专利名称：：粘合连接的剂型的制作方法
技术领域：
：本发明涉及固体药物剂型，其包含粘合地连接在一起的预形成的亚单元的集合体。
背景技术：
：提供用于输送预测量的物质的剂型如片剂或胶嚢已被众所周知，所述剂型使消费者能够使用多种物质而不需要使用昂贵且笨重的测量装置。本发明一个原因是虑及一种或多种药物的灵活给药。日本未经审查的Ito等人(本文，"Ito")的专利申请公开H6-9375公开了由较小"单元片剂"(本文"亚单元"，或"片剂亚单元，，，或"胶嚢亚单元")组成的片剂，所述单元片剂#皮作为粘合剂(adhesive)的"粘合剂(cement)"连接。连接部分在那些情况下被明确规定为粘合剂，主张所述粘合剂为可断开的，留下完整的单元片剂。除了机械地或通过溶解地，在所述粘合剂连接部分处断开的实例，此申请公开了较小片剂结构的片剂的产品，其每一个含有完整的单元片剂。此申请未能公开不是"单元片剂"的片剂亚单元。另外，此申请在其公开的所述片剂的生产才莫式上是特定的。所述生产才莫式由使将被连接的单元片剂并列("匹配")，及随后用粘合剂形成"连接部分，，组成。所述申请未公开通过对不同时与另一个亚单元并列或临近的惰性亚单元应用粘合剂的方式生产所述片剂。另外，因为Ito声明所述申请的亚单元是"单元片剂"，不应涵盖在单元片剂中制造通常用于促进片剂断开的刻痕。此外，片剂上的标记，如印记的标记，其也可促进片剂断开如通过刻划片剂亚单元的等分部分，类似地不会被Ito的申请所包含。本发明使用术语"分离标记(separationmark)，或"分离标记(separationmarking)"表示刻痕、印记标记，或在片剂亚单元上可控制或促进片剂断开的类似附加物。本发明与Ito的公开及他的公开的含义极其明显不同，因为所述申请涵盖他的发明的剂型被全部吸收，不然就只在"粘合剂"处被断开或分开，所述剂型含有被当作"构造单元，，的片剂亚单元，所述"构造单元，，如形成分子的不可分原子一样。相反，本发明公开剂型，其适于在所述剂型的片剂亚单元部分断开。因此，断开本发明所述剂型的方法包括在片剂亚单元处断开而不在粘合剂(adhesive)(粘合剂(cement))处断开。本发明使用通用术语"惰性"以描述不含任何活性药物成分(即"药")的片剂亚单元。"惰性"旨在包括不含任何控制释放功能或具有控制释;汰功能的片剂亚单元。使用术语"无活性的"以表示不含任何活性药物成分且也不含任何速释功能的片剂亚单元。因此，任何无活性的片剂亚单元也一皮i人为是惰性的，但惰性片剂亚单元可以或可以不是非活性的。
发明内容本发明涉及新型剂型及它们的制造方法，断开所述剂型的附加方法及所述剂型断开部分的施用。本发明提供含有多个粘合-连接的亚单元的固体药物剂型。所述剂型包含以下至少一个或多个亚单元A.(i)第一惰性片剂亚单元和(ii)第二活性亚单元；B.(i)具有药理无活性层的第一片剂亚单元，在此片剂亚单元中，所述层质量至少为^mg和(ii)第二亚单元；C.设有分离标记的片剂亚单元；或D.(i)第一片剂亚单元和(ii)第二胶嚢亚单元。剂型由置于多个预形成亚单元之间且连接(joining)(或，"连接(connecting)",或"连接(bonding)")多个预形成亚单元的适合的粘合物质组成，所述亚单元优选片剂但可能包括一个或多个胶囊亚单元。本发明与Ito7>开不同，因为本发明涉及至少一种以下新颖方面A.在优选实施方案中，包含至少一个含有活性药物的片剂亚单元("活性亚单元，，)和至少一个只由药学无活性物质制成的片剂亚单元("惰'性片剂亚单元，，)的剂型被本文公开，而ItO只公开了只由无活性亚单元制成的示例性安慰剂片剂；B.在另一个优选实施方案中，剂型包含两个或多个粘合连接在一起的活性亚单元，其中至少一个活性亚单元有分离标记，优选刻痕；C.在另一个优选实施方案中，剂型有两个或多个粘合连接于一个或多个惰性片剂的活性亚单元且在所述实施方案中，分离标记如刻痕是任选的；D.在另一个实施方案中，胶嚢亚单元可以是与片剂亚单元粘合连接的；或E.在另一个优选实施方案中，本发明涉及含有多个活性亚单元的剂型，所述活性亚单元每一个连接一个易于断开而不损害任何活性亚单元的惰性亚单元。本发明剂型的无活性片剂亚单元优选地适于断开，如具备分离标记的片剂亚单元，所述分离标记可为刻痕；此类亚单元可任选地为活性或无活性的亚单元。活性片剂亚单元也可适于方便地断开且可具备分离标记如刻痕。本文活性亚单元含有药理有效量的一个药物或多个药物。本文术语"药物"、"活性药物"、"活性药物成分"或"活性成分"、"活性药物化合物"及类似术语不仅包括药物如在美国被食品药物监督局监管的药物，也包括维他命和矿物质。在许多情况下，惰性亚单元将连接两个单独的活性亚单元。