专利名称：不良口感药物掩味颗粒、可咀嚼制剂及其制备工艺的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种不良口感药物掩味颗粒、可咀嚼制剂及其制备工艺，更具体地说是水溶性好、酸性的口感不良药物的可咀嚼制剂及其制备工艺，属于药物制剂领域。
背景技术：
药物制剂的基本要求是是安全、有效、质量可控，除此之外，药物制剂能够改善药物的不良气味和味觉，提高病患的服药耐受性和顺应性，从而使有效成分充分发挥作用。从所周之，大部分的药物存在着不良的气味和味觉，因此，特别是儿童和老年人给药产生巨大的不良影响。考虑到提高儿童老人用药的顺应性和服用特点，很多药物开发成为适合儿童老人服用的剂型，如颗粒剂、分散片、散剂、口腔崩解片和咀嚼片等。由于这些剂型的服用方式，为改善药物不良口感的工作造成了更大的挑战。
在制剂工业上用于矫味的方法有包衣、添加矫味剂、环糊精包合、基质材料和药物喷雾干燥制粒等。这些方法在制剂工业上广泛运用。但是，针对本发明所述药物及其所述制剂而言，存在着不可克服的缺点。
添加矫味剂是改善药物不良口感的最常见的方法，矫味剂分为甜味剂、味蕾麻痹剂、胶浆剂和芳香剂等。主要的原理在于通过其他味觉成分调节药物对味蕾产生的刺激作用，从而掩盖药物的不良口感。甜味剂能够遮掩少量苦感；味蕾麻痹剂起到味觉的收敛作用，从而提升对不良口感的阈值；胶浆剂通过阻滞药物在口腔的的释放达到遮盖不良口感的作用。从蔗糖到糖精(50倍蔗糖甜度)再到三氯蔗糖(600倍蔗糖甜度)和纽甜(7000倍蔗糖甜度)，甜味剂的甜度不断上升。甜味在一定程度上能够遮掩微苦药物的苦感，但是对于本发明所述的药物而言，即使使用高剂量甜味剂并且结合胶浆剂、味蕾麻痹剂和芳香剂制备的颗粒或咀嚼片，经过成人志愿者品尝试验发现，认为口感可以接受的比例一般不到20％。对于儿童病患而言，可以推测耐受的比例应低于此数值。试验结果还表明首先，易溶性的药物在唾液中的扩散速度极快，在矫味剂起作用之前便开始和味蕾的受体相互作用向大脑传递味觉信号，因此即使采用大量的矫味剂也会出现先甜后苦的问题；第二，仅仅使用矫味剂药物的后味残留时间较长；第三，矫味剂用量过大容易造成安全性问题，特别是一些用量上限较低的添加剂不能超过国家食品添加剂使用卫生标准。综上所述，添加矫味的法对于本发明所述的药物不良口感的掩盖所起到的作用是非常有限的。
包衣的方法根据包衣成分的粒径不同可以分成粉末包衣、颗粒包衣、微丸包衣和片子包衣，不同的包衣所采用的设备也不相同。包衣的原理在于在所包裹的颗粒表面形成一层隔离的膜，阻止药物在口腔中的溶出，从而达到遮盖不良口感的作用。对于儿童而言，吞咽困难，因此普通片剂需要掰开或研碎服用，不良口感从而造成儿童的用药顺应性差。此外，由于儿童在服用片剂的过程中，由于对服药方式的不了解，有可能先咀嚼再吞咽，包衣层破坏，药物在口腔释放，因此开发可咀嚼制剂有很大的必要性。包衣的糖衣片和薄膜衣片在口腔中咀嚼后，药物的包衣层被咀嚼破坏，药物在口腔环境中释放导致不良口感，因而包衣后的片子不能在口腔中咀嚼。微丸和颗粒包衣的特点和片子包衣的特点也相似，使用流化床在微丸或颗粒的表面形成一层膜，微丸或颗粒的直径在零点几毫米到几个毫米之间。如申请号为00114205的中国专利公开了使用肠溶性或胃溶性材料对于口感差的药物颗粒进行包衣的方法，从而提高掩盖药物的苦味和不良气味。颗粒和微丸包衣改善了制剂的可吞咽性，有利于吞咽困难的患者使用。