿瘤(一种高MGMT水平细胞系)的平均肺瘤生长曲线；所给予的TMZ的总剂量为0、360、540或810mpk。图6表示在15天的TMZ治疗周期之后的第15天，A375人类黑素瘤异种移植肿瘤(一种高MGMT水平细胞系)的单个胂瘤体积，其中，根据以下三种不同的给药计划之一给予TMZ:(i)连续的每日给药(第1-15天)；(ii)连续给药5天(第l-5天)；或(ii)间歇性地给药5天(第1、4、7、10、13天)；所给予的TMZ的总剂量为0、180、270或405mpk。图7表示在12天的TMZ治疗周期乏后的第18天，LOX人类黑素瘤异种移植肺瘤(一种低MGMT水平细胞系)的单个肿瘤体积，其中，根据以下两种不同的给药计划之一给予TMZ:(i)连续的每曰给药(第l-l2天)；或(ii)连续给药4天(第l-4天)；所给予的TMZ的总剂量为0、36、72或144mpk。图8表示TMZ连续治疗5天后(给予的TMZ的总剂量为0或405mpk)，单个DAOY人类神经月交质瘤异种移植肿瘤(一种高MGMT水平细胞系)中MGMT酶活性的水平；以及由细胞培养获得的未治疗的DAOY人类神经胶质瘤细胞中MGMT酶活性的水平。Cl、C2和C3表示分离自用栽体治疗的三只不同的小鼠的肿瘤，而Tl、T2、T3表示分离自用TMZ治疗的另三只不同的小鼠的肿瘤。图9表示4天的TMZ治疗周期之后，DAOY人类神经胶质瘤细胞集落(一种高MGMT水平细月包系)的数量。图10表示4天的TMZ治疗周期之后，A375人类黑素瘤细胞集落(一种高MGMT水平细胞系)的数量。图U表示4天的TMZ治疗周期之后，LOX人类黑素瘤细胞集落(一种低MGMT水平细胞系)的数量。图12表示8天的TMZ治疗周期之后，LOX人类黑素瘤细胞集落(一种低MGMT水平细胞系)的数量。图13表示4天的TMZ治疗周期之后，DAOY人类神经胶质瘤细胞集落形成的抑制百分率。图14表示4天的TMZ治疗周期之后，A375人类黑素瘤细胞集落形成的抑制百分率。图15表示4天的TMZ治疗周期之后，LOX人类黑素瘤细胞集落形成的抑制百分率。图16表示8天的TMZ治疗周期之后，LOX人类黑素瘤细胞集落形成的抑制百分率。图17表示两个15天的TMZ治疗周期之后，DAOY人类神经月交质瘤异种移植肿瘤(一种高MGMT水平细胞系)的肿瘤体积，剂量强度为1、1.5或2.25。图18表示15天的TMZ治疗周期之后，A375人类黑素瘤异种移植肿瘤(一种高MGMT水平细胞系)的肿瘤体积，剂量强度为1、1.5或2.25。图19表示12天的TMZ治疗周期之后，LOX人类黑素瘤异种移植肿瘤(一种低MGMT水平细胞系)的胂瘤体积，剂量强度为1、2或4。图20表示两个15天的TMZ治疗周期之后，DAOY人类神经胶质瘤异种移jf直肿瘤的肿瘤生长抑制(％),剂量强度为1、1.5或2.25。图2]表示15天的TMZ治疗周期之后，A375人类黑素瘤异种移植肿瘤的肿瘤生长抑制(％),剂量强度为1、1.5或2.25。图22表示12天的TMZ治疗周期之后，DAOY人类黑素瘤异种移植肿瘤的肿瘤生长抑制(％),剂量强度为1、2或4。发明详细描述本发明提供了用于治疗增生性疾病患者的新颖的方法和试剂盒，包括基于得自患者的样品中MGMT基因的甲基化状态，给予患者标准剂量强度或更强的剂量强度。某些实施方案中，通过确定MGMT基因是否曱基化，以评fr甲基化状态。某些其它的实施方案中，通过定量测定MGMT基因的曱基化水平，以评价甲基化状态。另一些其它的实施方案中，通过确定MGMT蛋白质是否^皮表达，或者通过测定MGMT蛋白质^皮表达的水平或通过测定患者样品中MGMT的酶活性，从而评价曱基化状态。本发明一个实施方案提供了治疗增生性疾病患者的方法，包括基于得自患者的样品中0^甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶(MGMT)基因的甲基化状态，给予患者标准剂量强度的或增加剂量强度的替莫唑胺(TMZ)。根据本发明实施方案的一种方式，如果得自患者的样品中编码MGMT的基因(如启动区)被曱基化，则给予标准剂量强度的替莫唑胺；但是，如果编码MGMT的基因未被曱基化(即低于检测水平)，则给予患者增加剂量强度的替莫唑胺。本发明实施方案的一种方式包括(l)对于得自患者的样品中的MGMT基因是否被甲基化进行评价；和(2)(a)如果检测到MGMT基因的甲基化，则给予患者标准剂量强度的替莫唑胺，或(b)如果未检测到MGMT基因的甲基化，则给予患者增加剂量强度的替莫唑胺。本发明实施方案的另一种方式包括对于未检测到其编码MGMT的基因的曱基化的患者，给予增加的剂量强度。本文所用术语替莫唑胺的"标准剂量强度"是指5/28的给药方案，给药计划为每天给予150-200mg/n^的替莫唑胺，在28天的周期内给药5天，最大总剂量为1000mg/mV4周。该给药方案提供了1.0的"剂量强度"。本文所用术语替莫唑胺的"增加剂量强度"是指提供一定剂量强度替莫唑胺的给药方案和/或给药计划，所述剂量强度为1.2-2.8倍(与标准剂量强度相比)。提供这样的增加剂量强度的给药方案和给药计划的非限定性实例列于表1和表2中。根据本发明的该实施方案，当未检测到MGMT基因的甲基化时，优选给药方案和/或给药计划所提供的剂量强度至少为标准剂量强度的1.6倍，或至少为标准剂量强度的1.8倍；这样的情况下，更优选剂量强度至少为标准剂量强度的2.0倍。供选的实施方案中，当未检测到MGMT基因的甲基化时，优选9号、11号或12号的给药方案。可用本领域技术人员已知的任何方法评价MGMT基因是否^皮甲基化。可用于检测基因或核酸甲基化的方法包括但不限于以下文献所迷的方法Ahrendt等，J.Natl.CancerInst,91:332-339(1999);Belsmky等，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.,95:11891-11896(1998);Ciark等，NucleicAcidsRes"22:2990-2997(1994);Herman等，ProcNatlAcadSciU.S.A.,93:9821-9826(1996);Xiong和Laird,NucleicAcidsRes.,25:2532-2534(1997);Eads等，Nuc.Acids.Res.,28:e32(2002);Cottrell等，NucleicAcidsRes.,32:1-8(2004)，这里引用的所有参考文献均以引用的方式并入本文。曱基化特异性PCR(MSP;Herman等，Proc.Natl.AcadSci.USA,93(18):9821-9826(1996);Estdler等,CancerRes.,59:793-797(1999);也可参见1998年7月28日授予的美国专利5,786,146号；2000年1月25日授予的美国专利6,017,704号；2001年3月13日授予的美国专利6,200,756号；和2001年7月24日授予的美国专利6,265,171号；2004年8月10日授予的美国专利6,773,897号；各参考文献的全部内容以引用的方式并入本丈)可快速地评价CpG岛内几乎任4可组CpG位置的甲基化状态，且不依赖于甲基化敏感性限制酶的使用。该试验必须用亚硫酸氢钠对DNA进行最初的修饰，将所有未甲基化的而非已甲基化的胞嘧啶转变成尿嘧啶，然后用对于甲基化的DNA具有专属性(相对于未甲基化的DNA而言)的引物进行扩增。MSP仅需要少量DNA，对于给定的CpG岛基因座的0.1%的甲基化等位基因敏感，可用提取自石蜡包埋样品的DNA进行MSP。之前的基于PCR的方法依赖于有差异的限制酶切割，以区分甲基化DNA与未甲基化DNA，MSP消除了该方法固有的假阳性结果。MSP方法很简单，可用于少量的组织或很少的细;9包。本领域技术人员可理解，如果編码MGMT的基因未一皮曱基化，则MGMT蛋白质^皮表达并且可以4皮检测(例如通过Western印迹法、免疫组织化学方法或MGMT活性的酶试验法等)，如下文的详细描述。因此，根据本发明供选的实施方案，评价患者的样品中是否存在MGMT蛋白质。基于患者样品中是否存在MGMT蛋白质，对患者给予标准剂量强度或增加剂量强度。根据本发明所述不存在(absence)方式，如果检测到MGMT蛋白质，优选表1中所示的给药方案和/或给药计划提供的剂量强度至少为标准剂量强度的1.6倍，或至少为标准剂量强度的1.8倍；在这样的情况下，更优选剂量强度至少为标准剂量强度的2.0倍。供选的实施方案中，当检测到MGMT时，优选9号、11号或12号的给药方案。Li等的美国专利5,817,514号中提供了本发明实施方案中用以测定患者样品中MGMT蛋白质水平的Western印迹试验法的例证性实够特异性结合天然的人类MGMT蛋白质或能够特异性结合具有烷基化的活性位点的人类MGMT蛋白质的单克隆抗体。美国专利5,407,804号中提供了本发明实施方案用于测定患者样品中MGMT蛋白质水平的免疫组织化学方法的例证性实例，该专利的全部公开内容以引用的方式并入本文。公开的单克隆抗体能够特异性地结合单细胞制品(免疫组织化学染色试验法)中和细胞提取物(免疫测定法)中的MGMT蛋白质。描迷了荧光读数和数字化细胞图像的联合使用，这样的联合使用可以定量地测定患者样品和对照样品中MGMT的水平，所述样品包括但不限于肿瘤活检样品。可用于测定MGMT蛋白质酶活性的方法包括但不限于以下文献所述的方法Myrnes等，Carcinogenesis,5:1061-1064(1984);Futscher等，CancerComm.，1:65-73(1989);Kreklaw等，J.Pharmacol.Exper.Ther.,297(2):524-530(2001);和Nagel等，Anal.Biochem.,321(1):38-43(2003)，所有公开的内容以引用的方式并入本文。