本文所用术语"惰性片剂亚单元"指在压片装置上制成的结构单元，其中所述结构单元包含药学上可接受的物质，如赋形剂、稀释剂、填料等，所述药学上可接受的物质以剂型中所使用量不具有可检测的药理作用。当使用术语"无活性亚单元，，时，其用以描述不具有可检测药理作用且不具有控制释^:功能的亚单元。本发明提供一种方法，其可准确提供剂型的预确定部分以施用及提供完整剂型。优选地但不总是地，断开本发明亚单元将不包括破坏、损坏、溶解亚单元间粘合连接等。本发明认为剂型的一种用法可包括在两个或多个亚单元处断开，其也包括在连接亚单元的粘合连接的单独部分处断开。本发明也包括施用固体药物剂型的活性亚单元的一部分的方法，该方法通过在活性亚单元处断开所述药物剂型以得到含有活性亚单元部分及随后对有其需要的患者口服施用含有活性亚单元的部分。进一步的实施方案涉及施用剂型的一个活性亚单元的方法，所述剂型含有至少两个与惰性片剂亚单元粘合连接的活性亚单元，所述方法首先断开所述惰性片剂亚单元以形成两部分，每一部分包含一个活性亚单元和一部分所述断开的惰性亚单元，及随后对患者或其它适当宿主施用一个所述部分。旨在将剂型和经断开形成的部分肠内给药，如口服。也涵盖其它施用方法，如通过鼻-胃管或胃造口术管或经过直肠。本发明涵盖碾碎按本发明方法经断开形成的整体剂型的一部分，以致经进料管或类似物的施用可容易实现。本发明进一步包括制造固体药物剂型的方法，通过(a)首先，向第一活性亚单元或第一惰性亚单元应用粘合剂；及(b)其次，使所述第一含有粘合剂的活性或惰性亚单元接触第二活性或惰性片剂亚单元(其任选地也可含有应用的粘合剂)且任选地向亚单元施力口压力。应理解，对亚单元或最终剂型的性质、含量、活性成分或无活性成分，或大小或形状不施加限制，除了最终剂型应使用安全且最优选地能够,皮其预期使用者接收到体内(如吸收)。本发明使用具有足够粘合能力的物质以使亚单元彼此粘合以形成粘合的剂型。为了商业用途，优选地所迷剂型经生产和运输过程将保持完整直至其到达患者、护士、药剂师等。这些新型剂型有许多实施方案且可包4舌许多不同排列、许多不同形状、活性成分类型、无活性成分类型、亚单元数目等，没有任何限制。本文给出代表本发明实施方案的例子以示例，但不限制在本发明范围内的有效可能性的数量。因此，本发明的主要目标是提供含有一种或多种活性或无活性成分的新型药物剂型，所述活性或无活性成分在多于一个粘合连接于惰性连接体亚单元上的独立生产的活性亚单元中，其中所述剂型可通过在活性亚单元内的一个位置或多个位置处断开而被分离为两个或多个部分，以提供包含在所述剂型中的一种药物或多种药物的预确定量。*提供含有一种或多种活性或无活性成分的新型药物剂型，所述活性或无活性成分在多于一个粘合连接于惰性连接体亚单元上的独立生产的活性亚单元中，其中所述剂型可通过在惰性亚单元内的一个位置或多个位置处断开而被分离为两个或多个部分，以提供包含在所述剂型中的一种药物或多种药物的预确定量也是本发明的一个目标。提供含有一种或多种活性或无活性成分的新型药物剂型，所述活性或无活性成分在多于一个粘合连接于惰性连接体亚单元上的独立生产的活性亚单元中，其中所述剂型可通过在一个或多个活性亚单元和在惰性连4妻体亚单元内的多个位置处断开而被分离为两个或多个部分，以提供包含在所述剂型中的一种药物或多种药物的预确定量也是本发明的一个目标。"亚单元"是本文分类的预形成结构，或是作为活性亚单元、胶嚢亚单元、或是作为惰性片剂亚单元或无活性片剂亚单元。物质如粘合物质或可用于包衣亚单元的薄膜如幾基丙基甲基纤维素，其自身不被考虑为亚单元。"预形成，，指亚单元的单独生产。本发明剂型的片剂亚单元被生产为片剂，且当其成为本发明剂型部分时，变为亚单元。类似的描述也应用于本发明胶嚢亚单元。本发明片剂亚单元可为分层结构，如众所周知。发明可包括含有多个层的片剂的药理无活性层以作为断开点且因此在所述药理无活性层可在本发明中起与惰性片剂亚单元相似的作用。优选地，所述无活性层质量至少为20mg且更优选地50-900mg;或150mg-750mg或400-600mg;至少10立方毫米的体积且更优选地25立方毫米；和/或沿剂型最长轴的长度至少为lmm,且更优选地2mm。因此，所述无活性层可在剂型分层中经作为断开区域起重要作用。"片剂"和"胶嚢"以它们的通常方式被定义。活性亚单元可包含一种或多种药物。本文"药物剂型"指含有两个或多个粘合连接在一起的亚单元的固体剂型。优选的固体剂型是口服剂型。所有附图描述了本发明剂型，其中临近亚单元粘合连接。所有视图为外部视图。图1是描述有三个亚单元的本发明剂型的顶视图。图2是有三个亚单元，其中一个被刻痕的一角银币形状的剂型的示意顶视图。图3是描述通过粘合物质各自连接于一个惰性片剂亚单元的四个活性亚单元的示意顶视图。图4描述五个片剂亚单元，其中两个各自粘合连接其它三个亚单元。图5是描述胶嚢形式的本发明剂型的示意顶视图。