专利名称：包含预期用于肺吸入的胰高血糖素样肽药物的医学产品的制作方法
技术领域：
本发明涉及医学产品，其包含计量药物剂量的干粉形式的胰高血 糖素样肽，更具体地，涉及密封在容器中适于用于干粉吸入器的能够
全身剂量递送的计量的GLP剂量。 背景
通过吸入器将全身作用的药物直接施用于患者的肺尤其与通过注 射施用相比时，是有效、快速和使用者友好的药物递送方法。已经开 发了许多不同的吸入器装置以递送药物到肺，如加压的气溶胶吸入器 (pMDIs)、喷雾器和干粉吸入器(DPI)。
肺是用于药物的全身递送的吸引人的部位，因为它为通过薄的上 皮吸收分子提供了大的表面积(约100 m2),从而具有快速药物吸收 的潜力。药物的经肺递送具有得到高、快速全身药物浓度并且通常不 需要渗透增强剂的潜力。该施用途径用于具体药物的可行性取决于例 如剂量大小和具体药物通过泡全身吸收的程度和容易性。吸入的颗粒 在肺中沉积的关键因素是吸气/呼气模式和颗粒气动大小分布。如果要 得到药物在肺内的可接受的沉积，那么药物颗粒的气动颗粒大小
(AD)是重要的。为了颗粒达到肺的深处，气动颗粒大小应该通常 为1到3jum。更大的颗粒大小将容易粘在口和咽喉中并且将被吞咽。 从而，重要的是保持剂量的气动颗粒大小分布在严格的界限内以确保 高百分比的剂量实际沉积在将最有效的部位。将颗粒的气动直径
(AD)定义为具有密度为lg/cm3的球形颗粒的直径，该球形颗粒在 空气中具有与目的颗粒相同的惰性性质。如果主要颗粒形成聚集体， 该聚集体在空气动力学上的行为将像空气中的一个大颗粒。
然而，适于吸入的细分的粉末很少自由流动，而是倾向于粘在它 们接触的所有表面并且小颗粒倾向于聚集成团。这是由于范德华力通 常大于作用于直径为IO jim或者更小的小颗粒上的重力。本领域中有 几种微粉化技术。两种主要的类别在现有技术中占优势使用碾磨方 法如喷射碾磨、珍珠球碾磨或者高压勻浆破碎大颗粒，和使用受控制 的生产方法如喷雾干燥、冻干、从超临界流体沉淀和受控的结晶产生 小颗粒。前一类别主要产生结晶的均匀颗粒，后一类别产生更无定形
的、"轻的"、多孑L颗粒。见例如，Rasenack和 Muller在 Pharmaceutical development and technology, 2004, 9(1): 1-13中的 "Micron-Size Drug Particles: Common and Novel Micronization techniques"。也参见Lee Siang Hua(dept. of Chemical & Biomolecular Engineering , National University of Singapore)制备的 "Unit Operation-Micronization"。在这些文献中，术语"细分的粉末"指通 常可吸入的颗粒，并且不限制或者排除产生此类颗粒的任何方法。
胰高血糖素
胰高血糖素是在胰岛的oc细胞中释放的29个氨基酸的肽激素。 已经确定胰高血糖素对抗外周组织、尤其肝中胰岛素的作用，以保持 血糖的水平，尤其如果有低血糖状态的危险。在进餐时间，胰高血糖 素分泌在健康受试者中通常受到抑制。然而，糖尿病通常表现出胰高 血糖素分泌的紊乱的控制，从而导致不能抑制肝葡萄糖产生和空腹高 血糖。从而，重要的是确定什么机制对胰高血糖素起作用，从而，可 以产生适当的新的药物来帮助人体正常发挥功能。
胰高血糖素样肽(GLP-1和GLP-2 )
GLP-1和GLP-2在肠内分泌细胞中合成并且在单个胰高血糖素 原(proglucagone )前体的翻译后加工后被释放。这些物质的复杂功 能在当前还没有完全理解并且在胰高血糖素样肽(GLP)和其类似物或 衍生物可以用于例如治疗糖尿病或者肥胖症之前，仍然需要大量研 究。GLP作为小的和中等大小的分子适于通过干粉吸入器经肺递送到 系统，前提是可以产生合适的制剂，优选细分的干粉形式。
GLP-1以两种主要的分子形式作为GLP- 1(7-36)酰胺和GLP-1(7-37)存在。这些分子响应营养物摄食而分泌并且在营养物吸收后的 代谢稳态中起多种作用。生物学活性包括刺激依赖葡萄糖的胰岛素分 泌和胰岛素生物合成、胰高血糖素分泌和胃排空的抑制和食物摄入的 抑制。该物质通过刺激胰中P细胞以产生胰岛素而在糖尿病中降低血
糖水平中起重要作用。GLP-1的一个非常重要的作用是它响应高血糖 状况而正常化血糖水平，而没有以低血糖状况告终的危险。同样，GLP-1 帮助控制饱满感和食物摄入。因此，该物质构成了有重要意义的药理 学药物，尤其用于治疗糖尿病，优选与胰岛素组合或者甚至作为胰岛 素方案的替代。见欧洲专利EP 0 762 890 Bl。
GLP-1是相对小的肽分子，对于吸入治疗有很大潜力。幸运的是， 在GLP-1粉末制剂由正确大小的颗粒组成以在吸入后沉降在肺深处的 前提下，那么GLP-1已经显示出可溶于肺深处的流体层中并且溶解， 从而确保在开始酶灭活之前快速从肺吸收到系统中。见例如美国专利 号6,720,407。
从稳定性观点看，在干燥条件下保存的固体制剂通常是最佳的选 择。在固体状态，GLP分子通常在不存在水分或高温下相对稳定。干 粉形式的GLP和其类似物或者衍生物对于水分或多或少敏感，这取 决于粉末制剂。
可以通过任一种可利用的途径将GLP施用于人，但是经口或者 肠胃外施用可能是本领域中最常用的方法。控制疾病必需的频繁注射 当然不是药物递送的理想方法并且通常导致差的患者顺应性，因为它 们侵犯了患者的自由，还因为心理因素。经口给予的片剂或者胶嚢剂 具有相当长的开始并且可以在进入系统前由于GLP物质的代谢降解 而存在低效的缺点。因此，经肺吸收是有重要意义的备选方案，其潜 在提供了快速开始、较低的降解和更高的功效。试验已经表明使用者 在选择时偏爱吸入药物而不是自己注射。
所以，需要基于GLP的药物，特别是千粉制剂形式的且任选组 合胰岛素的精确匹配的、治疗性肺剂量，和用于通过吸入向系统递送 剂量的高效装置。
概述
本发明公开了医学产品，其包含装填在剂量容器中的预期用于经 肺吸入的准确计量剂量的GLP药物，所述剂量容器有效密封以在指 定的使用中时间内抵抗水分的进入。该医学产品任选还包含一定剂量 的胰岛素。该容器适于以干粉吸入器应用。装入容器中的剂量意在通 过吸入到肺深处进行延长的递送，在肺深处，活性成分被吸收到系统
中。任选地，该医学产品还包含至少一种生物学上可接受的赋形剂。
在优选实施方案中，本发明提供了药物，其含有作为活性成分的
治疗有效量的包括GLP类似物和衍生物的GLP试剂的生理上可接受 的盐。
活性GLP试剂以干粉形式存在，适于通过吸入施用，任选包含 至少一种生物学上可接受的赋形剂。