本发明另一实施方案提供了治疗增生性疾病患者的方法，包括基于得自患者的样品中MGMT基因甲基化的程度或水平，指定患者使用和/或对患者给予替莫唑胺的给药方案。根据本发明实施方案的一种方式，通过测定得自患者的样品中MGMT蛋白的水平，评"f介MGMT基因的甲基化水平。所述水平分为"低度"、"中度"或"高度"，根据以上计划1中提出的计划，用表2中提供的给药方案之一治疗患者。得自患者的细胞样品中MGMT蛋白质的程度或水平可通过各种方法中的任何方法评价(见上文)。冲艮据本发明实施方案的一种方式，通过测定MGMT蛋白质，评价患者细胞所表达的MGMT蛋白质的水平，例如，通过使用MGMT特异性抗体的Western印迹法进行测定，见例如Li等的美国专利5,817,514号(上述)关于用Western印迹法测定MGMT水平的描述。将该水平与已知的表达MGMT的正常淋巴细胞所表达的水平进行比较。患者MGMT蛋白质水平分类如下低度=正常淋巴细胞所表达的MGMT水平的0-30%;中-正常淋巴细胞所表达的MGMT水平的31%-70%;高=正常淋巴细月包所表达的MGMT水平的71%-300%或更高。根据该实施方案，当患者的MGMT蛋白质水平高时，优选9号、11号或12号方案。根据该实施方案的另一方式，用免疫组织化学方法对规定数量的患者细胞进行MGMT蛋白质的测定，例如采用MGMT特异性的标记抗体进行测定，并将测得的水平与同样规定数量的已知表达GMGT的正常淋巴细胞所表达的水平进行比较，从而评价患者细胞所表达的MGMT蛋白质的水平(见例如Yarosh的美国专利5,407,804号关于有用的免疫组织化学定量测定的描述)。患者MGMT水平分类如下低度=正常淋巴细胞所表达的MGMT水平的0-30%;中度=正常淋巴细胞所表达的MGMT水平的31%-70%;高度=正常淋巴细胞所表达的MGMT水平的71%-300%或更高。才艮据该实施方案，当患者的MGMT蛋白质水平高时，优选9号、11号或12号方案。根据该实施方案的又一方式，通过患者样品中细胞表达的MGMT的酶试验评价MGMT的水平。例如，使蛋白质从患者样品中细胞的溶解产物中免疫沉淀出来，对酶活性，也就是使DNA的O6或N7乌嘌呤位置曱基化的能力进行评价，并将此酶活性与已知表达MGMT的正常淋巴细胞的酶活性进行比较(见上文关于对测定MGMT蛋白质酶活性有用的方法的描述)。患者MGMT水平分类如下低度=正常淋巴细胞MGMT酶活性的0-30%;中度=正常淋巴细胞MGMT酶活性的31%-70%;高度=正常淋巴细胞MGMT酶活性的71%-300%或更高。根据该实施方案，当患者的MGMT酶活性水平高时，优选9号、11号或12号方案。供选的实施方案中，对MGMT的比活性进行评价，MGMT的比活性基于和已知的表达MGMT的细胞系的比较，分类如下低度=小于20fmol/mg;中度=20-60fmol/mg;或高度=大于60fmol/mg;LOX细胞中MGMT的比活性为6-9fmol/mg，DAOY细胞中MGMT的比活性为60-100fmol/mg，A375细胞中MGMT的比活性为80-150fmol/mg。根据该供选的实施方案，当患者MGMT酶活性水平高时，优选9号、11号或12号方案。冲艮据该实施方案的又一方式，通过定量测定编码MGMT的基因的甲基化，评价MGMT的曱基化水平。该方式使用被称作COBRA(Xiong等，Nuc.AcidsRes.，25:2532-2534(1997))的定量方法。Eads等，Nuc.AcidsRes.,28(8):e32(2000);美国专利6,331，393号的"曱基光(methyllight)"方法也可用于该方式的定量测定。将患者细胞中编码MGMT的基因的甲基化水平与已知表达MGMT的相等数量的正常淋巴细胞的基因曱基化水平进行比较。本领域技术人员可以理解，表达MGMT的正常淋巴细胞MGMT基因的甲基化水平低；相反，MGMT基因甲基化水平高的细胞表达低水平的MGMT蛋白质(见例如Costello等，J.Biol.Chem.,269(25):17228画17237(1994);Qian等，Carcinogen,16(6):1385匿1390(1995》。患者的甲基化的MGMT基因的水平分类如下低度-MGMT基因的启动区内0-20%的CpG被甲基化；中度-MGMT基因的启动区内21%-50%的CpG被甲基化；高度MGMT基因的启动区内51%-100%的CpG^皮甲基化。一旦对MGMT基因甲基化的水平进行了评价，并将患者分类后，用上文计划2中提出的计划，用表2中的症会药方案治疗患者。根据该实施方案的方式，当患者MGMT基因的甲基化水平低时，优选9号、10号或11号方案。如上所迷，可使用称为COBRA(Xiongetal.，NucleicAcidsRes.,25(12):2532-2534(1997))的定量方法以定量地测定少量基因组DNA中特定基因座的DNA甲基化水平。用限制酶消化，揭示亚硫酸氢钠处理的DNA的PCR产物的甲基化依赖性序列差异(Tano等，Proc.Natl.Acad.ScLUSA,87:686-6卯(1990)描述了人类MGMT基因的分离及其序列)。，原始DNA样品中的甲基化水平由消化的PCR产物和未消化的PCR产物以线性定量方式相对于大范围的DNA甲基化水平的相对量表示。该方法可以可靠地应用于得自显微解剖的石蜡包埋组织样品的DNA。因此，COBRA结合了以下几个有效特征易于使用、定量准确和与石蜡切片相容。Watts等，Mol.Cell.Biol.,17(9):5612-5619(1997)中描述了用以评价MGMTmRNA水平的RT-PCR试验的例证性实例。简言之，通过异硫氰酸胍的细胞溶解作用，再以205,000xg,通过5.7MCsCl梯度离心2.5小时，从而分离全部的细胞RNA。在BeckmanTL-100分光光度计中测定260nm的吸收度，对RNA定量。将40^反应混合物在42。C下孵育60分钟，从而使所有细胞RNA反转录，所述反应混合物含有200ngRNA;1xPCR緩沖液(10mMTris[pH8.3],50mMKC1,1.5mMMgCl2);dATP、dCTP、dGTP和dTTP各1mM;200pmol随机六聚物、40URnasin和24U禽类成髓细胞性白血病病毒反转录酶(BoehringerMannheim,Indianapolis,Ind.)。然后在99。C赠育10分钟，停止该反应。按以下方法进行MGMT特异性的PCR:向20|il反转录反应混合物中加入80nl扩增反应緩冲液(lxPCR緩冲液，25pmolMGMT特异性引物和/或对照序列，和2UT叫DNA聚合酶)，然后在94。C5分钟；接着进行30次以下的循环94。Cl分钟，60°C15秒及72°C1分钟；72。C最终延伸5分钟；快速冷却至4°C。例如，可使用MGMT基因的外显子4(nt665至684)的上游引物序列。核苷酸位置可得自cDNA序列(Tano等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，87:686-690(1990))。可在同样的cDNA反应中使用对照引物序列(例如组蛋白3.3基因的引物)。为进行分析，各PCR产物的10%通过3%的琼脂糖凝胶分离，并通过溴乙锭染色观察。D'Atri等，JournalofPharmacologicalExp.Ther.,294:664-671(2000)中描述了用以评价MGMTmRNA水平的Northern印迹法的例证性实例。简言之，用硫氰酸胍-苯酚-氯仿法提取所有的细月包RNA(ChomczynskiandSacchi,AnalBiochem，162(1):156-159(1987))。接着，在含有甲醛的1.2%的琼脂糖凝胶上通过电泳法将样品组分进行分离，用溴乙锭将该凝胶染色后，通过观察证实RNA完整性。然后将RNA转移至尼龙月菱(GenescreenPlus;NewEnglandNuclear,Boston,MA),与"P-标记的MGMT探针和对照探针(例如甘油搭-3磷酸脱氢酶(GAPDH))在42。C杂交24小时。例如，所述MGMT探针可以是在Molt-4细胞的RNA反转录之后得到的、聚合酶链反应衍生的cDNA探针(Lacal等，JPharmacolExpTher,279(1):416-422(1996))。在室温下用0.1x标准柠檬酸盐水(10mM氯化钠，1.5mM柠檬酸钠)清洗30分钟后，将印迹的膜于-8(TC下暴露于X射线胶片(Kodak,Rochester,NY)。可以用成像密度计GS-670(Bio-Rad,Riclimond,CA)对印迹进行二维密度测定。本发明另一供选的实施方案提供了用于治疗增生性疾病患者的改善的方法，包括按上述表1的方案3-16，给予患者一定剂量强度的替莫唑胺，所述剂量强度与标准剂量强度相比为1.4-2.8。本发明还包括如上文所述^^予替莫唑胺，并联合PARP抑制剂的方法。聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)在对于基因毒性应激的细胞反应中所起的作用方面，引人注目的证据是，促进了作为治疗药物、用以加强DNA破坏性抗癌治疗的抑制剂的开发。过去的二十年中，用结构活性关系(SAR)和晶体结构分析开发出了有效的PARP抑制剂。这些方法确定了对于有效的抑制剂-酶相互反应而言主要的所需特征。所产生的PARP抑制剂的效果高达经典的苯甲酰胺类效果的1000倍。这些新颖的有效的抑制剂帮助确定了PARP抑制的治疗潜能。PARP抑制剂可增加三类抗癌药物的抗肺瘤活性，其中包括替莫唑胺。给予PARP抑制剂可在4安本文所述给予替莫唑胺之前、同时或之后。