专利名称：：用于口服控释递送硫酸特布他林的药物聚合物组合物的制作方法用于口服控释递送硫酸特布他林的药物聚合物组合物本发明涉及提供碱性药物硫酸特布他林的持续递送的控释药物组合物，该组合物包含脱乙酰壳多糖和黄原胶的亲水性多糖聚合物混合物并且进一步包含碳酸氢钠。
背景技术：
：在含水介质中水化并且形成凝胶结构的聚合物称作亲水性聚合物，诸如脱乙酰壳多糖和黄原胶。这些聚合物在化学性质上为阳离子性的(如同脱乙酰壳多糖)或阴离子性的(如同黄原胶)。这些聚合物的二元混合物将导致在片剂表面上形成凝胶层，从而使得活性物质从片剂中緩慢释放出来。作为结果，实现药物释放延长。当固体剂型接触到酸性介质时，如在例如胃中发现的，可水合的聚合物溶胀而形成凝胶。碳酸氢钠作为保持片剂微环境在pH6-7的緩沖剂起作用。在该pH范围阳离子性脱乙酰壳多糖与阴离子性黄原胶之间发生交联反应.因此，在片剂表面上形成复合凝聚层(水凝胶层)。要从片剂中释放出的药物必须通过这种水凝胶层，该水凝胶屏障使药物从片剂中的流出减緩，从而导致释放延迟。药物释放延迟的另一种机制由碳酸氢钠提供。碳酸氢钠在凝胶层内部释放出二氧化碳(C0》气体。片剂密度变低并且形成漂浮片。附着在凝胶上的C02气泡充当药物释放屏障。C02气体形成的另一个优点在于产生有浮力的系统，该系统增加了片剂在胃肠道内部的驻留时间。正如欧洲专利申请No.03019532.5中早先描述的，已经发现1:1比例的脱乙酰壳多糖和黄原胶为控制碱性药物释放的合适的通用控释组合物，其中药物与聚合物混合物之比为1:3-1:10。硫酸特布他林为水溶性碱性药物的一个实例。其在水中的溶解度>20mg/ml并且据报道解离常数(pKa)值为8.8，10.1和11.2。pKa-10.1的值可归为氨基。另外两个pKa值8.8和11.2可以归于芳族羟基(S.Ahuja和J.Ashman,TerbutalineSulfate:AnalyticalProfilesofDrugSubstances,K.Florey(ed.)，Vol.19，AcademicPress,1990，pp.603-625)。在此将硫酸特布他林选作模型药物。硫酸特布他林为用作支气管扩张药的肾上腺素能激动剂。通过^^弛支气管，特布他林预防和治疗喘鸣、呼吸急促和因哞喘导致的呼吸困难。还认为它可松弛子宫肌肉且由此提出了其在早产中的应用。硫酸特布他林的典型处方形式为丸剂(2.5或5mg丸剂以3、4或6小时间隔)，通过皮下注射给药(例如以每24小时至少3mg剂量通过泵给药)或通过气溶胶吸入接受，后一种给药途径疗效最为快捷。然而，在某些适应症中，优选更为稳定地递送药物。当口服给药时，硫酸特布他林具有相当短的生物半衰期(约3.6小时)。为了克服这一缺陷，其在控释系统中的制剂具有优势(S.Ahuja和J.Ashman,文献同上)。因此，本发明的一个目的在于提供为口服控释递送碱性药物硫酸特布他林配制的控释药物组合物。发明概述通过一种控释药物组合物解决了本发明的目的，该控释药物组合物包含至少硫酸特布他林或其衍生物作为活性剂，并且进一步包含无活性基质，所述的基质包含亲水性多糖聚合物混合物，该混合物包含脱乙酰壳多糖或其衍生物并且进一步包含黄原胶或其衍生物，其中在所述混合物中黄原胶与脱乙跣壳多糖之比在约1:10-约10:1的范围内。在一个实施方案中，黄原胶与脱乙酰壳多糖之比在约1:2-约2:1的范围内。在一个优选的实施方案中，黄原胶与脱乙酰壳多糖之比为1:1。在一个实施方案中，硫酸特布他林与亲水性多糖聚合物混合物之比在约1:1-约1:5的范闺内。在一个优选的实施方案中，硫酸特布他林与亲水性多糖聚合物混合物之比为1:3。在一个实施方案中，所述的控释药物组合物任选包含至少一种额外的药学上可接受的填充剂。在一个优选的实施方案中，药学上可接受的填充剂选自磷酸氢钙、甘露糖醇、AvicelPH101、碳酸氢钠等。在另一个优选的实施方案中，药学上可接受的填充剂为产生二氧化碳和/或控制pH的填充剂。在一个特别优选的实施方案中，药学上可接受的填充剂为碳酸氢钠。在一个实施方案中，药学上可接受的填充剂的百分比占总重的约5%-约20%。在一个优选的实施方案中，药学上可接受的填充剂的百分比占总重的12.5%。在一个实施方案中，药学上可接受的填充剂连同亲水性多糖聚合物混合物的百分比占总重的约70-约90%。在一个优选的实施方案中，药学上可接受的填充剂连同亲水性多糖聚合物混合物的百分比占总重的83%。在一个实施方案中，硫酸特布他林和药学上可接受的填充剂亲水性多糖混合物之比在约l:l-约1:5的范围内。在一个优选的实施方案中，硫酸特布他林和药学上可接受的填充剂亲水性多糖混合物之比为l:5。在一个实施方案中，硫酸特布他林的单剂量单位占总重的约4-8%。本发明的目的进一步通过制备控释药物组合物的方法得以解决，该药物组合物包含至少硫酸特布他林或其衍生物作为活性剂，所述的方法包括下列步骤(a)制备包含脱乙酰壳多糖或其衍生物、黄原胶或其衍生物、疏酸特布他林或其衍生物和任选至少一种额外的药学上可接受的填充剂的'混合物；(b)压制所述混合物，优选压制成片剂。