不过如果药物需要开发成为可咀嚼的制剂如咀嚼片，可咀嚼颗粒等，口腔咀嚼的过程中包衣膜还是不可避免的受到破坏，不良口感的药物会释放出来。对口感极差的又需要在口腔中耐受咀嚼而不释放药物，微丸和颗粒包衣并不能解决问题。粉末包衣为近几年发展起来的包衣技术。和上述片剂包衣和微丸、颗粒包衣不同的是，粉末的粒径很小，一般在80目以下。在口腔中没有沙砾感，也不易被牙齿咀嚼破坏，从而成为开发各种速释制剂的热门矫味技术。《中国医药工业杂志》199728(9)《粉末包衣的制剂参数》一文，就报道了这种方法。但是，由于粉末表面的性状不规则，粉末包衣在表面的各个部位的包裹厚度无法均匀，只要颗粒表面某部分的颗粒厚度较薄，就容易让药物释放出来；而且粉末包衣效率方低，并非所有的药物能够包裹一层衣膜，对于本发明所述口感极差的药物而言，只要少量的药物没有包裹上就会使整个制剂的口感无法接受；此外，粉末包衣和颗粒包衣的工业化生产的实现程度差，工艺参数复杂，收率低，如《粉末包衣的制剂参数》一文“粉末包衣是一个十分复杂的过程，涉及到工艺参数和处方参数的优化选择问题，不同的包衣参数往往对制剂质量产生明显的影响”。由此可知粉末包衣对于制备包含不良口感药物称可咀嚼制剂并不能达到预期的理想效果。
环糊精包为一种常见的矫味方法，原理是主分子和客分子进行包合作用时，相互之间不发生化学反应，不存在离子键、共价键或配位键等化学键的作用，包合作用主要是一种物理过程。包合物形成条件，主要取决于主分子和客分子的立体结构和两者的极性。包合物的稳定性，依赖于两种分子司的范德萨引力的强弱。如分散力、偶极子间引力、氢键、电荷迁移力等，有时单一作用力起作用，多数为几种作用力的协同作用。环糊精具有环状结构.申请号为9310659的中国专利使用环糊精包合遮盖大蒜油的不良口感。申请号为90106682的中国专利采用β-环糊精为载体，使之与碘在最佳工艺条件下形成主客分子相包合的分子态碘一西地碘，降低粘膜有强烈的刺激和臭味，用于口腔疾病的应用。但是，采用环糊精包裹本发明所述的药物结果发现对于药物的口感不能起到有效的遮盖作用。通过结构分析，环糊精分子结构“杯口”部分为亲水的羟基，“杯”内部为疏水部分结构，而本发明所述的药物分子属于亲水药物，采用环糊精包合的结合率较低，因而大部分的药物分子仍然在水溶液中，苦味非常严重。试验结果和理论证明环糊精对于所述药物不良口感的掩盖作用非常有限。
使用基质材料进行喷雾干燥制粒或旋转蒸发干燥，是一种常用的矫味方法。其方法为原料和辅料制备均匀的溶液或者混悬液，通过喷雾干燥或旋转蒸发干燥制粒，形成药物和基质材料镶嵌的结构。从矫味角度和药物生物利用度的考虑使用的材料为胃溶性材料如丙烯酸树脂4号。这是由于口腔的环境接近中性，如果为肠溶性材料，在口腔中的时间较长容易导致肠溶性材料的溶解和药物的释放。而对于水易溶性且呈现酸性的不良口感药物，采用这种方法存在以下问题首先，药物易溶于水而基质材料难溶于水，因此，药物无法和基质充分结合，有一部分药物在喷雾干燥或旋转蒸发后，仍聚集在颗粒的表面，因此，口感虽较喷雾干燥制粒之前口感有所改善，但是仍有强烈苦感；第二，酸性的药物和碱性的胃溶性材料之间作用，颗粒在口腔中的时间稍长，胃溶性的基质材料杯酸性药物溶解后，药物在口腔释放，苦味明显。因此，该方法存在明显的缺陷。
发明内容
本发明要解决的第一个技术问题是克服以上制备工艺的不足，提供一种不良口感药物的掩味颗粒。
本发明要解决的第二个技术问题是提供一种不良口感药物的咀嚼制剂。
本发明要解决的第三个技术问题是提供一种不良口感药物的咀嚼制剂的制备工艺。