例证性的PARP抑制剂包括CEP-6800(Cephalon;描述于Miknyoczki等，MolCancerTher,2(4):371-382(2003》；3-氨基苯甲酰胺(也称作3-AB;Inotek;描述于Liaudet等，BrJPharmacol,133(8):1424-1430(2001));PJ34(Inotek;描述于Abdelkanm等，lntJMolMed,7(3):255-260(2001));5-碘-6-氨基-l，2-苯并吡喃S同(也称作INH(2)BP;Inotek;描述于Mabley等，BrJPharmacol,133(6):909-919(2001));GPI15427(描述于Tentori等，totJOncol,26(2):415-422(2005));1,5-二羟基异p奎啉(也称作DIQ;描述于Walisser和Thies,ExpCellRes，251(2).401-413(1999》;5-氨基异唾啉酮(也称作5-AIQ;描述于DiPaola等，EurJPharmacol,492(2-3):203-210(2004));AG14361(描述于Bryant和Helleday,BiochemSocTrans,32(Pt6):959-961(2004);Veuger等，CancerRes,63(18):6008-6015(2003);和Veuger等，Oncogene,23(44):7322-7329(2004》；ABT-472(Abbott);INO-1001(Inotek);AAI-028(Novartis);KU-59436(KuDOS;描述于Farmer等,"草巴向BRCA突变细胞中的DNA修复缺陷的治疗策略(TargetingtheDNArepairdefectinBRCAmutantcellsasatherapeuticstrategy)"Nature,434(7035):917_921(2005));以及描述于以下文献中的PARP抑制齐寸Jagtap等，CntCareMed,30(5):1071-1082(2002);Loh等，BioorgMedChemLett,15(9):2235扁2238(2005);Ferraris等，JMedChem,46(14):3138-3151(2003);Ferraris等，BioorgMedChemLett,13(15):2513-2518(2003);Ferraris等，BioorgMedChem,11(17):3695-3707(2003);Li和ZhangIDmgs,4(7):804-812(2001);Steinhagen等,BioorgMedChemLett,12(21):3187-3190(2002));WO02/06284(Novartis);和WO02/06247(Bayer)。另夕卜，Dillon等,JBiomolScreen,8(3):347-352(2003)中描述了PARP-1抑制剂的高通量筛选。一种治疗方法包含改善治疗过程中给予哺乳动物的替莫唑胺和/或放射治疗的效果，包括给予哺乳动物有效量的PARP抑制剂(化合物、药学上可接受的盐、前药、活性代谢物或溶剂合物)，并联合给予替莫唑胺和/或放射治疗。06-苯甲基鸟。票呤是本领域技术人员已知的。为了增强造血毒性，可用06-苯甲基鸟嘌呤(0680)使千细胞(或肿瘤细胞)中MGMT的内源性活性失活。本发明还包括使用上述的给药方案和/或给药计划，将替莫唑胺和0、苯甲基鸟噪呤(C^BG)联合用于癌症治疗。给予06BG可在按本文所述给予替莫唑胺之前、同时或之后。如以上表1和表2所述，本发明某些给药方案中，尤其是4、8、10和15号方案，包括联合给予生长因子和替莫唑胺。根据优选的实施方案，所述生长因子为GM-CSF、G-CSF、IL-1、IL-3、IL-6或促红细胞生成素。生长因子的非限定性实例包括Epogen(依泊汀a)、Procrit⑧(依泊汀a)、Neupogen(非格斯亭，人类G-CSF)、Aranesp(高糖基化的重组darbepoetina)、Neulasta(也以Ne叩opeg为商标、聚乙二醇化(pegylated)重组非格斯亭，聚乙二醇化非格斯亭(pegfilgrastim))、Albupoietin(长效促红纟田另包生成素)和AlbugraninTM(白蛋白G-CSF,长效G-CSF)。根据更优选的实施方案，所述生长因子是G-CSF。本文所用术语"GM-CSF"是指满足以下条件的蛋白质(a)氨基酸序列与Lee等，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.,82:4360(1985)所述的成熟的(即缺乏信号肽的)人类GM-CSF的序列基本相同；且(b)具有天然GM-CSF所共有的生物学活性。氨基酸序列的实质同一性是指序列相同，或者因一种或多种氨基酸改变(删除、添加、替换)而不同，但所述改变不显著减弱生物学活性。观察到了人类GM-CSF的核苷酸序列和氨基酸异质性。例如，在人类GM-CSF的100位(相对于氨基酸序列N末端位而言)观察到了苏氨酸和异亮氨酸。另外，Schrimsher等，Biochem.J.,247:195(1987)公开了人类GM-CSF的变异体，其中80位的甲硫氨酸残基已被异亮氨酸残基所代替。本发明也考虑了其它生物的GM-CSF,例如小鼠、长臂猿(仅含3个甲硫氨酸)和大鼠。原核表达体系中产生的重组GM-CSF也可含有另外的N末端甲硫氨酸残基，这是本领域已知的。本发明包括符合实质同一性要求的任何GM-CSF,无论是糖基化的(即天然来源的或来自真核表达体系的)还是未糖基化的(即来自原核表达体系的或化学合成的)。用于本发明的GM-CSF可得自天然来源(美国专利4,438,032号;Gasson等，上文；Burgess等，上文；Sparrow等，Wu等，上文)。本发明可使用具有与天然存在的GM-CSF基本相同的氨基酸序列和活性的GM-CSF。许多实验室已对GM-CSF的互补DNA(cDNA)进行了克隆和测序，例如Gough等，Nature,309:763(1984)(小鼠)；Lee等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA,82:4360(1985)(人);Wong等,Science,228:810(1985)(人和长臂猿)；Cantrell等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA,82:6250(1985)(人),Gough等，Nature,309:763(1984)(小鼠)；Wong等，Science,228:810(1985)(人和长臂猿)；Cantrell等，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.,82:6250(1985)(人)。GM-CSF也可得自Seattle,Wash的Immunex和Kenilworth,N丄的Schering-PloughCorporation;以及Boston,Mass的GenzymeCorporation。本发明有利的实施方案中，可根据本文教导的方法给予替莫唑胺，并与抗呕吐药联合。使用5H1V受体拮抗剂帕洛诺司琼、托烷司琼、昂丹司琼、格拉司琼、贝美司琼或至少两种前述选择性很强的药物的组合作为抗呕吐药。这方面，优选一个剂量单位中所述活性抗呕吐物质的量为2至10mg,尤其优选一个剂量单位中活性物质的量为5至8mg。日剂量单位一般包含活性物质的量为2至20mg。特别优选活性物质的量为5至16mg。本发明方法中，也可在使用或不使用5H丁3-受体拮抗剂的情况下使用例如阿瑞匹坦(aprepitant)等NK-1拮抗剂(神经激肽-l拮抗剂)，NK-1拮抗剂可以单独使用或与地塞米松等类固醇联合使用。如果必要，本领域技术人员也知道如何根据需要改变剂量单位中的活性物质或每日剂量水平。技术人员将对体重、总体的体质、对治疗的反应等决定性因素进行持续地监测，以便能作出相应的反应，并在必要时调整剂量单位中活性物质的量或调整每日剂量。根据又一实施方案，用本丈教导的方法给予替莫唑胺，并联合法呢基蛋白转移酶抑制剂。根据其它实施方案，替莫唑胺可与另外的抗肺瘤药一起给予。其它可用的抗肿瘤药的非限定性实例包括乌拉莫司汀、氮芥、环磷酰胺、异环磷酰胺、美法仑、苯丁酸氮芥、哌泊溴烷、曲他胺、塞替派、白消安、卡莫司汀、洛莫司汀、链佐星、达卡巴嗪、甲氨蝶呤、5-氟尿嘧啶、氟尿苷、阿糖胞苷、6-巯基嘌呤、6-硫鸟嘌呤、磷酸氟达拉滨、喷司他丁、吉西他滨、长春碱、长春新碱、长春地辛、博来霉素、放线菌素D、柔红霉素、多柔比星、表柔比星、伊达比星、紫杉醇、光辉霉素、脱氧考福霉素、丝裂霉素-C、L-天冬酰胺酶、干扰素、依托泊苷、替尼泊苷、17a-炔雌醇、己烯雌酚、睾酮、泼尼松、氟甲睾酮、丙酸屈他雄酮、睾内酯、甲地孕酮、他莫昔芬、曱泼尼龙、泼尼松龙、曲安西龙、羟孕酮、氨鲁米特、雌氮芥、醋酸曱羟孕酮、亮丙立德、氟他米特、托瑞米芬、戈舍瑞林、顺铂、卡铂、羟基脲、安吖啶、丙卡巴辨、米托坦、米托蒽醌、左旋咪唑、诺维本(Navelbene)、阿那曲-坐、来曲唑(Letrazole)、卡培他滨、雷洛昔芬(Reloxafine)、屈洛昔芬(Droloxafine)、六甲蜜胺、奥沙利柏(Eloxatm⑧)、lressa(吉非替尼(gefinitib),Zdl839)、XELODA(卡培他滨)、Tarceva(埃罗替尼(erlotinib))、阿扎胞苷(5-氮杂胞苷；5-AzaC)及其混合物。替莫唑胺可与其它抗癌药Jf关合给予，所述其它抗癌药例如以下文献公开的抗癌药美国专利5，824，346号、5,939,098号、5,942,247号、6,096,757号、6,251,886号、6,316,462号、6,333,333号、6,346,524号和6,703,400号，以上所有文献以引用的方式并入本文。试验如下所述，进行了一系列试一验研究。集落形成试验如下文详细描述，用不同的TMZ给药计划处理体外集落形成试验中的DAOY人类神经胶质瘤细胞(高MGMT水平)、A375人类黑素瘤细胞(高MGMT水平)和LOX人类黑素瘤细胞(低MGMT水平)。简单说，在接种于六孔板中之前，将含有细胞(DAOY、A375或LOX)的亚融汇板用胰蛋白酶处理，然后沖洗并悬浮于适当的培养基中。