在室温下稳定的屈大麻酚剂型的制作方法

专利名称：在室温下稳定的屈大麻酚剂型的制作方法
技术领域：
本发明涉及可在室温下长期、例如在两年或更长时间内保持稳定的屈大麻酚剂型(formulation)。本发明还涉及在口服施用至人患者时可迅速崩解的屈大麻酚口服剂型。本发明可用于药剂学、药理学和医学领域。

背景技术：
Δ-9-四氢大麻酚(也称为THC、屈大麻酚和D9THC)是天然化合物，是管制物品麻利华纳中的主要活性成分。麻利华纳指大麻植物大麻(Cannabis Sativa)的干燥花和叶。这些植物部分包含几种称为大麻素类的化合物(包括屈大麻酚)，它们可帮助具有某些疾病状况的患者。屈大麻酚已经被食品和药品管理局(FDA)批准，用于控制与化疗相关的恶心和呕吐，并于最近被批准用于患有消瘦综合征的AIDS患者的食欲刺激。合成屈大麻酚已经被用作药用活性成分，使用植物来源的印度大麻脂而非合成THC的基于印度大麻脂的药物在本领域中也是已知的。
目前，屈大麻酚在美国作为软明胶胶囊中的溶液出售，商品名为Marinol，来自Unimed Pharmaceuticals，Inc.，它是口服施用的。在口服施用后，明胶溶解，释放出药物。屈大麻酚溶解在芝麻油中，然后在通过胃肠道的过程中被吸收。Marinol被指示用于治疗1)与AIDS患者体重损失相关的厌食症，和2)与如下患者的癌症化疗相关的恶心和呕吐，所述患者不能充分响应常规的止吐治疗。Marinol胶囊以2.5mg、5mg、或10mg剂量出售，用下列非活性成分配制芝麻油、明胶、甘油、(丙三醇)、羟苯甲酯、羟苯丙酯、和二氧化钛。屈大麻酚的Marinol软明胶胶囊形式在室温下极不稳定，推荐在冷冻(2-8℃)或凉爽(8-15℃)条件下保存该产品(Marinol包装标签，Physicians Desk Reference，ed.2003)。而且，Marinol应包装在充分密闭的容器中，保存在8℃至15℃(46至59)的凉爽环境中。目前，屈大麻酚是唯一批准市售的大麻素药物。
现有技术中出现了包含屈大麻酚的其它剂型。在1976年，Olsen等人描述了含氯氟烃(CFC)推动的屈大麻酚MDI剂型。Olsen，J.L.，Lodge，J.W.，Shapiro，B.J.andTashkin，D.P.(1976)An inhalation aerosol ofD9THC.J.Pharmacy and Pharmacol.2886。然而，已知屈大麻酚在贮存过程中会变质，屈大麻酚在该剂型中的稳定性是可疑的。此外，该剂型中的乙醇含量如此高(约23％)，以至于气雾剂产生的液滴太大而不能被有效吸入。参见Dalby，R.N.and Byron，P.R.(1988)Comparison of output particle sizedistributions from pressurized aerosols formulated as solutions or suspensions.Pharm.Res.536-39。测试屈大麻酚CFC剂型用于治疗哮喘，但显示仅具有中等效率。参见Tashkin，D.P.，Reiss，S.，Shapiro，B.J.，Calvarese，B.，Olsen，J.L.and Lidgek，J.W.(1977)Bronchial effects ofaerosolized D9THC in healthy and asthmatic subjects.Amer.Rev.of Resp.Disease.11557-65；Williams，S.J.，Hartley，J.P.R.and Graham，J.D.P.(1976)Bronchodilator effect of D9THC administered by aerosol to asthmatic patients.Thorax.31720-723。而且，CFC推进剂既然已被禁用，所以该剂型现在是无用的。
美国专利6,509,005描述了不依赖气雾剂的药物剂型，其包括氢氟烷推进剂(例如HFA 227或HFA 134a)和屈大麻酚(D9THC)，据说该剂型是稳定的。推进剂的含量范围为约78至约100重量％，更具体地，推进剂的含量范围为约85至约100重量％。可能使用有机溶剂如乙醇来帮助将屈大麻酚溶于推进剂中，但据称无此需要。如果使用溶剂，优选将需要少于20重量％，最优选将需要少于15重量％。屈大麻酚的药用有效浓度优选在0.05至10重量％的范围内。
美国专利6,747,058和美国专利申请公开2004/0162336描述了可气雾化的剂型，用于在半水性溶剂如35∶10∶55醇∶水∶丙二醇(v/v)中递送Δ-9-四氢大麻酚，据说这样可在接近药物的溶解度点产生稳定的澄清溶液。
美国专利6,383,513描述了用于经鼻递药的组合物，其包括在两相递送体系中的大麻素，其中所述两相递送体系为水包油乳剂。
美国专利申请公开2003/0229027描述了用于制备包括天然大麻素化合物如Δ-9-四氢大麻酚的药物组合物的方法，据说该组合物是稳定的，其包括所述化合物和一杯糖、糖醇、糖的混合物或糖醇的混合物。将天然大麻素化合物溶于可溶于水的有机溶剂中，将糖、糖醇、糖的混合物或糖醇的混合物溶于水中；将溶解的大麻素化合物和溶解的糖混合；然后通过冻干、喷雾干燥、真空干燥、或超临界干燥将混合物干燥。
美国专利5,508,037和5,389,375描述了通过将治疗有效量的至少一种屈大麻酚前药酯衍生物与栓剂基质掺合而制备的栓剂剂型，据说这样可为栓剂剂型提供长期稳定性。
屈大麻酚已经被用作止吐药，来缓解接受癌症化疗的患者的恶心和呕吐。此外，美国专利6,703,418描述了用于治疗具有症状性HIV感染的患者以刺激患者体重增加的方法，该方法包括向患者施用如下药物组合物，该组合物包括足够量的屈大麻酚以引起患者的体重增加。
尽管有上面和其它地方列举的所有工作，但到目前为止仍然不能获得在室温下稳定的大麻素口服剂型(dosage form)，例如屈大麻酚胶囊。


发明内容
本发明的目的是提供在室温下稳定的大麻素药物产品。
本发明的另一个目的是提供在室温下稳定的大麻素如屈大麻酚(Δ-9-四氢大麻酚)剂型，该剂型可口服施用至哺乳动物。
本发明的另一个目的是提供在室温下稳定的大麻素如屈大麻酚剂型，该剂型可在哺乳动物如人类对象或患者的胃肠道的任何部分被方便地吸收。
本发明的另一个目的是提供在室温下稳定的大麻素如屈大麻酚剂型，该剂型是均匀和热力学稳定的。
本发明的另一个目的是通过利用液体填充硬明胶技术，提供在室温下稳定的大麻素剂型。
本发明的另一个目的是提供稳定的大麻素剂型，其中大麻素被包含在亲脂性介质如油中。
本发明的另一个目的是提供在亲脂性介质如油中配制的稳定的大麻素，介质中没有可引起其中所含大麻素的不稳定性的包含物或添加剂。
根据这些和其它目的和特征，本发明部分地涉及在室温下稳定的大麻素剂型，包括含有在油基载体中的治疗有效量的药物学可接受的大麻素的硬明胶胶囊。
本发明还涉及如下大麻素剂型，其包括有效量的药物学可接受的大麻素与药物学可接受的油基载体的混合物，硬明胶胶囊包封着所述大麻素与油基载体的混合物。
本发明还部分地涉及在室温下稳定的大麻素剂型，其包括治疗有效量的大麻素，其分散在单位剂量包封物(unit dose enclosure)所含的油基载体内，所述单位剂量包封物由一种或多种如下材料组成，该材料不与大麻素反应且不允许氧充分渗透，并有效地将大麻素密封以隔绝水分，从而保护剂型中的大麻素对抗不可接受的降解。
本发明还部分地涉及包含治疗有效量的包封的大麻素的剂型和用于稳定所述大麻素的手段。
本发明还部分地涉及稳定的大麻素口服剂型，其包括治疗有效量的大麻素混合物，其分散在单位剂型所含的油基载体内，所述单位剂型选自硬明胶胶囊、纤维素胶囊、淀粉胶囊、和非动物基水状胶体成膜组合物。
本发明还部分地涉及通过利用液体填充硬明胶技术获得剂型而制备的稳定的大麻素剂型。
本发明还部分地涉及稳定的大麻素口服剂型，其包括治疗有效量的大麻素，其分散在油基载体内并包封在软明胶胶囊中，所述油基载体包含有效量的大麻素稳定剂，以提供在室温下稳定至少一年的剂型。
在本发明的更优选实施方案中，其中所述剂型包含屈大麻酚作为活性成分，在其宣称的贮存期限内，所述剂型包含选自以下水平的成分(i)不少于90％的起始屈大麻酚含量；(ii)不大于约2％的大麻酚；(iii)不大于约2％的Δ-8-THC；及前述物质的任意组合。
在某些优选实施方案中，本发明提供了在所有条件-冷冻、凉爽和室温(2-8℃、25℃/60％RH、30℃/60％RH)下稳定的大麻素剂型(例如屈大麻酚)。换句话说，在某些优选实施方案中，所述稳定的大麻素剂型可由患者贮存在环境温度和湿度下，或者贮存在冰箱中。
在某些优选实施方案中，所述大麻素是屈大麻酚，其被配制在包含芝麻油的胶囊中。但是，本发明的大麻素剂型也可以是液体(包括悬浮剂和乳剂)、片剂、栓剂、透皮剂型和舌下剂型、以及可注射剂型的形式。
在某些优选实施方案中，本发明涉及屈大麻酚的稳定的口服剂型，其包括分散在芝麻油中的约0.05mg至约20mg屈大麻酚，屈大麻酚在芝麻油中的浓度为约1.5至约6重量％，它们被包封在密封的硬明胶胶囊中。
本发明还部分地涉及用于稳定包含大麻素的口服剂型的方法；该方法包括将分散在油基载体中的治疗有效量的大麻素加入适合口服施用的单位剂型中，所述单位剂型由选自下列的材料组成硬明胶胶囊、纤维素胶囊、淀粉胶囊、和非动物基水状胶体成膜组合物。
本发明还部分地涉及用于稳定包含大麻素作为药用活性成分的剂型的方法，该方法包括将治疗有效量的大麻素包封到药物学可接受的油基载体中，所述载体包含有效量的一种或多种抗氧化剂。
本发明还部分地涉及用于稳定包含大麻素作为药用活性成分的剂型的方法，该方法包括将治疗有效量的大麻素包封到药物学可接受的油基载体中，所述载体包含一定量的一种或多种有机碱，所述有机碱可有效地稳定大麻素。
本发明还部分地涉及用于制备包含大麻素作为药用活性成分的稳定的剂型的方法，该方法包括 将大麻素溶液与油基载体混合，以获得可流动的混合物； 用一定数量的所述混合物填充适当尺寸的硬明胶胶囊，所述混合物包含所需治疗有效量的所述大麻素；和 密封所述硬明胶胶囊。
本发明还部分地涉及用于制备包含大麻素作为药用活性成分的稳定的剂型的方法，该方法包括将大麻素溶液与油基载体混合，以获得可流动的混合物；将一定量的包含所需治疗有效量的所述大麻素的混合物包封到非甘油基组合物中，该组合物由一种或多种如下材料组成，所述材料不与大麻素反应且不允许氧充分渗透，并且可有效地将大麻素密封以隔绝水分。
在某些优选实施方案中，在将剂型暴露至选自下列的贮存条件后，所述剂型包含至少约80重量％的未降解形式的大麻素(i)2-8℃；(ii)25℃/60％相对湿度(RH)6个月；(iii)30℃/60％相对湿度(RH)6个月；(iv)40℃/75％相对湿度(RH)的高温高湿条件6个月；(v)55℃的高温条件两周；(vi)室温(25℃)两年；和(vii)其任意组合。
在某些实施方案中，在制造后至少1年内，优选在至少约2年内，本发明的剂型和方法使药用活性大麻素成分保留剂型所含起始数量的约90至约110％。
在某些优选实施方案中，本发明的剂型是均匀和热力学稳定的。
在某些实施方案中，本发明的大麻素剂型包括有效量的一种或多种稳定剂，以提高大麻素的稳定性来对抗不可接受的降解。所述稳定剂可以包括一种或多种抗氧化剂、一种或多种有机碱、和/或本领域技术人员已知用于大麻素类的其它稳定剂。
本发明还部分地涉及用于稳定包含大麻素作为药用活性成分的剂型的方法，所述方法包括将治疗有效量的大麻素包封到液体填充的硬明胶胶囊中。在某些实施方案中，所述液体包括油基载体。在某些实施方案中，所述油基载体还包括一种或多种大麻素稳定剂(例如抗氧化剂、有机碱、或两者，如本文更详细的描述)。
在某些实施方案中，所述油基载体为选自以下组中的三酸甘油酯杏仁油；巴巴苏油；琉璃苣油；黑醋栗籽油；芥花籽油(canola oil)；蓖麻油；椰子油；玉米油；棉籽油；月见草油；葡萄籽油；落花生油；芥子油；橄榄油；棕榈油；棕榈仁油；花生油；油菜籽油；红花油；芝麻油；鲨鱼肝油；大豆油；葵花油；氢化蓖麻油；氢化椰子油；氢化棕榈油；氢化大豆油；氢化植物油；氢化棉籽油和蓖麻油；部分氢化的大豆油；豆油；三己酸甘油酯；三辛酸甘油酯；三癸酸甘油酯；三-十一烷酸甘油酯；三月桂酸甘油酯；三油酸甘油酯；三亚油酸甘油酯；三亚麻酸甘油酯；三辛酸/癸酸甘油酯；三辛酸/癸酸/月桂酸甘油酯；三辛酸/癸酸/亚油酸甘油酯；三辛酸/癸酸/硬脂酸甘油酯；饱和的聚乙二醇化(polyglycolized)甘油酯；亚油酸甘油酯(linoleic glycerides)；辛酸/癸酸甘油酯(caprylic/capric glycerides)；修饰的三酸甘油酯；分馏的(fractioned)三酸甘油酯；及其混合物。
在某些实施方案中，所述油基载体选自大豆油、橄榄油、棉籽油、花生油、芝麻油、蓖麻油、及前述油的任意混合物。在某些优选实施方案中，所述油基载体包括芝麻油(例如食品级芝麻油或NF级芝麻油)。
在某些实施方案中，其中所述油基载体为芝麻油，芝麻油包含有效量的选自以下组中的抗氧化剂芝麻素、芝麻酚、芝麻酚林、卵磷脂及前述物质的任意组合(或者已知存在于(未纯化的)芝麻油中，或者添加到纯化的芝麻油中)。
在某些实施方案中，所述油基载体可以包括半固体的亲脂性材料，该材料选自花生油(Groundnut 36)；蓖麻油(Cutina HR)；棉籽油(Sterotex)；棕榈油(Softisan 154)；大豆油(Alkosol 407)。在某些所述实施方案中，可以包括有效量的粘度改良剂，从而为分散在油基载体中的大麻素提供药物学可接受的粘度。所述粘度改良剂可以为例如Aerosil(二氧化硅)；十六醇十八醇混合物；十六醇；硬脂醇；Gelucire 33/01；Gelucire39/01；Gelucire 43/01；山嵛酸甘油酯(Compritol 888ATO)；棕榈酸硬脂酸甘油酯(PrecirolAT05)；Softisan 100；Softisan 142；Softisan 378；Softisan 649；及其混合物。
本发明还涉及如下剂型，其中所述大麻素为屈大麻酚，该剂型中不包含选自以下组中的不可接受水平的屈大麻酚降解产物大于2％的Δ-8-四氢大麻酚(D8THC)、大于2％的大麻酚(CBN)、大于2％的大麻二酚(CBD)、及其任意组合。
在某些优选实施方案中，其中所述稳定剂包括有机碱，所述剂型可以包括约0.001重量％至约5重量％的有机碱，优选约0.007重量％至约2重量％的有机碱。在某些优选实施方案中，所述有机碱选自乙醇胺、甲醇胺、甲基葡胺、及前述物质的任意组合。
在某些实施方案中，其中所述稳定剂为抗氧化剂(例如卵磷脂)，所述剂型可以包括约0.001重量％至约10重量％、更优选约0.3重量％至约8.25重量％抗氧化剂。在其它实施方案中，其中所述抗氧化剂为L-抗坏血酸-6-棕榈酸酯，其含量可以为约0.001重量％至约15重量％，优选约0.01重量％至约1重量％。
本发明剂型所含的抗氧化剂还可以选自例如丁基羟基苯甲醚(BHA)、丁基羟基甲苯(BHT)、没食子酸丙酯、卵磷脂、维生素E生育酚、芝麻素、芝麻酚、芝麻酚林、α-生育酚、抗坏血酸、抗坏血酸棕榈酸酯(ascorbyl palmitate)、富马酸、苹果酸、抗坏血酸钠和焦亚硫酸钠、EDTA二钠、及前述物质的任意组合。
在某些优选实施方案中，本发明的剂型包括约0.05重量％至约90重量％的大麻素，优选约0.1重量％至约50重量％的大麻素，更优选约1.5重量％至约6重量％的大麻素，最优选约2.5重量％至约4.5重量％的大麻素。
在某些实施方案中，其中所述单位剂量包封物为硬明胶胶囊，所述胶囊优选包含约85重量％至约100重量％的明胶和约1重量％至约15重量％的水。
本发明还涉及如下剂型，其中还包括一种或多种额外的治疗活性剂。所述额外治疗活性剂的非限制性例子包括麻醉性止痛药、非麻醉性止痛药、止吐药、甾体、及任意前述物质的混合物。
在某些实施方案中，本发明的剂型还包括药物学可接受的赋形剂。所述药物学可接受的赋形剂的非限制性例子包括用于稳定所述大麻素的稳定剂、乳化剂、吸收促进剂、表面活性剂等。
在某些优选实施方案中，所述大麻素剂型包括屈大麻酚作为药用活性成分，优选数量为约0.05mg至约20mg。在其它实施方案中，所述剂型包括约2.5mg至约20mg屈大麻酚。
为了本发明的目的，术语“药物学可接受的”定义为指在口服剂型中，具体组分(例如药用载体、赋形剂)不是生物学不合意的或以其它方式不合意，即在口服施用的组合物或剂型中，所述化合物的量不会对剂型或对患者引起任何不合意的作用。
可如下测试稳定性(例如对于两年稳定性的确定)将本发明的剂型在40℃/75％相对湿度(RH)的高温高湿加速贮存条件下放置6个月；和/或将本发明的剂型在55℃的高温条件下放置两周；和/或将本发明的剂型在室温(25℃)和环境相对湿度条件下贮存两年。
为了本发明的目的，当用于本发明的大麻素剂型时，短语“没有降解至不可接受的程度”和术语“稳定的”是指在将所述剂型暴露至选自下列的贮存条件后，所述剂型包含至少约80重量％、优选至少约90重量％的未降解形式的大麻素(i)2-8℃；(ii)25℃/60％相对湿度(RH)6个月；(iii)30℃/60％相对湿度(RH)6个月；(iv)40℃/75％相对湿度(RH)6个月；(v)55℃的高温条件两周；(vi)室温(25℃)至少一年(优选至少约两年)；和(vii)其任意组合。在优选实施方案中，短语“没有降解至不可接受的程度”指在剂型的所需(例如标注的)贮存期限中(例如在剂型制造日期后最少2年)，该剂型中所含的药物学可接受的活性大麻素成分(例如屈大麻酚)优选保持其起始(加入)量的90-110％。
为了本发明的目的，当用于描述存在于油基载体中的大麻素时，术语“分散”用于包括大麻素和油基载体的混合物，其中大麻素完全或部分溶于混合物中，或者大麻素在混合物中部分或完全为固体微粒的形式。
为了本发明的目的，术语“不可接受的降解”指剂型中大麻素的降解程度将引起剂型所含的大麻素水平不在本文所列的可接受范围，和/或将引起剂型所含的大麻素降解产物水平超过本文指定的量，和/或将引起剂型不符合其标签声明的贮存期限。在某些优选实施方案中，根据FDA指导原则，认为本发明的大麻素剂型在两年的失效期内是稳定的。



图1是在55℃下贮存两周后，芝麻油中包含3.03重量％屈大麻酚的剂型的色谱图。
图2是在55℃下贮存两周后，芝麻油中包含3.03重量％屈大麻酚、并掺入1重量％芝麻素的剂型的色谱图。

具体实施例方式 据报道，由于亲脂性化合物(例如屈大麻酚)极易溶于丙三醇，所以这些化合物可迁移到软明胶胶囊壳中，从而诱导不稳定性(Armstrong等人，1984)。据报道，软明胶中存在相对大量的丙三醇会导致明胶壳对氧的渗透性增加(Cade等人，1987；Hom等人，1975)。还已知在氧存在的情况下，屈大麻酚容易降解成大麻酚和大麻二酚(Mechoulam，1981)。而且，据报道，软明胶中大量的丙三醇会导致剂型对热和湿度的敏感性增加(Bauer，1983)。据报道，当暴露于热时，屈大麻酚可迅速降解成Δ-8-四氢大麻酚(Mechoulam，1981)。还相信当暴露至潮湿或高水分条件下时，屈大麻酚会迅速降解。甘油或丙三醇是明胶壳、包括软明胶胶囊的主要组分。甘油在软明胶中作为增塑剂，因此对软明胶胶囊的制造很重要。甘油占软明胶胶囊壳的约30％(Ewart T.Cole，2002)。
在所附实施例中证明，在甘油存在的情况下，屈大麻酚是极不稳定的。事实上，在所附实施例中证明，当暴露至甚至是少量的甘油(0.002％)时，在55℃下两周内，就会有超过三分之一的活性成分屈大麻酚降解。根据软明胶胶囊的已知性质，相信软明胶胶囊的制造过程可能会引起水分和丙三醇敏感性化合物如屈大麻酚的降解。在硬明胶胶囊过程中，胶囊被预构造并作为空壳供应，而在软明胶胶囊过程中，包封和药物剂型的填充是同时发生的。在填充阶段，明胶/增塑剂物料的含湿量可能为约50％，只有在盘上贮存几天后才能达到平衡的含水量。可以想像在这个最关键的时间过程中，可能发生易溶于丙三醇的水分敏感性药物如屈大麻酚的迁移和降解。屈大麻酚品牌产品(Marinol，由被包封在软明胶胶囊中的芝麻油内的药物组成)的软明胶壳中包含大量的丙三醇，因此本发明的发明人认为它是天然不稳定的药物产品。
现有技术中屈大麻酚剂型的不稳定性已经被本发明克服，其中在某些实施方案中(i)提供方法和剂型来消除屈大麻酚剂型的胶囊壳中所含的甘油，例如通过将屈大麻酚剂型包封到硬明胶胶囊中；(ii)显著减少屈大麻酚剂型在贮存过程中暴露至水分的可能性；(iii)提供如下方法和剂型，其中所含的有效量抗氧化剂可基本上防止或减缓剂型中屈大麻酚的氧化，从而使例如剂型的贮存期限为至少两年；(iv)提供如下方法和剂型，其中所含的有效量有机碱(胺)可稳定剂型中的屈大麻酚免于降解，从而使例如剂型的贮存期限为至少两年；或者上述(i)-(iv)的任意组合。