惰性片剂亚单元有两个各自含有预形成活性亚单元的凹槽。图6是描述由三个带刻痕的、粘合连接的活性片剂亚单元组成的剂型的示意侧视图。图7是描述由三个活性片剂亚单元组成的剂型的示意侧视图，所述三个活性片剂亚单元各自粘合连接两个惰性片剂亚单元。图8是三-亚单元剂型的示意顶视图。图9是四-活性亚单元剂型的示意顶视图，在所述剂型中四个活性亚单元粘合连接在一起。图IO描述含有四个片剂亚单元的剂型的侧视图。图11描述含有五个亚单元的剂型。图12描述含有三个粘合地连接在一起的三个亚单元的剂型。图13描述含有三个片剂亚单元，其皆无刻痕的剂型。图14描述含有三个亚单元，其中一个刻痕的剂型。图15是两个亚单元，其中一个是三层片剂亚单元的剂型的解析图。图16是含有两个活性亚单元，其中一个是片剂亚单元且其中一个是胶嚢亚单元，及一个惰性片剂亚单元的剂型的部分解析透视图。图17是含有四个活性亚单元和与一个结合所述活性亚单元的惰性片剂亚单元的剂型的部分解析的透视图。图18是含有两个活性亚单元和与一个具有置于惰性片剂亚单元内的刻痕标记的惰性片剂亚单元的剂型的部分解析的透视图。具体实施例方式本发明认为活性亚单元含有一种药物或多种药物、胶嚢亚单元是活性亚单元(除了用于临床试验的安慰剂制剂及类似制剂)、及惰性片剂亚单元不含药物。本发明剂型可经过连接单独片剂或胶嚢被制造，所述片剂和胶嚢以任何期望的形状被成型，通过此类方法如使用压片机和压片模具(片剂)，或包胶嚢设备(encapsulatingequipment)(胶嚢)。所述生产方法无限制。连接方法包括具有粘合性质的物质。在亚单元之间，可另外地存在具有非粘合特征的物质。剂型可包括具有多个不同截面形状的活性亚单元和惰性片剂亚单元，非限制性包括圓形片剂、半圓形、1/4圓形、椭圓形、梯形、三角形、矩形等，其粘合地彼此连接。在本发明优选实施方案中，活性亚单元和/或胶囊亚单元可被终端用户、护士、药剂师等以方便的方式从彼此分离，不损害所述亚单元的功能。优选地，至少一个活性亚单元(含或不含部分惰性片剂亚单元)从剂型中的此类无损害分离将能够被手动完成；然而，可存在手动分离不方便或不可能不损害一个或多个亚单元的情况。在此情况下，在本发明范围内，可存在将至少一个亚单元从完整剂型中分离的方便的机械方法，使用如市场上买得到的片剂切割机、厨房刀具等工具。因为本发明涵盖含有多种形状的亚单元的剂型，其某些剂型含有多于两个亚单元，因此可能不方便使用标准片剂切割机，且因此期望制造特别地适用于特殊剂型以最优化无损害亚单元分离的片剂切割机也在本发明范围内。通过使用本发明方法，可制造含有两个或多个独立亚单元的药物剂型。一般地，使用有效量粘合剂以将任何两个表面连接在一起。至于所需粘合剂的量，不打算限制。所需粘合剂的量取决于多种因素，如剂型的大小和密度。一般地，优选粘合剂的最小量。一般地，粘合剂的量可包括覆盖在近似0.5到100平方毫米面积上的粘合剂的从0.1到5英丝，或多或少，取决于特定片剂大小及被连在一起的表面面积及数量。在兽医剂型情况下，此面积可显著增加。图l是本发明示意侧视图，其描述两个活性亚单元，52和54，各自地，^皮惰性片剂亚单元56连接。粘合剂将活性亚单元52连接于惰性片剂亚单元56—侧且也将活性亚单元54结合于惰性片剂亚单元56另一侧。活性亚单元52和54可方便地从^皮此分离，例如，通过在惰性片剂亚单元56处切割，或通过抓紧活性亚单元52和54及在惰性片剂亚单元56中心施加压力，包括旋转压力或垂直压力。活性亚单元52和54实质上相同。附图不必要按规定比例画出，且不旨在限制剂型或任何亚单元的大小或形状。惰性片剂亚单元如图中亚单元56—般地质量大于20mg或更优选地从50mg到900mg，或还要更优选地从150mg到600mg或还要更优选地从(form)400mg到500mg。将选择长度和厚度以确保剂型可被肠内施用同时足够坚固以避免包装、货运和搬运期间的过度破损量。如图2所示，圓形(硬币形状如一角银币形状)剂型以顶视图给出，其含有各自连接于具有刻痕68的刻痕的惰性片剂亚单元66的活性片剂亚单元62和6。惰性片剂亚单元66可方便地经手动或机械断开而不损害活性亚单元62或活性亚单元64。任选地，此形状剂型也可含有一个刻痕的或两个都刻痕的活性片剂。图3描述了经粘合物质连接到惰性片剂亚单元成分79的四个活性亚单元72、74、76和78,所述活性亚单元如果断开可提供一个或多个可纟皮吸收的亚单元。图4显示三个活性亚单元，80、82和84，其皆不彼此连接，但全部在活性亚单元的两端连接于惰性片剂亚单元85和86。在惰性亚单元处断开剂型可被实现，不损害任何活性亚单元。未指出相似设计，其中活性亚单元只在一端被连接于惰性片剂亚单元。在实践中，在活性亚单元之间的间隙87和89可比所示更小。图4不排除如此排列的活性亚单元实际上4^触的可能性。