将细胞在37。C下培养18-24小时，让细胞贴壁。将梯度浓度的TMZ或等体积的稀释剂按一式三份加入。每次加入TMZ持续24小时。例如，整个周期内，每24小时，用含有TMZ的培养基对接受TMZ连续每日给药的细胞进行处理。周期中最后一次给予TMZ之后，除去含有TMZ的培养基，并在剩余的培养期代以不含TMZ的新鲜培养基。所得的集落用结晶紫溶液染色，并用ImageProPlus软件(EmpireImagingSystems,Inc.Asbury，N.J.)定量。DAOY人类神经胶质瘤细胞系(高MGMT水平)如图1所示，进行集落形成试验，根据以下两种不同的TMZ给药计划的其中之一，对DAOY人类神经胶质瘤细胞(高MGMT)进行周期为4天的处理(i)连续每日给药(即每日给予总量四分之一的药物，连续给药4天；第1-4天)；或者(ii)单脉沖给药(即在1天内给予总量的药物；第1天)；其中，给予的TMZ的总量为0、93、186、373和746(Lig。简单地说，已证明在TMZ总水平为186、373和746昭时，单脉冲给药与连续每日给药相比，能够更好地抑制集落形成。A"5人类黑素瘤细胞系(高MGMT水平)如图2所示，进行集落形成试验，根据以下两种不同的TMZ给药计划的其中之一，对A375人类黑素瘤细胞(高MGMT)进行周期为4天的处理(i)连续每日给药(第l-4天)；或者(ii)单脉冲给药(第1天)；其中，给予的TMZ的总量为0、62、124、249或497吗。有趣的是，在A375人类黑素瘤细胞中观察到了与DAOY人类神经胶质瘤细胞模式类似的反应。两种TMZ给药计划都证明了TMZ的剂量依赖性的抑制作用，但是，当TMZ总水平为62、124、249、497昭时，单脉冲给药比连续每日给药产生了更好的集落形成抑制效果。LOX人类黑素瘤细胞系(低MGMT水平)如图3A和3B所示，进行集落形成试验，以周期为4天(图3A)或8天(图3B)的TMZ给药计划，处理LOX人类黑素瘤细胞(低MGMT)。如图3A所示的4天的周期中，根据以下两种不同给药计划的其中之一给予TMZ:(i)连续每日给药(第1-4天)；或者(ii)单脉沖给药(第1天)；其中，给予的TMZ的总量为0、16、31、62或124將。已证明单脉冲给药比连续每日给药更好地抑制了集落形成。如图3B所示的8天的周期中，根据以下三种不同给药计划的其中之一给予TMZ:(i)连续每日给药(第l-8天)；(ii)连续给药2天(第1-2天)；或者(ii)间歇性给药2天(第1天、第5天)；其中，给予的TMZ的总量为0、31、62、124或248pg。间歇性给药2天比连续每日给药更好地抑制了集落形成。已证明TMZ总剂量相同的情况下，间歇性给药2天比连续2天每日给药更好地抑制了集落形成。MGMT试验如以下详细描述，以不同浓度水平(O、10、40和160pM)的TMZ进行以下处理后，测定A375人类黑素瘤细胞中MGMT的酶活性和蛋白质水平(i)TMZ处理72小时；或者(ii)TMZ处理72小时，再经过另外的不用TMZ处理的72小时。MGMT酶活性试验筒单地说，由小牛胸腺DNA制备3H-曱基化的DNA底物。将该底物与50將细胞提取物在37。C下培养45分钟。在放射能完全转移至MGMT蛋白质后，将过量的DNA水解，并用三氯乙酸(TCA)清洗。通过闪烁计数测定转移至MGMT蛋白质的放射能。如图4A所示，在以不同浓度水平(O、10、40和160mM)的TMZ处理后，测定A735黑素瘤细胞中的MGMT酶活性水平。用TMZ处理72小时导致了MGMT剂量依赖性的减少。而且，为了评价排除药物处理后，MGMT活性的下降可持续多久，还对平行的细胞组进行了酶活性测定，该组细胞在经过72小时的处理后，；故清洗，并在不含TMZ的培养基中再维持72小时。有趣的是，在排除药物后，酶活性仍以剂量依赖性的方式维持下降72小时。这说明TMZ的高剂量脉冲处理对于MGMT的水平具有持久作用，也说明继续给予TMZ处理这些细胞，可加强TMZ的细胞毒性。MGMTWestern印迹将肿瘤细胞(5xl0"接种于100mmx20mm的培养板内，该培养板含10ml9<3%的DMEM(GIBCO,N.Y.)和10%的胎牛血清。用浓度递增的TMZ或等体积的稀释剂处理细胞。在处理后的不同时间，在含有10mMTris-HCI(pH7.5)、10mMNaH2P04/NaHP04、130mMNaCl、1%TritonX画IOO、10mMPPi(BDBiosciencesPharmingen)的溶液中制备全细胞溶解产物。将等量的总蛋白质在4-12%的SDS-聚丙烯酰胺凝胶上电泳，并电转移至聚偏二氟乙烯膜。用5%的脱脂奶粉/Tris缓沖盐水(TBS)封闭(block)印迹，并用抗MGMT(BDBiosciencePharmingen)或抗GAPDH(USBiological)的特异性抗体作为内标4笨测。如图4B所示，在不同浓度水平(O、10、40、160itiM)的TMZ处理之后，用Western印迹法测定A375黑素瘤细胞中MGMT蛋白质的水平。泳道1-4反映了TMZ处理72小时后制备的细胞溶解产物。泳道5-8反映了TMZ处理72小时，再经过不用TMZ处理的72小时之后制备的细胞溶解产物。测得的MGMT蛋白质的水平与图4A中所述经类似处理的细胞中测得的MGMT比活性的水平相关。两项试验中都检测到了MGMT蛋白质水平剂量依赖性的减少。体内研究如以下详细描述，在用DAOY人类神经胶质瘤细胞(高MGMT水平)、A375人类黑素瘤纟田胞(高MGMT水平)和LOX人类黑素瘤细胞(低MGMT水平)形成的异种移植肿瘤中评价不同的TMZ给药计划。简单地说，将得自CharlesRiverLaboratories的雌性无胸腺棵鼠或雌性SCID小鼠(4-6周)维持在VAF障碍设施中。按照实验室动物护理和使用的N丄H.指南中提出的规则进行动物程序。在动物的右胁皮下接种DAOY人类神经胶质瘤细胞(5x106)、LOX人类黑素瘤细胞(5x105)和A375人类黑素瘤细胞(5x106)(对SCID小鼠接种LOX;对棵鼠4妄种DAOY和A375)。为促进体内生长，在接种前，将Matrigel与DAOY细胞和A375细胞混合(50%)。当肺瘤体积约为100mm3时，将动物随才几分组(n-10)。用LabcatTW+算机应用(InnovativeProgramingAssociates,NJ.)每周观寸定2次肿瘤体积和动物体重。肺瘤体积通过/^式(WxLxH)x兀x1/6计算。通过腹膜内注射给予TMZ，以20%的HP(3CD(含1%DMSO)作为载体。用三种不同给药计划的其中一种，治疗带有DAOY人类神经胶质瘤细胞(高MGMT水平细胞系)的异种移植肿瘤的小鼠。15天的周期中，在相同的总剂量水平下，小鼠接受一种下述的TMZ治疗(i)第1天至第15天给药；(ii)第1天至第5天给药；或(iii)第1、4、7、10和13天的间歇性给药。对于所有给药计划，均使用三种不同的剂量水平(180、270和405mg/kg总剂量)。用三种不同给药计划，治疗带有A375人类黑素瘤细胞(高MGMT水平细胞系)的异种移植肿瘤的小鼠。与用于DAOY模型的给药计划相似，15天的周期中，在相同的总剂量水平下，小鼠接受一种下迷的TMZ治疗(i)第1天至第15天给药；(ii)第1天至第5天给药；或(iii)第1、4、7、10和13天的间歇性给药。对于所有给药计划，均使用三种不同的剂量水平(180、270和405mg/kg总剂量)。用两种不同的给药计划，用TMZ治疗带有LOX人类黑素瘤细胞(低MGMT水平细胞系)异种移植肿瘤的小鼠。给予相同的总剂量，将该总剂量按(i)4天或(ii)12天平均分配。通过腹腔内注射给予TMZ，累积总剂量水平为36、72或144mg/kg。如图5所示，用三种不同的TMZ给药计划，以剂量依赖性的方式，治疗带有DAOY人类神经月交质瘤细胞(高MGMT水平细胞系)的异种移植肿瘤的棵鼠。图5A表示用TMZ治疗，经过2个连续的15天的周期后，DAOY人类神经胶质瘤异种移^J中瘤的平均的肿瘤生长曲线，所述15天的周期中连续每天给药(第1-15天(第一周期)，第16-30天(第二周期))；给予的TMZ的总剂量为0、360、540或810mg/kg(mpk)。图5B表示用TMZ治疗，经过2个间歇性的15天的周期后，DAOY人类神经胶质瘤异种移植肿瘤的平均的肿瘤生长曲线，所述15天的周期中连续给药5天(第l-5天(第一周期)，第16-20天(第二周期))；给予的TMZ的总剂量为0、360、540或810mpk。图5C表示用TMZ治疗，经过2个连续的15天的周期后，DAOY人类神经胶质瘤异种移植肿瘤的平均的肺瘤生长曲线，所述15天的周期中间歇性给药5天(第1、4、7、10、13天(第一周期)，第16、19、22、25、28天(第二周期))；给予的TMZ的总剂量为0、360、540或810mpk。值得注意的是，表示了治疗期间各治疗组的平均肺瘤体积。肿瘤模型中，连续给药5天的给药计划和间歇性给药5天的给药计划都显示出比连续每天给药计划(第1-15天)更好的肿瘤生长抑制作用。实际上，用两种较高剂量水平的TMZ(54或81mg/kg/天)连续5天给药，以及用最高的TMZ剂量水平(81mg/kg/天)以间歇性给药计划给药，仅在一个治疗周期之后，即出现了肿瘤退化。如图6所示，用与上述DAOY人类神经胶质瘤异种移植胂瘤研究中的小鼠相同的给药计划，治疗带有A375人类黑素瘤细胞(高MGMT水平细胞系)的异种移植肿瘤的棵鼠。对于A375人类黑素瘤异种移植肿瘤，观察到了与DAOY神经胶质瘤异种移植肿瘤类似的结果。值得注意的是，两个较高剂量水平的间歇式给药计划(第1、4、7、10、13天)和最高剂量水平的连续给药5天的给药计划(第1-5天)所产生的效果，明显优于相等剂量水平下连续每天给药计划(第1-15天)的效果。如图7所示，用两种不同的12天周期的给药计划，治疗带有LOX黑素瘤细胞(低MGMT水平细胞系)异种移植肿瘤的SCID小鼠(i)连续给药4天(第1-4天)；或者(ii)连续每天给药(第1-12天)。