大麻素类 尽管本说明书的某些部分对屈大麻酚提供了特殊的关注，但本领域技术人员将理解，本发明可应用于药物学可接受的大麻素类。为了本发明的目的，术语“大麻素”包括大麻素类的天然和非天然衍生物，可通过将天然大麻素类衍生来获得这些衍生物，它们像天然大麻素类那样不稳定。换句话说，本发明剂型所用的大麻素可以是天然的、半合成的、或合成的。可以包括如下形式的大麻素其游离形式、或盐的形式；酯的酸加成盐；酰胺；对映异构体；异构体；互变异构体；前药；本发明活性剂的衍生物；纯形式和掺合的不同异构体形式(例如对映异构体和非对映异构体)，包括外消旋混合物；烯醇形式。术语“大麻素”还用于包括如下通过用另一个原子、分子或基团代替、例如取代一个原子、分子或基团，从具有相似结构的另一种化合物制得的衍生物。在用于本发明时，术语“大麻素”包括Δ-8-四氢大麻酚、Δ-9-四氢大麻酚、大麻二酚、3，5-二羟基戊苯、大麻酚、大麻萜酚、大麻隆、Δ-9-四氢大麻酚酸、非精神作用的大麻素3-二甲基庚基11羧酸homologine 8(3-dimethylnepty 11 carboxylic acid homologine 8)、Δ-8-四氢大麻酚(J.Med.Chem.35，3135，1992)、大麻素类的前药、以及大麻素类的药物学可接受的盐和复合物。合适的前药的例子是THC-半琥珀酸酯。
术语“大麻素”还用于包括天然大麻素类、已经被纯化或修饰的天然大麻素类、和合成衍生的大麻素类，例如美国专利申请公开2005/0266108描述了用于纯化从植物材料中获得的大麻素类的方法，该文献被全文纳入本文作为参考。
在本发明某些优选的实施方案中，活性成分(大麻素)包括或基本上由Δ-9-四氢大麻酚组成，它也称为(在本文中称作)屈大麻酚。屈大麻酚是天然产物，已经从大麻(麻利华纳)中提取得到。还将其按照美国专利3,668,224所述化学制备。屈大麻酚是浅黄色的树脂油，在室温下是粘稠的，但在冷冻后会硬化。当加热到更高温度时，它会变成可流动的液体。屈大麻酚不溶于水，典型地配制在芝麻油中。其pKa为10.6，在pH 7时，辛醇-水分配系数为6,000∶1。屈大麻酚可以作为天然(从植物中提取)和合成形式利用。另一方面，可利用合成的屈大麻酚，可使用原材料3，5-二羟基戊苯和对-2，8-薄荷二烯-2-醇(PMD)来合成。
术语“屈大麻酚”还用于包括天然屈大麻酚、合成衍生的屈大麻酚、和用从天然来源获得的分子修饰的屈大麻酚，例如美国专利申请公开2005/0171361描述了通过色谱法从植物材料提取Δ-9-THC酸、然后将其合成转化为屈大麻酚的方法，该文献被全文纳入本文作为参考。
通过本领域技术人员已知的任何程序，可制备用于本发明的药物学可接受的大麻素类。通常，在从天然材料(例如大麻)中分离THC和其它大麻素类成分时，将植物的醇、石油醚、苯、或己烷提取物分离成中性和酸性馏分，然后通过反复的柱色谱法和/或逆流分配，进一步纯化它们。柱色谱法使用了各种吸附剂，尤其是硅胶、硅酸、硅酸-硝酸银、硅酸镁载体、酸洗的氧化铝、和酸洗的氧化铝-硝酸盐。美国专利6,365,416和6,730,519描述了改进，其中用非极性有机溶液提取大麻植物材料，以提供包含THC的提取物，对所述提取物进行减压分馏蒸馏，以提供具有高含量THC的馏分(蒸馏物)。该过程还包括在分馏蒸馏前，对来自植物材料的提取物实施柱色谱分离。该过程的还一方面包括对来自分馏蒸馏的蒸馏物实施柱色谱分离。此外，该过程使用高压液相色谱法(HPLC)纯化来自植物材料的提取物。用于获得本发明所用大麻素类的另一种制备方法包括美国专利6,730,519和6,365,416(皆授予Elsohly等人)所述的方法，这两个文献均被全文纳入本文作为参考。其中描述了从大麻植物材料中分离Δ-9-四氢大麻酚(THC)的方法，其中通过如下步骤分别获得Δ-9-THC酸和THC提取大麻植物材料，将来自强酸性大麻提取物的Δ-9-THC酸螯合到氧化铝固体负载物上，用有机溶液洗涤提取物的非酸成分，用强极性溶剂洗脱Δ-9-THC酸。
在本发明的某些优选实施方案中，用于剂型的大麻素是酯化的。THC的酯化形式描述于美国专利4,933,368和美国专利5,389,375。其它有用的极性酯是半丙二酸酯和丙胺酸酯。据例如美国专利5,508,051和5,389,375报道，酯末端羧酸基团的盐，例如N-甲基谷氨酸盐以及钠盐和钾盐也是有用的。美国专利4,933,368；5,508,037；和5,389,375的描述纳入本文作为参考。无论患者的病症和异常如何，这些酯化合物均可在血流中水解以释放THC，从而提供可高度生物利用的THC。
已知口服THC从胃肠道的吸收是不稳定的，其遭遇首过效应并导致严重的代谢，同时产生高水平的11-OH-THC、和不合意的副作用。为了避免这些问题，已经将前药THC半琥珀酸酯(THC-HS)配制到栓剂基质中，如美国专利5,508,037和5,389,375所述(这两个文献均纳入本文作为参考)。初期临床研究显示这种剂型是有希望的(Mattes，R.D.；Shaw，L.M.；Edling-Owens，J.，Engleman，K.；and ElSohly，M.A.；Bypassing the first-pass effect for the therapeutic use of cannabinoid；Pharm.，Biochem.，Behav.，44(3)745-747，1991；Mattes，R.D.；Engelman，K.；Shaw，L.M.；and ElSohly，M.A.；Bypassing the first-pass effect for the therapeutic use of cannabinoid，Pharmacol.，Biochem.，Behav.，49(1)187-195，1994；Brenneisen，R.；Egli，A.；ElSohly，M.A.；Henn，V.；and Speiss，Y.；The effect of orally and rectally administereddelta-9-tetrahydrocannabinol on spasticityA pilot study with 2patients；Inter.J.Clin.Pharmacol.and Therapeutics，34(10)446-452，1996；所有这些文献均据此纳入本文作为参考)。
在单独的4-氨基-取代吡啶或与有机胺的掺混物存在的情况下，通过使THC与有机酸、有机酸卤化物或优选有机酸酐反应，或者通过本领域技术人员已知的任何其它方式，能够将通过任何方式获得的THC酯化。美国专利6,008,383(Elsohly等人)描述了用于将屈大麻酚转化为各种酯类似物的方法，据说该方法是经济有效的，该文献被据此纳入本文作为参考。其中，在单独的4-氨基-取代吡啶或与有机胺如单烷基胺、二烷基胺、或三烷基胺的掺混物存在的情况下，通过与羧酸、酰基卤或酸酐反应，将屈大麻酚酯化。
在某些优选实施方案中，所述大麻素包括屈大麻酚半琥珀酸酯(THC-HS)。
剂型 通常，大麻素类、尤其是屈大麻酚不溶于水。因此，本发明的剂型优选包括一种或种药物学可接受的油基化合物、即三酸甘油酯作为大麻素的载体。在某些实施方案中，所述一种或多种油基化合物在室温下为液体。在某些其它实施方案中，所述一种或多种油基化合物在室温下为半固体。
可从市售来源容易地获得这些油基化合物。合适的油基化合物的例子包括但不限于Aceituno油、杏仁油、落花生油、巴巴苏油、黑醋栗籽油、琉璃苣油、Buffaloground油、桐油、芥花籽油、Lipex 108(Abitec)、蓖麻油、中国桕油、可可黄油、椰子油Pureco 76(Abitec)、咖啡籽油、玉米油、棉籽油、Crambe油、萼距花属油、月见草油、油菜籽油、落花生油、大麻籽油、Illipe butter、木棉籽油、亚麻籽油、鲱鱼油、罗勒籽油脂、芥子油、Oiticica油、橄榄油、棕榈油、棕榈仁油、花生油、罂粟籽油、油菜籽油、米糠油、红花油、Sal fat、芝麻油、鲨鱼肝油、Shea nut油、大豆油、梓油、葵花油、妥尔油、茶籽油、烟草籽油、桐油(桐油)、Ucuhuba、Vernonia油、麦芽油、其混合物等。分馏的三酸甘油酯、修饰的三酸甘油酯、合成的三酸甘油酯、及三酸甘油酯的混合物也在本发明的范围内。
卵磷脂和卵磷脂成分作为大麻素类的载体 在本发明的某些实施方案中，卵磷脂可用作部分或全部的油基载体。大麻素类可分散在(溶于)卵磷脂中。卵磷脂是磷脂、糖脂、三酸甘油酯、甾醇、少量脂肪酸、碳水化合物和鞘脂的复合混合物。卵磷脂的基本磷脂成分为(i)磷脂酰胆碱(13-18％)；(ii)磷脂酰乙醇胺(10-15％)；(iii)磷脂酰肌醇(10-15％)；和(iv)磷脂酸(5-12％)。
本文描述的实验显示，碱如乙醇胺可防止屈大麻酚的降解。提示包含胺官能团的卵磷脂成分(例如磷脂酰乙醇胺和磷酰脂胆碱)有助于保护屈大麻酚免于降解。因此，卵磷脂可包括抗氧化剂和有机碱两者，它们均可赋予大麻素稳定性。除了卵磷脂外，市售磷脂也适合作为油基载体。
适用于口服剂型的示例性磷脂包括Phosal50PG；Phosal53MCT；Phosal75SA；Phospholipon80；Phospholipon80H；Phospholipon85G；Phospholipon90G；Phospholipon90H；和Phospholipon90NG。适用于皮肤剂型的示例性磷脂包括Phosal50PG；Phosal50SA；Phosal53MCT；Phosal75SA；Phospholipon80；Phospholipon80H；Phospholipon85G；Phospholipon90NG；Phospholipon90G；Phospholipon90H；和Phospholipon100H。适用于非肠道剂型的示例性磷脂包括Phospholipon90G；Phospholipon90H；和Phospholipon100H。适用于肺部药物剂型的磷脂包括Phospholipon90G；Phospholipon90H和Phospholipon。
优选的三酸甘油酯包括植物油、鱼油、动物脂肪、氢化植物油、部分氢化的植物油、中链和长链三酸甘油酯、和构造的三酸甘油酯。优选的油为植物油如大豆油、橄榄油、棉籽油、花生油、芝麻油和蓖麻油，其中芝麻油和蓖麻油是优选的。维生素(生育酚)E也可用作油相。该材料也是抗氧化剂，能够帮助稳定所选择的大麻素(大麻素是倾向于氧化的种类)。
在某些优选实施方案中，用于本发明剂型的油基载体包括芝麻油或棉籽油，最优选芝麻油。以前已经在文献中报道了芝麻油的抗氧化性(Kato等人，1998)。芝麻油是Marinol胶囊的主要成分，占最终产品的超过90％。芝麻油的抗氧化作用来自于芝麻油中存在的几种抗氧化的化学物质。它们包括芝麻素、芝麻酚、芝麻酚林和卵磷脂(Bradley Morris，2002；Sirato-Yasumoto et al.，2001)。优选本发明剂型所用的芝麻油包含一种或多种这些抗氧化剂。
在某些实施方案中，所述剂型包含约0.05至约90％(w/w)大麻素，剩余重量包括油基载体。在优选实施方案中，所述剂型包含约0.1重量％至约50重量％、在某些优选实施方案中为约1.5重量％至约6重量％的大麻素，剩余重量包括油基载体，在某些优选实施方案中，所述剂型包含约2.5重量％至约4.5重量％的大麻素，剩余重量包括油基载体。
在优选实施方案中，本发明的大麻素剂型不会降解至不可接受的程度，从而使最终产品(大麻素剂型)具有至少约2年的贮存期限。如前所述，这意味着在剂型的所需(例如标注)贮存期限内(例如在剂型的制造日期后最少2年)，该剂型内的活性成分(例如屈大麻酚)保留其在剂型中起始量的90-110％。在更优选的实施方案中，当剂型包含屈大麻酚作为活性成分时，在剂型的宣称贮存期限内，该剂型将包含不大于2％的D8THC。在更优选的实施方案中，当剂型包含屈大麻酚时，在剂型的宣称贮存期限内，该剂型将包含不大于2％的大麻二酚。在更优选的实施方案中，当剂型包含屈大麻酚时，该剂型将包含不大于1％的外THC(exo-THC)。在某些特别优选的实施方案中，其中包含屈大麻酚作为活性成分，在其宣称的贮存期限内，所述剂型将包含下列成分(i)不少于90％的起始屈大麻酚含量；(ii)不大于约2％的大麻酚；(iii)不大于约2％的Δ-8-THC；(iv)不大于2％的大麻二酚；(v)不大于约0.5％的外THC；或其任意组合。尽管外THC不是屈大麻酚的降解产物，但它是在屈大麻酚的合成过程中形成的杂质。具体降解产物/杂质的这些范围也可用于其它大麻素类。
硬明胶胶囊 在一个实施方案中，本发明通过利用硬明胶胶囊代替现有领域的软明胶胶囊，克服了现有领域中屈大麻酚口服剂型的缺陷。适合液体填充的硬明胶胶囊与用于粉末的硬明胶胶囊的组成是一致的。与软明胶胶囊壳相反，硬明胶胶囊壳不包含丙三醇，因此消除了导致药用活性成分不稳定性的主要原因。与软明胶胶囊相比，硬明胶胶囊壳还具有更低的含湿量。用丙三醇增塑的软明胶胶囊的水分摄取明显高于硬明胶胶囊的水分摄取[Bauer KH，“Die Herstellung yon Hart-und Weichgelatinekapseln.”In Die Kapsel.W Fahrig and UH Hofer，Eds.，Wissenschaftliche Verlags GmbH，Stuttgart，pp.58-82(1983)]。因此，相信与软明胶壳相比，用于本发明实施方案的硬明胶胶囊壳将具有更低的含湿量。据报道，硬明胶胶囊中的液体和半固体剂型可改进水分或氧敏感性药物的生物利用度和稳定性(Shah等人，2003)。而且，通过利用硬明胶胶囊来包封大麻素(例如屈大麻酚)溶液，可消除对增塑剂甘油的需要。
或者，可通过本领域技术人员已知的任何方式，将油基载体中的大麻素溶液包封到软明胶胶囊、纤维素胶囊、淀粉胶囊、和非明胶胶囊壳中。示例性非明胶胶囊壳包括如美国专利6,949,256所述的水状胶体成膜组合物，该文献纳入本文作为参考。如美国专利6,949,256所述，非动物基(例如不含甘油)组合物可用于包封油基组合物，如本发明的组合物。其中将这些非动物基组合物描述为包括ι-角叉菜胶，数量为约1-15％；κ-角叉菜胶，数量小于或等于总包封(成膜)组合物重量的50％；填充剂，其中填充剂∶总角叉菜胶的比率为至少约1∶1至约20∶1；增塑剂，数量为约10-50％；和水，以形成100％的组合物重量。κ-角叉菜胶为组合物提供胶凝力，而ι-角叉菜胶为组合物提供柔韧性。可使用κ-角叉菜胶与葡甘露聚糖的混合物如魔芋粉来代替组合物中的一些或全部κ-角叉菜胶，如美国专利6,949,256所述。而且，本领域技术人员将理解，可能取代药剂和/或食用产品中所用的其它天然或合成树脂来获得相似的结果。填充剂可以为例如改性淀粉。有用的增塑剂可以为例如山梨醇与麦芽糖醇的组合。简言之，如美国专利6,949,256的详细讨论，可通过使用旋转冲模过程制备利用这些组合物的胶囊，在该过程中将组合物的融化团块供应到冷却的鼓上，以形成半融化状态的两个独立的薄片或带子。围绕滚筒供应这些薄片，以收敛角度使它们一起进入滚筒模具对的夹子中，模具包括对立的模具空穴。将剂型(例如分散在油基载体中的大麻素)供应到薄片的楔形连接处，从而将它截留在模具空穴内部的薄片之间。然后将薄片压制到一起，以一定的方式剪切，以包封截留的剂型。
或者，可通过本领域技术人员已知的任何方式，将油基载体中的大麻素溶液包封到非活性容器(例如玻璃瓶)中。
相信与包含在市售软明胶胶囊内的剂型(例如Marinol)相比，根据本发明包封到硬明胶胶囊内的大麻素剂型明显更稳定。可能的解释是，软明胶胶囊壳中更高的含湿量以及丙三醇诱导活性成分屈大麻酚的迁移，从而导致其严重的不稳定性(例如在目前市售的屈大麻酚产品中)。因此，通过将剂型包封在硬明胶胶囊中，可消除引起药用活性成分屈大麻酚不稳定性的主要原因。相信所附实施例列举的稳定性研究可证实，通过利用硬明胶胶囊来包封大麻素溶液并排除甘油/丙三醇，可获得在室温下稳定至少约两年的口服大麻素药物产品。
表1提供了本发明大麻素剂型的实施例。从该表可确证，硬明胶胶囊包含约85％至约100％的明胶和约1％至约15％的水。
表1剂型组成的实施例 多年来已经将硬明胶胶囊用于口服递送药用化合物。通常将粉末或颗粒形式的药物剂型填充到硬明胶胶囊中，从而提供能有效掩盖一些药物的苦味的单位剂量。最近，已经开发了新技术以将液体精确计量并密封到硬明胶胶囊中(Shah等人，2003)。
要制备液体填充的硬明胶胶囊，基本上用(相容的)药物/载体填充硬明胶胶囊，然后将胶囊密封，例如通过在囊帽和囊体界面上喷洒少量水/乙醇混合物，然后微微暖热(任选)，以将两个胶囊部分熔合到一起。
在其它实施方案中，如果需要，可将与硬明胶胶囊壳相容的额外赋形剂包括到液体药物剂型中，例如用于亲脂性液体运载体的已知粘度改良剂(例如Aerosil、十六醇十八醇混合物、Gelucires 33/01、39/01和43/01、山嵛酸甘油酯、棕榈酸硬脂酸甘油酯、Sofiisans 100、142、378和649、以及硬脂醇)；和增溶剂(表面活性剂)例如Capryol90、Gelucire 44/14、50/13、Cremophor RH 40、Imitor 191.308、742，780K、928和988、Labrafil M 1994CS、M 2125CS、Lauroglycol 90、PEG MW＞4000、Plurol OleiqueCC 497、泊洛沙姆124和188、Softigen 701、767、Tagat TO、和吐温80。
稳定剂 在某些优选实施方案中，所述油基载体包含一定量的一种或多种药物学可接受的抗氧化剂，其数量可有效地稳定其中所含的大麻素，从而使大麻素不会降解到不可接受的程度，根据FDA指导原则，(i)当在40℃/75％相对湿度(RH)的高湿高湿加速贮存条件下放置6个月时；和/或(ii)当在55℃的高温条件下放置两周时；和/或当在室温(25℃)下贮存两年时，认为该剂型在两年失效期内是稳定的。
在某些优选实施方案中，所述油基载体是芝麻油，所述剂型包含一种或多种抗氧化剂(例如芝麻素、芝麻酚、芝麻酚林、卵磷脂、及其任意组合)，其数量可有效地稳定其中所含的大麻素(例如屈大麻酚)要注意尽管通常认为卵磷脂是润肤剂、乳化剂、和增溶剂，但观察到卵磷脂更可像抗氧化剂一样保护大麻素类。在文献中也将卵磷脂称为抗氧化剂(例如Featured ExcipientAntioxidants，1999and Bradley Morris，2002；Sirato-Yasumoto et al.，2001)。
在某些优选实施方案中，所述剂型包含总共约0.001％至约50％选自以下组中的抗氧化剂芝麻素、芝麻酚、芝麻酚林、卵磷脂、及其任意组合。在某些其它优选实施方案中，所述剂型中的油基载体包括约0.001％至约10％选自以下组中的抗氧化剂芝麻素、芝麻酚、芝麻酚林、卵磷脂、及其任意组合。在其它优选实施方案中，所述剂型中的油基载体包括约0.01％至约10％选自以下组中的抗氧化剂芝麻素、芝麻酚、芝麻酚林、卵磷脂、及其任意组合。
在本发明的其它实施方案中，所述油基载体本身不包含抗氧化剂如芝麻素、芝麻酚、芝麻酚林、或卵磷脂，在某些优选实施方案中，为了稳定剂型中所含的大麻素，将有效量的一种或多种这些抗氧化剂添加到其中。
在本发明的其它实施方案中，将有效(稳定)量的一种或多种药物学可接受的抗氧化剂添加到油基载体中。术语“抗氧化剂”在本文中用于描述比本发明剂型所含的大麻素更易于氧化的任何化合物。可使用任何已知的抗氧化剂，包括但不限于抗氧化剂如丁基羟基苯甲醚(BHA)、丁基羟基甲苯(BHT)、没食子酸丙酯、卵磷脂、维生素E生育酚、芝麻素、芝麻酚、芝麻酚林、α-生育酚、抗坏血酸、抗坏血酸棕榈酸酯、富马酸、苹果酸、抗坏血酸钠和焦亚硫酸钠，而且螯合剂如EDTA二钠也可用于稳定本发明的大麻素剂型。
所述制剂还可包含抗氧化配合剂，以防止氧化降解。还可使用有效量的任何已知抗氧化配合剂，例如EDTA二钠。
为了获得具有所需贮存期限的稳定产品(剂型)，将优化各剂型可使用的抗氧化剂水平。一般来说，在包括抗氧化剂的实施方案中，合适的剂型可包括约0.001重量％至约50重量％药物学可接受的抗氧化剂。例如，在某些优选实施方案中，大麻素剂型所含的卵磷脂数量范围为约0.1至约10重量％，在某些实施方案中更优选约0.3重量％至约8.25重量％。在其它优选实施方案中，L-抗坏血酸-6-棕榈酸酯的数量为约0.001至约1重量％，在某些实施方案中更优选在约0.01重量％至约0.1重量％的范围内。抗氧化剂优选防止在剂型中形成不可接受水平(如本文前面具体的描述)的降解产物，如上述那些降解产物，即Δ-8-四氢大麻酚(D8THC)、大麻酚(CBN)、或大麻二酚(CBD)。
在某些其它实施方案中，所述剂型包含一种或多种下列稳定剂溶血卵磷脂；磷脂酰胆碱；磷脂酰乙醇胺；磷脂酰甘油；磷脂酸；磷脂酰丝氨酸；溶血磷脂酰胆碱；溶血磷脂酰乙醇胺；溶血磷脂酰甘油；溶血磷脂酸；溶血磷脂酰丝氨酸；PEG-磷脂酰乙醇胺；PVP-磷脂酰乙醇胺；其混合物；及其与卵磷脂的混合物。
有机碱 在本发明的其它实施方案中，为了稳定大麻素以防止不合意水平的降解，将有效量的一种或多种药物学可接受的有机碱添加到大麻素与油基载体的混合物中。在某些优选实施方案中，所述油基载体包含一定量的一种或多种药物学可接受的有机碱，其数量可有效地稳定其中所含的大麻素，从而使大麻素不会降解到不可接受的程度，根据FDA指导原则，(i)当在40℃/75％相对湿度(RH)的高湿高湿加速贮存条件下放置6个月时；和/或(ii)当在55℃的高温条件下放置两周时；和/或当在室温(25℃)下贮存两年时，认为该剂型在两年失效期内是稳定的。
可有效地用于本发明大麻素剂型的合适有机碱的例子包括但不限于作为GRAS成分(通常认为是安全的)的任何药物学可接受的有机伯胺，例如甲醇胺、乙醇胺、甲基葡胺、其它烷基胺(例如二烷基胺和三烷基胺)、及前述物质的任意组合。