在本发明的另一方面，GLP试剂或者药物与活性胰岛素试剂组 合，其中GLP剂量和胰岛素剂量的干粉药物组合作为治疗有效剂量 方案中的干粉通过吸入施用于需要其的使用者。具体地，组合的剂量 可以作为单一制剂、单一制品、粉末的混合物一起施用，或者作为单 次吸入中的部分剂量分开施用，或者通过每种部分剂量的分开吸入单 独施用。
本发明提供了下面的优点
-提供了医学产品，其包含以干粉剂量制备的活性GLP试剂， 其用于通过吸入延长地经肺递送活性剂；
-提供了医学产品，其中活性GLP试剂和任选地胰岛素试剂的 确定的剂量通过使用者的吸气作用力在单次吸入过程中有效递送到肺 深处；
-提供了意在以单次剂量吸入器应用的医学产品，其完全依赖于 去聚集和气溶胶化剂量的吸入力量，不需要进一步的外部力量来源； 和
-提供了医学产品，其在指定的使用中时间段内保护活性GLP 和任选地胰岛素试剂免于变质。
在阅读本发明实施方案的下面的描述后，将明白本发明提供的其 他优点。
附图简述
通过参考下面的描述以及附图可以最好地理解本发明以及其其他 目的和优点，附图中
图1在时序图(timing diagram)中图解了与每天一次大剂量相 比，在一天中连同进餐吸入小剂量后糖尿病使用者的系统中的GLP 浓度；
图2在时序图中图解了在一天中连同进餐吸入GLP和胰岛素的
组合剂量后，糖尿病使用者的系统中胰岛素浓度；
图3在两个时序图中图解了根据本发明的医学产品的一般的吸入 和剂量递送；
图4在透视图、俯视图和侧视图中图解了包含装载到高屏障封口 容器中的剂量的医学产品的第一个实施方案；
图5在俯视图和侧视图中图解了包含装载在高屏障封口容器中的 剂量的医学产品的第二个实施方案，这里以打开状态图解；
图6在俯视图中图解了包含装载在相同的高屏障封口容器中的不 同大小的剂量的几个相似医学产品的第三个实施方案；以及
图7在俯视图和側视图中图解了包含装载在两个分开的高屏障封 口容器中的组合剂量的医学产品的第二个实施方案，所述容器适于一 起插入到DPI中。
详述
本发明公开了改进的医学产品，其包含装填在密封容器中的准 确计量的药物剂量的活性胰高血糖素样肽(GLP)物质。GLP剂量受到
该密封容器的适当保护以在特定的使用中时间段内防止水分的进入。 活性GLP试剂可以任选包括至少一种生物学上可接受的赋形剂。该 剂量预期通过经口吸入和经肺吸收进行全身递送。该改进的医学产品 优选适于使用干粉吸入器装置延长地经肺递送剂量。本发明的一个目 的是通过肺深处递送精确的高功效粉末剂量的活性GLP试剂到使用 者的系统中。
胰高血糖素样肽或者其类似物和衍生物(在该文件通称为GLP) 的药理学作用包括刺激胰岛素释放、抑制胰高血糖素释放和抑制胃排 空。这些作用提供了本发明的基础，其中我们已经令人惊奇地发现通 过经肺施用治疗有效量的仅GLP或者优选与可吸入的胰岛素的方案 组合，可能治疗1型和2型糖尿病。本领域技术人员将理解可以在不 背离所附的权利要求书定义的本发明的范围的情况下，对本发明做出 多种修饰和改变。
将用于本发明中作为GLP试剂的具体的肽激动剂在美国专利号 6,528,486中描述，将该专利完整包括在本文中作为参考。该GLP试
剂实施方案具有下面序列的任一种
Ri-Gly-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Glu-Glu-Glu-Ala-Val-Arg-Leu-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-R2 (SEQ ID紙1),
其中
R广选自His-、 (Lys)6画His國和Asn-(Glu)5- His画， -R2选自-Pro-Pro-Ser-(Lys)6、画Ser和画Ser國(Lys)6。 可以用于本发明的另一种具体的GLP衍生物在美国专利号
6，268，343中描述，将该专利完整包括在本文中作为参考。该GLP试
剂实施方案具有下面序列的任一种
His誦Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser誦Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-R3-Glu-Phe-Ile-Ala-Trp-Leu、Val-Arg-Gly-Arg-Gly (SEQ ID NO: 2)
其中A选自Lys和其中5 -氨基被亲脂取代基取代、任选通过间 隔臂取代的Lys。优选的亲脂取代基包括CH3(CH丄CO-，其中n为6、 8、 10、 12、 14、 16、 18、 20或22, HOOC(CH2)mCO-，其中m为10、 12、 14、 16、 18、 20或22，和石胆酰基(lithochoyl )。优选的任选的 间隔臂包括具有1到7个亚曱基的未分支的链烷oc，co-二羧酸基团、
除了 Cys之外的氨基酸残基和y -氨基丁酰基。
可以用于本发明的另一种具体的GLP衍生物(一种GLP-1拮抗 剂)在美国申请号2005/01538卯中描述，将该申请完整包括在本文中 作为参考。该GLP试剂实施方案具有下面序列的任一种
His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-iyr-Leu-Giu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-Ile-Ala-T卬-Leu-Va1-Lys-Gly-R4 (SEQ ID NO: 3)
其中-R4选自-Arg、 -Arg-Gly;
His-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr画Ser-Asp-Tyr-Ala-Lys-Tyr-Leu-Asp-Ala-Arg-Arg-Ala-Lys-Glu-Phe-Ile-Ala-Trp-Leu-Val-Lys-Cys-Arg-Gly (SEQ ID NO: 4);
His-Ser-Gln-GIy-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ala-Lys-TVr-Leu-Asp-Ala-Arg-Arg-Ala-Lys-Glu-Phe-Ile-Ala-Trp-Leu-Val-Lys-Gly-Cys-Gly (SEQ ID NO: 5);
His-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-TVr-Ala-Rs-iyr-Leu-Asp-Ala-Re-R7-Ala-R8-Glu-Phe-Ile-:R9-Trp-Leu-Val-R10-Gly-R11 (SEQ ID NO: 6)
其中
R5选自Lys、Arg、Ala;
R6选自Arg、Lys、Alaj