在使用中间剂量(72mg/kg)时，4天的治疗计划产生的效果(88%TGI)明显优于12天治疗计划的效果(50V。TGI》相反，使用较高和较低剂量水平时，没有观察到具有统计学意义的差异。TMZ的效果是依赖于给药计划的，连续给药4天的给药计划产生了更大的效果。肺瘤内MGMT酶活性简单地说，用81mg/kgTMZ或载体进行连续5天的治疗后，收集三个取自小鼠的DAOY肺瘤。将各个肿瘤均质化并处理，进行治疗后的MGMT酶活性测定。也测定了未治疗的DAOY细胞的MGMT活性，作为对照。如图8所示，用载体治疗的肺瘤与采集自细胞培养物的DAOY细胞相比具有类似的MGMT活性水平，与此不同，用TMZ连续治疗5天的肺瘤几乎未检测到MGMT活性。总结为说明的目的，再将得自上述试验的数据亚组表示于图9-22中。另外，以下的表3-5总结了相同的数据亚组。表3集落形成试-险<table>tableseeoriginaldocumentpage57</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage58</column></row><table>表4DAOY人类神经胶质瘤异种移植肿瘤模型<table>tableseeoriginaldocumentpage59</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage60</column></row><table>发明人得出结论，这些研究证明了，经异种移植肺瘤模型的检验，增加TMZ总剂量的给药计划对于抑制高水平MGMT胂瘤细胞系的细胞生长更加有效。特别是，TMZ剂量强度增加(例如剂量强度大于1)的给药计划比标准剂量强度(例如剂量强度为1)的给药计划在抑制源于高水平MGMT细胞系的异种移植肺瘤中的细胞生长方面更力口有岁文。虽然本文描述了本发明某些目前优选的实施方案，但对于本发明所述领域的技术人员显而易见的是，在不脱离本发明精神和范围的前提下，可对所述实施方案进行变化和修改。因此，仅希望将本发明限制至所附权利要求需要的程度。权利要求1.一种治疗神经胶质瘤患者的方法，所述方法包括给予患者替莫唑胺，给药方案为I.如果用甲基化特异性PCR(MSP)，在得自患者的样品中检测到了MGMT基因的甲基化，则在28天的周期内给药5天，每天给予150-200mg/m2；或者II.如果用MSP在得自患者的样品中未检测到MGMT基因的甲基化，则根据以下方案其中之一i.在21天的周期内给药14天，每天给予100mg/m2；或者ii.在14天的周期内给药7天，每天给予150mg/m2；或者iii.在28天的周期内给药21天，每天给予100mg/m2。2.—种治疗神经胶质瘤患者的方法，所述方法包括I.用MSP评价得自患者的才羊品中MGMT基因是否甲基化；和II.给予患者替莫唑胺，给药方案为a)如果在样品中检测到了MGMT基因的甲基化，则在28天的周期内给药5天，每天给予150-200mg/m2;或者b)如果在样品中未检测到MGMT基因的甲基化，则根据以下方案其中之一i.在2]天的周期内给药14天，每天给予100mg/m2;或者ii.在14天的周期内给药7天，每天给予150mg/m2;或者iii.在28天的周期内给药21天，每天给予100mg/m2。3.权利要求2的方法，其中所述样品是肿瘤活检样品。4.一种治疗神经胶质瘤患者的方法，所述方法包括给予患者替莫唑胺，给药方案为a).如果用Western印迹免疫测定法、免疫组织化学方法或MGMT蛋白质的酶试验法，在得自患者的样品中未检测到MGMT蛋白质，则在28天的周期内给药5天，每天给予150-200mg/m2;或者b).如果用Western印迹免疫测定法、免疫组织化学方法或MGMT蛋白质的酶试验法，在得自患者的样品中检测到了MGMT蛋白质，则根据以下方案其中之一i.在21天的周期内给药14天，每天给予100mg/m2;或者ii.在14天的周期内给药7天，每天给予150mg/m2;或者iii.在28天的周期内给药21天，每天给予100mg/m2。5.—种治疗神经胶质瘤患者的方法，所述方法包括I.进行Western印迹试验、免疫组织化学试'睑或酶试验，以检测得自患者的样品中是否存在MGMT蛋白质；和II.给予患者替莫唑胺，给药方案为a)如果在样品中未^f全测到MGMT蛋白质，则在28天的周期内绐^药5天，每天给予150-200mg/m2;或者b)如果MGMT蛋白质存在于样品中，则根据以下方案其中之i.在21天的周期内给药14天，每天给予100mg/m2;或者ii.在14天的周期内给药7天，每天给予150mg/m2;或者iii.在28天的周期内给药21天，每天给予100mg/m2。6.权利要求5的方法，其中所述样品是肿瘤活检样品。7.—种治疗神经胶质瘤患者的方法，所述方法包括给予患者替莫唑胺，给药方案为a)如果得自患者的样品中测得的MGMT蛋白质的水平或酶活性与正常淋巴细胞中MGMT蛋白质的水平或酶活性相比为低度，则根据以下两种方案的任何一种i.在28天的周期内给药5天，每天给予150-200mg/m2;或者ii.在28天的周期内给药5天，每天给予250mg/m2,并联合给予生长因子；或者b)如果得自患者的样品中测得的MGMT蛋白质的水平或酶活性与正常淋巴细胞中MGMT蛋白质的水平或酶活性相比为中度，则根据以下四种方案之一i.在28天的周期内给药14天，每天给予100mg/m2;或者ii.在28天的周期内给药5天，每天给予300mg/m2，并联合给予生长因子；或者iii.在28天的周期内给药21天，每天给予75mg/m、或者iv.在56天的周期内给药42天，每天给予75mg/m人或者c)如果得自患者的样品中测得的MGMT蛋白质的水平或酶活性与正常淋巴细胞中MGMT蛋白质的水平或酶活性相比为高度，则根据以下三种方案之一i.在2]天的周期内给药14天，每天给予100mg/m2;或者ii.在14天的周期内给药7天，每天给予150mg/m2;或者iii.在28天的周期内给药21天，每天给予100mg/m2。8.权利要求7的方法，其中所述样品是肿瘤活;f全样品。9.一种治疗神经胶质瘤患者的方法，所述方法包括I.评价得自患者的样品中测得的MGMT蛋白质的水平或酶活性，并将所述水平或酶活性与正常淋巴细胞中MGMT蛋白质的水平或酶活性相比，归为低度、中度或高度；和II.给予患者替莫唑胺，给药方案如下a)如果在步骤I中，患者MGMT蛋白质的水平或酶活性与正常淋巴细胞中MGMT蛋白质的水平或酶活性相比，被归为低度，则根据以下两种方案的其中一种i.在28天的周期内给药5天，每天给予150-200mg/m2;或者ii.在28天的周期内给药5天，每天给予250mg/m2,并联合给予生长因子；或者b)如果患者MGMT蛋白质的水平或酶活性与正常淋巴细胞中MGMT蛋白质的水平或酶活性相比，；波归为中度，则根据以下四种方案的其中一种i.在28天的周期内给药14天，每天给予100mg/m2;或者ii.在28天的周期内给药5天，每天给予300mg/m2，并联合给予生长因子；或者在28天的周期内给药21天，每天给予75mg/m或者iv.在56天的周期内给药42天，每天给予75mg/m、或者c)如果患者MGMT蛋白质的水平或酶活性与正常淋巴细月包中MGMT蛋白质的水平或酶活性相比，被归为高度，则根据以下方案的其中一种i.在21天的周期内给药14天，每天给予100mg/m2;或者ii.在14天的周期内给药7天，每天给予150mg/m2;或者iii.在28天的周期内给药21天，每天给予100mg/m2。10.—种治疗神经胶质瘤患者的方法，所述方法包括I.评价得自患者的样品中MGMT基因的甲基化水平，并将所述曱基化水平与正常淋巴细胞中MGMT基因的甲基化水平相比，归为低度、中度或高度；和11.给予患者替莫唑胺，给药方案如下a)如果患者MGMT基因的曱基化水平与正常淋巴细胞中MGMT基因的甲基化水平相比，被归为低度，则根据以下三种方案的其中一种i.在21天的周期内给药14天，每天给予100mg/m2;或者ii.在14天的周期内给药7天，每天给予150mg/m2;或者iii.如果在样品中未检测到MGMT基因的甲基化，则在28天的周期内给药21天，每天给予100mg/m2;或者b)如果患者MGMT基因的曱基化水平与正常淋巴细胞中MGMT基因的甲基化水平相比，被归为中度，则根据以下四种方案的其中一种i.在28天的周期内给药14天，每天给予100mg/m2;或者ii.在28天的周期内给药5天，每天给予300mg/m2，并联合给予生长因子；或者iii.在28天的周期内给药21天，每天给予75mg/m^或者iv.在56天的周期内给药42天，每天给予75mg/m^或者c)如果患者MGMT基因的甲基化水平与正常淋巴细胞中MGMT基因的曱基化水平相比，被归为高度，则根据以下两种方案的其中一种i.在28天的周期内给药5天，每天给予150-200mg/m2;或者ii.在28天的周期内给药5天，每天给予250mg/m2,并联合给予生长因子。11.一种治疗黑素瘤患者的方法，所述方法包括，如果用MSP,在得自患者的样品中检测到了MGMT基因的曱基化，根据以下方案之一给予患者替莫唑胺I.在21天的周期内给药14天，每天给予100mg/m2;或者II.在14天的周期内给药7天，每天给予150mg/m2;或者III.在28天的周期内给药21天，每天给予100mg/m2。12.—种治疗黑素瘤患者的方法，所迷方法包括I.用MSP，评价得自患者的样品中，MGMT基因是否甲基化；和II.如果在样品中检测到了MGMT基因的甲基化，根据以下方案之一，给予患者替莫唑胺i.在21天的周期内给药14天，每天给予100mg/m2;或者ii.在14天的周期内给药7天，每天给予150mg/m2;或者iii.在28天的周期内给药21天，每天给予100mg/m2。13.