在一个实施方案中，片剂包含约5mg-约7.5mg的硫酸特布他林。在一个优选的实施方案中，片剂包含5mg的硫酸特布他林。本发明的目的进一步通过如下技术方案得以解决包含至少硫酸特布他林或其衍生物作为活性剂的控释药物组合物在制备用于诱导动物优选哺乳动物且最优选人的肌肉松弛的药物中的应用。本发明的目的进一步通过治疗需要这类治疗的慢性病的方法得以解决，该方法包括对患者给予治疗活性剂，其在化学性质上为碱性或为碱性药物的盐，诸如硫酸特布他林，延长释放递送的配方包含黄原胶和脱乙酰壳多糖作为延迟释放聚合物栽体混合物和碳酸氢钠作为緩冲剂。在一个实施方案中，黄原胶(阴离子型聚合物)与脱乙酰壳多糖(阳离子型聚合物)重量份之比为1:1。在一个实施方案中，活性剂和緩沖剂(硫酸特布他林和碳酸氢钠)与聚合物载体混合物(脱乙酰壳多糖和黄原胶)之比为1:5。在一个实施方案中，控释载体基本上由脱乙酰壳多糖和黄原胶的二元聚合物混合物和作为緩沖体系和释放调节剂的碳酸氢钠组成作为直接压制配方。在一个实施方案中，片剂包含5-7，5mg硫酸特布他林。在一个实施方案中，控释载体占制剂重量的70-90%,特别是83%.在一个实施方案中，控释载体的重量比为1:1。在一个实施方案中，緩冲体系为产生二氧化碳和控制pH的系统，诸如碳酸氢钠和具有相似作用的碱性赋形剂.在一个实施方案中，緩冲体系的重量占5-20%，特别是12.5%。本发明的目的进一步通过对有此需要的患者给予控释剂型的硫酸特布他林或任何碱性药物和碱性药物的盐的方法得以解决，该方法包括给予疏酸特布他林治疗活性剂和黄原胶与脱乙酰壳多糖的控释栽体的固体单位剂型，所述栽体重量达至少70%，其中控释载体存在的重量份比例为1:1，硫酸特布他林或任何碱性药物或碱性药物的盐和緩沖体系碳酸氢钠与控释载体之比为1:5。在一个实施方案中，优选将控释固体剂型配制成易于流动的可直接压制的简单配方。然而，发现这类制剂的制粒不会影响其控释行为。在一个实施方案中，控释剂型包含4-8%重量的硫酸特布他林。在一个实施方案中，控释固体剂型与商品控释产品相比在加速稳定条件下更为稳定。在一个实施方案中，通过将配方成分简单混合并且使用合适的压制机器直接压制它们获得控释固体剂型。用于本发明上下文中的术语"控释"意指时间和/或空间上的控制。"时间"可以表示"持续释放"或相对于时间而言改变或调节的任何释放。优选"控释"意指"持续释放"或"延长释放"或"释放延迟"。"空间"意指任何的局部化递送。本文上下文中的"活性剂"一般指的是药理上、治疗上或其它效应的试剂，其可能自身具有作用或例如在被内源性酶代谢或在某些体内反应条件下(例如在某些pH下)转化后变为活性。按照本发明，硫酸特布他林可以作为其任何药学上可接受的盐使用。还考虑特布他林的衍生物。本文上下文中的"无活性基质"指的是控释药物组合物中那些用作活性剂载体而自身无药理、治疗效力或在其它方面有效的成分.在控释药物组合物制备过程中优选将活性剂与无活性基质成分混合，使得活性剂分散或以其它方式包埋在无活性基质中。除脱乙酰壳多糖外，还可考虑属于壳多糖及其盐和衍生物组的其它亲水性多糖聚合物。当术语，重量"用于表示百分比时，如果不另作陈述，那么这是参照组合物的总重。如果不另作陈述，那么本文所用的"比例"一般指的是重量比，即分别为"w/w"和"w:w"。优选本发明的控释药物组合物旨在用于制备通过压制并且优选通过直接压制生产的片剂。术语"直接压制"意指将构成控释药物组合物的所有成分在压制前以几何方式混合。由此，可以使用粉末进行压制。然而，本发明还考虑任何加工，例如制备颗粒，该颗粒可以进行压制。此外，还考虑本发明控释药物组合物在制备其它固体剂型例如胶囊中的应用。另外考虑到了对固体剂型的任何精制，例如片剂的包衣。还可以将本发明的控释药物组合物掺入另外的递送装置，例如控释骨药或膈状子宫托。"控制pH"的能力意指化合物能够维持一定的pH，即为緩沖剂。"碱性赋形剂"的一个实例为碳酸氢钠，其在本文中用作释放调节赋形剂。"控释栽体"为''控释基质"。总之，本发明提供了控释药物组合物，就硫酸特布他林递送而言，该组合物具有优于属于本领域现有技术的控释组合物的特性。发明详述现在通过下列实施例并且参照附图1-29进一步描述和解释本发明。所有实施例仅作为实例提供，但不用来限定本发明的范围。附图1显示与博利康尼5rag片相比，硫酸特布他林从包含不同赋形剂(D/E:P1:3)的(CH:XG1:l)控释基质中释放的时程。附图2显示与博利康尼5mg片相比，硫酸特布他林从以不同D/E:P比例包含NaHC03作为释放调节赋形剂的(CH:XG1:l)控释基质中释放的时程。附图3显示与博利康尼5mg片相比，硫酸特布他林从不同D:P比例的(CH:XG1:l)控释基质中释放的时程。附图4显示与博利康尼5mg片(批号EA1536)相比，硫酸特布他林从控释片(批号Sl，本文称作"Talin"或"TalinXR")中释放的时程。