R 选自Arg、Lys;
Rs选自Lys、Alaj
119选自Ala、Lys;
R，o选自Lys、Gys、
-RuA自國Arg、 -Arg—Gly、 —Arg—Cys、 -Arg—Gly—Lys 可以用于本发明的其他具体的GLP衍生物和类似物在US2005/ 0014681中描述，将US2005/0014681完整包括在本文中作为参考。该 GLP试剂实施方案选自GLP-1、 GLP-1酰胺、GLP-l(7-36)酰胺、 GLP國l(7-37)、 [Val8画GLP-l(7-36)酰胺、[Val8-GLP-l(7-37)、 [Lys26，s-NH(Y-Glu(N-[a-棕榈酰川-GLP-l(7-37)、 GLP-l(9-36)酰胺、GLP國1(9-37)和GLP-2。
可以用于本发明的另 一具体的GLP-1序列在美国申请号 200:3/0220243中描述，将该申请完整引入本文作为参考。该GLP试 剂实施方案具有下面序列的任一种
His-Ri2-Glu-Gly-Ri3-Ri斗-Thr-Ser-Asp-Ri5-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Ri6-Ri7-Ri8-Ala-R19-R20-Phe-Ile-R21-Trp-Leu-R22-R23-R24-R25-R26 (SEQ ID NO: 7)
其中
Ru选自Gly、 Ala、 Val、 Leu、 Ile、 Ser、 Thr; Ru选自Asp、 Glu、 Arg、 Thr、 Ala、 Lys、 His; R!4选自His、 Trp、 Phe、 Tyr;R!s选自Leu、 Ser、 Thr、 Trp、 His、 Phe、 Asp、 Val、 Tyr、 Glu、
Alaj
Ri6选自Gly、 Asp、 Glu、 Gln、 Asn、 Lys、 Arg、 Cys、半胱磺
酸；
Rn选自His、Asp、Lys、Glu、Gln、
Rl8选自Glu、Arg、Ala、Lys;
Rl9选自Trp、Tyr、Phe、Asp、Lys、Glu、His;
R20选自Ala、Glu、His、Phe、Tyr、Trp、Arg、Lys;
R21选自Ala、Glu、Asp、Ser、His;
R22选自Asp、Arg、Val、Lys、Ala、Gly、Glu;
R:3选自Glu、Lys、Asp;
R24选自Thr、Ser、Lys、Arg、Trp、Tyr、Phe、Asp、 Gly、 Pro
Glu;
R25选自Thr、Ser、Asp、Trp、Tyr、Phe、Arg、Ghi、 His;
一R26^自画Lys、曙Arg、 -Thr、國Ser、画Glu、 -Asp、 -Trp、國Tyr、 -Phe、 画His、 -NH2、画Gly、 -Gly-Pro、 -Gly-Pro-NH2或缺失。
将用于本发明的作为GLP试剂的一种具体的肽激动剂在美国申 请号2003/0199672中描述。该GLP试剂实施方案具有下面序列的任 一种
His誦R27-R28-Gly—R29-Phe-Thr-R30-Asp-R31-R32-R33-R34-R35-R36—R37-R38-R39-R40-R41-R42-Phe-Ile-R43-R44-R45-R46-R47-R48-R49-R50—R51-R52-R53—R54—R55-Rs6-R57-R58 (SEQ ID NO: 8)
其中
Lys;
R27选自Ala、Gly、Ser、Thr、Ile、Val、Glu、Asp、Lys;
R28选自Glu、Asp、Lys;
R29选自Thr、Ala、Gly、Ser、Leu、Ile、Val、Glu、Asp、Lys;
R30选自Ser、Ala、Gly、Thr、Leu、Ile、Val、Glu、Asp、Lys;
R31选自Val、Ala、Gly、Ser、Thr、Leu、Ile、Tyr、Glu、Asp、
R32选自Ser、Ala、Gly、Thr、LrCU、Ile、Val、Glu、Asp、Lys;
流变学的改变。
遮光剂可以是本领域已知的任意遮光剂，其中白垩是一个实例和 二氧化钛是另一个实例。优选地，遮光剂是二氧化钛。二氧化钛在 贮存在另一组合物中的组合物中提供最佳的效果，因为其在第一和 第二组合物之间呈现银色的界面。这是吸引消费者的积极因素。
在一个优选的实施方式中，y，即存在的遮光剂水平，是第二组 合物重量的0. 25至2%，优选0. 3至1. 2%，更优选0. 4至0. 7%，最 优选0.5%。这提供了最大水平的不透明而没有太大地损害这种类型 组合物的流变学特性(rheology profile)以致于没有平衡量能修 复。
牙骨还含有无机或天然或合成的增稠剂或胶凝剂，其比例根据所 选择的物质为大约0. IO至大约15%重量。天然增稠剂的存在水平比 无机增稠剂低很多。天然增稠剂以其所在相的0.2至大约1%重量的 水平存在，而无机增稠剂可以其所在相的2至15%重量，优选8至 12%重量的水平存在。本发明洁齿剂组合物中增稠剂的比例形成可挤 出的、保持形状的产品，其能从管中被挤到牙刷上，并且不会在刷 毛之间脱落，而是在牙刷上基本保持其形状。在本发明实践中使用 的适合的增稠剂或胶凝剂包括无机增稠性二氧化硅，例如从Huber 公司得到的商业名称(trade designat ion)为Zeodent 165的无定 形二氧化珪、Irishmoss、 i-角叉菜胶、黄蓍树胶和聚乙烯吡硌烷酮。
优选地增稠性二氧化硅在第二组合物以第二组合物重量的5至 15%,优选以7至13%重量，最优选以8至10%重量存在。
在第 一组合物中增稠剂的量不同于第二组合物中增稠剂的量，因 为在第一组合物中比第二组合物中多。这提供了由第二组合物中遮 光剂引起的两种组合物之间另外不同的流变学特性之间的平衡。
第一组合物包括的增稠剂比第二组合物中增稠剂存在的重量百 分比多0. 2-2. 0y%，以第一组合物重量计。优选地，该增稠剂是增稠 性二氧化硅。优选地，第一组合物包括的增稠剂比第二组合物中增 稠剂作为第二组合物重量百分比存在的多0. 3至1.0y。/i，更优选O. 4 至0. 8y。/。和最优选0. 45至0. 55%重量。
在最优选的实施方式中，第一组合物中增稠性二氧化硅的重量百 分比量与第二组合物中重量百分比量是相同的，但是在第二组合物
种
R59-His-Reo-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Rsi-Glu-Gly-Gin-Ala-Ala-Lys-R62-Phe-Ile-R63-T卬-Leui-R64 (SEQ ID NO: 9)
其中