图5是包括三个亚单元的剂型。活性亚单元92和94:R粘合地连接于在亚单元90中形成的凹槽(凹陷槽)92A和94A。亚单元90可为含有活性成分的活性亚单元或亚单元90也可是惰性片剂亚单元。与图5类似的剂型可被制成含有不同形状的凹槽或凹陷槽的多种形状。完整剂型是不可吸分/。、、''、、'、如图6所示，本发明剂型可包含层叠的多层排列的大致平的活性亚单元8、10和12，其分別地，含有刻痕标记5、7、和9且其以少量粘合剂6粘合地连接在一起以形成层状结构。图7显示剂型，其中三个活性亚单元，14、16、和18与粘合连接于每个活性亚单元一侧的惰性片剂亚单元20和22固定在一起。虽然图7显示在片剂侧面的两个惰性片剂亚单元，可能只使用一个、两个、或多个惰性片剂亚单元，其可被定位以形成稳定且有用的剂型。图8描述含有连接含有活性成分的36和38的边缘的惰性片剂亚单元34的剂型的顶视图。线40和42代表活性亚单元粘合连接的边缘。如果期望，其方便在惰性片剂亚单元处断开而不影响任一活性亚单元。图9显示四-活性亚单元剂型的顶视图，所述剂型通过将片断24、26、28和30粘合地连接在一起而制成，所述片断每一个为剂型的最终形状贡献90°弧。当预期同时施用若干不同活性药物时，此剂型特别有用。刻痕27近似地等分亚单元30且刻痕29近似地等分亚单元26。此剂型因此在两个刻痕处，可方便地分开，两个刻痕横跨剂型形成一个连续的线性凹槽。与图6中所用粘合剂同类型的粘合剂6将亚单元连接在一起。图10显示三-活性亚单元的剂型，在所迷剂型中，外部活性亚单元100以粘合层101连接于中部活性亚单元102。外部亚单元104以粘合剂连接于惰性片剂亚单元103,后者粘合地连接于中部活性亚单元102。图11显示三-活性亚单元的剂型，在所述剂型中，外部活性亚单元105和109各自粘合地连接于惰性片剂亚单元106和108,所述惰性片剂亚单元分别地^皮粘合地连4妄于中部活性亚单元107。图12显示三-活性亚单元的剂型，在所述剂型中，活性亚单元110以粘合剂111连接于中部活性亚单元112。活性亚单元114以粘合剂113连接于中部活性亚单元112。图13显示粘合地连"t妻于活性亚单元115和115A的惰性片剂亚单元116。所述活性亚单元包含相同药物。此剂型可在亚单元115和115A之间的亚单元116处方便地^^断开。图14描述了在不同活性亚单元120和120A之间的含有一个刻痕的惰性片剂亚单元118,当希望时，其可促进片剂断开。图15以外部视图描述了由两个在含有粘合物质的接触面308上粘合地连接在一起的片剂亚单元组成的剂型。由层300、302和304组成的片剂亚单元分别地，在三层压片机上^:生产。在层300和302中间的垂直线，及在层302和304中间的垂直线，代表层之间的接触面，所述线皆为不同颜色。层300包含治疗量的氨氯地平苯磺酸盐(氨氯地平)及层304包含治疗量的氯噻酮。层302以无活性颗粒制成，且由于在片剂形成工艺中在层之间混合，含有药理无效量的氨氯地平和氯噻酮两者。所述三层片剂是图15中描述的剂型的一个亚单元，其被生产首先通过使含有氨氯地平和适合的赋形剂的颗粒进入模具，随后夯实；随后使不含活性成分的颗粒进入模具，随后夯实，随后使含有氨氯地平的颗粒进入模具，随后预压制且随后充分压制以形成凝聚的片剂。上部切口为斜面且下部切口为平面。片剂亚单元306包含苯那普利且以传统式样被单独地生产。亚单元306以虫胶粘合地连接于上述的三层片剂上。图15中描述的剂型的优势为如上所述的三层片剂(层300、302和304)可用于产生更多复合物、三种活性药物、图15的剂型同时保持在层302处断开剂型的能力并产生两个有用剂型。一个剂型可只包含治疗量氨氯地平且另一个可仅仅只包含治疗量的氯瘗酮和苯那普利。在图15中描述的剂型的设计的许多其它变体可在本发明内^皮使用。图16是由粘合连接于亚单元208的组分203组成的剂型的部分解析透视图。在此例子中，亚单元200是胶嚢亚单元。组分203包含亚单元200及惰性片剂亚单元204。图17描述了含有四个全部粘合地连接于无活性连接体片剂亚单元218的活性片剂亚单元的剂型的外部视图。亚单元210、212、214和216全部是活性的。在当前例子中，所述活性亚单元中每一个含有治疗量的不同药物。在替代的实施方案中，两个或多个活性亚单元可包含同一药物。注意片剂亚单元214a以其在图17的剂型中的适当位置被显示且也以部分剖视解析图显示如214b。图18描述了含有组分234的剂型的部分解析外部视图，所述234含有双刻痕的无活性片剂亚单元227、接触面230、片剂亚单元232、和虫胶层224;及片剂亚单元220。上部刻痕226和底部刻痕228以锉刀^皮手动制造。刻痕226和228使片剂亚单元227适于断开，比如果没有刻痕存在时更容易。任选地，亚单元227可以是有刻痕的活性片剂亚单元。