附图5显示与博利康尼Durules5mg相比，由HPLC分析获得的硫酸特布他林在去离子水中的溶出曲线(dissolutionprofile)。附图6显示与博利康尼Durules5mg相比，由HPLC分析获得的硫酸特布他林在0.1MHC1中的溶出曲线。附图7显示与博利康尼Durules5mg相比，由HPLC分析获得的疏酸特布他林在pH6.8的磷酸盐緩沖液中的溶出曲线。附图8显示与博利康尼Durules5mg相比，由UV分光光度分析获得的硫酸特布他林在去离子水中的溶出曲线。附图9显示碳酸氩钠、硫酸特布他林和硫酸特布他林与碳酸氢钠1:1(w/w)的物理混合物的DSC热分析图。附图10显示硬脂酸镁、硫酸特布他林和硫酸特布他林与硬脂酸镁1:1(w/w)的物理混合物的DSC热分析图。附图11显示黄原胶、硫酸特布他林和硫酸特布他林与黄原胶1:1(w/w)的物理混合物的DSC热分析图。附图12显示脱乙酰壳多糖、硫酸特布他林和硫酸特布他林与脱乙酰壳多糖l:1(w/w)的物理混合物的DSC热分析图。附图13显示室温下硫酸特布他林从博利康尼和TalinXR的溶出曲线，附图14显示硫酸特布他林从储存在下列条件下的博利康尼和TalinXR的溶出曲线40lC/75%RH，密闭，3个月。附图15显示硫酸特布他林从储存在下列条件下的博利康尼和TalinXR的溶出曲线501C,密闭，3个月，附图16显示硫酸特布他林从储存在下列条件下的博利康尼和TalinXR的溶出曲线40"/75%RH，密闭，6个月.附图17显示在下列条件下硫酸特布他林从博利康尼和TalinXR的溶出曲线40iC/75%RH，开放，3个月。附图18显示在40iC/75%RH密闭瓶中储存时TalinXR和博利康尼含量测定中的百分比减少。虚线表示极限值。附图19显示在40^:/75%RH开放瓶中储存时TalinXR和博利康尼含量测定中的百分比减少。虛线表示极限值。附图20显示在40iC/75%RH密闭瓶中储存时TalinXR和博利康尼的总杂质百分比(B.P.极限<0.4%)。附图"显示在40X:/75%RH开放瓶中储存时TalinXR和博利康尼的总杂质百分比(B.P.极限<0.4%)。附图22显示在40r/75%RH密闭瓶中储存时TalinX的单独杂质百分比(B.P.极限〈0.2%)。附图23显示在40匸/75%1111开放瓶中储存时博利康尼的单独杂质百分比(B.P.极限〈0.2%)。附图24显示在40X^/75%RH开放瓶中储存时TalinXR的单独杂质百分比(B.P.极限〈0.2%)。附图25显示在40"/75%RH开放瓶中储存时博利康尼的单独杂质百分比(B.P.极限〈0.2%)。附图26显示40片有代表性的TalinXRBN04样品的重量变异图。附图27显示20片有代表性的TalinXRBN04样品的片硬度(N)图。附图28显示10片有代表性的TalinXRBN04样品的含量均一性图。附图29显示TalinXRBN04与博利康尼5mg片相比的溶出曲线。实施例1:聚合物组合控释性能的研究控释片的制备该系统每一单一基质中包含5mg硫酸特布他林和15mg释放调节赋形剂(酸性酒石酸，或碱性碳酸氢钠，或中性AvicelPH101)和60mg释放延迟聚合物。聚合物混合物为CH:XG1:1(w/w)。药物/赋形剂与聚合物混合物之比为1:3(参见表l)。通过直接压制法制备7mm直径的片剂。在压制前用瓷研钵和研扦将每片的成分通过几何方式混合约10分钟。用水压机施加约443Mpa的压力15秒通过压制粉末混合物而制备双平面片。体外溶出试验使用USP仪器l(吊篮)。在本试验过程中将容器置于经调节以维持温度在37±0.5C的水浴中。在容器上使用适合的盖以防止试验过程中的任何蒸发。使所有的片接触500ml0.1MHC1USP溶液2小时。滗析酸性介质并且替换为500ml磷酸盐緩沖液pH6.8USP溶液用于剩余的溶出时间。将溶出试验速度设定在100rpm。在指定的时间间隔，抽取6ml等份试样。在每一时间间隔，替换与抽取样品等体积的等分部分以便维持溶出介质的原始体积。报导的溶出结果为三次读数的平均值。取样并且使用UV分光光度计分析。在235n迈测量吸光度数据，二阶导数。所有计算均参照制备的校准曲线进行(参见表2)。表l:与博利康尼5mg片相比，用于研发疏酸特布他林控释产品的不同配方的概述<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>*参比商品控释产品(博利康尼Durules5mg).分别将商购"博利康尼5mg片"和"博利康尼Durules5mg"(AstraZeneca,Sweden生产；批号EA1563,Man2003-01,Exp2006-01)用作参比物。"博利康尼@"和"博利康尼011111168@"为AstraZeneca的注册商标。1片包含5mg硫酸特布他林和下列赋形剂十八烷醇、乙基纤维素、胶态二氧化硅、酒石酸和聚氯乙烯，依照VIDAL。