在某些优选实施方案中，所述大麻素/油基载体混合物中有机碱的数量为约0.001重量％至约5重量％，更优选约0.007重量％至约2重量％。
在其它优选实施方案中，所述大麻素/油基载体混合物包括稳定数量的一种或多种抗氧化剂和一种或多种有机碱两者。
在其它替代实施方案中，可将油基载体中的大麻素溶液包封到软明胶胶囊中，其中为了提供本发明在室温下稳定的大麻素软明胶胶囊，将足够量的抗氧化剂、有机碱、或其组合包括到其中。在某些优选实施方案中，所述大麻素为屈大麻酚。
软明胶胶囊 在某些实施方案中，利用有效量的(i)抗氧化剂；(ii)有机碱；或(iii)抗氧化剂和有机碱的组合，能够稳定本发明的液体剂型(例如在油基载体中的大麻素)，从而能够将液体剂型包封在软明胶胶囊中，并在所需的时间段内保持稳定(例如从而使大麻素不会降解到不可接受的程度，根据FDA指导原则，(i)当在40℃/75％相对湿度(RH)的高湿高湿加速贮存条件下放置6个月时，和/或(ii)当在55℃的高温条件下放置两周时；和/或当在室温(25℃)下贮存两年时，认为该剂型在两年失效期内是稳定的)。
额外的成分 如果需要，本发明的剂型还可以包括一种或多种额外的赋形剂。示例性赋形剂为 用于亲脂性运载体的粘度改良剂(例如Aerosil、十六醇十八醇混合物、十六醇、硬脂醇、Gelucires 33/01、39/01和43/01、山嵛酸甘油酯、棕榈酸硬脂酸甘油酯、Softisans100、142、378和649、和硬脂醇)； 增溶剂(例如Capryol 90；Cremophor RH40；Labrafil M 1944CS；Labrafil M 2125CS；Lauroglycol 90；PEG MW＞4000；Plurol Oleique CC 497；泊洛沙姆124；泊洛沙姆188；Softigen 701；Softigen 767；Tagat TO；吐温80；三醋精；柠檬酸三乙酯；柠檬酸三丁酯；乙酰基柠檬酸三乙酯；乙酰基柠檬酸三丁酯；柠檬酸三乙酯；油酸乙酯；辛酸乙酯；丁酸乙酯；三醋精；2-吡咯烷酮；2-哌啶酮；N-甲基吡咯烷酮；N-乙基吡咯烷酮；N-羟乙基吡咯烷酮；N-辛基吡咯烷酮；N-月桂基吡咯烷酮；二甲基乙酰胺；及其混合物)； 表面活性剂(例如Capryol 90；Cremophor RH40；Gelucire 44/14；Gelucire 50/13；Imwitor 91；Imwitor 308；Imwitor 380；Imwitor 742；Imwitor 780K；Imwitor 928；Imwitor 988；Labrafil M 1944CS；Labrafil M 2125CS；Lauroglycol 90；Tagat TO；吐温80；及其混合物)；乳化剂(例如Gelucire 44/14；Gelucire 50/13；Imwitor 91；Imwitor308；Imwitor 380；Imwitor 742；Imwitor 780K；Imwitor 928；Imwitor 988；泊洛沙姆124；泊洛沙姆188；Tagat TO；吐温80；卵磷脂；溶血卵磷脂；磷脂酰胆碱；磷脂酰乙醇胺；磷脂酰甘油；磷脂酸；磷脂酰丝氨酸；溶血磷脂酰胆碱；溶血磷脂酰乙醇胺；溶血磷脂酰甘油；溶血磷脂酸；溶血磷脂酰丝氨酸；PEG-磷脂酰乙醇胺；PVP-磷脂酰乙醇胺；其混合物)；和 吸收促进剂(例如Gelucire 44/14；Gelucire 50/13；Tagat TO；吐温80；及其混合物)。
认识到药用赋形剂可实施多于一种功能，因此表现为根据具体应用具有不同的用途。尽管在具体剂型的语境中使用赋形剂可确定赋形剂的功能，但将任何具体赋形剂包括到上述一种或多种任何种类中并非意味着限制该赋形剂的功能。
隔离包衣 根据本发明，还可用单独的隔离包衣或作为另一种包衣的附加，将所述剂型包衣。在一个实施方案中，隔离包衣存在于核心与肠溶衣之间。所述隔离包衣可包括亲水性聚合物。例子包括但不限于羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲氧基丙基纤维素、羟丙基异丙基纤维素、羟丙基戊基纤维素、羟丙基己基纤维素及其任何混合物。隔离包衣还可以是聚合物如聚乙烯醇。
可通过压制包衣、模制、喷雾、浸渍和/或空气悬浮或空气翻滚程序施用隔离包衣。施用隔离包衣的优选方法是通过盘式包衣，其中通过将隔离包衣喷洒到在转盘内翻滚的核心上，来施用隔离包衣。可通过使用溶剂如有机溶剂、水性溶剂、或有机溶剂与水性溶剂的混合物，将隔离包衣材料作为悬浮液施用到剂型上。隔离包衣材料和溶剂应与剂型的包封材料、药用活性成分、和任何其它包衣是相容的。适合施用隔离包衣的示例性溶剂包括基于水的溶液、醇、酮、酯、醚、脂族烃、卤化溶剂、环状脂族溶剂、芳族溶剂、杂环溶剂、水性溶剂、及其混合物。在优选实施方案中，隔离包衣包括羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素，使用合适的溶剂如乙醇或水，作为悬浮液递送该隔离包衣。
肠溶包衣 还可用单独的肠溶层或作为另一种包衣的附加，将本发明的剂型包衣。用于肠溶层的肠溶材料优选阻碍胃液的作用，优选允许在肠道内释放活性剂。
合适的肠溶包衣可以包括纤维素醋酸邻苯二甲酸酯、聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯、丙烯酸树脂如Eudragit L、虫胶、醋酸-丁酸纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯或其组合。
适用于肠溶包衣的额外材料包括邻苯二甲酸酯，包括纤维素乙酰基邻苯二甲酸酯、纤维素三乙酰基邻苯二甲酸酯、纤维素醋酸四氢邻苯二甲酸酯、纤维素醋酸苯六甲酸酯、纤维素醋酸邻苯二甲酸钠、纤维素酯邻苯二甲酸酯、纤维素醚邻苯二甲酸酯、甲基纤维素邻苯二甲酸酯、纤维素酯-醚邻苯二甲酸酯、羟丙基纤维素邻苯二甲酸酯、纤维素醋酸邻苯二甲酸酯的碱盐、纤维素醋酸邻苯二甲酸酯的碱土盐、纤维素醋酸邻苯二甲酸酯的钙盐、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯的铵盐、纤维素醋酸六氢邻苯二甲酸酯、、羟丙基甲基纤维素六氢邻苯二甲酸酯、和聚乙烯醋酸邻苯二甲酸酯，它们可用作耐胃液的肠溶型包衣，用于本发明的剂型。可使用其它肠溶包衣，只要它们不会在胃液中容易地溶解或分散，但在肠液中可溶解或分散。基于丙烯酸的膜包衣体系是优选的肠溶包衣，它由Colorcon，West Point，Va作为Acryl-EZE出售。还特别优选肠溶材料，因为它们可形成不能渗透的屏障，该屏障将不会在由胃液提供的低pH下溶解或分散。肠溶材料讨论于Remington′s Pharmaceutical Sciences，17th Ed.，1637页(1985)。
可通过压制包衣、模制、喷雾、浸渍和/或空气悬浮或空气翻滚程序施用肠溶包衣。施用肠溶包衣的一种方法是通过盘式包衣，其中通过将肠溶组合物喷洒到在转盘内翻滚的核心上，来施用肠溶包衣。可通过使用溶剂，包括有机溶剂、水性溶剂或有机溶剂与水性溶液的混合物，将肠溶包衣材料施用到核心上。肠溶包衣材料和溶剂应与剂型的包封材料、药用活性成分、和任何其它包衣是相容的。适合施用肠溶包衣的示例性溶剂包括醇、酮、酯、醚、脂族烃、卤化溶剂、环状脂族溶剂、芳族溶剂、杂环溶剂、水性溶剂、及其混合物。
控释包衣 在本发明的其它实施方案中，可用控释包衣将所述剂型包衣，该控释包衣与剂型的其它组分是相容的。所述控释包衣可包括疏水性控释材料，该材料选自(i)烷基纤维素；(ii)丙烯酸聚合物；或(iii)其混合物。所述包衣可以以有机溶液、水溶液或分散体的形式施用。
在某些实施方案中，所述控释包衣包括增塑剂，如本文所述的那些。
在某些实施方案中，必需用例如烷基纤维素或丙烯酸聚合物的水分散体覆盖包括药用活性成分的基底，以获得控释剂型。覆盖层的量可根据例如药用活性成分的性质和所需的释放速率、水分散体所含的增塑剂及其添加方式而改变。
烷基纤维素聚合物 纤维素材料和聚合物、包括烷基纤维素是适合将含有本发明药用活性成分的基底包衣的控释材料。仅作为例子，一种优选的烷基纤维素聚合物是乙基纤维素，尽管技术人员将理解，可方便地单独或组合使用其它纤维素/或烷基纤维素聚合物，作为一部分或全部的本发明疏水包衣。
一种市售的乙基纤维素水分散体是Aquacoat(FMC Corp.，Philadelphia，Pennsylvania，U.S.A.)。如下制备Aquacoat将乙基纤维素溶于与水不混溶的有机溶剂中，然后在表面活性剂和稳定剂存在的情况下，将乙基纤维素乳化到水中。在均化以产生亚微型液滴后，真空蒸发有机溶剂以形成假乳液。在相制造过程中，没有将增塑剂掺入假乳液中。因此，在使用它作为包衣前，必需在使用前将Aquacoat与合适的增塑剂密切混合。
另一种乙基纤维素水分散体作为Surelease出售(Colorcon，Inc.，West Point，Pennsylvania，U.S.A.)。通过在制造过程中将增塑剂掺入分散体中，来制备该产品。将聚合物、增塑剂(癸二酸二丁酯)、和稳定剂(油酸)的热融化物制备成均匀的混合物，然后用碱性溶液稀释，以获得可直接施用到基底上的水分散体。
丙烯酸聚合物 在本发明的其它优选实施方案中，所述控释材料包括药物学可接受的丙烯酸聚合物，包括但不限于丙烯酸和甲基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸乙氧基乙酯、甲基丙烯酸氰基乙酯、聚(丙烯酸)、聚(甲基丙烯酸)、甲基丙烯酸烷基酰胺共聚物、聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚甲基丙烯酸酯、聚(甲基丙烯酸甲酯)共聚物、聚丙烯酰胺、甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物、聚(甲基丙烯酸酐)、和甲基丙烯酸缩水甘油酯共聚物。
在某些优选实施方案中，丙烯酸聚合物由一种或多种氨基甲基丙烯酸酯共聚物组成。氨基甲基丙烯酸酯共聚物在本领域中是公知的，在NF XVII被描述为丙烯酸酯与甲基丙烯酸酯的完全聚合共聚物，其中具有低含量的季铵基团。
为了获得所需的溶出度曲线，必需包括具有不同物理性质的两种或多种氨基甲基丙烯酸酯共聚物，例如具有季铵基团与中性(甲基)丙烯酸酯的不同摩尔比。
某些甲基丙烯酸酯型聚合物可用于制备pH依赖型包衣，该包衣可用于本发明。例如，有一类从甲基丙烯酸二乙氨基乙酯和其它中性甲基丙烯酸酯合成的共聚物，也称为甲基丙烯酸共聚物或聚合甲基丙烯酸酯，由Rhm Tech，Inc.作为Eudragit出售。有几种不同类型的Eudragit。例如，Eudragit E是在酸性介质中溶胀并溶解的甲基丙烯酸共聚物的例子。Eudragit L是在约pH＜5.7时不溶胀而在约pH＞6时溶解的甲基丙烯酸共聚物。Eudragit S在约pH＜6.5时不溶胀，但在约pH＞7时溶解。Eudragit RL和Eudragit RS是水溶胀的，这些聚合物吸收的水量是pH依赖型的，但是，用Eudragit RL和RS包衣的剂型是pH非依赖型的。
在某些优选实施方案中，丙烯酸包衣包括两种丙烯酸树脂漆的混合物，它们可分别以商品名EudragitRL30D和EudragitRS30D从Rohm Pharma购得。EudragitRL30D和EudragitRS30D是丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯的共聚物，其中具有低含量的季铵基团，在EudragitRL30D中，铵基与剩余中性(甲基)丙烯酸酯的摩尔比为1∶20，在EudragitRS30D中为1∶40。平均分子量为约150,000。编码指示RL(高渗透性)和RS(低渗透性)指这些试剂的渗透性质。EudragitRL/RS混合物不溶于水和消化液。但是，由它们形成的包衣在水性溶液和消化液中是可溶胀和可渗透的。
为了最终获得具有所需溶出度曲线的控释剂型，可以以任何所需比率将本发明的EudragitRL/RS分散体混合到一起。可从例如源自100％EudragitRL、50％EudragitRL和50％EudragitRS、以及10％EudragitRL90％EudragitRS的延迟包衣获得合意的控释剂型。当然，本领域技术人员将意识到，也可以使用其它丙烯酸聚合物，例如EudragitL。
控释包衣中的增塑剂 在本发明的实施方案中，当包衣包括疏水控释材料的水分散体时，在疏水材料的水分散体中添加有效量的增塑剂将进一步改进控释包衣的物理性质。例如，由于乙基纤维素具有相对高的玻璃化转变温度，在正常包衣条件下不能形成柔韧的膜，所以优选在使用包含乙基纤维素的控释包衣作为包衣材料前，向其中添加增塑剂。通常，包衣溶液所含的增塑剂量基于成膜剂的浓度，例如最通常为成膜剂重量的约1至约50％。但是，只能在用具体包衣溶液和施用方法仔细实验后，才能正确确定增塑剂的浓度。
用于乙基纤维素的合适增塑剂的例子包括水不溶性增塑剂如癸二酸二丁酯、邻苯二甲酸二乙酯、柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯、和三醋精，尽管可能使用其它水不溶性增塑剂(例如乙酰化的单酸甘油酯、邻苯二甲酸酯、蓖麻油等)。柠檬酸三乙酯是用于本发明乙基纤维素水分散体的极优选增塑剂。
用于本发明丙烯酸聚合物的合适增塑剂的例子包括但不限于柠檬酸酯如柠檬酸三乙酯NF XVI、柠檬酸三丁酯、邻苯二甲酸二丁酯、和可能1，2-丙二醇。其它增塑剂包括聚乙二醇、丙二醇、邻苯二甲酸二乙酯、蓖麻油、和三醋精，已经证实它们适合增强由丙烯酸膜如EudragitRL/RS漆溶液形成的膜的弹性。柠檬酸三乙酯是用于本发明丙烯酸聚合物水分散体的极优选增塑剂。
在某些实施方案中，向控释包衣中添加少量滑石可减少水分散体在过程中粘结的趋势，并可作为抛光剂。
额外的药物 大麻素类如屈大麻酚可单独使用或与其它药物组合。本领域技术人员将容易地意识到，例如在AIDS消瘦综合征的情况下，患者将可能还服用对抗AIDS病毒的药物。类似地，本领域技术人员将容易地意识到，接受癌症化疗的患者还可以接受其它止吐药，希望减轻疼痛的癌症患者可能接受阿片类以及非甾类抗炎药。本发明的剂型和方法还可包括一种或多种额外的治疗活性剂，例如非麻醉性止痛药如对乙酰氨基酚或阿司匹林、阿片或鸦片剂止痛药、非甾类抗炎药(NSAID，例如非选择性环氧酶抑制剂和COX-2抑制剂)、止吐药(例如昂丹司琼)和甾体(例如醋酸甲地孕酮、氧雄龙、羟甲烯龙)。在本发明的某些实施方案中，将第二治疗活性药、包括但不限于上述药物加入大麻素口服剂型中。在还其它实施方案中，将第二治疗活性药独立施用至患者，与大麻素口服剂型联合。治疗剂的施用顺序并非很关键。“联合疗法”包括将上述治疗剂进一步与其它生物学活性成分组合施用，例如但不限于将疼痛缓解剂如甾类或非甾类抗炎药、或例如用于提高胃运动的药物与非药物治疗例如但不限于手术的组合。
还可以按顺序施用组成联合疗法的治疗化合物，其中通过要求两步骤施用的方案分别施用治疗化合物。因此，方案可要求按顺序施用治疗化合物，其中独立活性剂的施用是空间上分离的。多次施用步骤之间的时间段范围可以为例如几分钟、几小时到几天，这取决于各治疗化合物的性质，例如治疗化合物的效能、溶解度、生物利用度、血浆半衰期和动力学曲线，还取决于食物摄取的影响以及患者的年龄和病症。靶分子浓度的生理节奏变化也可决定最佳给药间隔。
联合疗法的治疗化合物是否同时施用、基本上同时施用、或按顺序施用，这涉及如下方案该方案要求通过口服途径施用一种治疗化合物，通过口服途径、经皮途径、静脉内途径、肌内途径、或通过例如粘膜组织直接吸收施用另一种治疗化合物。无论联合疗法的治疗化合物是独立或一起通过口服、直肠、局部、口腔、舌下、还是非肠道(例如皮下、肌内、静脉内和皮内注射、或输液技术)施用，所述各治疗化合物都将包含在药物学可接受的赋形剂、稀释剂或其它剂型组分的合适药物剂型中。
可包括通常用于药物组合物的其它添加剂，这些添加剂在本领域中是公知的。这些添加剂包括药物学可接受的防粘剂、消泡剂、缓冲剂、抗氧化剂、防腐剂、螯合剂、粘度改良剂、张力剂、调味剂、着色剂、芳香剂、遮光剂、悬浮剂、粘合剂、填充剂、增塑剂、润滑剂、及其混合物。根据所需的具体性质，本领域技术人员可容易地确定这些添加剂的量，同时要注意任何所述的添加剂应优选不损害最终剂型的稳定性。
施用途径 本发明的剂型优选是口服施用的。但是，本领域技术人员将理解，本发明的稳定大麻素剂型不限于通过口服途径施用，还可通过鼻饲途径、经皮途径、静脉内途径、肌内途径、或通过粘膜组织直接吸收(例如口腔或直肠)来施用。尽管目前优选特别适合口服施用的剂型，但本发明的剂型也可配制用于局部、透皮、口腔、眼部、肺部、阴道、直肠、透粘膜或非肠道施用、以及用于口服施用。因此，按照需要，该剂型可为溶液剂、悬浮剂、乳剂、栓剂、喷雾、气雾剂、凝胶剂、滴剂、糖浆、酏剂、或其它剂型。
剂量 屈大麻酚的剂量范围可在每天单剂量或分剂量2.5mg至20mg内广泛变化，或者可利用治疗等价量的一种或多种其它大麻素类(可由本领域技术人员确定)。
制备胶囊 在本发明的一个实施方案中，大麻素剂型为液体填充的硬胶囊。液体填充操作的基本部分是能够有效密封胶囊。可用于密封硬明胶胶囊的方法是使用明胶带连接和使用水醇溶液密封。胶囊密封过程使用如下原理通过向囊体和囊帽之间的区域施用水分，来降低明胶的融点。用于工业密封硬明胶胶囊的一种机器可以购买得到，它以名称LEMSTM 30出售(Liquid Encapsulation by Microspray)。该机器通过传输器与胶囊填充机的出口相连。
可使用Capsugel LEMS体系和胶囊填充机(Bosch、Zanazzi等)制备在室温下稳定的大麻素(例如屈大麻酚)硬明胶胶囊。或者，也可通过使用连接方法密封硬明胶胶囊的两半(例如Shionogi HG胶囊连接机)，来制造它们。其它(任选)方法学对本领域技术人员是已知的，列举于各种工业出版物中(参见例如Cole，E.T.，Liquid Filled andSealed Hard Gelatin Capsules，Capsugel Library(最初在GattefosséBulletin nr 92(1992)出版)，该文献纳入本文作为参考。
本发明的优点 品牌产品Marinol(在软明胶胶囊中的屈大麻酚溶液)在室温下是极不稳定的。因此，Marinol的制造商(Unimed Pharmaceuticals Inc.)推荐将该产品贮存在冷冻(2-8℃)或凉爽(8-15℃)条件下(Marinol包装标签，Physicians Desk Reference，Ed.2003)。不像品牌产品Marinol，本发明提供的大麻素(例如屈大麻酚)剂型药物产品优选在所有条件，即冷冻、凉爽和室温(25℃/60％RH)下是稳定的。有助于提高本发明稳定性、尤其是在室温下稳定性的因素包括硬明胶壳实施方案中不存在甘油(丙三醇)；硬明胶壳实施方案中包含少量水分；硬明胶胶囊壳的氧渗透性很低；硬明胶胶囊对热和湿度的敏感性很低；和剂型中存在芝麻素和/或其它抗氧化剂。在某些实施方案中，有助于提高本发明大麻素剂型稳定性的额外因素包括添加稳定有效量的有机碱(例如乙醇胺和甲基葡胺)；和/或添加稳定有效量的额外抗氧化剂，所述抗氧化剂可以天然存在于或可以不天然存在于油基载体中(例如芝麻素、卵磷脂和/或L-抗坏血酸-6-棕榈酸酯)。
在某些优选实施方案中，本发明的大麻素剂型可提高大麻素的递送程度、递送速率、和/或从胃肠道吸收的一致性。
本发明的用途 本发明的剂型可用于治疗和预防各种疾病，包括例如恶心、呕吐、厌食症、恶病质、疼痛、胃肠道不适(例如胃灼热、消化不良、胃痛、酸胃)、炎性肠病、克罗恩病、胃炎、肠易激综合征、溃疡性结肠炎、偏头痛、绝经后综合征、阿尔茨海默痴呆、躁动、肌肉痉挛和其它不随意运动障碍、帕金森病和帕金森型综合征、作为多发型硬化结果的痉挛状态、青光眼、焦虑症。据报道，大麻素类如屈大麻酚还显示其它生物学活性，这些生物学活性给予它们可能的治疗应用，例如用于治疗偏头痛、脊髓损伤、焦虑、和作为止痛药(例如用于治疗神经性疼痛)。大麻素类如屈大麻酚可以以协同方式与阿片类止痛药一起用于减轻疼痛；合并的优点可包括减少阿片类的施用(导致减少副作用)，可以节约阿片(即允许减少阿片的剂量以获得相等的作用)。已经将屈大麻酚还用于治疗癌症恶病质(其中食欲损失会诱导癌症患者的营养不良)。还可用于治疗运动障碍，包括张力失常、亨廷顿病、帕金森病和图雷特综合征、癫痫，以及用于阿尔茨海默症的食欲刺激。根据本发明制备的大麻素剂型的用途预期为上述任何用途或所有用途、以及本领域技术人员已知或将要知道的任何其它用途。
本文所有具体实施方案中关于术语如“大麻素类”、“屈大麻酚”、“载体”、“油基化合物”、“油基载体”、“稳定剂”、“抗氧化剂”、“表面活性剂”、“乳化剂”、“吸收促进剂”、“成分的百分比”、“稳定性条件”、“稳定性曲线”、“降解产物的百分比”、“杂质的百分比”等的描述均可用于说明书概述部分和所附权利要求书中所述的发明种类。
实施例 下列实施例说明本发明的不同方面，它们用于帮助理解本发明。这些实施例不应理解为具体限制本文所述和主张的发明。认为本发明的变化，包括取代现在已知或将要开发的所有等价物、和剂型变化或实验设计的微小变化都落入本发明和所附权利要求书的范围内，所述取代将在本领域技术人员的技术范围内。