粘合地连接在一起的片剂亚单元可使用此类技术如药物工业中用以生产传统片剂的技术被制成。这些技术包括，不限于湿法制粒；干法制粒技术，如压制药片和研磨；或直接压制粉末混合物。药物用途一般地，许多有用的固体剂型可用本发明方法有效地生产。本发明有若干实践优势。这些优势包括，不限于A.当希望将不同产品合并到一个剂型中时，不再需要共同配制。在此发展中本发明方法不仅将节省时间和金钱，而且这类节省将使其更易于促进联合治疗测试。不同制剂之间不兼容的使人烦恼的讨论将不再限制。若干其它物理和化学讨论也将不再限制。B.两个或多个剂量的同一药物产物可独立地^^生产，随后作为片剂亚单元或胶嚢亚单元被连接。如果可精确地从彼此分离，随后将可得到比当前用传统刻痕片剂可达到的更为精确的给药。关于连接两个胶嚢，当前在美国没有具备将胶嚢剂型分离为两个胶嚢亚单元的能力的市场化产品。C.本发明使片剂和胶嚢能够在一个剂型中被连接在一起，其以新颖且潜在重要方式卩足进了药物领域。D.联合治疗的医师和患者认可，与学术肯定、政府肯定、监管部门的认可、及社会肯定，通过遵循本发明方法允许联合产品给药剂量的灵活性可4皮普遍加强。E.本发明适于配制联合药物产品，即含有两种以上活性成分的剂型。当本发明剂型含有多于一种活性药物时，本发明剂型可提供方便方法改善患者对剂量给药方案的顺应性同时在同一时间最小化制剂问题。这些益处另外为能够终止用一种或多种药物的治疗的优势，通过从剂型中除去含有特殊药物的一个或多个亚单元。进一步的益处为多种单独药物产品的开药方和配药的简4匕。F.对联合产品中一个成员过敏的患者可断开本发明一些优选实施方案且吸收联合片剂中的一个药物，目前其尚不能安全地实现。本发明提供制造不同药物联合的剂型的方法，在所述剂型中不同药物可从联合中分离，没有任何痕量的其它药物出现在与另一药物的联合中。例如，当多层片剂在多层压片机上被形成时，很难或几乎不可能阻止一层颗粒的所有痕量出现在另一颗粒的压制层中，因为气流和振动导致颗粒在多层压片机上被进料到模具中的区域上分散或形成气溶胶状分散体。本发明使合并剂型的分离组分可被分别地被压片且以此类方式被粘合地连接，所述方式为根据本发明，单独药物在剂型的分离活性单元之间无穿层运移。这样，当活性亚单元离开本发明剂型^皮得到时，不存在单独药物的穿层污染。当患者对特殊药物过敏时，这尤其重要。如上提到，本发明认为固体剂型一般可受益于本发明教导。接下来是也可与一些有用药物联合联合在一起的产品的一些特殊例子，其例子在括号中抗心绞痛剂的联合。这些联合包括以下药物类别的任何联合A.钙离子通道阻滞剂(氨氯地平盐、地尔硫卓、乐卡地平)B.P-阻滞剂(阿替洛尔、美托洛尔、普萘洛尔)C.有才几硝酸盐制品(异山梨醇一硝酸盐或二硝酸盐)；抗心绞痛剂(见上)与抗血小板剂的联合，如阿斯匹林或氯吡格雷；任何两种降血糖剂的联合；钾盐(优选KC1)和任何瘗溱类-型利尿药或髓袢利尿药的联合；降血脂剂与多种代表性药物类別中任一个的联合，所述类别有降血糖剂、抗血小板剂、抗心绞痛剂、有机硝酸盐、抗高血压剂；降血脂剂可以是抑制素(辛伐他汀、含或不含Torcetrarib的阿托伐他汀、罗伐他汀、洛伐他汀、罗伐他汀、氟伐他汀)、纤维酸类衍生物(非诺贝特、吉非罗齐、苯扎贝特、环丙贝特、氯贝特)、或其它类别的成员(烟酸、弹性酶、阿西莫司)。降血糖剂p塞唑啉二酮类吡格列酮、罗格列酮磺脲类格列本脲、格列吡"秦、格列美脲、氯磺丙脲双胍类二曱双胍格列奈类那格列奈、瑞格列奈葡萄糖苷酶抑制剂阿卡波糖、米格列醇；以下三种类别中两种或多种的成员A.利尿药(HCTZ、呋塞米)B.地高辛(及其它强心苷类)C.经批准用于充血心力衰竭治疗的(3-阻滞剂(美托洛尔、卡维地洛)；两种或多种抗高血压剂的联合，最优选地，来自下述不同种类的一个成员|3-阻滞剂醋丁洛尔、阿替洛尔、比索洛尔、塞利洛尔、美托洛尔、奈必洛尔(mebivolol)、卡维地洛(混合型a-|3阻滞剂)、纳多洛尔、氧烯洛尔、喷布洛尔、吲哚洛尔、普萘洛尔、瘗吗洛尔、倍他洛尔、卡替洛尔，钙离子拮抗剂(钙离子通道阻滞剂)硝苯地平、氨氯地平、维拉帕米、地尔^ii卓、尼索地平、非洛地平、伊拉地平、拉西地平、乐卡地平、尼卡地平、马尼地平嚷溱类-型利尿药(含或不含保钾利尿药如氨苯蝶啶，阿米洛利、或螺内酯)氢氯噻唤、氯噻溱、环戊噻溱、泊利噻溱、爷氟噻溱、氢氟噻溱、氯^:酮、吲达帕胺、甲氯p塞。秦、美托拉腙血管紧张肽转变酶抑制剂卡托普利、依拉普利、赖诺普利、雷米普利、群多普利、喹那普利、培哚普利、莫西普利、苯那普利、福辛普利血管紧张肽受体阻滞剂氯沙坦、缬沙坦、欢—地沙坦、替米沙坦、依普罗沙坦、厄贝沙坦高效(髓袢)利尿药(含或不含保钾利尿药如氨苯蝶咬、阿米洛利或螺内酯)呋塞米、托拉塞米、依他尼酸、布美它尼醛固酮拮抗剂利尿药螺内酯、依普利酮(X-阻滞剂多沙唑嚷、特拉唑溱、哌唑溱、口引咮拉明、拉贝洛尔(混合型a-J3阻滞剂)中枢a-拮抗剂可乐定、曱基多巴咪唑啉莫索尼定直接血管舒张剂肼屈。