为实现上述目的，本发明采用以下技术方案一种不良口感药物掩味颗粒，由包含活性组分的核芯和核芯的连续聚合物包衣构成，其中核芯由活性组分与胃溶丙烯酸树脂按1∶0.5～1∶20的重量比组成，包衣材料为水溶性胶浆剂。
本发明中的不良口感药物是指(1)药物口感差，具有特别强烈的苦味、麻味或其他难以接受的味觉。(2)药物显酸性，可以包括酸或者是强酸弱碱盐。(3)药物的水溶性较好，在水中有一定的溶解度。
掩味颗粒的核芯可以含有多种活性组分中的一种或几种，适宜的活性组分包括但不限于以下口感不好的药物黄连素、对乙酰氨基酚、盐酸苯丙醇胺、盐酸伪麻黄碱、盐酸去氧肾上腺素、盐酸苯羟醇胺、氢溴酸右美沙芬、马来酸氯苯那敏、盐酸溴己胺、盐酸氨溴索和硫酸沙丁氨醇。
该颗粒的核芯含纯的结晶活性组分，或活性组分与选择性存在于本领域已知的组分如粘合剂、赋型剂等的混合物。用多种已知的制粒方法可以形成核芯。优选通过喷雾干燥或旋转蒸发制粒法来制备。
口感不好的药物在采用本发明所制备的样品中必须达到有效的规格。规格随着处方不同而不同。例如，儿童使用的黄连素颗粒剂就有50mg和25mg不同的规格。
本发明所使用的胃溶丙烯酸树脂为丙烯酸树脂4号，本发明中口感不好的药物与其兼容性好，不发生反应而影响药物的稳定性。
胃溶丙烯酸树脂在胃液中溶解而在水中不溶解的特点确保喷雾干燥的颗粒不会在口腔中溶解而将药物释放出来。根据苦味的轻重，丙烯酸树脂的用量适量减少或增加。
在核芯上连续聚合物包衣的厚度一般为微米10微米2000，优选100微米500微米，此聚合物包衣占掩味颗粒重量的0.5％～600，优选1％～30％。
本发明所使用的胶浆剂药可在水中溶解，低浓度的药物的水溶液呈现较强的粘性。胶浆剂以制粒的方式在喷雾干燥或旋转蒸发过程所得颗粒的表面形成一层膜，遇水后吸水膨胀而形成一层凝胶层。
发明包括但不限于以下口感不好的胶浆剂田菁胶、他那胶、印度胶、卡波姆、红藻胶、西黄芪胶、桃胶、海藻酸钠、黄原胶、明胶、卡波普和愈创木胶中的一种或几种。胶浆剂溶液的配制可以使用水和乙醇作为溶剂，保持整个胶浆剂溶液的10＞pH＞5.5，即中性或者微碱性。
胶浆剂的浓度为0.01％～30％，根据胶类的不同，采用不同比例的浓度，胶浆剂的浓度范围优选0.1％～10％，如果胶浆剂浓度过低需要大量的胶浆剂，在工业生产上大量液体处理不易，而浓度过高则导致溶剂蒸发速率较慢，降低生产效率。
掩味颗粒的粒径最好在60-120目之间，太粗的颗粒在混合或压片实容易分层；太细的颗粒对于药物的口感遮盖不利。
一种不良口感药物的咀嚼制剂，由上述不良口感药物掩味颗粒添加药剂学可接受的辅料按常规制剂工艺制成。
制备可咀嚼制剂的不良口感药物为具有芳香环并具有亲水基团的药物，可以形成氢键的氨基，羧基或羟基等。这些药物选自但不限于止痛药、抗凝药、催吐药、抗组胺药，松肌药、血管扩张药、抗心律失常药、止泻药、抗高血压药、抗菌药、麻醉药、气管扩张药、消炎药、镇静剂、精神类药品、抗肿瘤药、止吐药、抗惊厥药，低血糖药、利尿药、抗痉挛药、子宫收缩药、减肥药、抗真菌药和抗病毒药。也可以是以上这些药的组合。
可用于制备不良口感药物的咀嚼制剂的药学上可以接受的辅料有填充剂(选自乳糖、蔗糖、山梨醇、木糖醇、葡萄糖、磷酸氢钙、磷酸钙、甘露醇、果糖、淀粉、预胶化淀粉、糊精和磷酸淀粉钠等的一种或几种的组合)、矫味剂(阿斯巴甜、糖精钠、乙酰舒放钾、谷氨酸钠、氯化钠、薄荷、清凉醇、碳酸钠、柠檬酸钠、乙基麦芽酚、甜菊甙等一种或几种的组合)、润滑剂(硬脂酸镁、滑石粉、二氧化硅、单硬脂酸甘油脂、PEG、十二烷基硫酸钠、硬脂酰富马酸钠等的一种或几种的组合)、香精(桔子香精、葡萄香精、柠檬香精、菠萝香精、甜橙香精、苹果香精、李子香精的一种或几种的组合)等。