权利要求12的方法，其中所述样品是肿瘤活检样品。14.一种治疗黑素瘤患者的方法，所述方法包括，如果用Western印迹免疫测定法、免疫组织化学方法或MGMT蛋白质的酶试验法，在得自患者的样品中未检测到MGMT蛋白质，根据以下方案之一给予患者替莫唑胺I.在21天的周期内给药14天，每天给予lOOmg/m2;或者II.在14天的周期内给药7天，每天给予150mg/m2;或者III.在28天的周期内给药21天，每天给予100mg/m2。15.—种治疗黑素瘤患者的方法，包括I.进行Western印迹试验、免疫组织化学试验或酶试验，以检测得自患者的样品中是否存在MGMT蛋白质；和II.如果在样品中未检测到MGMT蛋白质，根据以下方案之一给予患者替莫唑胺i.在21天的周期内给药14天，每天给予100mg/m2;或者ii.在14天的周期内给药7天，每天给予150mg/m2;或者iii.在28天的周期内给药21天，每天给予100mg/m2。16.权利要求5的方法，其中所述样品是肿瘤活检样品。17.—种治疗黑素瘤患者的方法，所述方法包括，如果得自患者的样品中测得的MGMT蛋白质或酶活性的水平与正常淋巴细^L中MGMT蛋白质或酶活性的水平相比为低度或中度，根据以下三种方案之一给予患者替莫唑胺i.在21天的周期内给药14天，每天给予100mg/m2;或者ii.在14天的周期内给药7天，每天给予150mg/m2;或者iii.在28天的周期内给药21天，每天给予100mg/m2。18.权利要求17的方法，其中所述样品是肿瘤活检样品。19.一种治疗黑素瘤患者的方法，所述方法包括I.评价得自患者的样品中测得的MGMT蛋白质的水平或酶活性，并将所述水平或酶活性与正常淋巴细胞中MGMT蛋白质的水平或酶活性相比，归为低度、中度或高度；和II.如果患者MGMT蛋白质的水平或酶活性与正常淋巴细^L中MGMT蛋白质的水平或酶活性相比归为低度或中度，根据以下方案之一给予患者替莫唑胺i.在21天的周期内给药14天，每天给予100mg/m2;或者ii.在14天的周期内给药7天，每天给予150mg/m2;或者iii.在28天的周期内给药21天，每天给予100mg/m2。20.—种治疗黑素瘤患者的方法，所述方法包括I.评价得自患者的样品中MGMT基因的曱基化水平，并将所述甲基化水平与正常淋巴细胞中MGMT基因的甲基化水平相比，归为低度、中度或高度；和II.如果患者MGMT基因的曱基化水平与正常淋巴细胞中MGMT基因的甲基化水平相比归为中度或高度，根据以下方案之一给予患者替莫唑胺i.在21天的周期内给药14天，每天给予100mg/m2;或者ii.在14天的周期内给药7天，每天给予150mg/m2;或者iii.在28天的周期内给药21天，每天给予100mg/m2。21.—种治疗肺癌患者的方法，所述方法包括，如果用MSP，在得自患者的样品中检测到了MGMT基因的甲基化，根据以下方案之一给予患者替莫唑胺I.在21天的周期内给药14天，每天给予100mg/m2;或者II.在14天的周期内给药7天，每天给予150mg/m2;或者III.在28天的周期内给药21天，每天给予100mg/m2。22.—种治疗肺癌患者的方法，所述方法包括I.用MSP，评价得自患者的样品中，MGMT基因是否甲基化；和II.如果在样品中检测到了MGMT基因的甲基化，根据以下方案之一给予患者替莫唑胺i.在21天的周期内给药14天，每天给予100mg/m2;或者ii.在14天的周期内给药7天，每天给予150mg/m2;或者iii.在28天的周期内给药21天，每天给予100mg/m2。23.权利要求12的方法，其中所述样品是肿瘤活检样品。24.—种治疗肺癌患者的方法，所述方法包括，如果用Western印迹免疫测定法、免疫组织化学方法或MGMT蛋白质的酶试验法，在得自患者的样品中未检测到MGMT蛋白质，根据以下方案之一给予患者替莫唑胺i.在21天的周期内给药14天，每天给予100mg/m2;或者ii.在14天的周期内给药7天，每天给予150mg/m2;或者ill.在28天的周期内给药21天，每天给予100mg/m2。25.—种治疗肺癌患者的方法，所述方法包括I.进行Western印迹试验、免疫组织化学试验或酶试验，以检测得自患者的样品中是否存在MGMT蛋白质；和II.如果在样品中未检测到MGMT蛋白质，根据以下方案之一给予患者替莫唑胺i.在21天的周期内给药14天，每天给予100mg/m2;或者ii.在14天的周期内给药7天，每天给予150mg/m2;或者iii.在28天的周期内给药21天，每天给予100mg/m2。26.权利要求5的方法，其中所述样品是肿瘤活检样品。27.—种治疗肺癌患者的方法，所述方法包括如果得自患者的样品中检测到的MGMT蛋白质的水平或酶活性与正常淋巴细胞中MGMT蛋白质的水平或酶活性相比，为低度或中度，则根据以下三种方案的其中一种给予患者替莫唑胺i.在21天的周期内给药14天，每天给予100mg/m2;或者ii.在14天的周期内给药7天，每天给予150mg/m2;或者iii.在28天的周期内给药21天，每天给予100mg/m2。28.权利要求17的方法，其中所述样品是肿瘤活检样品。29.—种治疗肺癌患者的方法，所述方法包括I.评价得自患者的样品中MGMT蛋白质的水平或酶活性，并将所述水平或酶活性与正常淋巴细胞中MGMT蛋白质的水平或酶活性相比，归为j氐度、中度或高度；和II.如果患者MGMT蛋白质的水平或酶活性与正常淋巴细胞中MGMT蛋白质的水平或酶活性相比归为低度或中度，根据以下方案之一给予患者替莫唑胺i.在21天的周期内给药14天，每天给予100mg/m2;或者ii.在14天的周期内给药7天，每天给予150mg/m2;或者iii.在28天的周期内给药21天，每天给予100mg/m2。30.—种治疗肺癌患者的方法，所述方法包括I.评价得自患者的样品中MGMT基因的甲基化水平，并将所述水平与正常淋巴细胞中MGMT基因的甲基化水平相比，归为低度、中度或高度；和II.如果患者MGMT蛋白质基因的甲基化水平与正常淋巴细胞中MGMT蛋白质基因的甲基化水平相比归为中度或高度，根据以下方案之一给予患者替莫唑胺i.在21天的周期内给药14天，每天给予100mg/m2;或者ii.在14天的周期内给药7天，每天给予150mg/m2;或者iii.在28天的周期内给药21天，每天给予100mg/m2。31.—种治疗淋巴瘤患者的方法，所述方法包括，如果用MSP,在得自患者的样品中检测到了MGMT基因的曱基化，根据以下方案之一给予患者替莫唑胺I.在21天的周期内给药14天，每天给予100mg/m2;或者II.在14天的周期内给药7天，每天给予150mg/m2;或者III.在28天的周期内给药21天，每天给予100mg/m2。32.—种治疗淋巴瘤患者的方法，所述方法包括I.用MSP，评价得自患者的样品中，MGMT基因是否甲基化；和II.如果在样品中检测到了MGMT基因的曱基化，根据以下方案之一给予患者替莫唑胺i.在21天的周期内给药14天，每天给予lOOmg/m2;或者ii.在14天的周期内给药7天，每天给予150mg/m2;或者iii.在28天的周期内给药21天，每天给予100mg/m2。33.权利要求12的方法，其中所述样品是肺瘤活检样品。34.—种治疗淋巴瘤患者的方法，所述方法包括，如果用Western印迹免疫测定法、免疫组织化学方法或MGMT蛋白质的酶试验法，在得自患者的样品中未检测到MGMT蛋白质，根据以下方案之一给予患者替莫唑胺i.在21天的周期内给药14天，每天给予100mg/m2;或者ii.在14天的周期内给药7天，每天给予150mg/m2;或者iii.在28天的周期内给药21天，每天给予100mg/m2。35.—种治疗淋巴瘤患者的方法，所述方法包括I.进行Western印迹试验、免疫组织化学试验或酶试验，以检测得自患者的样品中是否存在MGMT蛋白质；和II.如果在样品中未检测到MGMT蛋白质，根据以下方案之一给予患者替莫唑胺i.在21天的周期内给药14天，每天给予100mg/m2;或者ii.在]4天的周期内给药7天，每天给予150mg/m2;或者iii.在28天的周期内给药21天，每天给予100mg/m2。36.权利要求5的方法，其中所述样品是肿瘤活检样品。37.—种治疗淋巴瘤患者的方法，所述方法包括如果得自患者的样品中检测到的MGMT蛋白质的水平或酶活性与正常淋巴细胞中MGMT蛋白质的水平或酶活性相比，为低度或中度，则根据以下三种方案的其中一种给予患者替莫唑胺i.在21天的周期内给药14天，每天给予100mg/m2;或者ii.在14天的周期内给药7天，每天给予150mg/m2;或者iii.在28天的周期内给药21天，每天给予100mg/m2。38.权利要求17的方法，其中所述样品是肿瘤活检样品。39.—种治疗淋巴瘤患者的方法，所述方法包括I.评价得自患者的样品中MGMT蛋白质的水平或酶活性，并将所述水平或酶活性与正常淋巴细月包中MGMT蛋白质的水平或酶活性相比，归为低度、中度或高度；和II.如果患者MGMT蛋白质的水平或酶活性与正常淋巴细胞中MGMT蛋白质的水平或酶活性相比归为低度或中度，根据以下方案之一给予患者替莫唑胺i.在21天的周期内给药14天，每天给予100mg/m2;或者ii.在14天的周期内给药7天，每天给予150mg/m2;或者iii.在28天的周期内给药21天，每天给予100mg/m2。40.—种治疗淋巴瘤患者的方法，所述方法包括I.评价得自患者的样品中MGMT基因的甲基化水平，并将所述水平与正常淋巴细胞中MGMT基因的甲基化水平相比，归为低度、中度或高度；和II.如果患者MGMT蛋白质基因的甲基化水平与正常淋巴细胞中MGMT蛋白质基因的甲基化水平相比归为中度或高度，根据以下方案之一给予患者替莫唑胺i.在21天的周期内给药14天，每天给予100mg/m2;或者ii.在14天的周期内给药7天，每天给予150mg/m2;或者iii.在28天的周期内给药21天，每天给予100mg/m2。