使用下列设备和程序来开发并分析在室温下稳定的屈大麻酚剂型 设备 Agilent 1100HPLC Agilent 6890GC MaximaTM数字混合器(Fischer Scientific) Isotemp数字电热板搅拌器 玻璃烧杯 容量瓶 烘箱 溶出/崩解程序 将精密量取体积(500mL)的溶出介质转移到USP溶出装置2的6个圆柱形玻璃容器的每一个中。使装置在37℃平衡1小时。将一个胶囊放在各容器中，使胶囊沉入容器底部，然后开始旋转桨叶。在崩解测试过程中，桨叶的旋转速率保持在50rpm。观察胶囊，记录各胶囊壳破裂所用的时间。通过视觉观察胶囊失去完整性来识别胶囊的破裂。
实施例1制备程序 按照本领域技术人员已知的程序化学合成Δ-9-四氢大麻酚(屈大麻酚)，将它作为浅黄色树脂油供应，该油在室温下是粘度的，在冷冻时硬化。将化学合成的屈大麻酚供应到圆底烧瓶中，烧瓶具有高真空接口、24/40o-环密闭接头和可烘烤的PTFE塞。
如下制备芝麻油中的屈大麻酚将油浴(真空泵油，Fisher CAS#72623-87-1)加热到90-95℃。在预热的油浴中暖热包含屈大麻酚的烧瓶(约10min)，直到屈大麻酚变成可流动的液体。在暖热烧瓶前，除去烧瓶的真空接口。通过使用玻璃移液管，将屈大麻酚转移到玻璃容器中，记录转移的准确量。计算要添加到混合物中以获得所需屈大麻酚浓度的芝麻油的确切量。将贮存在室温下的芝麻油(芝麻油NF，RBDW(RBDW＝精炼、漂白、除臭并防寒))转移到屈大麻酚容器中，记录转移的准确量。将包含屈大麻酚和芝麻油的混合物在油浴中再加热约5分钟，然后用涡旋器充分混合5分钟。将所得溶液冷却到室温，对样品进行分析。
实施例2填充硬明胶胶囊 通过将等量的醇与DI水混合，制备用于密封硬明胶胶囊的溶剂溶液(1∶1乙醇-DI水)。除去胶囊帽。通过使用DISTRIMAN重复移液管，将184μL按实施例1制备的剂型(165mg的当量体积)填充到囊体中。将小唇刷浸入密封溶液中，再用唇刷涂抹囊帽的内壁。立即将囊体与囊帽闭合。将所填充的胶囊干燥，转移到干净的玻璃瓶中，贮存在不同的温度条件下(25℃/60％RH、40℃/75％RH和55℃)，用于稳定性研究(参见下面实施例13的稳定性研究)。用于该研究的胶囊为3号胶囊，在总共165mg溶液中包含5mg屈大麻酚(在胶囊中提供约3.03％的药物浓度)。
实施例3商业制造 可有效地用于商业制造程序的实施例如下 1、将所需量的芝麻油(例如总批次重量的约50％)称取到干净的不锈钢罐中。
2、将芝麻油暖热到约55±5℃。在暖热油过程中保持惰性覆盖(任何稀有气体，例如氮、氦、氩)以防止氧化。
3、将包含屈大麻酚的烧瓶称重，记录毛重。在对流烘箱、油浴或水浴中将容器真空加热至约95±5℃，直到原材料融化为易流动的液体。确保加热是均匀的。记录加热时间。
4、缓慢除去烧瓶上的接口，在搅拌下将屈大麻酚转移至预热的芝麻油中。用几份热芝麻油将原材料烧瓶漂洗2至3次。将漂洗液添加到芝麻油容器中。用适当的工业搅拌器混合10至15分钟。记录混合时间。
5、称量原材料烧瓶，以获得皮重。毛重与皮重之间的差异应是转移至芝麻油中的真实数量。
6、用合适的有机溶剂(例如甲醇、乙醇、二氯甲烷)洗涤原材料容器。收集洗涤液用于分析。
7、再称量原材料容器，以获得洗涤后的容器重量。计算用于配制约50％屈大麻酚溶液所用的屈大麻酚重量。
8、对50％屈大麻酚溶液进行HPLC测定。确定准确的稀释因子(例如49.85％屈大麻酚)。
9、计算要添加到混合物中以获得所需屈大麻酚浓度(例如12重量％、6重量％、3重量％、1.5重量％)的芝麻油的额外量。
10、在搅拌下将计算量的暖热芝麻油缓慢添加到混合物中。用钢刮刀或适当的混合装置充分混合15至20分钟。
11、将屈大麻酚溶液冷却到室温。记录冷却时间。
12、对样品进行分析。
实施例4商业填充硬明胶胶囊 液体填充操作的重要方面是能够有效地密封胶囊。可用于密封硬明胶胶囊的方法为例如使用明胶带结合和使用水醇溶液密封。胶囊密封过程使用如下原理通过向囊体和囊帽之间的区域应用水分，降低明胶的融点。用于工业密封硬明胶胶囊的机器是可以购买得到的，它以名称LEMSTM 30出售(Liquid Encapsulation byMicrospray)。该机器通过传输器与胶囊填充机的出口相连。
可使用Capsugel LEMS系统和胶囊填充机(Bosch、Zanazzi等)制造屈大麻酚硬明胶室温(“HG RT”)胶囊。或者，也可通过使用结合方法密封硬明胶胶囊的两半(例如Shionogi HG胶囊结合机)，来制造它们。
实施例5崩解研究 根据下述方法，对所制备的屈大麻酚-芝麻油剂型填充的硬明胶胶囊进行崩解研究。实施例5测试的剂型是在超精炼芝麻油(Croda)中包含5mg的Δ-9-THC(3.03％)的胶囊。剂型总共为165mg，包封在3号胶囊中。
与评价体内性能最通常相关的测试是溶出度实验。在开发剂型时，使用溶出度作为测试工具，为剂型选择适当的赋形剂。美国药典(USP)对品牌产品Marinol要求溶出度实验，该产品为液体填充的软明胶胶囊，所以溶出度实验实际上是崩解实验。在本研究中，使用USP溶出装置2进行所有的崩解实验。在USP 711节描述了该装置。
崩解介质使用水和下列缓冲溶液作为崩解介质，将它们的pH调整至所述值的±0.05单位以内。
1.Nanopure水 2.磷酸盐缓冲液(pH 1.2) 3.醋酸盐缓冲液(pH 4.5) 4.磷酸盐缓冲液(pH 6.8) 程序将精密量取体积(500mL)的溶出介质转移到USP溶出装置2的6个圆柱形玻璃容器的每一个中。使装置在37℃平衡1小时。将一个胶囊放在各容器中，使胶囊沉入容器底部，然后开始旋转桨叶。在崩解测试过程中，桨叶的旋转速率保持在50rpm。观察胶囊，记录各胶囊壳破裂所用的时间。通过视觉观察胶囊失去完整性来识别胶囊的破裂。
表2提供了实施例5所用的六个屈大麻酚USP 5mg胶囊在水和pH 1.2、4.5和6.8缓冲溶液(如上所述)中的崩解时间。无论所用的崩解介质是什么，所有胶囊均在小于2分钟以内崩解(完全在USP专论要求的15分钟以内)。这些结果表明，实施例5的屈大麻酚胶囊可在所有测试介质中迅速崩解，因此屈大麻酚应该可以在胃肠道的任何部分容易地吸收。
表2 因此，这些胶囊的崩解时间符合USP对屈大麻酚胶囊不得大于30分钟的要求。
实施例6稳定性结果-水分的存在 在实施例6中，按照实施例1制备屈大麻酚剂型，其中包含在超精炼芝麻油(Croda)中的5mg屈大麻酚(3.03重量％)。将水添加到剂型中，将剂型涡旋几小时。然后，在离心后将剂型与剩余的水分离。尽管没有测量/计算剂型中的水量，但相信剂型应该是用水饱和的，因为将它混合了几个小时。将剂型在55℃下的琥珀色玻璃瓶内贮存2周，同时测定稳定性。在55℃下进行2周稳定性研究的原理是基于如下假设，即所获得的数据应该充分代表在室温下贮存两年的产品的贮存期限。
实施例6的稳定性测定结果列于下面表3中。
表3 *对照 对芝麻油中的屈大麻酚溶液进行的水分饱和研究表明了活性成分屈大麻酚的极不稳定性。具体地，测定显示，在55℃下贮存一周后，活性药物的水平下降至其起始量的90％以下，同时产生了大量的杂质。在贮存期间，降解产物D8THC、CBN和CBD的水平持续显著升高。基于该稳定性结果，确定实施例6的剂型缺少足够的稳定性，例如以获得两年的贮存期限。据推测，这种缺少稳定性的原因是由于剂型中存在水分并缺少足够的抗氧化剂，以防止屈大麻酚在该环境中降解(发现超精炼芝麻油缺少这些成分；参见下面)。
长期稳定性结果-水分的存在 为了证实存在水分和缺少足够的抗氧化剂是否导致缺少稳定性和屈大麻酚相关杂质如Δ-8-THC、CBD和CBN的增加，使用来自Arista、Croda和Dipasa的芝麻油，在室温条件和加速条件下进行长期稳定性研究。
实施例6A在源自Arista的芝麻油中的屈大麻酚溶液-胶囊 在实施例6A中，使用源自Arista的芝麻油，根据实施例6制备屈大麻酚剂型。根据实施例6的程序，将实施例6A的剂型暴露至水分。然后根据实施例2，将屈大麻酚剂型用于填充硬明胶胶囊。最初测定胶囊内的剂型，然后在25℃3个月和6个月；40℃1、2和3个月以及55℃1周和2周时测定。
实施例6A在25℃时的稳定性测定结果列于下面表4中。
表4 实施例6A在40℃时的稳定性测定结果列于下面表5中。
表5 实施例6A在55℃时的稳定性测定结果列于下面表6中。
表6 实施例6B在源自Croda的芝麻油中的溶液屈大麻酚 在实施例6B中，使用源自Croda的芝麻油，根据实施例6A制备屈大麻酚剂型。根据实施例6的程序，将实施例6B的剂型暴露至水分。然后根据实施例2，将屈大麻酚剂型用于填充硬明胶胶囊。最初测定胶囊内的剂型，然后在25℃3个月和6个月；40℃1、2和3个月以及55℃1周和2周时测定。
实施例6B在25℃时的稳定性测定结果列于下面表7中 表7 实施例6B在40℃时的稳定性测定结果列于下面表8中 表8 实施例6B在55℃时的稳定性测定结果列于下面表9中 表9 实施例6C源自Dipasa 在实施例6C中，使用源自Dipasa的芝麻油，根据实施例6制备屈大麻酚剂型。根据实施例6的程序，将实施例6C的剂型暴露至水分。然后根据实施例2，将屈大麻酚剂型用于填充硬明胶胶囊。最初测定胶囊内的剂型，然后在25℃3个月和6个月；40℃1、2和3个月以及55℃1周和2周时测定。
实施例6C在25℃时的稳定性测定结果列于下面表10中 表10 实施例6C在40℃时的稳定性测定结果列于下面表11中 表11 实施例6C在50℃时的稳定性测定结果列于下面表12中 表12 实施例6D 在实施例6D中，使用源白Arista的芝麻油，根据实施例6制备屈大麻酚剂型。根据实施例6的程序，将实施例6D的剂型暴露至水分。然后将剂型用于填充琥珀色玻璃瓶。最初测定瓶内的剂型，然后在25℃3个月和6个月；40℃1、2和3个月以及55℃1周和2周时测定。
实施例6D在25℃时的稳定性测定结果列于下面表13中 表13 实施例6D在40℃时的稳定性测定结果列于下面表14中 表14 实施例6D在55℃时的稳定性测定结果列于下面表15中 表15 实施例6E 在实施例6E中，使用源自Croda的芝麻油，根据实施例6制备屈大麻酚剂型。根据实施例6的程序，将实施例6E的剂型暴露至水分。然后将剂型用于填充琥珀色玻璃瓶。最初测定瓶内的剂型，然后在25℃3个月和6个月；40℃1、2和3个月以及55℃1周和2周时测定。
实施例6E在25℃时的稳定性测定结果列于下面表16中 表16 实施例6E在40℃时的稳定性测定结果列于下面表17中 表17 实施例6E在55℃时的稳定性测定结果列于下面表18中 表18 实施例6F 在实施例6F中，使用源自Dipasa的芝麻油，根据实施例6制备屈大麻酚剂型。根据实施例6的程序，将实施例6F的剂型暴露至水分。然后将剂型用于填充琥珀色玻璃瓶。最初测定瓶内的剂型，然后在25℃3个月和6个月；40℃1、2和3个月以及55℃1周和2周时测定。
实施例6F在25℃时的稳定性测定结果列于下面表19中 表19 实施例6F在40℃时的稳定性测定结果列于下面表20中 表20 实施例6F在55℃时的稳定性测定结果列于下面表21中 表21 可以看出，在水分存在的情况下，屈大麻酚剂型通常是不稳定的。但是，利用源自Dipasa的芝麻油的屈大麻酚剂型在某种程度上可以抵抗由于水分的存在而引起的降解。这种稳定性可能是由于在源自Dipasa的芝麻油中存在高水平的抗氧化剂卵磷脂。
实施例7稳定性结果．添加甘油/丙三醇 在实施例7中，评价向配制到芝麻油溶液中的屈大麻酚内添加甘油的影响。在实施例7i-7v的每一个中，将指定量的甘油添加到按实施例1制备的剂型中。将剂型贮存在HPLC琥珀色玻璃瓶中。
实施例7-i在超精炼芝麻油NF(来自Croda)中包含5mg屈大麻酚溶液(3.03重量％)和1％(w/v)甘油。
实施例7-ii在超精炼芝麻油NF(来自Croda)中包含5mg屈大麻酚溶液(3.03重量％)和0.2％(w/v)甘油。
实施例7-iii在超精炼芝麻油NF(来自Croda)中包含5mg屈大麻酚溶液(3.03重量％)和0.1％(w/v)甘油。
实施例7-iv在超精炼芝麻油NF(来自Croda)中包含5mg屈大麻酚溶液(3.03重量％)和0.02％(w/v)甘油。
实施例7-v在超精炼芝麻油NF(来自Croda)中包含5mg屈大麻酚溶液(3.03重量％)和0.002％(w/v)甘油。
如上所述，实施例7测定的剂型分别在芝麻油中包含5mg屈大麻酚(3.03％)，将总共165mg/样品的剂型转移到琥珀色玻璃瓶中贮存。比较例9-ii是按照与实施例7-i-7v相同的方式制备的剂型，除了在实施例9-ii中没有添加甘油。
实施例7-i-7v的组成总结列于下面表22中 表22 然后在55℃的条件下，对实施例7的剂型分别进行一周和两周稳定性研究。结果提供于下面表23中 表23 *对照 基于表23所列的结果，显然在甘油存在的情况下，屈大麻酚是极不稳定的。事实上，当暴露于极少量的甘油(0.002％)时，在55℃下两周内，就有超过三分之一的活性成分屈大麻酚产生了降解。
长期稳定性结果-添加甘油/丙三醇 为了证实在屈大麻酚剂型中添加不同量的甘油是否导致缺少稳定性和屈大麻酚相关杂质如Δ-8-THC、CBD和CBN的增加，使用来自Arista、Croda和Dipasa的芝麻油，在室温条件和加速条件下进行长期稳定性研究。
实施例7A在源自Arista的芝麻油中的屈大麻酚溶液，同时添加不同量的甘油 在实施例7A中，在使用源自Arista的芝麻油的屈大麻酚剂型中，评价添加不同量的甘油的影响。在实施例7A-i-7A-v的每一个中，按照实施例7制备所添加的指定量甘油。然后根据实施例2，将剂型用于填充硬明胶胶囊。最初测定胶囊内的剂型，然后在25℃3个月和6个月；40℃1、2和3个月以及55℃1周和2周时测定。
实施例7A-i-7A-v在25℃时的稳定性测定结果列于下面表24中。
表24 实施例7A-i-7A-v在40℃时的稳定性测定结果列于下面表25中。
表25 实施例7A-i-7A-v在55℃时的稳定性测定结果列于下面表26中。
表26 实施例7B在源自Croda的芝麻油中的屈大麻酚溶液，同时添加不同量的甘油 在实施例7B中，在使用源自Croda的芝麻油的屈大麻酚剂型中，评价添加不同量的甘油的影响。在实施例7B-i-7B-v的每一个中，按照实施例7制备所添加的指定量甘油。然后根据实施例2，将剂型用于填充硬明胶胶囊。最初测定胶囊内的剂型，然后在25℃3个月和6个月；40℃1、2和3个月以及55℃1周和2周时测定。
实施例7B-i-7B-v在25℃时的稳定性测定结果列于下面表27中。
表27 实施例7B-i-7B-v在40℃时的稳定性测定结果列于下面表28中。
表28 实施例7B-i-7B-v在55℃时的稳定性测定结果列于下面表29中。
表29 实施例7C在源自Dipasa的芝麻油中的屈大麻酚溶液，同时添加不同量的甘油 在实施例7C中，在使用源自Dipasa的芝麻油的屈大麻酚剂型中，评价添加不同量的甘油的影响。在实施例7C-i-7C-v的每一个中，按照实施例7制备所添加的指定量甘油。然后根据实施例2，将剂型用于填充硬明胶胶囊。最初测定胶囊内的剂型，然后在25℃3个月和6个月；40℃1、2和3个月以及55℃1周和2周时测定。
实施例7C-i-7C-v在25℃时的稳定性测定结果列于下面表30中。
表30 实施例7C-i-7C-v在40℃时的稳定性测定结果列于下面表31中。
表31 实施例7C-i-7C-v在55℃时的稳定性测定结果列于下面表32中。
表32 实施例7D在源自Arista的芝麻油中的屈大麻酚溶液，同时添加不同量的甘油 在实施例7D中，在使用源自Arista的芝麻油的屈大麻酚剂型中，评价添加不同量的甘油的影响。在实施例7D-i-7D-v的每一个中，按照实施例7制备所添加的指定量甘油。然后将剂型用于填充琥珀色玻璃瓶。最初测定瓶内的剂型，然后在25℃3个月和6个月；40℃1、2和3个月以及55℃1周和2周时测定。
实施例7D-i-7D-v在25℃时的稳定性测定结果列于下面表33中。
表33 实施例7D-i-7D-v在40℃时的稳定性测定结果列于下面表34中。
表34 实施例7D-i-7D-v在55℃时的稳定性测定结果列于下面表35中。
表35 实施例7E在源自Croda的芝麻油中的屈大麻酚溶液，同时添加不同量的甘油 在实施例7E中，在使用源自Croda的芝麻油的屈大麻酚剂型中，评价添加不同量的甘油的影响。在实施例7E-i-7E-v的每一个中，按照实施例7制备所添加的指定量甘油。然后将剂型用于填充琥珀色玻璃瓶。最初测定瓶内的剂型，然后在25℃3个月和6个月；40℃1、2和3个月以及55℃1周和2周时测定。
实施例7E-i-7E-v在25℃时的稳定性测定结果列于下面表36中。
表36 实施例7E-i-7E-v在40℃时的稳定性测定结果列于下面表37中。
表37 实施例7E-i-7E-v在55℃时的稳定性测定结果列于下面表38中。
表38 实施例7F在源自Dipasa的芝麻油中的屈大麻酚溶液，同时添加不同量的甘油 在实施例7F中，在使用源自Dipasa的芝麻的屈大麻酚剂型中，评价添加不同量的甘油的影响。在实施例7F-i-7F-v的每一个中，按照实施例7制备所添加的指定量甘油。然后将剂型用于填充琥珀色玻璃瓶。最初测定瓶内的剂型，然后在25℃3个月和6个月；40℃1、2和3个月以及55℃1周和2周时测定。
实施例7F-i-7F-v在25℃时的稳定性测定结果列于下面表39中。
表39 实施例7F-i-7F-v在40℃时的稳定性测定结果列于下面表40中。
表40 实施例7F-i-7F-v在55℃时的稳定性测定结果列于下面表41中。
表41 从上述结果可以看出，添加甘油使得屈大麻酚极不稳定。化学降解的屈大麻酚量与所添加的甘油浓度成比例。随着贮存时间增加，屈大麻酚持续降解。但是，在源自Dipasa的芝麻油中的屈大麻酚可高度抵抗由甘油引起的降解。相信这种稳定性是由于在源自Dipasa的芝麻油中具有高含量的抗氧化剂，最值得一提的是卵磷脂。
实施例8稳定性研究 人用药品注册技术规范的国际协调会议(The International Conference onHarmonisation(ICH)of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals forHuman Use，ICH)采用科学的标准进行稳定性测试。这些标准是由FDA出版的指导原则的基础(工业指导原则，Q1A)。稳定性实验的目的是为产品的质量和安全性如何随时间变化提供证据。根据FDA指导原则，如果产品在40℃(超过长期贮存指定温度15℃)的加速测试条件下稳定6个月，则指定最终产品在室温下(25℃)具有暂定两年的失效期。在实施例8中，根据实施例1制备芝麻油(超精炼，来自Croda)中的屈大麻酚剂型，将剂型包装在圆形琥珀色玻璃瓶中，在40℃/75％相对湿度(RH)的高温高湿水平下贮存，以证明剂型在室温下的稳定性。还在2-8℃、25℃/60％相对湿度和30℃/60％相对湿度测试该剂型。
在按照表42所列的条件贮存预定的时间段后，通过使用手册(USP)HPLC方法，确定屈大麻酚和杂质/降解产物[D8THC、大麻酚(CBN)和大麻二酚(CBD)]的浓度。实施例8的稳定性测试结果列于下面表42中。
表42 ND＝未检测到 NMT＝不大于 GC＝气相色谱法 相信上述稳定性研究可证明，通过除去甘油/丙三醇，可获得在室温下稳定两年的屈大麻酚口服药物产品。
假设硬明胶胶囊壳不包含丙三醇，则可消除导致药用活性成分屈大麻酚不稳定性的主要原因(与包封在软明胶胶囊中的参比标准产品Marinol相比)。而且，通过利用硬明胶胶囊包封屈大麻酚溶液，消除了对增塑剂(甘油)的需要。
实施例9不同品牌的芝麻油对稳定性的影响 为了研究芝麻油的类型和来源对药用活性成分屈大麻酚的影响，从下列厂商处获得不同来源的芝麻油来自Croda的超精炼NF级；来自Arista&Dipasa的NF级；和来自Columbus的食品级。根据实施例1所述的方法，制备包含不同量活性成分(屈大麻酚)和芝麻油的剂型。
实施例9-i为芝麻油NF(来自Arista)中的5mg屈大麻酚(3.03重量％)溶液。
实施例9-ii为芝麻油(超精炼NF，来自Croda)中的5mg屈大麻酚(3.03重量％)溶液。
实施例9-iii为芝麻油(NF，来自Dipasa)中的10mg屈大麻酚(6.06重量％)溶液。
实施例9-iv为食品级芝麻油(获自Columbus)中的10mg屈大麻酚(6.06重量％)溶液。
实施例9-i-9-iv的组成总结列于下面表43中 表43 将剂型贮存在55℃下的琥珀色玻璃瓶中，同时在高温条件下测试稳定性(起始(“零时”)，55℃分别一周和两周)。结果示于表44中。
表44 基于上面表44所列的结果，所使用的芝麻油类型(和来源)在稳定活性成分屈大麻酚方面具有重要作用。当与用源自Croda和Arista的NF级芝麻油和源自Columbus的食品级芝麻油制备的类似剂型相时，用源自Dipasa的NF级芝麻油制备的屈大麻酚剂型具有更高的稳定性。
长期稳定性结果-不同品牌芝麻油对稳定性的影响 相信在屈大麻酚剂型中所用的芝麻油来源对剂型的稳定性很重要。为了证实某些品牌的芝麻油中缺少足够的抗氧化剂是否会引起缺少稳定性和屈大麻酚相关杂质如Δ-8-THC、CBD和CBN的增加，使用来自Arista、Croda和Dipasa的芝麻油，在室温条件和加速条件下进行长期稳定性研究。