秦、米i若地尔肾上腺素能神经元阻滞剂胍乙啶。应理解，某些联合，如卩-阻滞剂和利尿药，比其它联合更优选，如维拉帕米和P-阻滞剂，或呋塞米和氢氯噻噢。其它联合也是如此。除了上述，许多产品受益于精确的可分离性，如为半剂量、1/4剂量等。一些比大多数产品更受益的杰出的例子包括窄治疗指数药物。这些药物的例子是华法林纳和其它香豆素类、L-甲状腺素和地高辛。特殊地受益于被配制为在希望时被精确分离的其它例子为血管活性药物如4丐离子拮抗剂和(3-阻滞剂。例如，如果并非所有，许多上述有关联合的药物可按本单独的药物产品可通过本发明方式从其它中精确地分离；而且，联合药物产品可被共同置于一个亚单元中且这样被作为固定剂量联合被精确地分离。关于上文中或任一个所4是供教育性例子的亚单元的数量，不旨在限制。不旨在限制关于受益于此发明的剂量亚单元联合的许多例子。许多其它单制剂，除了上述的那些，可被单独配制，或使用本发明方法与其它药物联合配制。生产优选的粘合物质包括，不限制，以下:<table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table>另外，适当的粘合物质可选自以下列表:作为合成粘合剂，可引用以下特殊例子作为热硬化性树脂粘合剂，化学反应类型尿素树脂、三聚氰胺树脂、酚醛树脂、环氧树脂、聚酯树脂、聚酰亚胺树脂及类似树脂。"乍为热塑性树脂粘合剂，溶剂汽化型溶剂型醋酸乙烯树脂、乳液型醋酸乙烯树脂、氯乙烯-醋酸乙烯酯共聚树脂、硝化纤维素、丙烯醋酸乙烯酯共聚树脂、乙烯-醋酸乙烯酯共聚树脂，及类似树脂；化学反应类型氰基丙烯酸乙酯、厌氧丙烯酸树脂，聚氨酯树脂及类似树脂；冷却(热熔)型乙烯-醋酸乙烯酯共聚树脂、聚酰胺、聚酯，及类似树脂；压敏型丙烯酸树脂，及类似树脂。作为合成橡胶粘合剂，溶剂汽化型氯丁二烯橡胶、腈橡胶、再生橡胶、乳胶，及类似橡胶；化学-反应型聚氨酯橡胶，及类似橡胶；冷却(热熔)型聚苯乙烯-聚异戊二烯-聚苯乙烯嵌段共聚物，及类似物；压敏型丁基橡胶、聚异丁烯橡胶、硅树脂，及类似物。作为掺混聚合物粘合剂，化学反应乙烯基-酚醛、橡胶-酚醛、环氧基-酚醛、尼龙-环氧、腈-环氧，及类似物。作为天然粘合剂，可列举以下特殊例子。溶剂汽化型淀粉、酪蛋白、糊精、阿拉伯树胶，及类似物；冷却(热熔)型沥青、胶、松香，及类似物；及压敏型共轭多糖、天然橡胶，及类似物。作为粘合剂，可列举以下特殊例子。作为橡胶粘合剂，增梨剂、软化剂、抗氧化剂，及类似物与人造橡胶的混合物。作为丙烯酸粘合剂，丙烯酸酯及类似物的合成产品。作为硅树脂粘合剂，产生自硅橡胶和水乳胶体型硅树脂、低聚体型硅树脂，和热熔型硅树脂的物质。.另外，聚醚粘合剂、聚氨酯粘合剂等。此外，可能在便于使用的带和片模具中加工这些粘合剂。作为用水产生粘性的粘性物质，可列举以下特殊例子。作为具有羧S臾基团的聚合物，丙烯酸类共聚物及以丙烯酸为组成单体的类似物；及作为含有盐的物质，存在单价盐和双价盐及类似的钠盐、钾盐、镁盐，和钙盐。作为纤维素醚，羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、羟丙基曱基纤维素、甲基纤维素、晶体纤维素-羧甲基纤维素钠，及类似物质。作为天然粘性物质，黏蛋白、琼脂、明胶、果胶、角叉胶、藻酸钠、槐树豆胶、聚乙酰氨基葡糖、聚氨基葡糖、胺黄树胶粉末，及类似物质。分子量为200,000或更多的聚乙二醇，及类似物质。作为用有机溶剂如醇及类似物产生粘性的粘性物质，可列举以下特殊例子。鞋丙基纤维素、羟丙基曱基纤维素、乙基纤维素、羟丙基曱基纤维素邻苯二甲酸酯、羟甲基纤维素醋酸-琥珀酸酯、丙烯酸类共聚物、虫胶、蜡，及类似物。活'性配方直接压制配方在制造随后粘合连接的单层片剂中，使用下述配方。使用Manesty16StationBetaPress(单层旋转压片机)制造氨氯地平片剂和苯那普利片剂。此两个制剂是可直接压制的粉末混合物。氨氯地平制剂混合物和苯那普利制剂混合物这两者在Patterson-Kelly"V"混合器中预形成。使用1/4英寸平面斜面边缘压片机压制片剂使其硬度为25千克力。氨氯地平片剂的片剂重量为62.0mg及苯那普利片剂的片剂重量为54.0mg。含有每一部份的颗粒重量(mg)如下氨氯地平片剂配方Mg.无水磷酸氢钙51.13氨氯地平苯磺酸盐7.15羧甲淀粉钠(Explotab⑥)2.48硬脂酸镁0.93FD&CBlue#l铝色淀0.31总计62.00苯那普利片剂配方乳糖310—水合物苯那普利盐酸盐交聚维酮硬脂酸镁FD&CRed#40铝色淀总计流化床湿粒制剂使用。在一起的湿并立。湿粒全部使用以下流化床制粒机流程制成。