表2:硫酸特布他林在0.1MHC1和在磷酸盐緩沖液pH6.8中的校准曲线的概述<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>与参比商品的药物释放比较将来自AstraZeneca(Sweden)的博利康尼5mg片的溶出曲线用作参比。通过FDA提出的SUPAC(规模扩大和批准后的改变)的f2因子将参比溶出曲线与样品比较。当f2大于50时，认为参比样品的溶出曲线类似CH/XG混合物的应用产生了比先前的组合更好的控释(参见附图1)，尤其是在控释配方中使用碱性赋形剂(碳酸氬钠)时。基于相似性因子(f2)的计算，这些配方都不产生与博利康尼类似的释放，正如表3中所示。但f2表明配方2在这些中可能最佳。因此，在对配方2进行进一步研发。目前唯一要改变的是D/E:P之比，应将其增加直至获得与博利康尼类似的释放性能。表3:6种配方的相似性因子计算实施例2:筛出聚合物混合物(P)(脱乙酰壳多糖/黄原胶l:l)与碳酸氢钠赋形剂(E)的合适的D/E:P之比该系统包含5mg硫酸特布他林和15mg释放调节赋形剂(碳酸氢配方序号相似性因子(f2)32.7740.5128.1730.0034.6426.29钠)和释放延迟聚合物混合物。该聚合物混合物为1:1比例的CH:XG。药物/赋形剂与聚合物混合物(D/E:P)之比为1:5,1:6和1:8，正如表4中所示。通过直接压制法制备7mm直径的片剂。在压制前用瓷研钵和研杆将每片的成分通过几何方式混合约10分钟。用水压机施加约443Mpa的压力15秒通过压制粉末混合物而制备双平面片。体外溶出条件和分析方法与实施例1中提及的相似。表4:与博利康尼5mg片相比，用于研发硫酸特布他林控释产品的配方的概述配方序号123456*成分(mg/片)石充酸特布他林555555脱乙酰壳多糖15151500黄原胶50608037.575碳酸氩钠50608037.575总计12014018080155144D:P之比1:151:30D/E:P之比1:51:61:8*博利康尼Durules5mg配方l,2和3中从CH/XG基质系统中的释放与博利康尼类似。因此，将D/E:P从1:3增加至1:5导致释放模式与博利康尼的释放模式极为类似。这一结果还得到了相似性因子f2的估计值的证实，其中在这些配方中f2高于50(参见表5)。药物从博利康尼中的释放依赖于扩散机理.由于片剂在整个溶出过程中保持完整，其尺寸无增加，所以在溶出过程中表面积恒定。另一方面，TalinXR片(关于其定义，参见下文的实施例3)在酸性环境中溶胀并且表面积随时间而增加。在磷酸盐緩沖液中，表面积变恒定并且药物通过其弥散出。此外，因存在碳酸氢钠而在酸性介质中形成了漂浮系统。这是有益的，因为它将增加片剂在肠中的停留时间。为了解释在CH/XG混合物中使用碳酸氢钠作为填充剂的优点，研究了分别具有l:15和1:30的高D:P比的配方4和5。碳酸氢钠不掺入这些配方。尽管使用了极高浓度的延迟性聚合物混合物，但是这些配方的药物释放延迟能力显著下降(参见附图3)。配方4和5的相似性因子f2低于50,正如表5中所示的。这表明释放性能与博利康尼不相似。根本上，低浓度碳酸氢钠的应用增加了CH/XG系统的延迟能力并且产生了药物释放与博利康尼相似的系统。因此，产生与博利康尼释放性能相似的划算配方将会是D/E:P1:5。为在使用单冲压片机的小规模实验中进行全面研究，该配方必须扩大。然后，如果其质量得以证实，那么应进行按比例扩大的方案。表5:5种配方的相似性因子计算<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>实施例3:通过使用单冲压片机直接压制D/E:P之比为1:5的粉末混合物进行小规模实验该系统在每片中包含5mg硫酸特布他林和15mg释放调节赋形剂(碳酸氢钠)和释放延迟聚合物混合物。聚合物混合物为1:1比例的CH:XG。药物/赋形剂与聚合物混合物(D/E:P)之比为1:5(参见表6)。在压制前将每片的成分通过几何方式混合约10分钟。通过使用单沖压片机直接压制法制备7mm直径的双平面片。批量大小为500g并且批号称作Sl。对批号Sl片提出的通用名称为"Talin"和"Talin延长释放片"和"TalinXR"。从博利康尼Durules和TalinXR中随机选择5片进行物理表征(分别参见表7和8)。体外溶出条件和分析方法与实施例1中提及的类似。表6:与博利康尼5mg片相比用于研发硫酸特布他林控释产品(TalinXR)的配方(Sl)的概述配方成分(mg/片)硫酸特布他林5碳酸氬钠15黄原胶49.5脱乙酰壳多糖49.5硬脂酸镁1总计120D/E:P之比1:5表7:博利康尼5mg片(批号EA1563)的物理特性片剂序号12345平均值标准偏差直径(咖)7777770厚度(mm)2.72.72.72.72.72.70重量(mg)144.30141.30143.70143.70143.00143.201.158妙(N)71.0063.0062.0065.0067.0065.603.578表8:Talin控释片(批号Sl)的物理特性片剂序号12345平均值标准偏差直径(mm)777770厚度(mm)2.392.372.252.352.312.3340.55重量(mg)118.80115.00118.90120.20120.30118.642.152狄(N)85.00肌OO81.0087.00肌OO82.603.209从TalinXR释放基质系统(批号Sl)中的释放与博利康尼的释放类似(参见附图4)。