R"选自H、线性或者分支的不饱和C广C6酰基、任选取代的芳基 羰基、任选地环烷基羰基、任选取代的芳烷基羰基； R6o选自Ala、 l-氨基异丁酸(Aib)、 Val、 Gly; R61选自具有C6-C2。烷基侧链的Leu和Gly; Rw选自Ala、 Leu、 Val、 Ile、 Glu; 1163选自Glu、 Asp、 Asn、 Gln、 Ala;
-R64选自-Lys國Asn-Aib-OH 、 -Lys-Asn-Aib-NH2 、 -Val-Lys画Asn-OH 、 -Val-Lys-Asn-NH2 、 -Lys-Asn画OH 、 -Lys-Asn-NH2 、 -Val-Lys國 Gly-Arg-NH2、 -Val國Lys-Aib-Arg國OH 、 -Val-Lys-Aib-Arg-NH2 、 -Lys誦 Asn國Gly-OH、 -Lys-Asn-Gly-NH2。
可以用于本发明的另一具体GLP-1序列在PCT申请号 WO2004/029081中描述。该GLP试剂实施方案具有下面序列的任一 种
Res-His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-iyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys-Ghi-Phe-Ile-Ala-Trp-Leu-Val-Lys-Gly-Arg-R6(5 (SEQ ID NO: 10)
其中
Rm是硬化疏水部分，其选自
C广q。链烯酸，其任选被选自直链或者支链CVC6烷基、C3-Q环
烷基、芳基和取代的芳基的至少一种取代基取代； C广Cj。炔酸(alkynoic acid );
CVCi。环烷酸或者包含选自O、 S和N的杂原子的杂环烷酸； C5-C14芳基羧酸或者芳基链烷酸，其任选被至少一个取代基取代， 该取代基选自低级烷基、低级烷氧基、低级烷硫基(alkylthio )、卣、 羟基、三氟甲基、氨基、-NH(低级烷基)、-1\(低级烷基)2、 二和三取
代的苯基、用选自曱基、甲氧基、曱硫基、卣、羟基和氨基的取代基
取代的1 -萘基(naphtyl)和2 -萘基；
Q-C"杂芳基羧酸或者杂芳基链烷酸，其包含选自O、 S和N的 杂原子，并且任选被至少一个取代基取代，该取代基选自低级烷基、 低级烷氧基、低级烷硫基、面、羟基、三氟曱基、氨基、-NH(低级烷 基)、-1\(低级烷基)2、 二和三取代的苯基、用选自甲基、甲氧基、甲硫 基、卣、羟基和氨基的取代基取代的1 _萘基和2 -萘基；
一R66选自-OH、 -NH2、 -Gly画OH。
在本发明的具体方面，选择GLP试剂，其在经肺递送后是长效的。
在本发明的具体方面，GLP药物用作用于治疗早期2型糖尿病的 皮下胰岛素的备选药物，其中GLP药物的方案任选与胰岛素组合， 通过经肺施用途径，使得使用者无需使用皮下胰岛素。
在本发明的另一方面，GLP药物与胰岛素组合用于治疗1型和2 型糖尿病，从而使得例如连同每天3或4次进餐吸入的GLP和胰岛 素的方案很好地适于糖尿病使用者的需要，目的是提高使用者的血糖 (glycemic)控制以及消除皮下胰岛素。
通过皮下注射自己施用肽如胰岛素是许多糖尿病患者的每天生活 的部分。通常，使用者需要根据葡萄糖水平的密切监控每天施用胰岛 素几次。施用的错误时间控制或者错误给药可以导致高血糖或者低血 糖。同样，当使用皮下途径时，存在药物代谢动力学限制。皮下注射 后胰岛素的吸收緩慢。在血液中葡萄糖水平开始显著降低前，有时需 要最长达1小时。使用皮下胰岛素递送的该内在问题不能通过更频繁 的施用来解决。为了得到随着时间推移在生理学上正确的血浆胰岛素 浓度，有利的是选择另一种施用途径，如吸入。
在本发明的再一个具体方面，与注射或者经口施用与注射的混合 相比，通过吸入施用GLP以经肺吸收到系统中，任选与胰岛素组合， 提高使用者的生活质量和使用者对基于药物的吸入规定的给药方案的 顺应性。通过肺部吸收全身递送比皮下注射更快和更准确，这部分是 因为在皮下注射方法中难以精确控制剂量将位于皮下组织何处并且结 果，全身浓度随时间推移将在一次注射到下一次注射之间变化很大。 此外，GLP具有相当小的治疗窗口，即，太小的剂量将根本没有效果
而太大的剂量将通常导致使用者感觉恶心并且甚至导致使用者呕吐。
从而，GLP的经肺途径由于快速开始、精确、使用者舒适性和减小的
不利副作用而是优选的。
有利地，GLP连同进餐每天吸入几次，从而GLP对胰的胰岛素
生产的作用不是太小，也不导致血液中太高的浓度，而是使得GLP 浓度保持在最佳的治疗窗口内，从而导致对血液中葡萄糖浓度的更好 的控制。见图1，显示了两条曲线，随时间T推移的A和B，代表GLP 的血浆浓度，其中曲线A是在早晨施用单次高剂量的结果，相比而言 在曲线B中一天内连同进餐施用3次较小的剂量。曲线A沖出允许的 最大水平L,其导致受试者中不想要的不利作用，如恶心或者诱导呕 吐发作。显然，实现血糖控制的一种较好的方式是连同进餐以相对小 的剂量施用GLP。
在本发明的具体实施方案中，安排了医学产品，从而使得所选的 有效剂量的GLP与一定剂量的胰岛素组合，其中在每次施用前由糖 尿病使用者基于血液中葡萄糖当前水平的估计或者实际测量并且考虑 将要进食的膳食选择胰岛素剂量的大小。从而，由所述使用者将干粉 吸入器装载携带一定剂量的GLP的密封的容器，和携带可滴定剂量 的胰岛素、例如含有1到100个胰岛素单位(IU)当量的胰岛素的相 同或者相似的容器。从而，治疗有效的胰岛素剂量质量通常为100 jig 到25 mg。然后在单次吸入中施用两种剂量。见图7a和7b，其图解 了两个载体41和42，每个携带密封的容器33 (封口 31),其分别含 有GLP的剂量21和胰岛素的剂量22。剂量通过各自的密封容器隐藏 而看不见，但是为了读者方便在图解中指出。例如，已经为使用者提 供了许多相同的GLP剂量容器和一组胰岛素剂量容器，其代表三种 不同的剂量大小低、中和高，加上空剂量容器。例如，不同大小的 剂量21可以装载到相同或者相似的密封容器33 (封口 31)中并装配 到载体41，如图6a、 6b和6c中图解。基于使用者在一天中的需要， 他或者她例如基于血糖水平的测量，决定在每次施用时需要怎样的组 合，并且安排GLP和胰岛素的适当组合，其中GLP剂量固定但是胰 岛素剂量可变。该医学产品的灵活性将允许GLP刺激胰岛素的自身 产生并且仅加入最小的外源胰岛素来帮助控制血糖。如果组合剂量的 GLP和胰岛素连同进餐施用，则关于部分来自GLP刺激的内源胰岛
素1、外源胰岛素2和组合的胰岛素浓度3的胰岛素血浆浓度在一天 中随时间推移的图示，见图2。
在本发明的另一实施方案中，将GLP剂量装栽到与胰岛素剂量 相同的剂量容器中，然后通过干粉吸入器从单次剂量容器中以单次吸 入递送组合的剂量。该实施方案是可能的，倘若GLP和胰岛素在运 输和保存期间不有害地相互影响的话。见我们的美国申请号 2004/0258625，将其包括作为参考。