实施例9AArista牌芝麻油对稳定性的影响 在实施例9A中，评价在屈大麻酚剂型中所用Arista牌芝麻油的影响。按照实施例9-i所述的方法制备剂型。然后根据实施例2，将剂型用于填充硬明胶胶囊。最初测定胶囊内的剂型，然后在25℃3个月和6个月；40℃1、2和3个月以及55℃1周和2周时测定。
实施例9A在25℃时的稳定性测定结果列于下面表45中。
表45 实施例9A在40℃时的稳定性测定结果列于下面表46中。
表46 实施例9A在55℃时的稳定性测定结果列于下面表47中。
表47 实施例9BCroda牌芝麻油对稳定性的影响 在实施例9B中，评价在屈大麻酚剂型中所用Croda牌芝麻油的影响。按照实施例9-ii所述的方法制备剂型。然后根据实施例2，将剂型用于填充硬明胶胶囊。最初测定胶囊内的剂型，然后在25℃3个月和6个月；40℃1、2和3个月以及55℃1周和2周时测定。
实施例9B在25℃时的稳定性测定结果列于下面表48中。
表48 实施例9B在40℃时的稳定性测定结果列于下面表49中。
表49 实施例9B在55℃时的稳定性测定结果列于下面表50中。
表50 实施例9CDipasa牌芝麻油对稳定性的影响 在实施例9C中，评价在屈大麻酚剂型中所用Dipasa牌芝麻油的影响。按照实施例9-iii所述的方法制备剂型，其中屈大麻酚浓度为3.03％。然后根据实施例2，将剂型用于填充硬明胶胶囊。最初测定胶囊内的剂型，然后在25℃3个月和6个月；40℃1、2和3个月以及55℃1周和2周时测定。
实施例9C在25℃时的稳定性测定结果列于下面表51中。
表51 实施例9C在40℃时的稳定性测定结果列于下面表52中。
表52 实施例9C在55℃时的稳定性测定结果列于下面表53中。
表53 实施例9DArista牌芝麻油对稳定性的影响-小瓶 在实施例9D中，评价在屈大麻酚剂型中所用Arista牌芝麻油的影响。按照实施例9-i所述的方法制备剂型。然后将剂型用于填充琥珀色玻璃瓶。最初测定瓶内的剂型，然后在25℃3个月和6个月；40℃1、2和3个月以及55℃1周和2周时测定。
实施例9D在25℃时的稳定性测定结果列于下面表54中。
表54 实施例9D在40℃时的稳定性测定结果列于下面表55中。
表55 实施例9D在55℃时的稳定性测定结果列于下面表56中。
表56 实施例9ECroda牌芝麻油对稳定性的影响-小瓶 在实施例9E中，评价在屈大麻酚剂型中所用Croda牌芝麻油的影响。按照实施例9-ii所述的方法制备剂型。然后将剂型用于填充琥珀色玻璃瓶。最初测定瓶内的剂型，然后在25℃3个月和6个月；40℃1、2和3个月以及55℃1周和2周时测定。
实施例9E在25℃时的稳定性测定结果列于下面表57中。
表57 实施例9E在40℃时的稳定性测定结果列于下面表58中。
表58 实施例9E在55℃时的稳定性测定结果列于下面表59中。
表59 实施例9FDipasa牌芝麻油对稳定性的影响-小瓶 在实施例9F中，评价在屈大麻酚剂型中所用Dipasa牌芝麻油的影响。按照实施例9-iii所述的方法制备剂型。然后将剂型用于填充琥珀色玻璃瓶。最初测定瓶内的剂型，然后在25℃3个月和6个月；40℃1、2和3个月以及55℃1周和2周时测定。
实施例9F在25℃时的稳定性测定结果列于下面表60中。
表60 实施例9F在40℃时的稳定性测定结果列于下面表61中。
表61 实施例9F在55℃时的稳定性测定结果列于下面表62中。
表62 基于上表所列的结果，显然芝麻油的来源对屈大麻酚剂型的稳定性具有关键作用。与来自Croda的超精炼芝麻油相比，包含来自Arista和Dipasa的NF级芝麻油的剂型具有更高的稳定性。
实施例10剂型9-iii的HPLC分析 在实施例10中，进一步分析实施例9-iii的屈大麻酚溶液。在实施例10a中，将实施例9-iii的剂型在55℃下贮存两周，然后进行HPLC分析。结果提供于图1中。
屈大麻酚药物产品稳定性样品的高效液相色谱法(HPLC)分析所获得的色谱图显示，在约4.4分钟有色谱峰，它对应芝麻素，即芝麻油中的主要抗氧化剂(图1)。
通过将芝麻素掺入样品溶液中，证实了芝麻素的存在。具体地，在实施例10b中，将获自Industrial Research Ltd.，Lower Hutt，New Zealand的1重量％芝麻素(纯度＞95％)掺入实施例9-iii的剂型中。将实施例10b的剂型在55℃下贮存两周，然后进行HPLC分析。结果提供于图2中。
在将NF级芝麻油纯化为超精炼NF级芝麻油的过程中，除去了大多数杂质，包括所有的芝麻油抗氧化剂(超精炼油PN-25，Croda Inc.数据表，纳入本文作为参考)。因此，用源自Croda的超精炼芝麻油制备的屈大麻酚剂型的不稳定性可能来自缺少抗氧化剂，尤其是芝麻素。获自不同厂商(Arista、Dipasa、Croda、Columbus)的芝麻油说明书表明，芝麻素仅存在于食品极和NF级芝麻油中，但不存在于源自Croda的超精炼芝麻油中。
实施例11稳定性结果-添加游离脂肪酸 使用食品级芝麻油制备的屈大麻酚剂型的不稳定性导致我们进一步研究芝麻油中其它杂质的影响(包括游离脂肪酸对屈大麻酚剂型的影响)。芝麻油包含一种或多种游离脂肪酸，其中主要是肉豆蔻酸(Beckstrom-Sternberg等人，1994)。为了检查酸的存在是否会氧化屈大麻酚，评价了向配制成芝麻油溶液的屈大麻酚中添加脂肪酸的影响。在实施例11中，向按照实施例1制备的剂型中添加指定量的脂肪酸。
实施例11-i为5mg屈大麻酚(3.03％)和0.5％肉豆蔻酸的芝麻油NF(来自Arista)溶液。
实施例11-ii为5mg屈大麻酚(3.03％)和0.1％肉豆蔻酸的芝麻油NF(来自Arista)溶液。
实施例11-iii为5mg屈大麻酚(3.03％)和0.05％肉豆蔻酸的芝麻油NF(来自Arista)溶液。
实施例11-iv为5mg屈大麻酚(3.03％)和0.007％肉豆蔻酸的芝麻油NF(来自Arista)溶液。
实施例11-v为5mg屈大麻酚(3.03％)和0.5％肉豆蔻酸的超精炼芝麻油NF(来自Croda)溶液。
实施例11-vi为5mg屈大麻酚(3.03％)和0.1％肉豆蔻酸的超精炼芝麻油NF(来自Croda)溶液。
实施例11-vii为5mg屈大麻酚(3.03％)和0.05％肉豆蔻酸的超精炼芝麻油NF(来自Croda)溶液。
实施例11-viii为5mg屈大麻酚(3.03％)和0.007％肉豆蔻酸的超精炼芝麻油NF(来自Croda)溶液。
实施例11-i-11-viii的组成总结列于下面表63中。
表63 将剂型贮存在55℃下的琥珀色玻璃瓶中，分别在一周(表64)和两周(表65)测试稳定性。
表64 *A＝Arista，C＝Croda 表65 *A＝Arista，C＝Croda 从表64和65所列的结果能够看到，向屈大麻酚剂型中添加肉豆蔻酸导致活性成分屈大麻酚降解。还可以通过如下事实部分或完全解释该结果，即来自Croda的超精炼芝麻油不包含芝麻素。
长期稳定性结果-添加游离脂肪酸 为了证实向屈大麻酚剂型中添加游离脂肪酸肉豆蔻酸是否引起缺少稳定性和屈大麻酚相关杂质如Δ-8-THC、CBD和CBN的增加，使用来自Arista、Croda和Dipasa的芝麻油，在室温条件和加速条件下进行长期稳定性研究。
实施例11A在源自Arista的芝麻油中的屈大麻酚溶液-胶囊 在实施例11A中，使用源自Arista的芝麻油，根据实施例11-i和11-ii制备屈大麻酚剂型11A-i和11A-ii。剂型11A-i包含0.5％肉豆蔻酸，剂型11A-ii包含0.1％肉豆蔻酸。然后根据实施例2，将屈大麻酚剂型用于填充硬明胶胶囊。最初测定胶囊内的剂型，然后在25℃3个月和6个月；40℃1、2和3个月以及55℃1周和2周时测定。
实施例11A-i-ii在25℃时的稳定性测定结果列于下面表66中。
表66 实施例11A-i-ii在40℃时的稳定性测定结果列于下面表67中。
表67 实施例11A-i-ii在55℃时的稳定性测定结果列于下面表68中。
表68 实施例11B在源自Croda的芝麻油中的屈大麻酚溶液-胶囊 在实施例11B中，使用源自Croda的芝麻油，根据实施例11-v和11-vi制备屈大麻酚剂型11B-i和11B-ii。剂型11B-i包含0.5％肉豆蔻酸，剂型11B-ii包含0.1％肉豆蔻酸。然后根据实施例2，将屈大麻酚剂型用于填充硬明胶胶囊。最初测定胶囊内的剂型，然后在25℃3个月和6个月；40℃1、2和3个月以及55℃1周和2周时测定。
实施例11B-i-ii在25℃时的稳定性测定结果列于下面表69中。
表69 实施例11B-i-ii在40℃时的稳定性测定结果列于下面表70中。
表70 实施例11B-i-ii在55℃时的稳定性测定结果列于下面表71中。
表71 实施例11C在源自Dipasa的芝麻油中的屈大麻酚溶液-胶囊 在实施例11C中，使用源自Dipasa的芝麻油，根据实施例11B-i和11B-ii制备屈大麻酚剂型11C-i和11C-ii。剂型11C-i包含0.5％肉豆蔻酸，剂型11C-ii包含0.1％肉豆蔻酸。然后根据实施例2，将屈大麻酚剂型用于填充硬明胶胶囊。最初测定胶囊内的剂型，然后在25℃3个月和6个月；40℃1、2和3个月以及55℃1周和2周时测定。
实施例11C-i-ii在25℃时的稳定性测定结果列于下面表72中。
表72 实施例11C-i-ii在40℃时的稳定性测定结果列于下面表73中。
表73 实施例11C-i-ii在55℃时的稳定性测定结果列于下面表74中。
表74 实施例11D在源自Arista的芝麻油中的屈大麻酚溶液-小瓶 在实施例11D中，使用源自Arista的芝麻油，根据实施例11A-i和11A-ii制备屈大麻酚剂型11D-i和11D-ii。剂型11D-i包含0.5％肉豆蔻酸，剂型11D-ii包含0.1％肉豆蔻酸。然后将屈大麻酚剂型用于填充琥珀色玻璃瓶。最初测定瓶内的剂型，然后在25℃3个月和6个月；40℃1、2和3个月以及55℃1周和2周时测定。
实施例11D-i-ii在25℃时的稳定性测定结果列于下面表75中。
表75 实施例11D-i-ii在40℃时的稳定性测定结果列于下面表76中。
表76 实施例11D-i-ii在55℃时的稳定性测定结果列于下面表77中。
表77 实施例11E在源自Croda的芝麻油中的屈大麻酚溶液-小瓶 在实施例11E中，使用源自Croda的芝麻油，根据实施例11B-i和11B-ii制备屈大麻酚剂型11E-i和11E-ii。剂型11E-i包含0.5％肉豆蔻酸，剂型11E-ii包含0.1％肉豆蔻酸。然后将屈大麻酚剂型用于填充琥珀色玻璃瓶。最初测定瓶内的剂型，然后在25℃3个月和6个月；40℃1、2和3个月以及55℃1周和2周时测定。
实施例11E-i-ii在25℃时的稳定性测定结果列于下面表78中。
表78 实施例11E-i-ii在40℃时的稳定性测定结果列于下面表79中。
表79 实施例11E-i-ii在55℃时的稳定性测定结果列于下面表80中。
表80 实施例11F在源自Dipasa的芝麻油中的屈大麻酚溶液-小瓶 在实施例11F中，使用源自Dipasa的芝麻油，根据实施例11C-i和11C-ii制备屈大麻酚剂型11F-i和11F-ii。剂型11F-i包含0.5％肉豆蔻酸，剂型11F-ii包含0.1％肉豆蔻酸。然后将屈大麻酚剂型用于填充琥珀色玻璃瓶。最初测定瓶内的剂型，然后在25℃3个月和6个月；40℃1、2和3个月以及55℃1周和2周时测定。
实施例11F-i-ii在25℃时的稳定性测定结果列于下面表81中。
表81 实施例11F-i-ii在40℃时的稳定性测定结果列于下面表82中。
表82 实施例11F-i-ii在55℃时的稳定性测定结果列于下面表83中。
表83 从上述结果能够看出，在所研究的所有温度条件下，肉豆蔻酸均可使屈大麻酚剂型产生不稳定性。但是，在源自Dipasa的芝麻油中的屈大麻酚可在某种程度上抵抗暴露到肉豆蔻酸所致的降解。这种稳定性可能是由于源自Dipasa的芝麻油中存在高水平的抗氧化剂卵磷脂。
实施例12稳定性结果-碱的存在 在实施例12中，评价向配制成芝麻油溶液的屈大麻酚中添加碱的影响。在实施例12-i-12-xiv的每一个中，向按照实施例1制备的剂型中添加指定量的碱。
实施例12-i为屈大麻酚(3.03重量％)和2％(w/v)乙醇胺的芝麻油NF(来自Arista)溶液。
实施例12-ii为屈大麻酚(3.03重量％)和1％(w/v)乙醇胺的芝麻油NF(来自Arista)溶液。
实施例12-iii为屈大麻酚(3.03重量％)和0.5％(w/v)乙醇胺的芝麻油NF(来自Arista)溶液。
实施例12-iv为屈大麻酚(3.03重量％)和0.1％(w/v)乙醇胺的芝麻油NF(来自Arista)溶液。
实施例12-v为屈大麻酚(3.03重量％)和0.05％(w/v)乙醇胺的芝麻油NF(来自Arista)溶液。
实施例12-vi为屈大麻酚(3.03重量％)和0.07％(w/v)乙醇胺的芝麻油NF(来自Arista)溶液。
实施例12-vii为屈大麻酚(3.03重量％)和2％(w/v)乙醇胺的超精炼芝麻油NF(来自Croda)溶液。
实施例12-viii为屈大麻酚(3.03重量％)和1％(w/v)乙醇胺的超精炼芝麻油NF(来自Croda)溶液。
实施例12-ix为屈大麻酚(3.03重量％)和0.5％(w/v)乙醇胺的超精炼芝麻油NF(来自Croda)溶液。
实施例12-x为屈大麻酚(3.03重量％)和0.1％(w/v)乙醇胺的超精炼芝麻油NF(来自Croda)溶液。
实施例12-xi为屈大麻酚(3.03重量％)和0.05％(w/v)乙醇胺的超精炼芝麻油NF(来自Croda)溶液。
实施例12-xii为屈大麻酚(3.03重量％)和0.07％(w/v)乙醇胺的超精炼芝麻油NF(来自Croda)溶液。
实施例12-xiii为屈大麻酚(3.03重量％)和0.01％(w/v)甲基葡胺的芝麻油NF(来自Arista)溶液。
实施例12-xiv为屈大麻酚(3.03重量％)和0.1％(w/v)乙醇胺的芝麻油NF(来自Arista)溶液。
实施例12i-12iv的组成总结列于下面表84中 表84 将剂型贮存在55℃下的琥珀色玻璃瓶中，放置在55℃的加速稳定性条件下。一周后的稳定性研究结果示于表85中，两周后的结果示于表86中。
表85在碱存在的情况下，屈大麻酚剂型在55℃1周的稳定性 表85 *A＝Arista，C＝Croda，EA＝乙醇胺 表86在碱存在的情况下，屈大麻酚剂型在55℃2周的稳定性 表86 *A＝Arista，C＝Croda，EA＝乙醇胺 对于所研究的所有碱(胺)，均观察到屈大麻酚剂型的稳定性明显提高。
长期稳定性研究-添加碱 为了证实向屈大麻酚剂型中添加有机碱单乙醇胺或甲基葡胺是否产生更稳定的剂型，使用来自Arista、Croda和Dipasa的芝麻油，在室温条件和加速条件下进行长期稳定性研究。
实施例12A在源自Arista的芝麻油中的屈大麻酚溶液-胶囊 在实施例12A中，使用源自Arista的芝麻油，根据实施例12-ii、12-iii和12-iv，分别制备屈大麻酚剂型12A-i、12A-ii和12A-iii。剂型12A-i包含1％单乙醇胺，剂型12A-ii包含0.5％单乙醇胺，12A-iii包含0.01％单乙醇胺。然后根据实施例2，将屈大麻酚剂型用于填充硬明胶胶囊。最初测定胶囊内的剂型，然后在25℃3个月和6个月；40℃1、2和3个月以及55℃1周和2周时测定。
实施例12A-i-iii在25℃时的稳定性测定结果列于下面表87中。
表87 实施例12A-i-iii在40℃时的稳定性测定结果列于下面表88中。
表88 实施例12A-i-iii在55℃时的稳定性测定结果列于下面表89中。
表89 实施例12B在源自Croda的芝麻油中的屈大麻酚溶液-胶囊 在实施例12B中，使用源自Croda的芝麻油，根据实施例12-viii、12-ix和12-x，分别制备屈大麻酚剂型12B-i、12B-ii和12B-iii。剂型12B-i包含1％单乙醇胺，剂型12B-ii包含0.5％单乙醇胺，12B-iii包含0.01％单乙醇胺。然后根据实施例2，将屈大麻酚剂型用于填充硬明胶胶囊。最初测定胶囊内的剂型，然后在25℃3个月和6个月；40℃1、2和3个月以及55℃1周和2周时测定。
实施例12B-i-iii在25℃时的稳定性测定结果列于下面表90中。
表90 实施例12B-i-iii在40℃时的稳定性测定结果列于下面表91中。
表91 实施例12B-i-iii在55℃时的稳定性测定结果列于下面表92中。
表92 实施例12C在源自Dipasa的芝麻油中的屈大麻酚溶液-胶囊 在实施例12C中，使用源自Dipasa的芝麻油，根据实施例12B-i-iii，分别制备屈大麻酚剂型12C-i、12C-ii和12C-iii。剂型12C-i包含1％单乙醇胺，剂型12C-ii包含0.5％单乙醇胺，12C-iii包含0.01％单乙醇胺。然后根据实施例2，将屈大麻酚剂型用于填充硬明胶胶囊。最初测定胶囊内的剂型，然后在25℃3个月和6个月；40℃1、2和3个月以及55℃1周和2周时测定。
实施例12C-i-iii在25℃时的稳定性测定结果列于下面表93中。
表93 实施例12C-i-iii在40℃时的稳定性测定结果列于下面表94中。
表94 实施例12C-i-iii在55℃时的稳定性测定结果列于下面表95中。
表95 实施例12D在源自Arista的芝麻油中的屈大麻酚溶液-小瓶 在实施例12D中，使用源自Arista的芝麻油，根据实施例12A-i、12A-ii和12A-iii，分别制备屈大麻酚剂型12D-i、12D-ii和12D-iii。剂型12A-i包含1％单乙醇胺，剂型12A-ii包含0.5％单乙醇胺，12A-iii包含0.01％单乙醇胺。然后将屈大麻酚剂型用于填充琥珀色玻璃瓶。最初测定瓶内的剂型，然后在25℃3个月和6个月；40℃1、2和3个月以及55℃1周和2周时测定。
实施例12D-i-iii在25℃时的稳定性测定结果列于下面表96中。
表96 实施例12D-i-iii在40℃时的稳定性测定结果列于下面表97中。
表97 实施例12D-i-iii在55℃时的稳定性测定结果列于下面表98中。
表98 实施例12E在源自Croda的芝麻油中的屈大麻酚溶液-小瓶 在实施例12E中，使用源自Croda的芝麻油，根据实施例12B-i、12B-ii和12B-iii，分别制备屈大麻酚剂型12E-i、12E-ii和12E-iii。剂型12E-i包含1％单乙醇胺，剂型12E-ii包含0.5％单乙醇胺，12E-iii包含0.01％单乙醇胺。然后将屈大麻酚剂型用于填充琥珀色玻璃瓶。最初测定瓶内的剂型，然后在25℃3个月和6个月；40℃1、2和3个月以及55℃1周和2周时测定。
实施例12E-i-iii在25℃时的稳定性测定结果列于下面表99中。
表99 实施例12E-i-iii在40℃时的稳定性测定结果列于下面表100中。
表100 实施例12E-i-iii在55℃时的稳定性测定结果列于下面表101中。
表101 实施例12F在源自Dipasa的芝麻油中的屈大麻酚溶液-小瓶 在实施例12F中，使用源自Dipasa的芝麻油，根据实施例12C-i、12C-ii和12C-iii，分别制备屈大麻酚剂型12F-i、12F-ii和12F-iii。剂型12F-i包含1％单乙醇胺，剂型12F-ii包含0.5％单乙醇胺，12F-iii包含0.01％单乙醇胺。然后将屈大麻酚剂型用于填充琥珀色玻璃瓶。最初测定瓶内的剂型，然后在25℃3个月和6个月；40℃1、2和3个月以及55℃1周和2周时测定。
实施例12F-i-iii在25℃时的稳定性测定结果列于下面表102中。
表102 实施例12F-i-iii在40℃时的稳定性测定结果列于下面表103中。
表103 实施例12F-i-iii在55℃时的稳定性测定结果列于下面表104中。
表104 实施例12G在源自Arista的芝麻油中的屈大麻酚溶液-胶囊 在实施例12G中，使用源自Arista的芝麻油，根据实施例12-xiii制备屈大麻酚剂型，其中包含0.1％甲基葡胺。然后根据实施例2，将屈大麻酚剂型用于填充硬明胶胶囊。最初测定胶囊内的剂型，然后在25℃3个月和6个月；40℃1、2和3个月以及55℃1周和2周时测定。
实施例12G在25℃时的稳定性测定结果列于下面表105中。
表105 实施例12G在40℃时的稳定性测定结果列于下面表106中。
表106 实施例12G在55℃时的稳定性测定结果列于下面表107中。
表107 实施例12H在源自Croda的芝麻油中的屈大麻酚溶液-胶囊 在实施例12H中，使用源自Croda的芝麻油，根据实施例12G制备屈大麻酚剂型，其中包含0.1％甲基葡胺。然后根据实施例2，将屈大麻酚剂型用于填充硬明胶胶囊。最初测定胶囊内的剂型，然后在25℃3个月和6个月；40℃1、2和3个月以及55℃1周和2周时测定。
实施例12H在25℃时的稳定性测定结果列于下面表108中。
表108 实施例12H在40℃时的稳定性测定结果列于下面表109中。
表109 实施例12H在55℃时的稳定性测定结果列于下面表110中。
表110 实施例12I在源自Dipasa的芝麻油中的屈大麻酚溶液-胶囊 在实施例12I中，使用源自Dipasa的芝麻油，根据实施例12G制备屈大麻酚剂型，其中包含0.1％甲基葡胺。然后根据实施例2，将屈大麻酚剂型用于填充硬明胶胶囊。最初测定胶囊内的剂型，然后在25℃3个月和6个月；40℃1、2和3个月以及55℃1周和2周时测定。