因此，D/E:P1:5导致释放模式与博利康尼Durules的释放模式极为类似。这一结果还得到了相似性因子f2的估计值的证实，其中在该配方中f2高于50(约80)(参见表9)。准。发现梯度体外溶出介质的应用比单一溶出介质与体内数据更为相关。在梯度体外溶出介质中80%的药物释放的时间与某些体内参数诸如AUC和Cmax之间建立了体内/体夕卜关联(D.Torres,G.Garcia-Encina,B.Seijo，和J.Vila-Jato，BiopharmaceuticalEvaluationofMicroencapsulatedIon—ExchangeResinsContainingDiclofenac.Eur.J.Ph"m.Biopharm.41,127-131，1995;C.Liu，Y.Kao，S.Chen，T.Sokoloski，和M.Sheu，In-vitroStudiesofDiclofenacSodiumControlled-ReleaseMatrixTablets.J.Pharm.Pharmacol.47，360-364，1995;A.Abu-Mahadi，In-vitro和In-vivoEvaluationofModifiedReleaseDiclofenacSodiumDosageForm(理学硕士论文).Dr.NajiNajib和Dr.KhouloudAlkhamis督导.提交给JordanUniversityofScienceandTechnology,Irbid，Jordan,1999年12月)。最终，证实了使用梯度pH溶出在TalinXR与博利康尼Durules之间的相似性。然而，如果应用单一溶出介质，例如，在O.IMHCI、磷酸盐緩沖液pH6.8和水中，那么相似性应维持。当如GuidanceofIndustry,SUPAC-MRchangesintheformulation中所指出的需要批准后的改变时，这也可能是重要的问题。表9:根据FDA规程测定相似性因子f2<table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table>实施例4:使用不同单一溶出介质或水在TalinXR与博利康尼Durules之间的释放相似性体外溶出条件与实施例1中提及的类似。不过，使用单一溶出介质-水，0.1MHCl和磷酸盐緩冲液pH6.8。分析条件的详细内容如表10中所示。所用的分析方法经内部验证。所有HPLC分析的计算均对两次单独实验的平均值进行。按照理论浓度制备标准样品，假定活性药物从基质完全释放入溶出介质中。表10:溶出样品的HPLC分析条件洽,质减特布胁J細目(KP.)0.15M6^N^W^(pH4,96:4,v/v);徊細前顿2ml/*100nl柱Hypersil1000DS，C18,5ju叫10cm*4.6咖ID(Shandon^England)波长W270咖标雄品终舰,1.0mg%博利康尼和TalinXR的含量测定使用研钵和研杵压碎20个片剂。将精确称重量的相当于15mg硫酸特布他林的粉末片与100ml水一起振摇15分钟并且离心。取2ml并且使用磷酸盐緩沖液pH6.8使体积完整至25ml。样品的终浓度约为1.2mg/100ml,使用HPLC法，按照表10分析样品。制备硫酸特布他林(75mg)在100ml水,中的标准品。取5ml并且使用水使体积完整至25ml。取4ml并且使用磷酸盐pH6.8使体积完整。标准品终浓度为1.2mg/100ml。使用HPLC法，按照表10分析标准品。对每一样品和标准品重复2次并且取平均值用于统计学分析。在水的情况下，亲水性聚合物将随时间溶解，直到片剂(TalinXR)完全消失。这一结果在博利康尼的疏水性基质中未发生。它始终是完整的，不论溶出介质的pH为何。然而，相似性因子f2显示这两种制剂表现出类似的释放模式(f2〉50)。基于HPLC法分析的溶出曲线显示在12小时溶出后约80%释放(参见附图5)。估计的f2大于50，正如表12中所示。这表明了释放的相似性。如果将水用作溶出介质，TalinXR在释放上与博利康尼类似。