在预期通过吸入施用以治疗1和2型糖尿病的医学产品中组合 GLP和胰岛素具有许多优点，如
大大减小胰岛素剂量是可能的；
血糖控制中的很大改善；
刺激内源胰岛素分泌；
显著减小高血糖的危险；
部分或完全抑制胰岛素注射是可能的
较小的不利副作用
使用者生活质量的很大提高；
较好的使用者顺应性
简言之，包含GLP和胰岛素的组合治疗导致更好的医疗状态和 使用者的更高的生活质量。
除了1和2型糖尿病外，GLP可以为高度有效的药物，特别与其
他药物如胰岛素组合时的其他重要的和有趣的治疗领域是心血管疾 病、肥胖状况、脂血异常和脂质营养不良的状况。
然而，从本文的公开内容，可以清楚向肺递送的GLP剂量以及 胰岛素剂量的质量在细颗粒分数方面需要非常高。如已经在前面指出 的，颗粒需要在气动直径(AD)中为5 nm或者更小以当吸入时具有 到达肺深处的合理的机会。大颗粒可以在它们到达肺深处前撞击并粘 在口中或者呼吸道的更下面处。在肺深处，小颗粒可以被泡吸收并递 送到系统。颗粒的AD应该优选为0.5到5 fim范围并且更优选为1到 3 jim范围，以快速和成功地通过肺递送到系统。该大小的颗粒沉降 在肺中的前提是吸入是深的并且不太短。为了最大的肺沉积，必须以 平静的方式吸气以减小空气速度并从而减小在上呼吸道中的碰撞引起 的沉积。小颗粒可以更容易地被泡吸收，根据本7>开内容，这是递送
的剂量呈现高的细颗粒分数(FPF)，即，递送的剂量质量的细颗粒剂 量(PFD)应该尽可能高的另一理由。
在吸入周期内延长的持续的剂量递送时间间隔中使用使用者全部 潜力的吸入能力的优点在我们的美国专利号US 6，622，723 (WO 01/34233 Al)中公开，将该专利完整引入本文作为参考。延长剂量递 送的一个目的是当剂量处于从它沉积的容器的释放过程时，实现非常 高水平的颗粒去聚集。在本发明的优选实施方案中，为延长的剂量递 送最优化该医学产品。
现有技术的干粉吸入器通过能量不受控制地扩散到剂量中的粉末 中来气溶胶化剂量。在现有技术中，提供的能量可以是不同的种类， 例如机械的、电的或者气动的等等，并且不同种类的组合是常见的， 例如，使用者提供的吸入能量通过外部力量来源加强以完成颗粒的去 聚集和剂量的气溶胶化时。但是这样提供的能量在短时间内导向整个 剂量。令人惊奇地，我们已经发现这样提供的能量变得在剂量上和内 部不均匀分布，即，能量密度(Ws/m3)在剂量的部分中太低而不能 发生去聚集。从而，相当大部分的剂量作为聚集的颗粒气溶胶化并且 作为聚集体递送到使用者。然而，这些聚集体在空气动力学上太大而
不能到达肺深处。这是为什么从现有技术吸入器的泡罩(blister)或 者胶嚢或者气溶胶化室递送的细颗粒剂量(FPD)太低、通常占计量 的剂量质量的仅20 - 30%的原因。
根据本发明，对该单独释放剂量的所有颗粒的问题的具体解决方 案是最优化可利用的吸入能量随时间推移的使用。吸气力量的最初的 积累产生气流，其然后以一次少量的方式导向剂量。然后剂量中的颗 粒被以逐渐的方式释放并被提供给剂量的高水平的能量密度(Ws/m3) 气溶胶化。从而，调节该医学产品的优选实施方案以容纳和促进包含 的GLP剂量和任选地胰岛素的剂量被干粉吸入器逐渐释放。令人惊 奇地，我们已经发现如果首先允许使用者的吸入力量积累到某一水平 然后以延长的时间段应用于单一或者组合剂量，那么对于剂量的完全 释放和气溶胶化不必需其他的外部力量来源。已经确定最低水平的力 量为2 kPa吸气，并且吸气力量的正常范围为2到6 kPa,但是通常 至少2 kPa且至多4 kPa的吸气对于单一或者组合剂量的完全逐颗粒 释放是相当令人满意的。优选地，吸气产生20到601/分钟、且更优选
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20到401/分钟的吸气气流。根据本发明安排医学产品进行以这种方式 延长递送导致为现有技术几倍的FPD值。因为剂量逐渐气溶胶化， 所以该剂量在一段时间间隔内递送，从而导致延长的经肺剂量递送。 通常，延长的经肺剂量递送持续O，ls到5s，这取决于医学产品中的剂 量质量和使用的干粉吸入器的设计和效率。图3a和3b中图解了由两 个受试者进行的两个一般的吸入顺序。曲线Y代表各自受试者在时间 X内提供的吸气力量(kPa)，且曲线Z代表从DPI的0到100%的剂 量递送。如可以看到的，剂量的递送直到吸气接近约4到5kPa的峰 值时才开始。在吸气力量下降到低于4kPa前，各自的剂量完全递送。 在本发明的一个实施方案中，使得药物剂量可以被干粉吸入器利用并 且使用者对该吸入器提供吸气作用力，从而剂量在所产生的单次吸入 操作中释放。在本发明的另一实施方案中，使得药物剂量可以被干粉 吸入器利用并且机器操作的工具为吸入操作提供吸气作用力，从而通 过机械的体外工具使得剂量释放和模拟经肺递送。
在本发明的优选实施方案中，在至少0.1秒并且至多5秒的时间 段内通过吸入器装置完成延长的递送。
在本发明的另一实施方案中，在至少0.2秒并且至多2秒的时间 段内通过吸入器装置完成延长的递送。
在本发明的不同的实施方案中，在至少0.2秒并且至多5秒的时 间段内完成延长的递送，并且以这样的方式递送剂量，使得通过吸入 器装置在0.2 - 1秒的时间范围内发出至少50%的剂量(按质量计)。
在本发明的再一个实施方案中，在至少0.2秒并且至多5秒的时 间段内完成延长的递送，并且以这样的方式递送剂量，使得通过吸入 器装置在0.2-2秒的时间范围内发出至少75%的剂量(按质量计)。
令人惊奇地，我们已经发现逐渐气溶胶化剂量导致使用者的粘膜 和呼吸道的刺激性减小，在吸入期间咳嗽或者气咬的危险减小。该有 益效果是由于与现有技术的剂量包装和吸入器的组合相比，每升吸入 空气的颗粒的浓度减小。在本发明的另一方面，该医学产品预期以单 次剂量吸入器应用，其完全依赖于用于去聚集和气溶胶化剂量的吸入 力量，而不使用必要的外部力量来源。包含GLP和可选择的胰岛素 剂量的组合的医学产品的实例见图7a和7b。
的能量最优化方法，从而足够强度的去聚集力量可以均匀和有效地分 布在剂量上，然而，所述方法仍然在本发明的范围内。见我们的美国
专利号6,571,793、 6,881,398、 6,840,239和6，892，727，将它们完整引 入本文作为参考。