Mg.42.039.002.160.540.2754.001.通过US20孔筛篩选活性药用成分(API)(氨氯地平或氯噻酮)、淀粉1500、淀粉乙醇酸钠和微晶纤维素。2.通过US30-孔筛篩选硬脂酸镁。3.称重所有成分。平衡。4.在以具有螺桨轴的Lightnin混合器搅拌时，通过将150g淀粉1500加到1100g水中制备12%淀粉浆。混合至少10min。在制粒流程期间持续搅拌。5.将l/2微晶纤维素、API、22.5g淀粉乙醇酸钠，和剩余微晶纤维素置于安装有20升碗和顶部喷雾喷嘴的Mendel流化床干燥器/制粒机中。在开始喷雾前，混合最少10分钟。设置参数为入口温度60。C到70°C喷雾速率25g/min到35g/min雾化压力1巴6.将所有淀粉1500浆喷雾到混合器上。7.干燥颗粒使其约2%湿度。8.使用具有20孔当量筛的Comil研磨干燥颗粒。9.将研磨过的颗粒置于4夸脱V-混合器且加入剩余的12.5g淀粉乙醇酸钠且混合5分钟。10.将硬脂酸镁加入到V-混合器且混合3分钟。片剂在Manesty16stationBetaPress，单层旋转压片机上被压制。使用1/4英寸平面斜面边缘片剂压片机压制片剂以使其硬度为20千克力到25千克力。氨氯地平片剂重量为60.0mg且氯噻酮片剂重量为70mg。<table>complextableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table>无活性配方直接压制配方在制造可能随后粘合地连接于其它片剂的单层片剂中，使用下述配方。使用Manesty16StationBetaPress(单层旋转压片机)制造片剂。三个配方是直接可压制的粉末混合物。混合物是在Patterson-Kelly"V"混合器中预形成的。使用1/4英寸平面斜面边缘压片机压制片剂使其硬度为20千克力-25千克力。含有每种片剂的颗粒的重量(mg)如下Nu-Tab(可压制的糖30/35N.F.)194.00片剂2Mg.无水磷酸氢钙158.59硬脂酸镁2.79PVPK-302.62总计164.00片剂3Mg.乳糖316Fast-Flo70.00孩i晶纤维素(AvicelPH102)24.00交聚维嗣4.00胶体二氧化硅0.50氬化的植物油1.00FD&CRed斜0铝色淀0.50流化床湿粒制剂以下流化床制粒才几流禾呈制造湿粒。11.通过US20孔筛筛选淀粉1500、淀粉乙醇酸钠和微晶纤维素。12.通过US30-孔篩篩选硬脂酸镁。13.称重所有成分。平衡。14.在以具有螺桨轴的Lightnin混合器搅拌时，通过将150g淀粉1500加到1100g水中制备12。/。淀粉浆。搅拌最少10分钟。在制粒流程期间持续搅拌。15.将l/2微晶纤维素、22.5g淀粉乙醇酸钠，和剩余微晶纤维素置于安装有20升碗和顶部喷雾喷嘴的Mendel流化床千燥器/制粒机中。在开始喷雾前，混合最少10分钟。设置参数为入口温度60。C到70。C喷雾速率25g/min到35g/min雾化压力1巴16.将所有淀粉1500浆喷雾到混合器上。17.干燥颗粒使其约2%湿度。18.使用具有20孔当量筛的Comil研磨干燥颗粒。19.将研磨过的颗粒置于4夸脱V-混合器且加入剩余的12.5g淀粉乙醇酸钠且混合5分钟。20.将硬脂酸镆加入到V-混合器且混合3分钟。片剂在Manesty16stationBetaPress,单层旋转压片机上被压制。使用1/4英寸平面斜面边缘片剂压片机压制片剂以使其硬度为20千克力到25千克力。片剂重量为70mg。可使用以下配方制造颗粒，所述颗粒可生产本发明片剂亚单元。无活性湿颗粒成分每一片剂百分比每一片剂数量(mg)每批数量(mg)淀粉1500(colorcon)15.00%10.5150微晶纤维素(AvicelPH102)(FMC)80.00%56.0800羧甲淀粉钠4.5%3.1545石更脂酸镁(Mallinckrodt)0.5%0.35水(非最终混合物部分)1100*100%701000上述活性和无活性配方也适合于胶嚢填料。此配方需要被调整以适合预期胶囊填料的量。为制造軲合地连"t妻的药物剂型，可通过使用一种上述配方，使用片剂生产领域众所周知的技术压制氨氯地平片剂以制造片剂。惰性片剂可使用一种上述配方制造。上述制剂中一种可被使用，根据标准技术生产氯噻酮片剂。粘合剂，如，Mantrose-Heauser斜药用釉(虫胶)45/200被应用在惰性片剂的两个啮合面。氨氯地平片剂的啮合面被连接于惰性片剂的一个啮合面且氯p塞酮片剂(啮合面)连接于惰性片剂另一个啮合面。在活性片面。允许片剂在有或没有在外界条件下施加的压力下干燥或在干燥管中干燥。生产本发明剂型的许多其它方法可被提出使用上面给出的配方以提供片剂或胶囊的生产。