表11:在TalinXR和博利康尼Durules起始条件中硫酸特布他林的含量测定<table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table>表12:根据HPLC分析获得的按照FDA规程的相似性因子f2的测定<table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table>实施例5:本实施例的目的在于检验在三种不同的单一溶出介质(0.1MHCl，水，磷酸盐緩冲液pH6.8)中TalinXR与博利康尼Durules之间的释放相似性。溶出条件和分析方法分别与实施例1和实施例4中提及的类似。Talin和博利康尼在0.1MHC1介质中的溶出曲线如附图6中所示。相似性因子>50，正如表13中所示。因此，如果将O.1MHC1用作溶出介质，那么TalinXR与博利康尼在释放上类似。附图7显示TalinXR和博利康尼在磷酸盐緩冲液pH6.8中的溶出曲线。正如相似性因子所表明的，溶出曲线类似(f2>50;参见表14)。附图8显示TalinXR和博利康尼在水中的溶出曲线。正如相似性因子所表明的，溶出曲线类似(f2>50;参见表15)。表13:根据HPLC分析获得的按照FDA规程的相似性因子f2的测定时间(小时)差差2131.0525.016.0436.42244.7637.267.5056.18354.5045.608.卯79.21463.9255.018.9179.36570.8561.859.0081.00675.2568.157.1050.41884.6979.555.1426.421089.1586.252.卯8.411292.2090.701.502.25和(差2)=419.66((和(差2)/n)+1)0.56.90100/(和(差")/11+1)0.514.49F-5(^Log[100/和(差2)/n+l)0.5)]=58.05表14:根据HPLC分析获得的按照FDA规程的相似性因子f2的测定_时间(小时)"""响应(参比产品)响应(测试产品)~~111125.062523.09951.963.85238.819535.8153.009.03349.478547.86251.622.61460.085557.9392.154.61672.434572.715-0.280.08776.2979.302-3.019.07982.661585.2795-2.626.851185.50190.527-5.0325.261386.905591.6545-4.7522.55和(差2)"61.36((和(差2)/n)+l)0.52.80100/(和(差")/n+l)0.5".76F-50化og[100/和(差2)/n+l)0.5)]-_77.67表15:根据HPLC分析获得的按照FDA规程的相似性因子f2的测定<table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table>实施例6:本研究的目的在于使用DSC仪检验最佳配方的赋形剂相容性。将通过DSC研究的样品概括在表16中。将重量为5-10mg的样品置于密封的DSC盘中.以10X:/分钟的速率扫描样品并且获得热分析图。在使用前用铟校准热分析仪(DSC)。在DSC运行前将校准操作重复多次。表16:用于赋形剂相容性研究的DSC运行概述<table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table>附图9-12概括了获自赋形剂(释放调节或非-释放调节)和每种赋形剂与硫酸特布他林按照1:1(w/w)比例的混合物的DSC热分析图。所得的混合物的热分析图在热扫描过程中未显示出奇怪的行为。这些扫描与药物与各赋形剂之间获得的加成热分析图几乎等同。这可以表明赋形剂与硫酸特布他林的相容性，因此，根据DSC的结果，结论是赋形剂与硫酸特布他林相容。实施例7:目的在于在40X775%RH开放，401C/75%RH密闭，50^C的储存条件下TalinXR与博利康尼Durules相比的加速稳定性研究，评价项目为含量测定、相关杂质和溶出曲线。TalinXR和博利康尼在密闭条件下已经显示出类似的体外溶出释放模式，正如附图13-16中所示。对在密闭条件下储存的样品而言，每种储存条件的相似性因子(f2)均大于50，表17-20。这表明在密闭条件下TalinXR与博利康尼5mg片之间在释放性能上的相似性。另一方面，潮湿条件表现出了在释放性能上极大的变异(参见附图17)。释放模式不类似，因为f2〈50(参见表21)。因此，博利康尼和TalinXR片应防潮储存。表17:在起始条件下按照FDA规程测定相似性因子f2<table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table>表18:在40iC/75°/。