在本发明的另一方面，重要的是保护水分敏感的剂量如GLP或 胰岛素，直到恰好递送到使用者的时间点。因此，本发明的医学产品 必须在特定的使用中时间段内受到保护，防止水分的进入。优选地， 本发明的医学产品的容器不打开，直到使用者进行吸入。在这种情况 下，剂量粉末暴露于大气的时间约为进行递送所花的时间。从而依赖 于剂量暴露于环境大气的不利效果可以最小化并且实际上可以忽略不 计。本发明的一个具体实施方案在图4a、 4b和4c中图解。图4a显 示了装入保护性载体41的密封容器33 (封口 31)，该载体适合插入 到干粉吸入器中。图4b显示了载体/容器的俯视图并且为了读者方便， 指出了组成容器33内封口 31下计量的剂量的干粉的沉积物。图4c 图解了图4b中载体/容器的侧视图。图5a和5b图解了打开状态的容 器33,其中封口 31已经被撕开并且向上折起，远离容器33内的剂量 21。剂量21是由四个单独的干粉沉积物22组成的实施方案。沉积物 22可以包含相同或者不同的粉末，从而使得组合的沉积物代表单一 的、计量的GLP剂量或者GLP和胰岛素的组合剂量。技术人员将认 识到沉积物的数目取决于总的剂量质量和一起組成组合剂量的不同粉 末的质量之间的关系。
计量的药物剂量中细分的活性肽试剂GLP和任选地胰岛素(如 果存在的话)的细颗粒分数(FPF)将尽可能高，质量中值气动直径 (MMAD)低于3 fim并且颗粒大小分布具有至少70%并且优选大于 80%并且最优选大于卯％ (按质量计)，AD为1到3 jrni。形成计量 的剂量后，非常重要的是保护剂量免于消极影响，其否则可以有害地 影响GLP以及胰岛素的FPF。水分组成了该方面的具体危险，因为 水分增加了粉末形成聚集体的倾向，其减小了粉末的FPF。因此，为 了保护本发明的剂量免于水分的影响，医学产品包含组成高屏障封口 容器的初级剂量包装，或者将该医学产品置于合适的二级包装中，从 而GLP以及任选地胰岛素的FPF被保护使得在从生产时间点到施用 剂量时间点，免于水分在运输、保存、分配和消费的步骤中进入。
根据本发明的肽粉末制剂如GLP和胰岛素的剂量形成方法包括 常规的质量、重量分析和容量分析计量和药学工业中公知的用于装填 例如泡罩包装的装置和机器设备。也可以使用静电形成方法，或者所 提到的方法的组合。沉积微克和毫克量的干粉的最合适的方法使用电 场技术(ELFID),如美国专利号6,592,930 B2公开的，将其完整引入 本文作为参考。
将根据本发明的胰岛素定义为胰岛素、胰岛素类似物和胰岛素衍 生物，优选地重组的人胰岛素。现有技术中产生意在用于吸入的药物 如胰岛素或者GLP的粉末制剂的方法通常包括例如，通过喷射碾磨 或者喷雾干燥、冷冻干燥、真空干燥或者开放干燥(open drying)进 行微粉化。现有技术方法包括在生产过程中加入赋形剂，如表面活性 剂、稳定剂和渗透增强剂，以提高生物利用率、全身吸收的速度和药 物例如胰岛素的功效。方法还包括制备多孔或者中空的颗粒，优选球 形并且在几何上直径大于10nm，但是AD小于5 fim的颗粒。目的是
得到可流动的粉末，其使得处理和剂量成型和计量更容易，并且提供 粉末，其当吸入时容易去聚集并且提供高的递送的FPD。
在任选混合步骤前，制备干燥的、结晶药物粉末的具体方法是喷 射碾磨或者以其他方式微粉化药物的成分至少一次并且优选两次，以 为细分的粉末得到l-3nm范围内的小质量中值气动直径(MMAD)， 在该范围外的颗粒的部分尽可能少。然后将粉末任选与例如一种或多 种赋形剂混合以稀释活性成分的效力，以得到良好适应于所选的计量 和形成计量的方法的最终粉末制品。
在糖尿病的治疗中组合GLP和胰岛素的本发明的另一方面中， 有利地是，例如在胰岛素剂量中包括重组人胰岛素或者人胰岛素类似 物粉末的一种以上的制剂，以提高胰岛素向血液循环的递送，从而使 得比使用仅一种胰岛素制剂时更接近地可能模拟健康人中胰岛素产生 的天然过程。重组胰岛素和胰岛素类似物的不同的制剂随时间推移产 生不同的吸收延迟和血液浓度，例如，来自Sanofy画Aventis的Lantus， 其是緩慢作用但是长持续时间的，和来自Eli Lilly的胰岛素Iispro Humalog，其快速开始。因此，在与GLP的组合剂量中使用两种或
节糖尿病使用者的血液中胰岛素的全身浓度。该处理非常接近产生在
健康受试者中的天然浓度曲线。当胰岛素与GLP的施用组合时，本 领域技术人员必须小心调节合适的胰岛素制剂的选择和剂量大小以得 到最佳的可能的组合结果。GLP和胰岛素的一般的组合治疗和给药方 案让糖尿病使用者通过刚好在每餐如早餐、午餐和晚餐前或连同每餐 通过吸入服用组合剂量。胰岛素和GLP成分在吸入的几分钟内被吸 收到系统中。胰岛素帮助减小食物摄入后的葡萄糖峰值，且GLP刺 激胰中P细胞产生胰岛素并帮助身体保持血液中的正常葡萄糖水平直 到下次进餐时。在该治疗中，完成了一天中控制使用者中正常葡萄糖 水平的目的。任选地，依赖于使用者的糖尿病状态，可以需要额外剂 量的GLP和/或胰岛素以控制葡萄糖在白天和黑夜期间的水平。
根据本发明，将两种或更多种活性剂混合成均匀的粉末混合物， 任选包括一种或多种赋形剂，可以以所有可能的排列的任意顺序进 行，然后将所得粉末混合物用于计量和形成剂量的方法中。例如，如 果需要，胰岛素可以首先与GLP混合然后将该混合物加入赋形剂的 混合物中，但是可以使用混合步骤的任何排列。最终粉末混合物的性 质决定混合方法的选择，从而使得例如，保持肽稳定性、消除颗粒大 小引起的颗粒聚集的危险和将剂量与剂量之间的相对标准差(RSD) 保持在限定的界限内，通常在5%以内。自然，混合物中的成分必须 不有害地相互影响。如果有混合导致的组分中的任何降解危险或者其 他不利作用，那么该组分必须不包括在混合物中，而是单独施用，尽 管如果技术上可能，优选在单次吸入操作中施用。
在本发明的另一方面，可以将GLP和胰岛素各自单独的干粉剂 量(每种任选包含赋形剂)安排在共同的剂量栽体上用于插入到相配 的吸入器中并优选在单次吸入过程中递送到使用者的肺。在具体实施 方案中，单独的剂量以本领域中已知的单独密封的外壳如隔室、容器、 胶嚢或者泡罩分别装在剂量载体上。在另一实施方案中，分开的剂量 在剂量载体上共享共同的外壳。如果GLP和胰岛素的剂量在沉积并 且为了产品的保存期限密封在载体上后相互没有不利作用，那么该共 同的密封的外壳就可以用于简化生产方法。根据本公开内容的组合剂 量可以有利地用于1型和2型糖尿病的治疗，从而提供前面所列的至 少一个优点。
本发明的另一个目的是递送至少一种GLP粉末和任选地胰岛素 粉末(如果包括在组合剂量中)的细颗粒剂量(FPD)，其中递送的 细颗粒剂量总计达到计量的剂量的各自成分的活性GLP成分和任选 胰岛素成分的按质量计至少50%，优选按质量计至少60%,更优选 按质量计至少70% ，且最优选按质量计至少80% 。
在本发明的另一方面，制剂中存在至少一种赋形剂，其中颗粒的 MMAD为10 nm或以上，从而使得至少一种赋形剂作为计量的剂量 的至少一种活性GLP试剂的细分颗粒的载体。除了稀释活性GLP成 分的效力外，赋形剂还促进粉末混合物的可接受的计量和剂量形成性 质。当将计量的剂量通过干粉吸入器装置(DPI)递送给使用者时，