根据本发明，使用本领域技术人员已知的和将被开发，但现在尚未开发的许多片剂和胶囊配方中任一种，可生产几乎无数的剂型。虫胶溶液，优选地范围为29%w/w到36%w/w固体在包括乙醇的溶剂中可被用作粘合剂。辅料器被浸入彻底混合的虫胶中且虫胶溶液被应用于连接表面。片剂亚单元被连接于片剂亚单元；胶嚢亚单元被连接于胶囊亚单元且片剂亚单元或胶嚢亚单元通过他们之间的连接体被连接。不旨在限制亚单元或连接体的数量。连"t妄剂型亚单元的方法的例子1.约1ml虫胶溶液被应用于片剂亚单元的全部连接表面。就片剂亚单元来说，其连接表面通常是片剂亚单元上任一个平的表面，但不限于此类表面。当存在于虫胶溶液中的一些或全部溶剂(醇)蒸发时，允许约10到20秒流逝，剩下片剂亚单元上的粘性粘合剂残留物。随后使第二片剂亚单元的连接表面与第一亚单元的粘性表面接触。约20秒经过轻的手动压力，亚单元被固定在一起，且随后使其在空气中千燥。2.可替代的方法包括在大约同一时间将虫胶溶液置于两个亚单元的连接表面，手动地将轻压力施加到两个亚单元上20秒，及使剂型风干约1分钟以使溶剂蒸发。3.在将胶嚢彼此连接时，可遵循类似的方法且利用连接体(亚单元)连接片剂和片剂、胶嚢和胶囊，及片剂和胶囊，生产剂型，其中预形成的片剂和胶嚢随后作为片剂亚单元和胶嚢亚单元起作用。不旨在限制虫胶稀释液、特殊粘合剂的选择、粘合连接亚单元所施加压力的时间和程度、使任何溶剂蒸发的时间、所连接亚单元的数量等的范围。本发明特别地涵盖自动的或半自动的粘合连接亚单元的方法。权利要求1.一种固体药物剂型，其包括多个粘合连接的亚单元且也包括一个或多个以下亚单元A.(i)第一惰性片剂亚单元和(ii)第二活性亚单元；B.(i)具有药理无活性层的第一片剂亚单元，在此片剂亚单元中，所述层质量至少为20mg和(ii)第二亚单元；C.设有分离标记的片剂亚单元；或D.(i)第一片剂亚单元和(ii)第二胶囊亚单元，其粘合地连接于所述第一片剂亚单元上。2.根据权利要求1所述的固体药物剂型，其包括两个活性亚单元。3.根据权利要求1所述的固体药物剂型，其中所有亚单元包含活性成分和设有分离标记的片剂亚单元。4.根据权利要求3所述的固体药物剂型，其中所述分离标记包括刻痕。5.根据权利要求2所述的固体药物剂型，其包括粘合地连接于两个活性亚单元的惰性片剂亚单元，且所述活性亚单元彼此不粘合地连接。6.根据权利要求5所述的固体药物剂型，其中所述惰性片剂亚单元设有分离标记。7.根据权利要求7所述的固体药物剂型，其中所述分离标记包括刻痕。8.根据权利要求1所述的固体药物剂型，其中所述惰性片剂亚单元设有分离标记。9.根据权利要求8所述的固体药物剂型，其中所述分离标记包括刻痕。10.根据权利要求1所述的固体药物剂型，其包括具有分离标记的活性亚单元。11.根据权利要求12所述的固体药物剂型，其中所述分离标记包括刻痕。12.根据权利要求1所述的固体药物剂型，其中所述粘合剂包括虫胶、药学上可接受的丙烯酸类聚合物或羟基丙基甲基纤维素。13.根据权利要求1所述的固体药物剂型，其中所有活性亚单元包含相同的一种药物或多种药物。14.根据权利要求1所述的固体药物剂型，其中两个活性亚单元包含不同的一种药物或多种药物。15.—种将权利要求1所述的固体药物剂型细分的方法，其包括在不溶解时在片剂亚单元处断开所述剂型、除去或断开将多个亚单元连接在一起的所述粘合剂。16.根据权利要求15所述的方法，其包括在分离标记处断开。17.根据权利要求16所述的方法，其中所述分离标记包括刻痕。18.—种施用权利要求1所述的固体药物剂型的一部分活性亚单元的方法，所述方法包括在活性亚单元处首先断开所述药物剂型及随后对有其需要的人类患者或其它哺乳动物或其它动物施用任选地包括一个或多个其另外的亚单元或部分的所述部分，其随后经肠吸收所述剂型的所述部分。19.一种施用存在于权利要求l中所述的固体药物剂型的活性亚单元中的活性药物成分的方法，所述方法包括在惰性片剂亚单元处断开所述药物剂型及随后对有其需要的人类患者或其它哺乳动物或其它动物施用含有全部或部分活性片剂亚单元及惰性片剂亚单元的所述剂型的一部分，其随后经肠吸收所述剂型的所述部分。20.—种制造权利要求1所述固体药物剂型的方法，其包括(a)首先，对第一活性亚单元或惰性片剂亚单元应用粘合剂；且(b)其次，使包含粘合剂的第一活性亚单元或惰性片剂亚单元接触第二活性亚单元或惰性片剂亚单元，其任选地设有粘合剂以致所述第一亚单元和所述第二亚单元;f皮此粘合，任选地将所述第一亚单元和所述第二亚单元压制在一起。全文摘要一种药物剂型，其为预形成的亚单元粘合连接的集合体，可方便地断开成较小部分。文档编号A61K9/20GK101370483SQ200580052560公开日2009年2月18日申请日期2005年12月30日优先权日2005年12月30日发明者劳伦斯·索罗门申请人:阿库布莱克科技公司