41.一种治疗头颈癌患者的方法，所述方法包括，如果用MSP,在得自患者的样品中检测到了MGMT基因的甲基化，根据以下方案之一给予患者替莫唑胺I.在21天的周期内给药14天，每天给予100mg/m2;或者II.在14天的周期内给药7天，每天给予150mg/m2;或者III.在28天的周期内给药21天，每天给予100mg/m2。42.—种治疗头颈癌患者的方法，所述方法包括I.用MSP，评价得自患者的样品中，MGMT基因是否曱基化；和II.如果在样品中检测到了MGMT基因的曱基化，根据以下方案之一给予患者替莫唑胺i.在21天的周期内给药14天，每天给予100mg/m2;或者ii.在14天的周期内给药7天，每天给予150mg/m2;或者iii.在28天的周期内给药21天，每天给予100mg/m2。43.权利要求12的方法，其中所述样品是肿瘤活检样品。44.一种治疗头颈癌患者的方法，所述方法包括，如果用Western印迹免疫测定法、免疫组织化学方法或MGMT蛋白质的酶试马全法，在得自患者的样品中未检测到MGMT蛋白质，根据以下方案之一给予患者替莫唑胺i.在21天的周期内给药14天，每天给予100mg/m2;或者ii.在14天的周期内给药7天，每天给予150mg/m2;或者iii.在28天的周期内给药21天，每天给予100mg/m2。45.—种治疗头颈癌患者的方法，所述方法包括I.进行Western印迹试验、免疫组织化学试验或酶试马全，以检测得自患者的样品中是否存在MGMT蛋白质；和II.如果在样品中未检测到MGMT蛋白质，根据以下方案之一给予患者替莫唑胺i.在21天的周期内给药14天，每天给予100mg/m2;或者ii.在14天的周期内给药7天，每天给予150mg/m2;或者iii.在28天的周期内给药21天，每天给予100mg/m2。46.权利要求5的方法，其中所述样品是胂瘤活检样品。47.—种治疗头颈癌患者的方法，所述方法包括如果得自患者的样品中检测到的MGMT蛋白质的水平或酶活性与正常淋巴细胞中MGMT蛋白质的水平或酶活性相比，为低度或中度，则根据以下三种方案的其中一种给予患者^^莫唑胺i.在21天的周期内给药14天，每天给予100mg/m2;或者ii.在14天的周期内给药7天，每天给予150mg/m2;或者iii.在28天的周期内给药21天，每天给予100mg/m2。48.权利要求17的方法，其中所述样品是肺瘤活检样品。49.一种治疗头颈癌患者的方法，所述方法包括I.评价得自患者的样品中MGMT蛋白质的水平或酶活性，并将所述水平或酶活性与正常淋巴细胞中MGMT蛋白质的水平或酶活性相比，归为低度、中度或高度；和II.如果患者MGMT蛋白质的水平或酶活性与正常淋巴细胞中MGMT蛋白质的水平或酶活性相比归为低度或中度，根据以下方案之一给予患者替莫唑胺i.在21天的周期内给药14天，每天给予100mg/m2;或者ii.在14天的周期内给药7天，每天给予150mg/m2;或者Ui.在28天的周期内给药21天，每天给予100mg/m2。50.—种治疗头颈癌患者的方法，所述方法包括I.评价得自患者的样品中MGMT基因的甲基化水平，并将所述水平与正常淋巴细胞中MGMT基因的甲基化水平相比，归为低度、中度或高度；和II.如果患者MGMT蛋白质基因的甲基化水平与正常淋巴细胞中MGMT蛋白质基因的甲基化水平相比归为中度或高度，根据以下方案之一给予患者替莫唑胺i.在21天的周期内给药14天，每天给予100mg/m2;或者ii.在14天的周期内给药7天，每天给予150mg/m2;或者iii.在28天的周期内给药21天，每天给予100mg/m2。51.—种治疗卵巢癌患者的方法，所述方法包括，如果用MSP，在得自患者的样品中检测到了MGMT基因的甲基化，根据以下方案之一给予患者替莫唑胺I.在21天的周期内给药14天，每天给予100mg/m2;或者II.在14天的周期内给药7天，每天给予150mg/m2;或者III.在28天的周期内给药21天，每天给予100mg/m2。52.—种治疗卵巢癌患者的方法，所述方法包括I.用MSP，评价得自患者的样品中，MGMT基因是否甲基化；和II.如果在样品中检测到了MGMT基因的曱基化，根据以下方案之一给予患者替莫唑胺i.在21天的周期内给药14天，每天给予100mg/m2;或者ii.在14天的周期内给药7天，每天给予150mg/m2;或者iii.在28天的周期内给药21天，每天给予100mg/m2。53.权利要求12的方法，其中所迷样品是肿瘤活检样品。54.—种治疗卯巢癌患者的方法，所述方法包括，如果用Western印迹免疫测定法、免疫组织化学方法或MGMT蛋白质的酶试验法，在得自患者的样品中未检测到MGMT蛋白质，根据以下方案之一给予患者替莫唑胺i.在21天的周期内给药14天，每天给予100mg/m2;或者ii.在14天的周期内给药7天，每天给予150mg/m2;或者iii.在28天的周期内给药21天，每天给予100mg/m2。55.—种治疗卯巢癌患者的方法，所述方法包括I.进行Western印迹试验、免疫组织化学试验或酶试验，以检测得自患者的样品中是否存在MGMT蛋白质；和II.如果在样品中未检测到MGMT蛋白质，根据以下方案之一给予患者替莫唑胺i.在21天的周期内给药14天，每天给予100mg/m2;或者ii.在14天的周期内给药7天，每天给予150mg/m2;或者iii.在28天的周期内给药21天，每天给予100mg/m2。56.权利要求5的方法，其中所述样品是肺瘤活检样品。57.—种治疗卵巢癌患者的方法，所述方法包括如果得自患者的样品中检测到的MGMT蛋白质的水平或酶活性与正常淋巴细胞中MGMT蛋白质的水平或酶活性相比，为低度或中度，则根据以下三种方案的其中一种给予患者替莫唑胺i.在21天的周期内给药14天，每天给予100mg/m2;或者ii.在14天的周期内给药7天，每天给予150mg/m2;或者iii.在28天的周期内给药21天，每天给予100mg/m2。58.权利要求17的方法，其中所述样品是肿瘤活检样品。59.—种治疗卵巢癌患者的方法，所述方法包括I.评价得自患者的样品中MGMT蛋白质的水平或酶活性，并将所述水平或酶活性与正常淋巴细^^中MGMT蛋白质的水平或酶活性相比，归为低度、中度或高度；和II.如果患者MGMT蛋白质的水平或酶活性与正常淋巴细胞中MGMT蛋白质的水平或酶活性相比归为低度或中度，根据以下方案之一给予患者替莫哇胺i.在21天的周期内给药14天，每天给予lOOmg/m2;或者ii.在14天的周期内给药7天，每天给予150mg/m2;或者iii.在28天的周期内给药21天，每天给予100mg/m2。60.—种治疗卵巢癌患者的方法，所述方法包括I.评价得自患者的样品中MGMT基因的甲基化水平，并将所述水平与正常淋巴细胞中MGMT基因的甲基化水平相比，归为低度、中度或高度；和II.如果患者MGMT蛋白质基因的曱基化水平与正常淋巴细胞中MGMT蛋白质基因的甲基化水平相比归为中度或高度，根据以下方案之一给予患者替莫唑胺i.在21天的周期内给药14天，每天给予100mg/m2;或者ii.在14天的周期内给药7天，每天给予150mg/m2;或者iii.在28天的周期内给药21天，每天给予100mg/m2。61.—种治疗结肠直肠癌和/或结肠癌患者的方法，所述方法包括，如果用MSP,在得自患者的样品中检测到了MGMT基因的甲基化，根据以下方案之一给予患者替莫唑胺I.在21天的周期内给药14天，每天给予100mg/m2;或者II.在14天的周期内给药7天，每天给予150mg/m2;或者III.在28天的周期内给药21天，每天给予100mg/m2。62.—种治疗结肠直肠癌和/或结肠癌患者的方法，所迷方法包括I.用MSP，评价得自患者的样品中，MGMT基因是否甲基化；和II.如果在样品中检测到了MGMT基因的曱基化，根据以下方案之一给予患者替莫唑胺i.在21天的周期内给药14天，每天给予100mg/m2;或者ii.在14天的周期内给药7天，每天给予150mg/m2;或者在28天的周期内给药21天，每天给予100mg/m2。63.权利要求12的方法，其中所述样品是肺瘤活检样品。64.—种治疗结肠直肠癌和/或结肠癌患者的方法，所述方法包括，如果用Western印迹免疫测定法、免疫组织化学方法或MGMT蛋白质的酶试验法，在得自患者的样品中未检测到MGMT蛋白质，根据以下方案之一给予患者替莫唑胺i.在21天的周期内给药14天，每天给予100mg/m2;或者ii.在14天的周期内给药7天，每天给予150mg/m2;或者iii.在28天的周期内给药21天，每天给予100mg/m2。65.—种治疗结肠直肠癌和/或结肠癌患者的方法，所述方法包括I.进行Western印迹试验、免疫组织化学试—睑或酶试-险，以检测得自患者的样品中是否存在MGMT蛋白质；和II.如果在样品中未检测到MGMT蛋白质，根据以下方案之一给予患者替莫唑胺i.在21天的周期内给药14天，每天给予100mg/m2;或者ii.在14天的周期内给药7天，每天给予150mg/m2;或者iii.在28天的周期内给药21天，每天给予100mg/m2。66.权利要求5的方法，其中所述样品是肿瘤活检样品。67.—种治疗结肠直肠癌和/或结肠癌患者的方法，所述方法包括如果得自患者的样品中检测到的MGMT蛋白质的水平或酶活性与正常淋巴细胞中MGMT蛋白质的水平或酶活性相比，为低度或中度，则根据以下三种方案的其中一种给予患者替莫唑胺i.在21天的周期内给药14天，每天给予100mg/m2;或者ii.在14天的周期内给药7天，每天给予150mg/m2;或者iii.在28天的周期内给药21天，每天给予100mg/m2。68.权利要求17的方法，其中所述样品是肺瘤活检样品。69.—种治疗结肠直肠癌和/或结肠癌患者的方法，所述方法包括I.评价得自患者的样品中MGMT蛋白质的水平或酶活性，并将所述水平或酶活性与正常淋巴细胞中MGMT蛋白质的水平或酶活性相比，归为低度、中度或高度；和II.