几乎所有的赋形剂颗粒物质都沉积在口和上呼吸道中，因为赋形剂颗 粒的AD通常太大而不能随着吸入空气进入肺中。因此，考虑当沉积
在这些区域中时无害，选择作为载体和/或稀释剂的赋形剂。
包括在GLP制剂中的合适的载体或稀释剂赋形剂在下面的组中 发现单糖、二糖、寡糖和多糖、聚交酯、多元醇、聚合物、来自这 些组的盐或者混合物，例如，蔗糖、阿拉伯糖、乳糖、乳糖一水合物、 无水乳糖(即，在乳糖分子在不存在结晶水)、蔗糖、麦芽糖、葡聚 糖、山梨糖醇、甘露糖醇、木糖醇、氯化钠、碳酸钩。 一种具体的赋 形剂是乳糖。
在我们的实验中，许多干粉肽对水分敏感。从而，在选择赋形剂 包括在包含GLP和/或胰岛素的制剂中之前，不管所提出的赋形剂的 预期功能如何，都必须检查任何提出的赋形剂的水分性质。如果赋形 剂发出很多水，那么剂量形成后，它将不利地影响剂量中的活性成分， 从而使得在剂量形成后FPD迅速恶化。因此，将在可接受的赋形剂 中选择赋形剂，其在赋形剂将不会不利地影响活性成分的PFD的意 义上具有对于产品的保存期限良好的水分性质，不管在运输和保存期 间环境条件中的正常改变。将在上面提到的组中发现合适的"干燥" 赋形剂。在GLP剂量任选还包括胰岛素的具体实施方案中，选择乳 糖作为优选的干燥赋形剂并且优选乳糖一水合物。选择乳糖作为赋形 剂的理由是它具有低和恒定的吸水作用等温线的固有性质。如果满足 其他需要的性质，也可以考虑使用具有相似的或者更低的吸着等温线 的赋形剂。
剂量大小依赖于病症的类型和用于适当治疗所选的GLP试剂，
但是经历治疗的受试者的年龄、体重、性别和医学状况的严重性自然 是重要的因素。根据本发明，通过本文的吸入施用的活性成分的递送
的细颗粒剂量(FPD)不受限制，并且可以通常为10 ng到25 mg。 当然，通常，医生规定正确的剂量大小。取决于活性物质如GLP和 人胰岛素试剂的效力，任选通过向制剂中加入药理学上可接受的赋形 剂稀释活性剂量质量以适合剂量形成的具体方法和实现吸入器中预先 计量的剂量，优选超过IOO叫。除了作为稀释剂外，赋形剂可以任选 被选择用来对组成药物的粉末混合物给予希望的电性质。制备粉末或
于填充过程的方法在我们的美国专利号6,696,090中描述，将其完整 引入本文中作为参考。
此外，装载入吸入器用于施用的正确计量的剂量必须针对预测的 损失如吸入剂量的保留和细颗粒分数(FPF)进行调节。容量剂量形 成的实际的下限为0.5到lmg。难以产生小于lmg数量级的剂量，同 时保持至少5%数量级的剂量之间的低的相对标准差。然而，通常， 用于吸入的剂量质量为1到50mg。
在剂量形成、计量和容器密封期间应该密切控制环境条件。环境 温度优选限制于25X:最大温度并且相对湿度优选限制于15D/。Rh最大 值，尽管一些药物制剂必须在仅百分之几的相对湿度的非常干燥的条 件下装填。如已经在上文中提到的，非常重要的是控制粉末的电性质 并从而控制颗粒的充电和放电的使用，不管将使用哪种剂量形成方 法。细颗粒极其容易带上静电荷，如果充电和放电处于正确控制下， 静电就可以有利地用于剂量形成。
"高屏障封口"指干燥包装构造或材料或者材料组合。高屏障封
口是其中它代表对水分的高屏障并且封口自己是"干燥的"，即它不 向粉末负荷发出可测量量的水分。高屏障封口可以例如由一层或多层 材料，即技术聚合物、铝或者其他金属、玻璃、氧化硅等等组成，它 们一起组成了高屏障封口。如果高屏障封口是箔，则如果应实现水分 敏感药物的两周使用中稳定性，那么50jimPCTFE/PVC药用箔是最 低要求的高屏障箔。对于更长的使用中稳定性，可以使用金属箔，像 来自Alcan Singen的铝箔。
所公开的医学产品可以包含剂量容器作为初级包装，其可以是"高
屏障封口容器"。所公开的剂量容器是机械构造，其制备为容纳和包
围例如GLP或者胰岛素的剂量或者剂量组合或者其混合物，其可以 对湿度敏感。考虑对湿度的敏感性和作为初级包装的容器的特定的使 用中时间，剂量容器的设计和使用的材料必须对于药物是适当的。密 封的剂量容器可以由一层或多层材料，即技术聚合物、铝或者其他金 属、玻璃、氧化硅等等制成并且可以以许多不同的形状存在，例如， 完全或者部分球形、圆柱形、盒状等等。然而，容器的体积优选不大 于装载和包围计量的剂量或者剂量组合所需的体积，从而使包围在大 气中水分的量最小化。另一要求是设计使其打开容易的容器，优选以 使得包围的剂量可以在吸入期间直接释放、气溶胶化和在吸入空气中 夹带粉末的方式。从而，使剂量暴露于环境空气的时间最小化。使用 高屏障封口制造高屏障封口容器，所述封口组成容器的外壳，即壁。
直接装载GLP剂量的本发明的密封的干燥容器可以为泡罩的形 式并且它可以例如包含扁平剂量床或者用铝箔形成的腔或者用聚合物 材料成型的腔，其中使用抵抗水分进入的密封箔，例如，塑料或者铝 或者铝和聚合物材料组合的密封箔。该密封的干燥容器可以形成吸入 器装置的部分或者它可以形成单独的元件的部分，该元件预期插入用 于施用预先计量的剂量的吸入器装置。用于适应的DPI的密封的高屏 障容器的具体实施方案具有下面的数据
*容器内部体积100mm3
*有效扩散面积46mm2
扩散常数在23匸和差示Rh=50%Rh下24小时内0.044g/m2。
在本发明的另一方面，医学产品包含组合的计量剂量中的至少一 种GLP试剂和至少一种胰岛素试剂，任选包括至少一种生物学上可 接受的赋形剂，其装载和密封到剂量容器中。GLP剂量和胰岛素剂量 一起组成组合剂量，可以共享相同的剂量容器或者剂量可以分隔到分 别的剂量容器中。产生组合剂量的方法是本领域中已知的并且包括喷 雾干燥、冻干、真空干燥、开放干燥、喷射碾磨和混合。每种成分可 以作为单独的制剂产生或者可以被导入所选的方法中，从而产生成分
的组合制剂(如果在化学和生物学稳定性和毒理学方面安全的话)。 根据本文的公开内容，还可能将所得制剂制备成细分的颗粒或者大尺 寸的多孔颗粒的粉末，任选粉末混合物。从而医学产品的密封的剂量
容器保护组合的剂量免于水分和其他外来物质的进入，从而在特定的
使用中时间段内保持组合的肽药物的FPD。还通过在容器内与剂量一 起仅包围无关重要量的水分、通过在剂量计量和形成期间保持大气中 的湿度处于足够低水平，和任选地通过选择具有尽可能低的吸着系数 的生物学上可接受的赋形剂，进一步保护FPD的恶化。例如，在剂 量和形成前即刻处理粉末时，大气中的湿度应该保持低于15%Rh， 且优选低于10%Rh，更优选低于5%Rh，且最优选低于lD/。Rh。公 开的医学产品保证递送的剂量的品质是高的和在整个保存期限内和产 品的使用中时间段内是完整的。