实施例12I在25℃时的稳定性测定结果列于下面表111中。
表111 实施例12I在40℃时的稳定性测定结果列于下面表112中。
表112 实施例12I在55℃时的稳定性测定结果列于下面表113中。
表113 实施例12J在源自Arista的芝麻油中的屈大麻酚溶液-小瓶 在实施例12J中，使用源自Arista的芝麻油，根据实施例12G制备屈大麻酚剂型，其中包含0.1％甲基葡胺。然后将屈大麻酚剂型用于填充琥珀色玻璃瓶。最初测定瓶内的剂型，然后在25℃3个月和6个月；40℃1、2和3个月以及55℃1周和2周时测定。
实施例12J在25℃时的稳定性测定结果列于下面表114中。
表114 实施例12J在40℃时的稳定性测定结果列于下面表115中。
表115 实施例12J在55℃时的稳定性测定结果列于下面表116中。
表116 实施例12K在源自Croda的芝麻油中的屈大麻酚溶液-小瓶 在实施例12K中，使用源自Croda的芝麻油，根据实施例12G制备屈大麻酚剂型，其中包含0.1％甲基葡胺。然后将屈大麻酚剂型用于填充琥珀色玻璃瓶。最初测定瓶内的剂型，然后在25℃3个月和6个月；40℃1、2和3个月以及55℃1周和2周时测定。
实施例12K在25℃时的稳定性测定结果列于下面表117中。
表117 实施例12K在40℃时的稳定性测定结果列于下面表118中。
表118 实施例12K在55℃时的稳定性测定结果列于下面表119中。
表119 实施例12L在源自Dipasa的芝麻油中的屈大麻酚溶液-小瓶 在实施例12L中，使用源自Dipasa的芝麻油，根据实施例12G制备屈大麻酚剂型，其中包含0.1％甲基葡胺。然后将屈大麻酚剂型用于填充琥珀色玻璃瓶。最初测定瓶内的剂型，然后在25℃3个月和6个月；40℃1、2和3个月以及55℃1周和2周时测定。
实施例12L在25℃时的稳定性测定结果列于下面表120中。
表120 实施例12L在40℃时的稳定性测定结果列于下面表121中。
表121 实施例12L在55℃时的稳定性测定结果列于下面表122中。
表122 从上述结果能够看出，添加有机碱单乙醇胺或甲基葡胺可使屈大麻酚剂型产生稳定性，尤其是在较高浓度下。但是，在所有研究条件下，单乙醇胺在稳定屈大麻酚剂型方面均优于甲基葡胺。
实施例13稳定性结果-抗氧化剂的存在 如上所述，芝麻油的抗氧化效果是由于芝麻油中存在几种抗氧化的化学物质，包括芝麻素、芝麻酚、芝麻酚林和卵磷脂。在实施例13中，评价了向配制成芝麻油溶液的屈大麻酚硬明胶胶囊中添加抗氧化剂的效果。在实施例13a-13l的每一个中，向按照实施例1和2制备的剂型中添加指定量的抗氧化剂(除了实施例13j，它没有被包封)。将公知的抗氧化剂(Featured ExcipientAntioxidants，1999)d-α-生育酚、丁基羟基苯甲醚(BHA)、丁基羟基甲苯(BHT)、L-抗坏血酸-6-棕榈酸酯、卵磷脂和没食子酸丙酯添加到屈大麻酚的芝麻油剂型中。
实施例13-i为5mg胶囊，在超精炼芝麻油NF(来自Croda)中包括屈大麻酚(3.03重量％)和0.001％生育酚(w/w)。
实施例13-ii为5mg胶囊，在超精炼芝麻油NF(来自Croda)中包括屈大麻酚(3.03重量％)和0.05％生育酚(w/w)。
实施例13-iii为5mg胶囊，在超精炼芝麻油NF(来自Croda)中包括屈大麻酚(3.03重量％)和0.001％丁基羟基苯甲醚(BHA)(w/w)。
实施例13-iv为5mg胶囊，在超精炼芝麻油NF(来自Croda)中包括屈大麻酚(3.03重量％)和0.01％丁基羟基苯甲醚(w/w)。
实施例13-v为5mg胶囊，在超精炼芝麻油NF(来自Croda)中包括屈大麻酚(3.03重量％)和0.001％丁基羟基甲苯(w/w)。
实施例13-vi为5mg胶囊，在超精炼芝麻油NF(来自Croda)中包括屈大麻酚(3.03重量％)和0.01％丁基羟基甲苯(w/w)。
实施例13-vii为5mg胶囊，在超精炼芝麻油NF(来自Croda)中包括屈大麻酚(3.03重量％)和0.01％L-抗坏血酸-6-棕榈酸酯(w/w)。
实施例13-viii为5mg胶囊，在超精炼芝麻油NF(来自Croda)中包括屈大麻酚(3.03重量％)和0.1％L-抗坏血酸-6-棕榈酸酯(w/w)。
实施例13-ix为5mg胶囊，在超精炼芝麻油NF(来自Croda)中包括屈大麻酚(3.03重量％)和0.3％的卵磷脂(w/w)。
实施例13-x为屈大麻酚(3.03重量％)和8.25％的卵磷脂(w/w)的超精炼芝麻油NF(来自Croda)溶液。
实施例13-xi为5mg胶囊，在超精炼芝麻油NF(来自Croda)中包括屈大麻酚(3.03重量％)和0.001％没食子酸丙酯(w/v)。
实施例13-xii为5mg胶囊，在超精炼芝麻油NF(来自Croda)中包括屈大麻酚(3.03重量％)和0.15％没食子酸丙酯(w/v)。
实施例13-i-13-xii的组成总结列于下面表123中 表123 将上述包含抗氧化剂的实施例13-i-13-xii的屈大麻酚剂型在55℃的加速稳定性测试条件下放置两周。研究结果示于表124中(包括与实施例9ii(不包括抗氧化剂)的结果的比较)。
表124 *对照 结果表明，向这些屈大麻酚剂型中添加卵磷脂和L-抗坏血酸-6-棕榈酸酯有助于稳定活性成分屈大麻酚。
长期稳定性研究-抗氧化剂的存在 为了进一步研究向屈大麻酚剂型中添加抗氧化剂卵磷脂和L-抗坏血酸-6-棕榈酸酯是否产生更稳定的剂型，使用来自Arista、Croda和Dipasa的芝麻油，在室温条件和加速条件下进行长期稳定性研究。
实施例13A在源自Arista的芝麻油中的屈大麻酚溶液-胶囊 在实施例13A中，使用源自Arista的芝麻油，根据实施例13-x和13-ix，分别制备屈大麻酚剂型13A-i和13A-ii。剂型13A-i包含8.25％的卵磷脂，剂型13A-ii包含0.3％的卵磷脂。然后根据实施例2，将屈大麻酚剂型用于填充硬明胶胶囊。最初测定胶囊内的剂型，然后在25℃3个月和6个月；40℃1、2和3个月以及55℃1周和2周时测定。
实施例13A-i-ii在25℃时的稳定性测定结果列于下面表125中。
表125 实施例13A-i-ii在40℃时的稳定性测定结果列于下面表126中。
表126 实施例13A-i-ii在55℃时的稳定性测定结果列于下面表127中。
表127 实施例13B在源自Croda的芝麻油中的屈大麻酚溶液-胶囊 在实施例13B中，使用源自Croda的芝麻油，根据实施例13-x和13-ix，分别制备屈大麻酚剂型13B-i和13B-ii。剂型13B-i包含8.25％的卵磷脂，剂型13B-ii包含0.3％的卵磷脂。然后根据实施例2，将屈大麻酚剂型用于填充硬明胶胶囊。最初测定胶囊内的剂型，然后在25℃3个月和6个月；40℃1、2和3个月以及55℃1周和2周时测定。
实施例13B-i-ii在25℃时的稳定性测定结果列于下面表128中。
表128 实施例13B-i-ii在40℃时的稳定性测定结果列于下面表129中。
表129 实施例13B-i-ii在55℃时的稳定性测定结果列于下面表130中。
表130 实施例13C在源自Dipasa的芝麻油中的屈大麻酚溶液-胶囊 在实施例13C中，使用源自Dipasa的芝麻油，根据实施例13-x和13-ix，分别制备屈大麻酚剂型13C-i和13C-ii。剂型13C-i包含8.25％的卵磷脂，剂型13C-ii包含0.3％的卵磷脂。然后根据实施例2，将屈大麻酚剂型用于填充硬明胶胶囊。最初测定胶囊内的剂型，然后在25℃3个月和6个月；40℃1、2和3个月以及55℃1周和2周时测定。
实施例13C-i-ii在25℃时的稳定性测定结果列于下面表131中。
表131 实施例13C-i-ii在40℃时的稳定性测定结果列于下面表132中。
表132 实施例13C-i-ii在55℃时的稳定性测定结果列于下面表133中。
表133 实施例13D在源自Arista的芝麻油中的屈大麻酚溶液-小瓶 在实施例13D中，使用源自Arista的芝麻油，根据实施例13-x和13-ix，分别制备屈大麻酚剂型13D-i和13D-ii。剂型13D-i包含8.25％的卵磷脂，剂型13D-ii包含0.3％的卵磷脂。然后将屈大麻酚剂型用于填充琥珀色玻璃瓶。最初测定瓶内的剂型，然后在25℃3个月和6个月；40℃1、2和3个月以及55℃1周和2周时测定。
实施例13D-i-ii在25℃时的稳定性测定结果列于下面表134中。
表134 实施例13D-i-ii在40℃时的稳定性测定结果列于下面表135中。
表135 实施例13D-i-ii在55℃时的稳定性测定结果列于下面表136中。
表136 实施例13E在源自Croda的芝麻油中的屈大麻酚溶液-小瓶 在实施例13E中，使用源自Croda的芝麻油，根据实施例13-x和13-ix，分别制备屈大麻酚剂型13E-i和13E-ii。剂型13E-i包含8.25％的卵磷脂，剂型13E-ii包含0.3％的卵磷脂。然后将屈大麻酚剂型用于填充琥珀色玻璃瓶。最初测定瓶内的剂型，然后在25℃3个月和6个月；40℃1、2和3个月以及55℃1周和2周时测定。
实施例13E-i-ii在25℃时的稳定性测定结果列于下面表137中。
表137 实施例13E-i-ii在40℃时的稳定性测定结果列于下面表138中。
表138 实施例13E-i-ii在55℃时的稳定性测定结果列于下面表139中。
表139 实施例13F在源自Dipasa的芝麻油中的屈大麻酚溶液-小瓶 在实施例13F中，使用源自Dipasa的芝麻油，根据实施例13-x和13-ix，分别制备屈大麻酚剂型13F-i和13F-ii。剂型13F-i包含8.25％的卵磷脂，剂型13F-ii包含0.3％的卵磷脂。然后将屈大麻酚剂型用于填充琥珀色玻璃瓶。最初测定瓶内的剂型，然后在25℃3个月和6个月；40℃1、2和3个月以及55℃1周和2周时测定。
实施例13F-i-ii在25℃时的稳定性测定结果列于下面表140中。
表140 实施例13F-i-ii在40℃时的稳定性测定结果列于下面表141中。
表141 实施例13F-i-ii在55℃时的稳定性测定结果列于下面表142中。
表142 实施例13G在源自Arista的芝麻油中的屈大麻酚溶液-胶囊 在实施例13G中，使用源自Arista的芝麻油，根据实施例13-viii和13-vii，分别制备屈大麻酚剂型13G-i和13G-ii。剂型13G-i包含0.1％L-抗坏血酸-6-棕榈酸酯，剂型13G-ii包含0.1％L-抗坏血酸-6-棕榈酸酯。然后根据实施例2，将屈大麻酚剂型用于填充硬明胶胶囊。最初测定胶囊内的剂型，然后在25℃3个月和6个月；40℃1、2和3个月以及55℃1周和2周时测定。
实施例13G-i-ii在25℃时的稳定性测定结果列于下面表143中。
表143 实施例13G-i-ii在40℃时的稳定性测定结果列于下面表144中。
表144 实施例13G-i-ii在55℃时的稳定性测定结果列于下面表145中。
表145 实施例13H在源自Croda的屈大麻酚芝麻油中的溶液-胶囊 在实施例13H中，使用源自Croda的芝麻油，根据实施例13-viii和13-vii，分别制备屈大麻酚剂型13H-i和13H-ii。剂型13H-i包含0.1％L-抗坏血酸-6-棕榈酸酯，剂型13H-ii包含0.1％L-抗坏血酸-6-棕榈酸酯。然后根据实施例2，将屈大麻酚剂型用于填充硬明胶胶囊。最初测定胶囊内的剂型，然后在25℃3个月和6个月；40℃1、2和3个月以及55℃1周和2周时测定。
实施例13H-i-ii在25℃时的稳定性测定结果列于下面表146中。
表146 实施例13H-i-ii在40℃时的稳定性测定结果列于下面表147中。
表147 实施例13H-i-ii在55℃时的稳定性测定结果列于下面表148中。
表148 实施例13I在源自Dipasa的屈大麻酚芝麻油中的溶液-胶囊 在实施例13I中，使用源自Dipasa的芝麻油，根据实施例13-viii和13-vii，分别制备屈大麻酚剂型13I-i和13I-ii。剂型13I-i包含0.1％L-抗坏血酸-6-棕榈酸酯，剂型13I-ii包含0.1％L-抗坏血酸-6-棕榈酸酯。然后根据实施例2，将屈大麻酚剂型用于填充硬明胶胶囊。最初测定胶囊内的剂型，然后在25℃3个月和6个月；40℃1、2和3个月以及55℃1周和2周时测定。
实施例13I-i-ii在25℃时的稳定性测定结果列于下面表149中。
表149 实施例13I-i-ii在40℃时的稳定性测定结果列于下面表150中。
表150 实施例13I-i-ii在55℃时的稳定性测定结果列于下面表151中。
表151 实施例13J在源自Arista的芝麻油中的屈大麻酚溶液-小瓶 在实施例13J中，使用源自Arista的芝麻油，根据实施例13-viii和13-vii，分别制备屈大麻酚剂型13J-i和13J-ii。剂型13J-i包含0.1％L-抗坏血酸-6-棕榈酸酯，剂型13J-ii包含0.1％L-抗坏血酸-6-棕榈酸酯。然后将屈大麻酚剂型用于填充琥珀色玻璃瓶。最初测定瓶内的剂型，然后在25℃3个月和6个月；40℃1、2和3个月以及55℃1周和2周时测定。
实施例13J-i-ii在25℃时的稳定性测定结果列于下面表152中。
表152 实施例13J-i-ii在40℃时的稳定性测定结果列于下面表153中。
表153 实施例13J-i-ii在55℃时的稳定性测定结果列于下面表154中。
表154 实施例13K在源自Croda的芝麻油中的屈大麻酚溶液-小瓶 在实施例13K中，使用源自Croda的芝麻油，根据实施例13-viii和13-vii，分别制备屈大麻酚剂型13K-i和13K-ii。剂型13K-i包含0.1％L-抗坏血酸-6-棕榈酸酯，剂型13K-ii包含0.1％L-抗坏血酸-6-棕榈酸酯。然后将屈大麻酚剂型用于填充琥珀色玻璃瓶。最初测定瓶内的剂型，然后在25℃3个月和6个月；40℃1、2和3个月以及55℃1周和2周时测定。
实施例13K-i-ii在25℃时的稳定性测定结果列于下面表155中。
表155 实施例13K-i-ii在40℃时的稳定性测定结果列于下面表156中。
表156 实施例13K-i-ii在55℃时的稳定性测定结果列于下面表157中。
表157 实施例13L在源自Dipasa的芝麻油中的屈大麻酚溶液-小瓶 在实施例13L中，使用源自Dipasa的芝麻油，根据实施例13-viii和13-vii，分别制备屈大麻酚剂型13L-i和13L-ii。剂型13L-i包含0.1％L-抗坏血酸-6-棕榈酸酯，剂型13L-ii包含0.1％L-抗坏血酸-6-棕榈酸酯。然后将屈大麻酚剂型用于填充琥珀色玻璃瓶。最初测定瓶内的剂型，然后在25℃3个月和6个月；40℃1、2和3个月以及55℃1周和2周时测定。
实施例13L-i-ii在25℃时的稳定性测定结果列于下面表158中。
表158 实施例13L-i-ii在40℃时的稳定性测定结果列于下面表159中。
表159 实施例13L-i-ii在55℃时的稳定性测定结果列于下面表160中。
表160 从上述结果能够看出，向屈大麻酚剂型中添加卵磷脂或L-抗坏血酸-6-棕榈酸酯有助于稳定剂型。抗氧化剂的浓度越高，屈大麻酚剂型的稳定性越好。无论所用的芝麻油来自哪里，卵磷脂均能比L-抗坏血酸更好地稳定屈大麻酚。但是，两种抗氧化剂均能有助于保持屈大麻酚的稳定性。
长期稳定性结果-在屈大麻酚剂型中将降解剂与卵磷脂组合 考虑到上面实施例、尤其是13A-F所示的卵磷脂的稳定性能，开展了进一步的长期研究，以评价向在不同温度条件下贮存的屈大麻酚剂型中添加卵磷脂和降解剂如甘油、水分和肉豆蔻酸的影响。
实施例14A在源自Arista的芝麻油中的屈大麻酚对照溶液 在实施例14A中，使用源自Arista的芝麻油，按照实施例1制备屈大麻酚对照剂型。然后根据实施例2，将屈大麻酚剂型用于填充硬明胶胶囊。最初测定胶囊内的剂型，然后在25℃3个月和6个月；40℃1、2、3和6个月以及55℃1周和2周时测定。
实施例14A在25℃时的稳定性测定结果列于下面表161中。
表161 实施例14A在40℃时的稳定性测定结果列于下面表162中。
表162 实施例14A在55℃时的稳定性测定结果列于下面表163中。
表163 实施例14B在源自Croda的芝麻油中的屈大麻酚对照溶液 在实施例14B中，使用源自Croda的芝麻油，按照实施例1制备屈大麻酚对照剂型。然后根据实施例2，将屈大麻酚剂型用于填充硬明胶胶囊。最初测定胶囊内的剂型，然后在25℃3个月和6个月；40℃1、2、3和6个月以及55℃1周和2周时测定。
实施例14B在25℃时的稳定性测定结果列于下面表164中。
表164 实施例14B在40℃时的稳定性测定结果列于下面表165中。
表165 实施例14B在40℃时的稳定性测定结果列于下面表166中。
表166 实施例14C在源自Dipasa的芝麻油中的屈大麻酚对照溶液 在实施例14C中，使用源自Dipasa的芝麻油，按照实施例1制备屈大麻酚对照剂型。然后根据实施例2，将屈大麻酚剂型用于填充硬明胶胶囊。最初测定胶囊内的剂型，然后在25℃3个月和6个月；40℃1、2、3和6个月以及55℃1周和2周时测定。
实施例14C在25℃时的稳定性测定结果列于下面表167中。
表167 实施例14C在40℃时的稳定性测定结果列于下面表168中。
表168 实施例14C在55℃时的稳定性测定结果列于下面表169中。
表169 实施例14D在源自Arista的芝麻油中的屈大麻酚对照溶液 在实施例14D中，使用源自Arista的芝麻油，按照实施例14A制备屈大麻酚对照剂型。然后将屈大麻酚剂型用于填充琥珀色玻璃瓶。最初测定瓶内的剂型，然后在25℃3个月和6个月；40℃1、2、3和6个月以及55℃1周和2周时测定。
实施例14D在25℃时的稳定性测定结果列于下面表170中。
表170 实施例14D在40℃时的稳定性测定结果列于下面表171中。
表171 实施例14D在55℃时的稳定性测定结果列于下面表172中。
表172 实施例14E在源自Croda的芝麻油中的屈大麻酚对照溶液 在实施例14E中，使用源自Croda的芝麻油，按照实施例14B制备屈大麻酚对照剂型。然后将屈大麻酚剂型用于填充琥珀色玻璃瓶。最初测定瓶内的剂型，然后在25℃3个月和6个月；40℃1、2、3和6个月以及55℃1周和2周时测定。
实施例14E在25℃时的稳定性测定结果列于下面表173中。
表173 实施例14E在40℃时的稳定性测定结果列于下面表174中。
表174 实施例14E在55℃时的稳定性测定结果列于下面表175中。
表175 实施例14F在源自Dipasa的芝麻油中的屈大麻酚对照溶液 在实施例14F中，使用源自Dipasa的芝麻油，按照实施例14C制备屈大麻酚对照剂型。然后将屈大麻酚剂型用于填充琥珀色玻璃瓶。最初测定瓶内的剂型，然后在25℃3个月和6个月；40℃1、2、3和6个月以及55℃1周和2周时测定。
实施例14F在25℃时的稳定性测定结果列于下面表176中。
表176 实施例14F在40℃时的稳定性测定结果列于下面表177中。
表177 实施例14F在55℃时的稳定性测定结果列于下面表178中。
表178 实施例14G在源自Arista的芝麻油中的屈大麻酚溶液，其中添加卵磷脂和不同的降解剂 在实施例14G-i-iii中，使用源自Arista的芝麻油，按照实施例14A制备屈大麻酚剂型，其中添加8.25％的卵磷脂。剂型14G-i还包含0.2％甘油；剂型14G-ii还包含0.1％肉豆蔻酸；剂型14G-iii按照实施例6制备，包含100％的水分。然后根据实施例2，将屈大麻酚剂型用于填充硬明胶胶囊。最初测定胶囊内的剂型，然后在25℃3个月和6个月；40℃1、2、3和6个月以及55℃1周和2周时测定。
实施例14G-i-iii在25℃时的稳定性测定结果列于下面表179中。
表179 实施例14G-i-iii在40℃时的稳定性测定结果列于下面表180中。
表180 实施例14G-i-iii在55℃时的稳定性测定结果列于下面表181中。
表181 实施例14H在源自Croda的芝麻油中的屈大麻酚溶液，其中添加卵磷脂和不同的降解剂 在实施例14H-i-iii中，使用源自Croda的芝麻油，按照实施例14B制备屈大麻酚剂型，其中添加8.25％的卵磷脂。剂型14H-i还包含0.2％甘油；剂型14H-ii还包含0.1％肉豆蔻酸；剂型14H-iii按照实施例6制备，包含100％的水分。然后根据实施例2，将屈大麻酚剂型用于填充硬明胶胶囊。最初测定胶囊内的剂型，然后在25℃3个月和6个月；40℃1、2、3和6个月以及55℃1周和2周时测定。
实施例14H-i-iii在25℃时的稳定性测定结果列于下面表182中。
表182 实施例14H-i-iii在40℃时的稳定性测定结果列于下面表183中。
表183 实施例14H-i-iii在55℃时的稳定性测定结果列于下面表184中。
表184 实施例14I在源自Dipasa的芝麻油中的屈大麻酚溶液，其中添加卵磷脂和不同的降解剂 在实施例14I-i-iii中，使用源自Dipasa的芝麻油，按照实施例14C制备屈大麻酚剂型，其中添加8.25％的卵磷脂。剂型14I-i还包含0.2％甘油；剂型14I-ii还包含0.1％肉豆蔻酸；剂型14I-iii按照实施例6制备，包含100％的水分。然后根据实施例2，将屈大麻酚剂型用于填充硬明胶胶囊。最初测定胶囊内的剂型，然后在25℃3个月和6个月；40℃1、2、3和6个月以及55℃1周和2周时测定。