RH密闭3个月的储存条件下按照FDA规程测定相似性因子f2<table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table>表19:在50n密闭3个月的储存条件下按照FDA规程测定相似性因子f2<table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table>表20:在40r775%RH密闭6个月的储存条件下按照FDA规程测定相似性因子f2时间响应响应差差2(小时)(参比产品)(测试产品)l20.36218.368-O.250.06240.074532.0325-1.823.30354.03947.1565-2.727.37467.545559.0150.700.49680.53374.4095-0.740.55890.54584.56-l.271.611094.12992.4845-3.5612.70和(差2)=264.81((和(差2)/n)+l)0.56.23100/(和(差A2)/n+l)0.516.05F-5(^Log[100/和(差2)/n+l)0.5)]=60.27表21:在401C/75%RH开放3个月的储存条件下按照FDA规程测定相似性因子f2时间(小时)响应(参比产品)响应(测试产品)差差2136.812517.506519.31372.72252.05526.678525.38643.97361.11636.71924.40595.21472.867542.30930.56933.82682.84150.61432.231038.58887.356553.00734.351179.891091.18454.917536.271315.261291.798555.7936.011296.61和(差2)=7376.06((和(差2)/n)+l)0.530.38100/(和(差")/11+1)0.53.29F=50*Log[100/和(差2)/n+l)0.5)]=25.87表22中概括了在l，3和6个月后分析的在不同加速稳定性条件下储存时TalinXR和博利康尼的含量测定结果。对在密闭40X^/75%RH条件下储存的样品而言，在含量测定中的百分比减少小于5%(参见附图18)。相比之下，在开放条件下在401C/75%RH储存的样品表现出>5%的显著减少(参见附图19)。TalinXR在日光下储存时在含量测定中也表现出较高的减少(>5%)(参见表22)。这一结果表明应将TalinXR和博利康尼样品保存在密闭条件下，即防潮保存。应使TalinXR避免日光。表23概括了1，3和6个月期限后分析的TalinXR和博利康尼在不同加速稳定性条件下储存时相关杂质的出现。对Ta1inXR和博利康尼两者，在密闭条件下的总杂质百分比均小于0.4%(B.P.2003可接受限)，正如附图20中所示。然而，在开放条件下，TalinXR和博利康尼均未能通过极限，正如附图21中所示。因此，总杂质极限值表明产品应防潮。在密闭401C/75'/JRH条件下，对TaUnXR而言，单独杂质极限值(按照B.P.2003规定小于0.2%)小于0.2%，而对博利康尼而言，大于0.2%(分别参见附图22和23)。这表明我们的TalinXR配方优于博利康尼配方。因此，TalinXR通过了本检验，而博利康尼未能通过这一药典检验。另一方面，在开放条件下在401C/75RH，TalinXR和博利康尼均未能通过单独杂质检验(参见附图24和25)。表24概括了用于比较在6个月储存后博利康尼与TalinXR的不同检验。相应地，在40"C温度和密闭储存条件下，TalinXR比博利康尼提供了更稳定的配方。表22:Talin和博利康尼的含量测定结果概括<table>tableseeoriginaldocumentpage25</column></row><table>表23:Talin和博利康尼的相关杂质<table>tableseeoriginaldocumentpage26</column></row><table>表24:6个月储存后含量测定和相关杂质的概括<table>tableseeoriginaldocumentpage26</column></row><table>*记录了单独杂质的最高值.实施例8:本研究的目的在于使用高速压片机(Fette压片机P2100)对扩大规模(15kg)批次的包含5mg疏酸特布他林的Talin5XR片剂评价TalinXR。表25显示Talin5XR粉末的堆密度和筛分，表明混合物的颗粒大小<0.25mm。这在这些聚合物的情况中特别有用，因为发现较大的颗粒大小可增加弹性复原性并且降低片剂硬度。粉末在压片机速度范围内是可流动的并且压片速率>70，000片/小时。表25:Talin5XR粉末的堆密度和筛分<table>tableseeoriginaldocumentpage27</column></row><table>表26显示使用V-混合器混合10分钟后在混合物中疏酸特布他林分布的均匀性。结果表明UV与HPLC方法之间在含量检测方面极为相近。表26:压制前TalinXR的粉末混合物的含量均匀性<table>tableseeoriginaldocumentpage27</column></row><table>附图26显示随机取自TalinXR批次的40片(作为有代表性的样品)的重量变异图。