在图4、 5、 6和7中，对于附图的参考数字11-42，相同的数字
指示在这里作为非限制性实例给出的医学产品的不同的实施方案的同 样的元件。
如本文使用的短语"选自"、"选择自"等等包括所指定的材料的 混合物。本文提到的所有参考文献、专利、申请、试验、标准、文件、 出版物、小册子、教科书、文章、说明书等等都引入本文作为参考。 当陈述数字界限或者范围时，包括端点。而且，具体包括在数字界限 或者范围内的所有值和亚范围，就像特别写出的一样。
在本文件的上下文中，如果不明确指出具有其他意思，所有对比 率的参考，包括作为百分比给出的比率，都是关于质量的。
权利要求
1.医学产品，其包含密封的剂量容器，该容器包含活性的胰高血糖素样肽GLP试剂的计量的、干粉药物剂量；该药物剂量还包含活性胰岛素试剂，该胰岛素试剂包含重组的人胰岛素或者胰岛素类似物的至少一种肽；该药物剂量任选还包含至少一种生物学上可接受的赋形剂；该医学产品适于通过从干粉吸入器吸入进行延长的经肺递送该药物剂量，并且该医学产品的药物剂量安排为当被吸入器打开时直接从容器气溶胶化和夹带入吸入空气中，该药物剂量还安排成仅通过使用者的吸入力量气溶胶化用于延长的经肺递送，其中药物剂量的按质量计超过50％的每种各自活性剂作为细颗粒剂量FPD离开吸入器。
2. 根据权利要求1的医学产品，其中所述药物剂量的活性剂作 为容器中的混合物提供，该混合物任选还包含至少一种生物学上可接 受的赋形剂。
3. 根据权利要求2的医学产品，其中所述药物剂量的活性剂在 容器中单独提供，每种活性剂任选还包含至少一种生物学上可接受的 赋形剂。
4. 根据权利要求1到3任一项的医学产品，其中该医学产品包 含药物剂量中lOOjig到25mg的量的胰岛素试剂。
5. 医学产品，其包含密封的剂量容器，该容器包含 活性的胰高血糖素样肽GLP试剂的计量的、干粉药物剂量； 该药物剂量任选还包含至少 一种生物学上可接受的赋形剂；该医学产品适于通过从干粉吸入器吸入进行延长的经肺递送该药 物剂量，并且该医学产品的药物剂量安排为当被吸入器打开时直接从容器气溶 胶化和夹带入吸入空气中，该药物剂量还安排成仅通过使用者的吸入 力量气溶胶化用于延长的经肺递送，其中药物剂量的按质量计超过50 y。的活性剂作为细颗粒剂量FPD离开吸入器。
6. 根据权利要求5的医学产品，其中所述药物剂量的GLP试剂 和任选至少一种生物学上可接受的赋形剂作为容器中的混合物提供。
7. 根据权利要求6的医学产品，其中所述药物剂量的GLP试剂 和任选至少一种生物学上可接受的赋形剂在容器中分开提供。
8. 根据权利要求1到7任一项的医学产品，其中所述GLP试剂 选自GLP序列或者其可药用的类似物或者衍生物。
9. 根据权利要求1到8任一项的医学产品，其中所述GLP试剂 包含GLP-1或者其可药用的类似物或者衍生物。
10. 根据权利要求1到9任一项的医学产品，其中所述GLP试剂 包含GLP-2或者其可药用的类似物或者衍生物。
11. 根据权利要求l到IO任一项的医学产品，其中所述医学产品 的剂量的延长的经肺递送在至少0.1秒和至多5秒的时间段内发生。
12. 根据权利要求l到ll任一项的医学产品，其中去聚集和气溶 胶化医学产品的剂量所需的吸入力量至少2kPa并且至多6kPa气压， 从而导致吸入气流至少201/分钟并且至多601/分钟。
13. 根据权利要求l到12任一项的医学产品，其中所述药物剂量 的活性剂或各自活性剂的每一种的按质量计超过60%，优选按质量计 超过70%,且最优选按质量计超过80%作为FPD离开吸入器。
14. 根据权利要求l到13任一项的医学产品，其中所述医学产品 中药物剂量中GLP试剂的总质量为lmg到50mg总剂量质量中的10 H g到25mg。
15. 根据权利要求l到14任一项的医学产品，其中所述干粉药物 剂量具有l到3jam的质量中值气动直径。
16. 根据权利要求1到15任一项的医学产品，其中所述医学产品 的至少一种任选的干燥赋形剂包含的25jum或者以上直径的颗粒的量 基于赋形剂的总重量按质量计为超过40%,并且该至少一种任选的干 燥赋形剂还包含选自单糖、二糖、聚交酯、寡糖和多糖、多元醇、聚 合物、其盐或者混合物的赋形剂。
17. 根据权利要求l到16任一项的医学产品，其中该医学产品的 容器组成了高屏障封口容器，其保护药物剂量免于水分和其他有害物 质的进入，从而在该医学产品的保存期限内完全保护该药物剂量的完 整性。
18. 干粉吸入器，其包含根据权利要求1到17任一项的医学产品。
19. 生产医学产品的方法，所述方法包括如下步骤 在剂量容器中提供活性胰高血糖素样肽GLP试剂、活性胰岛素试剂和任选地至少一种生物学上可接受的赋形剂的干粉药物剂量，所述胰岛素试剂包含重组人胰乌素或胰岛素类似物的至少一种肽；和 密封该剂量容器，其中该医学产品适于通过从干粉吸入器吸入进行延长的经肺递送 药物剂量，和该医学产品的药物剂量适于当打开吸入器时仅通过使用者的吸入 力量直接从容器气溶胶化和夹带入吸入的空气中。
20. 生产医学产品的方法，所述方法包括如下步骤 在剂量容器中提供活性胰高血糖素样肽GLP试剂和任选地至少一种生物学上可接受的赋形剂的干粉药物剂量； 密封该剂量容器，其中该医学产品适于通过从干粉吸入器吸入进行延长的经肺递送 药物剂量，和该医学产品的药物剂量适于当被吸入器打开时仅通过使用者的吸 入力量直接从容器气溶胶化和夹带入吸入的空气中。
21. 发出根据权利要求1到18任一项的医学产品的干粉药物剂量的方法，其包括步骤将医学产品以这样的方式安排在干粉吸入器中，从而使得当被吸 入器打开时，医学产品的药物剂量直接从容器气溶胶化和夹带入吸入 的空气中；和对吸入器应用吸气作用力，从而仅通过吸气作用力提供的吸入力 量气溶胶化药物剂量用于延长的经肺递送，其中药物剂量的按质量计 超过50%每种各自活性剂作为细颗粒剂量FPD离开吸入器。
22. 根据权利要求21的方法，其包括另外的步骤 通过机器操作的手段提供吸气作用力；和 通过机械体外手段模拟经肺递送。
全文摘要
公开了医学产品。该医学产品基本上包含置入不透水的高屏障封口容器中的意在用于经肺吸入的准确计量剂量的GLP药物。该医学产品任选还包含胰岛素剂量。该容器适于应用于干粉吸入器中。装载入容器中的剂量意在用于通过吸入到肺深处延长递送，在肺深处，活性成分被吸收到系统中。任选地，该医学产品还可以包含至少一种生物学上可接受的赋形剂。
文档编号A61K38/26GK101111226SQ200580047648
公开日2008年1月23日 申请日期2005年11月2日 优先权日2004年12月3日
发明者A·尼米, C·弗里伯格, L·卡克斯, M·迈尔曼, S·卡兰德, T·尼尔 申请人:梅德里奥股份公司