实施例14I-i-iii在25℃时的稳定性测定结果列于下面表185中。
表185 实施例14I-i-iii在40℃时的稳定性测定结果列于下面表186中。
表186 实施例14I-i-iii在55℃时的稳定性测定结果列于下面表187中。
表187 实施例14J在源自Arista的芝麻油中的屈大麻酚溶液，其中添加卵磷脂和不同的降解剂 在实施例14J-i-iii中，按照实施例14G-i-iii，分别制备屈大麻酚剂型。然后将屈大麻酚剂型用于填充琥珀色玻璃瓶。最初测定瓶内的剂型，然后在25℃3个月和6个月；40℃1、2、3和6个月以及55℃1周和2周时测定。
实施例14J-i-iii在25℃时的稳定性测定结果列于下面表188中。
表188 实施例14J-i-iii在40℃时的稳定性测定结果列于下面表189中。
表189 实施例14J-i-iii在55℃时的稳定性测定结果列于下面表190中。
表190 实施例14K在源自Croda的芝麻油中的屈大麻酚溶液，其中添加卵磷脂和不同的 降解剂 在实施例14K-i-iii中，按照实施例14H-i-iii，分别制备屈大麻酚剂型。然后将屈大麻酚剂型用于填充琥珀色玻璃瓶。最初测定瓶内的剂型，然后在25℃3个月和6个月；40℃1、2、3和6个月以及55℃1周和2周时测定。
实施例14K-i-iii在25℃时的稳定性测定结果列于下面表191中。
表191 实施例14K-i-iii在40℃时的稳定性测定结果列于下面表192中。
表192 实施例14K-i-iii在55℃时的稳定性测定结果列于下面表193中。
表193 实施例14L在源自Dipasa的芝麻油中的屈大麻酚溶液，其中添加卵磷脂和不同的降解剂 在实施例14L-i-iii中，按照实施例14I-i-iii，分别制备屈大麻酚剂型。然后将屈大麻酚剂型用于填充琥珀色玻璃瓶。最初测定瓶内的剂型，然后在25℃3个月和6个月；40℃1、2、3和6个月以及55℃1周和2周时测定。
实施例14L-i-iii在25℃时的稳定性测定结果列于下面表194中。
表194 实施例14L-i-iii在40℃时的稳定性测定结果列于下面表195中。
表195 实施例14L-i-iii在55℃时的稳定性测定结果列于下面表196中。
表196 从上面的结果可以看出，当添加卵磷脂时，观察到屈大麻酚剂型的稳定性明显提高。上述结果表明，通过防止由赋形剂如甘油、水分和肉豆蔻酸诱导的降解，卵磷脂可使屈大麻酚产生稳定性。
长期稳定性结果-碱甲基葡胺和乙醇胺对屈大麻酚剂型稳定性的影响 考虑到上面实施例、尤其是12A-K所示的游离碱甲基葡胺和单乙醇胺的稳定性能，开展了进一步的长期研究，以评价甲基葡胺和单乙醇胺以及降解剂如甘油、水分和肉豆蔻酸对在不同温度条件下贮存的屈大麻酚剂型的影响。
实施例15A在源自Arista的芝麻油中的屈大麻酚对照溶液 在实施例15A中，使用源自Arista的芝麻油，按照实施例1制备屈大麻酚对照剂型。然后根据实施例2，将屈大麻酚剂型用于填充硬明胶胶囊。最初测定胶囊内的剂型，然后在25℃3个月和6个月；40℃1、2、3和6个月以及55℃1周和2周时测定。
实施例15A在25℃时的稳定性测定结果列于下面表197中。
表197 实施例15A在40℃时的稳定性测定结果列于下面表198中。
表198 实施例15A在55℃时的稳定性测定结果列于下面表199中。
表199 实施例15B在源自Croda的芝麻油中的屈大麻酚对照溶液 在实施例15B中，使用源自Croda的芝麻油，按照实施例1制备屈大麻酚对照剂型。然后根据实施例2，将屈大麻酚剂型用于填充硬明胶胶囊。最初测定胶囊内的剂型，然后在25℃3个月和6个月；40℃1、2、3和6个月以及55℃1周和2周时测定。
实施例15B在25℃时的稳定性测定结果列于下面表200中。
表200 实施例15B在40℃时的稳定性测定结果列于下面表201中。
表201 实施例15B在55℃时的稳定性测定结果列于下面表202中。
表202 实施例15C在源自Dipasa的芝麻油中的屈大麻酚对照溶液 在实施例15C中，使用源自Dipasa的芝麻油，按照实施例1制备屈大麻酚对照剂型。然后根据实施例2，将屈大麻酚剂型用于填充硬明胶胶囊。最初测定胶囊内的剂型，然后在25℃3个月和6个月；40℃1、2、3和6个月以及55℃1周和2周时测定。
实施例15C在25℃时的稳定性测定结果列于下面表203中。
表203 实施例15C在40℃时的稳定性测定结果列于下面表204中。
表204 实施例15C在55℃时的稳定性测定结果列于下面表205中。
表205 实施例15D在源自Arista的芝麻油中的屈大麻酚对照溶液 在实施例15D中，使用源自Arista的芝麻油，按照实施例15A制备屈大麻酚对照剂型。然后将屈大麻酚剂型用于填充琥珀色玻璃瓶。最初测定瓶内的剂型，然后在25℃3个月和6个月；40℃1、2、3和6个月以及55℃1周和2周时测定。
实施例15D在25℃时的稳定性测定结果列于下面表206中。
表206 实施例15D在40℃时的稳定性测定结果列于下面表207中。
表207 实施例15D在55℃时的稳定性测定结果列于下面表208中。
表208 实施例15E在源自Croda的芝麻油中的屈大麻酚对照溶液 在实施例15E中，使用源自Croda的芝麻油，按照实施例15B制备屈大麻酚对照剂型。然后将屈大麻酚剂型用于填充琥珀色玻璃瓶。最初测定瓶内的剂型，然后在25℃3个月和6个月；40℃1、2、3和6个月以及55℃1周和2周时测定。
实施例15E在25℃时的稳定性测定结果列于下面表209中。
表209 实施例15E在40℃时的稳定性测定结果列于下面表210中。
表210 实施例15E在55℃时的稳定性测定结果列于下面表211中。
表211 实施例15F在源自Dipasa的芝麻油中的屈大麻酚对照溶液 在实施例15F中，使用源自Dipasa的芝麻油，按照实施例15C制备屈大麻酚对照剂型。然后将屈大麻酚剂型用于填充琥珀色玻璃瓶。最初测定瓶内的剂型，然后在25℃3个月和6个月；40℃1、2、3和6个月以及55℃1周和2周时测定。
实施例15F在25℃时的稳定性测定结果列于下面表212中。
表212 实施例15F在40℃时的稳定性测定结果列于下面表213中。
表213 实施例15F在55℃时的稳定性测定结果列于下面表214中。
表214 实施例15G在源自Arista的芝麻油中的屈大麻酚溶液，同时添加甲基葡胺和不同的降解剂 在实施例15G-i-iii中，使用源自Arista的芝麻油，按照实施例15A制备屈大麻酚剂型。剂型15G-i还包括1％甲基葡胺和0.2％甘油；剂型15G-ii还包括1％甲基葡胺和0.1％肉豆蔻酸；剂型15G-iii按照实施例6制备，还包括0.5％甲基葡胺和100％的水分。然后根据实施例2，将屈大麻酚剂型用于填充硬明胶胶囊。最初测定胶囊内的剂型，然后在25℃3个月和6个月；40℃1、2、3和6个月以及55℃1周和2周时测定。
实施例15G-i-iii在25℃时的稳定性测定结果列于下面表215中。
表215 *甲基葡胺0.5％混合物 实施例15G-i-iii在40℃时的稳定性测定结果列于下面表216中。
表216 *甲基葡胺0.5％混合物 实施例15G-i-iii在55℃时的稳定性测定结果列于下面表217中。
表217 *甲基葡胺0.5％混合物 实施例15H在源自Croda的芝麻油中的屈大麻酚溶液，同时添加甲基葡胺和不同的降解剂 在实施例15H-i-iii中，使用源自Croda的芝麻油，按照实施例15B制备屈大麻酚剂型。剂型15H-i还包括1％甲基葡胺和0.2％甘油；剂型15H-ii还包括1％甲基葡胺和0.1％肉豆蔻酸；剂型15H-iii按照实施例6制备，还包括0.5％甲基葡胺和100％的水分。然后根据实施例2，将屈大麻酚剂型用于填充硬明胶胶囊。最初测定胶囊内的剂型，然后在25℃3个月和6个月；40℃1、2、3和6个月以及55℃1周和2周时测定。
实施例15H-i-iii在25℃时的稳定性测定结果列于下面表218中。
表218 *甲基葡胺0.5％混合物 实施例15H-i-iii在40℃时的稳定性测定结果列于下面表219中。
表219 *甲基葡胺0.5％混合物 实施例15H-i-iii在55℃时的稳定性测定结果列于下面表220中。
表220 *甲基葡胺0.5％混合物 实施例15I在源自Dipasa的芝麻油中的屈大麻酚溶液，同时添加甲基葡胺和不同的降解剂 在实施例15I-i-iii中，使用源自Dipasa的芝麻油，按照实施例15C制备屈大麻酚剂型。剂型15I-i还包括1％甲基葡胺和0.2％甘油；剂型15I-ii还包括1％甲基葡胺和0.1％肉豆蔻酸；剂型15I-iii按照实施例6制备，还包括0.5％甲基葡胺和100％的水分。然后根据实施例2，将屈大麻酚剂型用于填充硬明胶胶囊。最初测定胶囊内的剂型，然后在25℃3个月和6个月；40℃1、2、3和6个月以及55℃1周和2周时测定。
实施例15I-i-iii在25℃时的稳定性测定结果列于下面表221中。
表221 *甲基葡胺0.5％混合物 实施例15I-i-iii在40℃时的稳定性测定结果列于下面表222中。
表222 *甲基葡胺0.5％混合物 实施例15I-i-iii在55℃时的稳定性测定结果列于下面表223中。
表223 *甲基葡胺0.5％混合物 实施例15J在源自Arista的芝麻油中的屈大麻酚溶液，同时添加甲基葡胺和不同的降解剂 在实施例15J-i-iii中，按照实施例15G-i-iii，分别制备屈大麻酚剂型。然后将屈大麻酚剂型用于填充琥珀色玻璃瓶。最初测定瓶内的剂型，然后在25℃3个月和6个月；40℃1、2、3和6个月以及55℃1周和2周时测定。
实施例15J-i-iii在25℃时的稳定性测定结果列于下面表224中。
表224 *甲基葡胺0.5％混合物 实施例15J-i-iii在40℃时的稳定性测定结果列于下面表225中。
表225 *甲基葡胺0.5％混合物 实施例15J-i-iii在55℃时的稳定性测定结果列于下面表226中。
表226 *甲基葡胺0.5％混合物 实施例15K在源自Croda的芝麻油中的屈大麻酚溶液，同时添加甲基葡胺和不同的降解剂 在实施例15K-i-iii中，按照实施例15H-i-iii，分别制备屈大麻酚剂型。然后将屈大麻酚剂型用于填充琥珀色玻璃瓶。最初测定瓶内的剂型，然后在25℃3个月和6个月；40℃1、2、3和6个月以及55℃1周和2周时测定。
实施例15K-i-iii在25℃时的稳定性测定结果列于下面表227中。
表227 *甲基葡胺0.5％混合物 实施例15K-i-iii在40℃时的稳定性测定结果列于下面表228中。
表228 *甲基葡胺0.5％混合物 实施例15K-i-iii在55℃时的稳定性测定结果列于下面表229中。
表229 *甲基葡胺0.5％混合物 实施例15L在源自Dipasa的芝麻油中的屈大麻酚溶液，同时添加甲基葡胺和不同的降解剂 在实施例15L-i-iii中，按照实施例15I-i-iii，分别制备屈大麻酚剂型。然后将屈大麻酚剂型用于填充琥珀色玻璃瓶。最初测定瓶内的剂型，然后在25℃3个月和6个月；40℃1、2、3和6个月以及55℃1周和2周时测定。
实施例15L-i-iii在25℃时的稳定性测定结果列于下面表230中。
表230 *甲基葡胺0.5％混合物 实施例15L-i-iii在40℃时的稳定性测定结果列于下面表231中。
表231 *甲基葡胺0.5％混合物 实施例15L-i-iii在55℃时的稳定性测定结果列于下面表232中。
表232 *甲基葡胺0.5％混合物 实施例15M在源自Arista的芝麻油中的屈大麻酚溶液，同时添加单乙醇胺和不同的降解剂 在实施例15M-i-iii中，使用源自Arista的芝麻油，按照实施例15A制备屈大麻酚剂型，其中添加0.5％单乙醇胺。剂型15M-i还包括0.2％甘油；剂型15M-ii还包括0.1％肉豆蔻酸；剂型15M-iii按照实施例6制备，还包括100％的水分。然后根据实施例2，将屈大麻酚剂型用于填充硬明胶胶囊。最初测定胶囊内的剂型，然后在25℃3个月和6个月；40℃1、2、3和6个月以及55℃1周和2周时测定。
实施例15M-i-iii在25℃时的稳定性测定结果列于下面表233中。
表233 实施例15M-i-iii在40℃时的稳定性测定结果列于下面表234中。
表234 实施例15M-i-iii在55℃时的稳定性测定结果列于下面表235中。
表235 实施例15N在源自Croda的芝麻油中的屈大麻酚溶液，同时添加单乙醇胺和不同的降解剂 在实施例15N-i-iii中，使用源自Croda的芝麻油，按照实施例15B制备屈大麻酚剂型，其中添加0.5％单乙醇胺。剂型15N-i还包括0.2％甘油；剂型15N-ii还包括0.1％肉豆蔻酸；剂型15N-iii按照实施例6制备，还包括100％的水分。然后根据实施例2，将屈大麻酚剂型用于填充硬明胶胶囊。最初测定胶囊内的剂型，然后在25℃3个月和6个月；40℃1、2、3和6个月以及55℃1周和2周时测定。
实施例15N-i-iii在25℃时的稳定性测定结果列于下面表236中。
表236 实施例15N-i-iii在40℃时的稳定性测定结果列于下面表237中。
表237 实施例15N-i-iii在55℃时的稳定性测定结果列于下面表238中。
表238 实施例15O在源自Dipasa的芝麻油中的屈大麻酚溶液，同时添加单乙醇胺和不同的降解剂 在实施例15O-i-iii中，使用源自Dipasa的芝麻油，按照实施例15C制备屈大麻酚剂型，其中添加0.5％单乙醇胺。剂型15O-i还包括0.2％甘油；剂型15O-ii还包括0.1％肉豆蔻酸；剂型15O-iii按照实施例6制备，还包括100％的水分。然后根据实施例2，将屈大麻酚剂型用于填充硬明胶胶囊。最初测定胶囊内的剂型，然后在25℃3个月和6个月；40℃1、2、3和6个月以及55℃1周和2周时测定。
实施例15O-i-iii在25℃时的稳定性测定结果列于下面表239中。
表239 实施例15O-i-iii在40℃时的稳定性测定结果列于下面表240中。
表240 实施例15O-i-iii在55℃时的稳定性测定结果列于下面表241中。
表241 实施例15P在源自Arista的芝麻油中的屈大麻酚溶液，同时添加单乙醇胺和不同的降解剂 在实施例15P-i-iii中，按照实施例15M-i-iii，分别制备屈大麻酚剂型。然后将屈大麻酚剂型用于填充琥珀色玻璃瓶。最初测定瓶内的剂型，然后在25℃3个月和6个月；40℃1、2、3和6个月以及55℃1周和2周时测定。
实施例15P-i-iii在25℃时的稳定性测定结果列于下面表242中。
表242 实施例15P-i-iii在40℃时的稳定性测定结果列于下面表243中。
表243 实施例15P-i-iii在55℃时的稳定性测定结果列于下面表244中。
表244 实施例15Q在源自Croda的芝麻油中的屈大麻酚溶液，同时添加单乙醇胺和不同的降解剂 在实施例15Q-i-iii中，按照实施例15N-i-iii，分别制备屈大麻酚剂型。然后将屈大麻酚剂型用于填充琥珀色玻璃瓶。最初测定瓶内的剂型，然后在25℃3个月和6个月；40℃1、2、3和6个月以及55℃1周和2周时测定。
实施例15Q-i-iii在25℃时的稳定性测定结果列于下面表245中。
表245 实施例15Q-i-iii在40℃时的稳定性测定结果列于下面表246中。
表246 实施例15Q-i-iii在55℃时的稳定性测定结果列于下面表247中。
表247 实施例15R在源自Dipasa的芝麻油中的屈大麻酚溶液，同时添加单乙醇胺和不同的降解剂 在实施例15R-i-iii中，按照实施例15O-i-iii，分别制备屈大麻酚剂型。然后将屈大麻酚剂型用于填充琥珀色玻璃瓶。最初测定瓶内的剂型，然后在25℃3个月和6个月；40℃1、2、3和6个月以及55℃1周和2周时测定。
实施例15R-i-iii在25℃时的稳定性测定结果列于下面表248中。
表248 实施例15R-i-iii在40℃时的稳定性测定结果列于下面表249中。
表249 实施例15R-i-iii在55℃时的稳定性测定结果列于下面表250中。
表250 从上面的结果可以看出，通过向屈大麻酚剂型中添加降解剂如甘油、水分和肉豆蔻酸，证实了碱甲基葡胺和单乙醇胺的保护效果。上面的结果清楚地表明，碱甲基葡胺和单乙醇胺可保护屈大麻酚剂型对抗由甘油、水分和肉豆蔻酸诱导的降解。
结论 本发明的许多其它变化对本领域技术人员将是明显的，这些变化也包括在所附权利要求书的范围内。前面说明书涉及的本发明人的观点、假设和结果是基于他在本领域中的经验、其他人的报告(例如在本文中提到的出版物)、和本文所进行并报告的实验，提供它们仅仅是为了(可能的)解释，绝非用于以任何方式限制本发明。
参考文献
Armstrong NA，James KC，Pugh WKL.Drug migration into soft gelatin capsuleshells and its effect on in-vitro availability.J.Pharm.Pharmacol.36361-365，1984
Bauer KH.Die herstellung von hart-und weichgelatinekapseln.InDie Kapsel.StuttgartWissenschaftliche Verlags GmbH.EditorsFahrig W，Hofer UH，58-82，1983.
Beckstrom-Stenberg SM and Duke JA.“The phytochemical database.”Ars-genome.cornell.edu/cgi-bin/WebAce/webace？db＝phytochemdb.(Data version July1994).
Bradley Morris J.Food，industrial，nutraceutical，and pharmaceutical uses of sesamegenetic resources.InTrends in New Crops and New Uses.EditorsJanick J and WhipkeyA，2002.
Cade D，Cole ET，Mayer J-Ph，Wittwer F.Liquid filled and sealed hard gelatincapsules.Acta Pharm.Technol.29245-251，1983.
Ewart T.Cole.Liquid-filled and sealed hard gelatin capsule technologies.InModified-Release Drug Delivery Technology.EditorsRathbone MJ，Hadgraft J，RobertsMS，Publishers Marcel Dekker，2002.
Featured ExcipientsAntioxidants.Int.J.Pharm.Compounding.3(1)52-，Jan/Feb1999.
Hom FS，Veresh SA，Ebert WR.Soft gelatin capsules.II.Oxygen permeability studyof capsule shells.J.Pharm.Sci.64(5)851-857，1975.
Kato MJ，Chu A，Davin LB.Lewis NG，Biosynthesis of antioxidant lignans insesamum indicum seeds.Phytochemisrty.47583-591，1998.
Martin A，Bustamante P，and Chun AHC.Physical Pharmacy.Fourth ed.，Lea&Febiger，1993.
Mechoulam R.Chemistry of cannabis.Handbook Exp.Pharmacol.55119-134，1981.
Physicians Desk Reference，ed.2003.
Shah NH，Phuarpradit W，Ahmed H.Liquid filling in hard gelatin capsulesformulations and processing considerations.American Pharmaceutical Review.6(1)14-21，Spring 2003.
Sirato-Yasumoto S，Katsuta M，Okuyama Y，Takahashi Y，and Ide T.Effect of sesameseeds rich in sesamin and sesamolin on fatty acid oxidation in rat liver.J.Agr.Food Chem.492647-2651，2001.
U.S.Department of Health and Human Services，Food and Drug Administration“Guidance for IndustryQ1A(R2)Stability Testing of New Drug Substances andProducts.”ICH，November 2003.