如果患者MGMT蛋白质的水平或酶活性与正常淋巴细胞中MGMT蛋白质的水平或酶活性相比归为低度或中度，根据以下方案之一给予患者替莫唑胺i.在21天的周期内给药14天，每天给予100mg/m2;或者ii.在14天的周期内给药7天，每天给予150mg/m2;或者iii.在28天的周期内给药21天，每天给予100mg/m2。70.—种治疗结肠直肠癌和/或结肠癌患者的方法，所述方法包括I.评价得自患者的样品中MGMT基因的甲基化水平，并将所述水平与正常淋巴细胞中MGMT基因的甲基化水平相比，归为低度、中度或高度；和II.如果患者MGMT蛋白质基因的曱基化水平与正常淋巴细胞中MGMT蛋白质基因的甲基化水平相比归为中度或高度，根据以下方案之一给予患者替莫唑胺i.在21天的周期内给药14天，每天给予100mg/m2;或者ii.在14天的周期内给药7天，每天给予150mg/m2;或者iii.在28天的周期内给药21天，每天给予100mg/m2。71.—种试剂盒，所述试剂盒含有进行权利要求1、11、21、31、41、51或61中任一项的方法的试剂和说明。72.—种治疗神经胶质瘤患者的方法，所述方法包括I.评价得自患者的样品中MGMT蛋白质的酶活性，基于和已知表达MGMT的细胞系的比较，将酶活性归为低度、中度或高度；和II.按以下方案给予患者替莫唑胺a)如果步骤I中，患者MGMT蛋白质的酶活性归为低度，则根据以下两种方案之一i.在28天的周期内给药5天，每天给予150-200mg/m2;或者ii.在28天的周期内给药5天，每天给予250mg/m2,并联合给予生长因子；或者b)如果患者MGMT蛋白质的酶活性归为中度，则根据以下四种方案之一i.在28天的周期内给药14天，每天给予100mg/m2;或者ii.在28天的周期内给药5天，每天给予300mg/m2，并联合给予生长因子；或者iii.在28天的周期内给药21天，每天给予75mg/m、或者iv.在56天的周期内给药42天，每天给予75mg/m^或者c)如果患者MGMT蛋白质的酶活性归为高度，则根据以下方案之一i.在21天的周期内给药14天，每天给予100mg/m2;或者ii.在14天的周期内给药7天，每天给予150mg/m2;或者在28天的周期内给药21天，每天给予100mg/m2。73.—种治疗黑素瘤患者的方法，所述方法包括I.评价得自患者的样品中MGMT蛋白质的酶活性，基于和已知表达MGMT的细胞系的比较，将酶活性归为低度、中度或高度；和II.按以下方案给予患者替莫唑胺a)如果步骤I中，患者MGMT蛋白质的酶活性归为低度，则根据以下两种方案之一i.在28天的周期内给药5天，每天给予150-200mg/m2;或者ii.在28天的周期内给药5天，每天给予250mg/m2，并联合给予生长因子；或者b)如果患者MGMT蛋白质的酶活性归为中度，则根据以下四种方案之一i.在28天的周期内给药14天，每天给予100mg/m2;或者ii.在28天的周期内给药5天，每天给予300mg/m2，并联合给予生长因子；或者iii.在28天的周期内给药21天，每天给予75mg/m^或者iv.在56天的周期内给药42天，每天给予75mg/m、'或者c)如果患者MGMT蛋白质的酶活性归为高度，则根据以下方案之一i.在21天的周期内给药14天，每天给予100mg/m2;或者ii.在14天的周期内给药7天，每天给予150mg/m2;或者iii.在28天的周期内给药21天，每天给予100mg/m2。74.—种治疗肺癌患者的方法，所述方法包括I.评价得自患者的样品中MGMT蛋白质的酶活性，基于和已知表达MGMT的细胞系的比较，将酶活性归为低度、中度或高度；和II.按以下方案给予患者替莫唑胺a)如果步骤I中，患者MGMT蛋白质的酶活性归为低度，则根据以下两种方案之一i.在28天的周期内给药5天，每天给予150-200mg/m2;或者ii.在28天的周期内给药5天，每天给予250mg/m2，并联合给予生长因子；或者b)如果患者MGMT蛋白质的酶活性归为中度，则#^居以下四种方案之一i.在28天的周期内给药14天，每天给予100mg/m2;或者ii.在28天的周期内给药5天，每天给予300mg/m2，并联合给予生长因子；或者iii.在28天的周期内给药21天，每天给予75mg/m、或者iv.在56天的周期内给药42天，每天给予75mg/m^或者c)如果患者MGMT蛋白质的酶活性归为高度，则^f艮据以下方案之一i.在21天的周期内给药14天，每天给予100mg/m2;或者ii.在14天的周期内给药7天，每天给予150mg/m2;或者在28天的周期内给药21天，每天给予100mg/m2。75.—种治疗淋巴瘤患者的方法，所述方法包括I.评价得自患者的样品中MGMT蛋白质的酶活性，基于和已知表达MGMT的细胞系的比较，将酶活性归为低度、中度或高度；和II.按以下方案给予患者替莫唑胺a)如果步骤I中，患者MGMT蛋白质的酶活性归为低度，则根据以下两种方案之一i.在28天的周期内给药5天，每天给予150-200mg/m2;或者ii.在28天的周期内给药5天，每天给予250mg/m2，并联合给予生长因子；或者b)如果患者MGMT蛋白质的酶活性归为中度，则根据以下四种方案之一i.在28天的周期内给药14天，每天给予100mg/m2;或者ii.在28天的周期内给药5天，每天给予300mg/m2，并联合给予生长因子；或者iii.在28天的周期内给药21天，每天给予75mg/m人或者iv.在56天的周期内给药42天，每天给予75mg/m^或者c)如果患者MGMT蛋白质的酶活性归为高度，则根据以下方案之一i.在21天的周期内给药14天，每天给予100mg/m2;或者ii.在14天的周期内给药7天，每天给予150mg/m2;或者iii.在28天的周期内给药21天，每天给予100mg/m2。76.—种治疗头颈癌患者的方法，所述方法包括I.评价得自患者的样品中MGMT蛋白质的酶活性，基于和已知表达MGMT的细胞系的比较，将酶活性归为低度、中度或高度；和II.按以下方案给予患者替莫唑胺a)如果步骤I中，患者MGMT蛋白质的酶活性归为低度，则根据以下两种方案之一i.在28天的周期内给药5天，每天给予150-200mg/m2;或者ii.在28天的周期内给药5天，每天给予250mg/m2,并联合给予生长因子；或者b)如果患者MGMT蛋白质的酶活性归为中度，则根据以下四种方案之一i.在M天的周期内给药14天，每天给予100mg/m2;或者ii.在28天的周期内给药5天，每天给予300mg/m2，并联合给予生长因子；或者iii.在28天的周期内给药21天，每天给予75mg/m、或者iv.在56天的周期内给药42天，每天给予75mg/m^或者c)如果患者MGMT蛋白质的酶活性归为高度，则根据以下方案之一i.在21天的周期内给药14天，每天给予100mg/m2;或者ii.在14天的周期内给药7天，每天给予150mg/m2;或者iii.在28天的周期内给药21天，每天给予100mg/m2。77.—种治疗卯巢癌患者的方法，所述方法包括I.评价得自患者的样品中MGMT蛋白质的酶活性，基于和已知表达MGMT的细胞系的比较，将酶活性归为低度、中度或高度；和II.按以下方案给予患者替莫唑胺a)如果步骤I中，患者MGMT蛋白质的酶活性归为低度，则根据以下两种方案之一i.在28天的周期内给药5天，每天给予150-200mg/m2;或者ii.在28天的周期内给药5天，每天给予250mg/m2，并联合给予生长因子；或者b)如果患者MGMT蛋白质的酶活性归为中度，则根据以下四种方案之一i.在28天的周期内给药14天，每天给予100mg/m2;或者ii.在28天的周期内给药5天，每天给予300mg/m2，并联合给予生长因子；或者iii.在28天的周期内给药21天，每天给予75mg/m人或者iv.在56天的周期内给药42天，每天给予75mg/m、或者c)如果患者MGMT蛋白质的酶活性归为高度，则根据以下方案之一i.在21天的周期内给药14天，每天给予100mg/m2;或者ii.在14天的周期内给药7天，每天给予150mg/m2;或者在28天的周期内给药21天，每天给予100mg/m2。78.—种治疗结肠直肠癌和/或结肠癌患者的方法，所述方法包括I.评价得自患者的样品中MGMT蛋白质的酶活性，基于和已知表达MGMT的细胞系的比较，将酶活性归为低度、中度或高度；和II.按以下方案给予患者替莫唑胺a)如果步骤I中，患者MGMT蛋白质的酶活性归为低度，则根据以下两种方案之一i.在28天的周期内给药5天，每天给予150-200mg/m2;或者ii.在28天的周期内给药5天，每天给予250mg/m2，并联合给予生长因子；或者b)如果患者MGMT蛋白质的酶活性归为中度，则根据以下四种方案之一i.在28天的周期内给药14天，每天给予100mg/m2;或者ii.在28天的周期内给药5天，每天给予300mg/m2,并联合给予生长因子；或者iii.在28天的周期内给药21天，每天给予75mg/m人或者iv.在56天的周期内给药42天，每天给予75mg/m^或者c)如果患者MGMT蛋白质的酶活性归为高度，则根据以下方案之一i.在21天的周期内给药14天，每天给予100mg/m2;或者ii.在14天的周期内给药7天，每天给予150mg/m2;或者iii.在28天的周期内给药21天，每天给予100mg/m2。79.—种试剂盒，所述试剂盒含有进行权利要求72-78任一项的方法的试剂和i兌明。全文摘要本发明公开了替莫唑胺用于制造治疗需要该治疗的患者所患癌症的药物的用途，包括根据基于患者MGMT水平的改进给药方案和/或计划给予替莫唑胺。还公开了用替莫唑胺治疗患者的其它改进给药方案和/或计划。文档编号A61K38/18GK101098696SQ200580046191公开日2008年1月2日申请日期2005年11月7日优先权日2004年11月9日发明者B·威诺格雷德,C·宗申请人:先灵公司