该图表明片剂的个体重量在BP2003重量变异检验的可接受限度内。附图27显示TalinXR的20个片剂(有代表性的样品)的片剂硬度(N)图，所有片剂硬度均在提出的限度(40-100N)内。20个片剂的估计脆性为O.01%。这是可接受的，因为极限值为<1%。附图28显示10片TalinXR(有代表性的样品)的含量均匀性，表明这些片剂在可接受的BP2003限度(85-115)内。附图29显示与博利康尼5mg片相比TalinXR的溶出曲线。该曲线表明与博利康尼释放的相似性，也如表27中所示，其中相似性因子f2>50。取自该批次中不同部位的TalinXR片的含量测定表明含量测定结果的均一性，正如表28中所示。含量测定为，使用HPLC法100。/。，在UV-法情况下为98%。这种变异可能与分析方法相关。该样品通过了BP2003含量测定检验。三种杂质表现为未知l(相对保留时间RRT0.6)，未知2(RRT0.8)和杂质C(RRT0.76)。对每一杂质而言，样品中相对i近似为0.02%。单独杂质的BP2003极限值为0.2%。总杂质限不应超过0.4%。因此，该批次通过了BP检验的杂质检验。结论为该配方可应用于大规模生产机器.表27:根据HPLC分析获得的按照FDA规程测定相似性因子f2<table>tableseeoriginaldocumentpage28</column></row><table>和(差2)=187.01((和(差2)/n)+l)0,54,94100/(和(差八2)/n+l)0.520.25F-50傘Log[100/和(差2)/n+l)0.5)〗=65.33表28<table>tableseeoriginaldocumentpage29</column></row><table>权利要求1.控释药物组合物，包含至少硫酸特布他林或其衍生物作为活性剂并且进一步包含无活性基质，所述的基质包含亲水性多糖聚合物混合物，该混合物包含脱乙酰壳多糖或其衍生物并且进一步包含黄原胶或其衍生物，其中在所述混合物中黄原胶与脱乙酰壳多糖之比在约1∶10-约10∶1的范围内。2.权利要求1所述的控释药物组合物，其中黄原胶与脱乙酰壳多糖之比在约l:2-约2:1范围内。3.权利要求1或2所述的控释药物组合物，其中黄原胶与脱乙酰壳多糖之比为1:1。4.上述权利要求中任一项所述的控释药物组合物，其中硫酸特布他林与亲水性多糖聚合物混合物之比在约l:l-约1:5范围内并且优选为1:3。5.上述权利要求中任一项所述的控释药物组合物，任选包含至少一种额外的药学上可接受的填充剂。6.权利要求5所述的控释药物组合物，其中药学上可接受的填充剂选自磷酸氢钙、甘露糖醇、AvicelPH101、碳酸氩钠等。7.权利要求5或6所述的控释药物组合物，其中药学上可接受的填充剂为产生二氧化碳和/或控制pH的填充剂。8.权利要求5-7中任一项所述的控释药物组合物，其中药学上可接受的填充剂为碳酸氢钠。9.权利要求5-8中任一项所述的控释药物组合物，其中药学上可接受的填充剂的百分比占总重的约5%-约20%并且优选占总重的12.5%。10.权利要求5-9中任一项所述的控释药物组合物，其中药学上可接受的填充剂连同亲水性多糖聚合物混合物的百分比占总重的约70-约90%并且优选占总重的83%。11.权利要求5-10中任一项所述的控释药物组合物，其中，硫酸特布他林和药学上可接受的填充剂亲水性多糖聚合物混合物之比在约l:l-约1:5范围内并且优选为1:5。12.上述权利要求中任一项所述的控释药物组合物，其中硫酸特布他林的单剂量单位占总重的约4-8%。13.制备上述权利要求中任一项的控释药物组合物的方法，该组合物包含至少硫酸特布他林或其衍生物作为活性剂，所述的方法包括下列步骤(a)制备包含脱乙酰壳多糖或其衍生物、黄原胶或其衍生物、硫酸特布他林或其衍生物和任选至少一种额外的药学上可接受的填充剂的混合物；(b)压制所述混合物，优选压制成片剂。14.权利要求13所述的方法，其中所述的片剂包含约5mg-约7.5mg的硫酸特布他林，并且优选包含5mg的疏酸特布他林。15.权利要求1—12中任一项的包含至少硫酸特布他林或其衍生物作为活性剂的控释药物组合物在制备用于诱导动物优选哺乳动物且最优选人的肌肉松弛的药物中的应用。全文摘要本发明涉及提供碱性药物硫酸特布他林持续递送的控释药物组合物，该组合物包含至少硫酸特布他林或其衍生物作为活性剂并且进一步包含无活性基质，所述的基质包含亲水性多糖聚合物混合物，该混合物包含脱乙酰壳多糖或其衍生物并且进一步包含黄原胶或其衍生物，其中在所述混合物中黄原胶与脱乙酰壳多糖之比在约1∶10-约10∶1的范围内，并且所述的组合物任选包含碳酸氢钠。文档编号A61K9/22GK101102756SQ200580046826公开日2008年1月9日申请日期2005年12月29日优先权日2005年1月19日发明者A·巴德旺,M·阿尔-雷马伊申请人:约旦制药公司