所有上述文献(专利和非专利出版物)均纳入本文作为参考。
权利要求
1.一种大麻素剂型，其包括
有效量的药物学可接受的大麻素，其分散在药物学可接受的油基载体中；和
硬明胶胶囊，其包封着所述大麻素与所述油基载体的混合物，所述剂型在室温下稳定至少一年。
2.权利要求1的剂型，其中在将所述剂型暴露到选自下列的贮存条件后，该剂型包含至少约80重量％的未降解形式的大麻素(i)40℃/75％相对湿度(RH)的高温高湿条件6个月；(ii)55℃的高温条件两周；室温(25℃)两年；及其任意组合。
3.权利要求1的剂型，其中在将所述剂型暴露到选自下列的贮存条件后，该剂型包含至少约90重量％未降解的大麻素(i)40℃/75％相对湿度(RH)的高温高湿条件6个月；(ii)55℃的高温条件两周；室温(25℃)两年；及其任意组合。
4.权利要求1的剂型，其中所述大麻素包括屈大麻酚。
5.权利要求1的剂型，其中所述油基载体为选自以下组中的三酸甘油酯杏仁油；巴巴苏油；琉璃苣油；黑醋栗籽油；芥花籽油；蓖麻油；椰子油；玉米油；棉籽油；月见草油；葡萄籽油；落花生油；芥子油；橄榄油；棕榈油；棕榈仁油；花生油；油菜籽油；红花油；芝麻油；鲨鱼肝油；大豆油；葵花油；氢化蓖麻油；氢化椰子油；氢化棕榈油；氢化大豆油；氢化植物油；氢化棉籽油和蓖麻油；部分氢化的大豆油；豆油；三己酸甘油酯；三辛酸甘油酯；三癸酸甘油酯；三-十一烷酸甘油酯；三月桂酸甘油酯；三油酸甘油酯；三亚油酸甘油酯；三亚麻酸甘油酯；三辛酸/癸酸甘油酯；三辛酸/癸酸/月桂酸甘油酯；三辛酸/癸酸/亚油酸甘油酯；三辛酸/癸酸/硬脂酸甘油酯；饱和的聚乙二醇化甘油酯；亚油酸甘油酯；辛酸/癸酸甘油酯；修饰的三酸甘油酯；分馏的三酸甘油酯；及其混合物。
6.权利要求4的剂型，其中所述油基载体包括芝麻油。
7.权利要求6的剂型，其中所述芝麻油选自食品级芝麻油或NF级芝麻油。
8.权利要求1的剂型，其中所述油基载体选自大豆油、橄榄油、棉籽油、花生油、芝麻油、蓖麻油、及前述油的任意混合物。
9.权利要求1的剂型，其包括约0.05至约90重量％的大麻素。
10.权利要求1的剂型，其包括约0.1重量％至约50重量％的大麻素。
11.权利要求1的剂型，其包括约1.5至约6重量％的大麻素。
12.权利要求1的剂型，其包括约2.5重量％至约4.5重量％的大麻素。
13.权利要求6的剂型，其中所述芝麻油包含有效量的选自以下组中的抗氧化剂芝麻素、芝麻酚、芝麻酚林、卵磷脂及前述物质的任意组合。
14.权利要求1的剂型，其包含有效量的一种或多种抗氧化剂，以提高大麻素的稳定性来对抗不可接受的降解。
15.权利要求14的剂型，其包括约0.001重量％至约10重量％的抗氧化剂。
16.权利要求2的剂型，其中所述大麻素为屈大麻酚，且该剂型中不包含选自以下组中的不可接受水平的屈大麻酚降解产物大于2％的Δ-8-四氢大麻酚(D8THC)、大于2％的大麻酚(CBN)、大于2％的大麻二酚(CBD)、及前述物质的任意组合。
17.权利要求1的剂型，其中包含有效量的一种或多种有机碱，以提高大麻素的稳定性来对抗不可接受的降解。
18.权利要求17的剂型，其包括约0.001重量％至约5重量％的有机碱。
19.权利要求17的剂型，其包括约0.007重量％至约2重量％的有机碱。
20.权利要求17的剂型，其中所述有机碱选自乙醇胺、甲醇胺、甲基葡胺、及前述物质的任意组合。
21.权利要求1的剂型，其中所述硬明胶胶囊包含约85重量％至约100重量％的明胶和约1重量％至约15重量％的水。
22.权利要求14的剂型，其中所述抗氧化剂包括卵磷脂，所述剂型包括约0.1重量％至约10重量％的卵磷脂。
23.权利要求22的剂型，其中所述卵磷脂的含量为约0.3重量％至约8.25重量％。
24.权利要求12的剂型，其中所述抗氧化剂为L-抗坏血酸-6-棕榈酸酯，其量为约0.001重量％至约1重量％。
25.权利要求24的剂型，其中所述L-抗坏血酸-6-棕榈酸酯的量为约0.01重量％至约0.1重量％。
26.权利要求1的剂型，其中所述抗氧化剂选自丁基羟基苯甲醚(BHA)、丁基羟基甲苯(BHT)、没食子酸丙酯、卵磷脂、维生素E生育酚、芝麻素、芝麻酚、芝麻酚林、α-生育酚、抗坏血酸、抗坏血酸棕榈酸酯、富马酸、苹果酸、抗坏血酸钠和焦亚硫酸钠、EDTA二钠、及前述物质的任意组合。
27.权利要求1的剂型，其还包括一种或多种额外的治疗活性剂。
28.权利要求27的剂型，其中所述额外的治疗活性剂选自麻醉性止痛药、非麻醉性止痛药、止吐药、甾体、及任意前述物质的混合物。
29.权利要求1的剂型，其中所述大麻素为屈大麻酚，其量为约0.05mg至约20mg。
30.权利要求1的剂型，其包含屈大麻酚作为活性成分，在其宣称的贮存期限内，所述剂型包含选自以下水平的成分(i)不少于90％的起始屈大麻酚含量；(ii)不大于约2％的大麻酚；(iii)不大于约2％的大麻二酚；(iv)不大于约2％的Δ-8-THC；(v)不大于约0.5％的外THC；和(vi)前述物质的任意组合。
31.权利要求30的剂型，其中所述油基载体为芝麻油。
32.权利要求1的剂型，其中所述油基载体包括选自以下组中的半固体亲脂性材料花生油(Groundnut 36)；蓖麻油(Cutina HR)；棉籽油(Sterotex)；棕榈油(Softisan154)；大豆油(Alkosol 407)。
33.权利要求32的剂型，其还包括有效量的粘度改良剂，从而为分散在油基载体中的大麻素提供药物学可接受的粘度，所述粘度改良剂选自Aerosil(二氧化硅)；十六醇十八醇混合物；十六醇；硬脂醇；Gelucire 33/01；Gelucire 39/01；Gelucire 43/01；山嵛酸甘油酯(Compritol 888 ATO)；棕榈酸硬脂酸甘油酯(Precirol AT05)；Softisan100；Softisan 142；Softisan 378；Softisan 649；及其混合物。
34.权利要求1的剂型，其还包括有效量的所述大麻素的增溶剂。
35.权利要求1的剂型，其还包括乳化剂。
36.权利要求1的剂型，其还包括吸收促进剂。
37.权利要求1的剂型，其还包括表面活性剂。
38.权利要求1的剂型，其还包括稳定大麻素对抗不可接受的降解的稳定剂。
39.权利要求6的剂型，其中所述芝麻油为NF级芝麻油。
40.权利要求6的剂型，其中所述芝麻油包含选自以下组中的抗氧化剂芝麻素、芝麻酚、芝麻酚林、卵磷脂及前述物质的任意组合。
41.权利要求6的剂型，其中所述芝麻油为精炼级，已经向其中添加足够量的抗氧化剂以提高剂型中大麻素的稳定性。
42.权利要求4的剂型，其中所述屈大麻酚的来源选自天然来源、合成来源、半合成来源、及前述来源的任意混合。
43.权利要求1的剂型，其中所述大麻素的形式选自其游离形式、盐、酯、前药、复合物、及前述形式的任意混合物。
44.权利要求14的剂型，其包含有效量的一种或多种有机碱，以提高大麻素的稳定性来对抗不可接受的降解。
45.权利要求1的剂型，其中所述剂型是均匀和热力学稳定的。
46.权利要求1的剂型，其中在将所述剂型暴露至选自下列的贮存条件后，该剂型包含至少约90重量％的未降解形式的大麻素(i)40℃/75％相对湿度(RH)的高温高湿条件6个月；(ii)55℃的高温条件两周；室温(25℃)两年；及其任意组合。
47.一种在室温下稳定的大麻素制剂，其包括治疗有效量的大麻素，该大麻素分散在单位剂量包封物所含的油基载体中，所述单位剂量包封物包括一种或多种如下材料，该材料不与大麻素反应，且不允许氧充分渗透，并可有效地将大麻素密封以隔绝水分，从而保护制剂中的大麻素对抗不可接受水平的降解，在将所述制剂暴露至选自下列的贮存条件后，该制剂中至少约80重量％的大麻素保持未降解的形式(i)25℃/60％相对湿度(RH)的受控温度和湿度条件；(ii)30℃/60％相对湿度的受控温度和湿度条件；(iii)40℃/75％相对湿度(RH)的高温高湿条件6个月；(iv)55℃的高温条件两周；室温(25℃)两年；及其任意组合。
48.权利要求47的制剂，其中所述大麻素为屈大麻酚，其来源选自天然来源、合成来源、半合成来源、及前述来源的任意混合。
49.权利要求48的制剂，其中所述油基载体为芝麻油。
50.权利要求49的制剂，其中所述芝麻油包含选自以下组中的抗氧化剂芝麻素、芝麻酚、芝麻酚林、卵磷脂及前述物质的任意组合。
51.权利要求49的制剂，其中所述芝麻油为精炼级，已经向其中添加足够量的抗氧化剂以提高剂型中大麻素的稳定性。
52.权利要求47的制剂，其中所述油基载体包括选自以下组中的半固体亲脂性材料花生油(Groundnut 36)；蓖麻油(Cutina HR)；棉籽油(Sterotex)；棕榈油(Softisan154)；大豆油(Alkosol 407)。
53.权利要求52的制剂，其还包括有效量的粘度改良剂，从而为分散在油基载体中的大麻素提供药物学可接受的粘度，所述粘度改良剂选自Aerosil(二氧化硅)；十六醇十八醇混合物；十六醇；硬脂醇；Gelucire 33/01；Gelucire 39/01；Gelucire 43/01；山嵛酸甘油酯(Compritol 888 ATO)；棕榈酸硬脂酸甘油酯(Precirol AT05)；Softisan100；Softisan 142；Softisan 378；Softisan 649；及其混合物。
54.权利要求47的制剂，其还包括选自以下组中的药物学可接受的赋形剂粘度改良剂；增溶剂；稳定性；表面活性剂；乳化剂；吸收促进剂；及其混合物。
55.权利要求47的制剂，其中所述油基载体为选自以下组中的亲脂性液体花生油；蓖麻油；棉籽油；玉米油；橄榄油；芝麻油；大豆油；葵花油；Alkomed E和Alkomed R；Captex 355；Labrafac CC和Labrafac PG；Lauroglycol FCC；Miglyol810；Miglyol 812；Miglyol 829；Miglyol 840；Softisan 645；及其混合物。
56.权利要求48的制剂，其中所述大麻素为屈大麻酚，其量为约2.5mg至约20mg。
57.权利要求47的制剂，其中所述单位剂量包封物为表面具有包衣的胶囊，该包衣选自肠溶包衣、隔离包衣、或两者。
58.权利要求47的制剂，其中所述单位剂量包封物选自淀粉胶囊；纤维素胶囊；含有ι-角叉菜胶、填充剂和κ-角叉菜胶的混合物的水状胶体成膜组合物；和硬明胶胶囊。
59.权利要求50的制剂，其中所述单位剂量包封物为密封的硬明胶胶囊。
60.一种包括治疗有效量的包封大麻素和用于稳定大麻素的手段的制剂，其中在将所述制剂暴露至选自下列的贮存条件后，该制剂包含至少约80重量％的未降解形式的大麻素(i)40℃/75％相对湿度(RH)的高温高湿条件6个月；(ii)55℃的高温条件两周；室温(25℃)一年；及其任意组合。
61.权利要求60的制剂，其中所述用于稳定大麻素的手段包括硬明胶胶囊。
62.权利要求60的制剂，其中所述用于稳定大麻素的手段包括有效量的抗氧化剂。
63.权利要求60的制剂，其中所述用于稳定大麻素的手段包括有效量的有机碱。
64.权利要求60的制剂，其中所述用于稳定大麻素的手段包括有效量的至少一种抗氧化剂以及有效量的有机碱。
65.权利要求60的制剂，其中所述用于稳定大麻素的手段包括淀粉胶囊。
66.权利要求65的制剂，其中所述用于稳定大麻素的手段还包括有效量的至少一种抗氧化剂、有效量的有机碱、或两者。
67.权利要求60的制剂，其中所述用于稳定大麻素的手段包括纤维素胶囊。
68.权利要求67的制剂，其中所述用于稳定大麻素的手段还包括有效量的至少一种抗氧化剂、有效量的有机碱、或两者。
69.权利要求60的制剂，其中所述用于稳定大麻素的手段包括用于制造被包封剂型的非动物基水状胶体成膜组合物。
70.权利要求69的制剂，其中所述用于稳定大麻素的手段还包括有效量的至少一种抗氧化剂、有效量的有机碱、或两者。
71.权利要求69的制剂，其中所述水状胶体成膜组合物包括ι-角叉菜胶、填充剂和κ-角叉菜胶的混合物。
72.权利要求60的制剂，其中所述用于稳定大麻素的手段包括包含有效量的至少一种抗氧化剂的油基载体。
73.权利要求72的制剂，其中所述用于稳定大麻素的手段还包括由一种或多种如下材料组成的包封，该材料不与大麻素反应，且不允许氧充分渗透，并可有效地将大麻素密封以隔绝水分。
74.权利要求60的制剂，其中所述大麻素为屈大麻酚，并且其中在室温下贮存两年后，该制剂包含(i)不少于90％的起始屈大麻酚含量；(ii)不大于约2％的大麻酚；(iii)不大于约2％的大麻二酚；(iv)不大于约2％的Δ-8-THC；和(v)前述物质的任意组合。
75.权利要求73的制剂，其中所述大麻素为屈大麻酚。
76.权利要求60的制剂，其中所述剂型包含屈大麻酚作为活性成分，在其宣称的贮存期限内，所述剂型包含选自以下水平的成分(i)不少于90％的起始屈大麻酚含量；(ii)不大于约2％的大麻酚；(iii)不大于约2％的Δ-8-THC；(iv)不大于约0.5％的外THC；及前述物质的任意组合。
77.权利要求76的制剂，其中所述大麻素为屈大麻酚，其量为约2.5mg至约20mg。
78.一种在室温下稳定的大麻素制剂，其包括密封的硬明胶胶囊，所述胶囊包含油基载体内的治疗有效量的药物学可接受的大麻素。
79.权利要求78的制剂，其中所述大麻素为屈大麻酚，其来源选自天然来源、合成来源、半合成来源、及前述来源的任意混合。
80.权利要求79的制剂，其中所述油基载体为芝麻油。
81.权利要求80的制剂，其中所述芝麻油包含选自以下组中的抗氧化剂芝麻素、芝麻酚、芝麻酚林、卵磷脂及前述物质的任意组合。
82.权利要求78的制剂，其中所述油基载体还包括选自以下组中的有机碱以下组中的有机碱乙醇胺、甲醇胺、甲基葡胺、及前述物质的任意组合。
83.权利要求78的制剂，其中所述大麻素为屈大麻酚，并且当剂型在室温下贮存两年时，剂型中不包含选自以下组中的不可接受水平的屈大麻酚降解产物大于2％的Δ-8-四氢大麻酚(D8THC)、大于2％的大麻酚(CBN)、大于2％的大麻二酚(CBD)、及其任意组合。
84.权利要求79的制剂，其包括约1.5至约6重量％的屈大麻酚。
85.权利要求79的制剂，其中所述屈大麻酚的形式选自其游离形式、盐、酯、前药、复合物、及前述形式的任意混合物。
86.一种稳定的大麻素口服剂型，其包括分散在油基载体内的治疗有效量大麻素的混合物，它们被包含在选自下列的单位剂型中硬明胶胶囊、纤维素胶囊、淀粉胶囊、非动物基水状胶体成膜组合物。
87.权利要求86的稳定口服剂型，其中所述油基载体还包括大麻素的稳定剂。
88.一种如下制备的稳定的大麻素剂型利用液体填充硬明胶技术以获得其中在制造后至少约2年内，大麻素保持其掺入剂型的起始量的约90％至约110％的剂型。
89.一种稳定的大麻素口服剂型，其包括治疗有效量的大麻素，该大麻素分散在油基载体内并包封在软明胶胶囊中，所述油基载体包含有效量的大麻素稳定剂，以提供在室温下稳定至少一年的剂型，从而在制造后至少1年内，大麻素保持其掺入剂型的起始数量的约90％至约110％。
90.一种用于稳定包含大麻素的口服剂型的方法，该方法包括将分散在油基载体内的治疗有效量的大麻素掺入适合口服的单位剂型中，所述单位剂型由选自下列的材料组成硬明胶胶囊、纤维素胶囊、淀粉胶囊、以及非动物基水状胶体成膜组合物。
91.一种用于稳定包含大麻素作为药用活性成分的剂型的方法，该方法包括将治疗有效量的大麻素包封到液体填充的硬明胶胶囊中。
92.权利要求91的方法，其中所述液体为包括稳定剂以提高大麻素的稳定性的药物学可接受的油基载体，该稳定剂选自有效量的一种或多种抗氧化剂、一种或多种有机碱、及其任意组合。
93.权利要求92的方法，其中所述油基载体为卵磷脂。
94.一种用于稳定包含大麻素作为药用活性成分的剂型的方法，该方法包括将治疗有效量的大麻素包封到包含有效量的一种或多种抗氧化剂的药物学可接受的油基载体中。
95.权利要求94的方法，其中所述抗氧化剂选自芝麻素、芝麻酚、芝麻酚林、卵磷脂及前述物质的任意组合。
96.权利要求94的方法，其还包括向所述油基载体中添加有效量的一种或多种有机碱。
97.权利要求96的剂型，其中所述有机碱选自乙醇胺、甲醇胺、甲基葡胺、及前述物质的任意组合。
98.一种用于稳定包含大麻素作为药用活性成分的剂型的方法，该方法包括将治疗有效量的大麻素包封到药物学可接受的油基载体中，该载体包含一定量的可有效地稳定大麻素的一种或多种有机碱。
99.一种用于制备包含大麻素作为药用活性成分的稳定剂型的方法，该方法包括
将大麻素溶液与油基载体混合，以获得可流动的混合物；
用一定量的所述混合物填充适当尺寸的硬明胶胶囊，所述混合物包含所需治疗有效量的所述大麻素；和
密封硬明胶胶囊。
100.权利要求99的方法，其还包括在填充硬明胶胶囊前，向混合物中添加有效量的一种或多种稳定剂，在所述稳定剂型的宣称贮存期限内，所述稳定剂可提高大麻素的稳定性来对抗降解。
101.权利要求99的方法，还包括对稳定剂型进行选自下列的稳定性测试(i)40℃/75％相对湿度(RH)的高温高湿条件6个月；(ii)55℃的高温条件两周；室温(25℃)两年；及其任意组合。
102.权利要求101的方法，其还包括在填充硬明胶胶囊前，向混合物中添加有效量的一种或多种稳定剂，在所述稳定剂型的宣称贮存期限内，所述稳定剂可提高大麻素的稳定性来对抗降解。
103.权利要求100的方法，其中所述至少一种稳定剂选自抗氧化剂、有机碱、及其混合物。
104.权利要求99的方法，其中所述大麻素为屈大麻酚，该方法还包括测试所述稳定剂型，以确保在室温下贮存两年后，所述剂型包含(i)不少于90％的起始屈大麻酚含量；(ii)不大于约2％的大麻酚；(iii)不大于约2％的大麻二酚；(iv)不大于约2％的Δ-8-THC；和(v)前述物质的任意组合。
105.一种用于制备包含大麻素作为药用活性成分的稳定剂型的方法，该方法包括
将大麻素溶液与油基载体混合，以获得可流动的混合物；
将一定量包含所需治疗有效量的所述大麻素的混合物包封到非甘油基组合物中，该组合物由一种或多种如下材料组成，该材料不与大麻素反应，且不允许氧充分渗透，并可有效地将大麻素密封以隔绝水分。
106.一种稳定的屈大麻酚口服剂型，其包括约0.05mg至约20mg分散在芝麻油中的屈大麻酚，屈大麻酚在芝麻油中的浓度为约1.5重量％至约6重量％，它们被包封在密封的硬明胶胶囊中。
107.权利要求105的稳定口服剂型，其中在将所述剂型暴露至选自下列的贮存条件后，所述稳定剂型包含至少约90重量％未降解的屈大麻酚(i)40℃/75％相对湿度(RH)的高温高湿条件6个月；(ii)55℃的高温条件两周；室温(25℃)两年；及(iii)其任意组合。
108.权利要求107的稳定口服剂型，其中所述芝麻油包含有效量的稳定剂，以提高屈大麻酚的稳定性。
109.权利要求108的稳定口服剂型，其中所述稳定剂为抗氧化剂，其量为约0.001重量％至约10重量％。
110.权利要求109的稳定口服剂型，其中所述抗氧化剂选自芝麻素、芝麻酚、芝麻酚林、卵磷脂及前述物质的任意组合。
111.权利要求110的稳定口服剂型，其中所述抗氧化剂包括卵磷脂，其量为约0.3重量％至约8.25重量％。
112.权利要求108的稳定口服剂型，其中所述稳定剂包括有机碱，其量为约0.001重量％至约5重量％。
113.权利要求112的稳定口服剂型，其中所述有机碱选自乙醇胺、甲醇胺、甲基葡胺、及前述物质的任意组合。
114.权利要求106的稳定口服剂型，其还包括一种或多种额外的治疗活性剂。
115.权利要求106的稳定口服剂型，其中所述屈大麻酚的来源选自天然来源、合成来源、半合成来源、及前述来源的任意混合。
116.权利要求106的剂型，其中所述屈大麻酚的形式选自其游离形式、盐、酯、前药、复合物、及前述形式的任意混合物。
117.权利要求1的剂型，其中所述油基载体为卵磷脂。
118.权利要求1的剂型，其还包括有效量的稳定剂来提高剂型中大麻素的稳定性，所述稳定剂选自一种或多种抗氧化剂、一种或多种有机碱、及其任意组合。
119.权利要求47的剂型，其中所述油基载体为卵磷脂。
120.权利要求47的剂型，其还包括有效量的稳定剂来提高剂型中大麻素的稳定性，所述稳定剂选自一种或多种抗氧化剂、一种或多种有机碱、及其任意组合。
全文摘要
本发明公开了在室温下稳定的大麻素剂型。在优选实施方案中，所述大麻素剂型为油基载体内的屈大麻酚，它们被包含在硬明胶胶囊内。
文档编号A61K9/64GK101132781SQ200580047957
公开日2008年2月27日 申请日期2005年12月9日 优先权日2004年12月9日
发明者G·S·科塔伊尔, Z·朱, V·R·高斯康达 申请人:茵西斯医疗公司