一种不良口感药物可咀嚼制剂的制备工艺将药物和丙烯酸树脂4号按1∶0.5～1∶20的重量比溶解在药学上可接受的溶剂中，优选乙醇水溶液，以喷雾干燥仪进行喷雾干燥，调节转速和干燥温度，使药物和丙烯酸树脂的溶液以喷雾干燥法或旋转蒸发法蒸干溶剂，收集颗粒；配制0.01％～30％的胶浆剂(中性溶液)；将胶浆剂加入颗粒中，搅拌混合均匀，烘箱中40-60摄氏度烘干，根据所制备剂型的特点，可采用不同筛网整粒，所得颗粒按照传统工艺制备不同剂型，包括颗粒剂和咀嚼片，可咀嚼而无不良口感。
所选用的溶剂能够溶解胃溶丙烯酸树脂和至少部分药物，有利于药物在基质中分散均匀。所选用的溶剂在药学上是可以接受的，通常可以选择乙醇的水溶液或丙酮水溶液或丙酮乙醇溶液，如果能够保证残留溶剂不超过国家规定的上限，其他能够溶解胃溶性丙烯酸的溶液也可以选用。
喷雾干燥的所得颗粒粒径最好在60-120目之间，理由同上所述。
从理论上来说，对喷雾干燥制备的颗粒使用胶浆制粒后并不能彻底的阻碍药物的溶出，而且按照增重的比例并不高(如增重＜10％)，在喷雾干燥制备的颗粒外形成的一层胶层并不能阻止颗粒在咀嚼过程中被破坏。但是我们出人意料地发现，使用胶浆剂对本发明所述药物和丙烯酸树脂4号喷雾干燥或旋转蒸发获得的颗粒进行制粒，干燥后，按照传统方法制备成颗粒和使用该颗粒所制备的颗粒剂或咀嚼片，在口腔中咀嚼并保留长时间后而无苦感。并经过一系列的试验，对包括黄连素、乙酰氨基酚、盐酸苯丙醇胺、盐酸伪麻黄碱、盐酸去氧肾上腺素、盐酸苯羟醇胺、氢溴酸右美沙芬、马来酸氯苯那敏、盐酸溴己新、盐酸氨溴索、硫酸沙丁氨醇一种或几种采用此方法均能起到较好的作用。试验结果证明对酸性易溶于水的口感不良药物均适用。
本发明的优点是(1)避免了包衣膜在咀嚼过程中破坏的问题。
(2)掩盖了添加矫味剂的矫味技术不能掩盖本发明所述药物不良口感的问题。
(3)避免了环糊精对本发明所述药物包合效率不高的问题。
(4)解决了喷雾干燥法所得颗粒中酸性易溶于水的口感不良药物溶解核芯基质而导致药物不良口感释放的问题。
(5)成功地解决了当前技术制备酸性易溶于水的口感不良药物可咀嚼的口服制剂所存在的副反率应高的问题。
(6)本发明处方工艺可工业化生产，避免了采用过分高昂成本的设备或工艺。
下面结合附图和具体实施方式
对本发明进行详述，并非对本发明的限定，凡依照本发明公开内容所作的任何本领域的等同替换，均属于本发明的保护范围。
图1为不良口感药物可咀嚼制剂的制备工艺流程图具体实施方式
实施例1将丙烯酸树脂4号375g(Degussa公司，Eudragit E-100)溶解在无水乙醇中1300g中，配制成丙烯酸树脂的乙醇溶液，将黄连素25g(海南制药厂有限公司)分散在320g的水中，得黄连素的混悬液，将两种溶液混合均匀，加热到50摄氏度，得溶液。该溶液进入喷雾干燥仪喷雾干燥，调节转速为300HZ，干燥温度设定为115-120摄氏度，收集干燥后得60-120目颗粒，过筛。配制浓度为1％的黄原胶(山东金粟生物制品有限公司)的水溶液800g，加入5g三氯蔗糖溶解得胶浆剂，将喷雾干燥400g所得颗粒倒入胶浆剂搅拌分散均匀，55摄氏度烘干，检测水分，合格后过筛得黄原胶包裹的颗粒，加入蔗糖等填充剂，三氯蔗糖等甜味剂，加水制粒，过筛，即得可咀嚼黄连素颗粒。
分组状况成人男女各半，分两组每组50人，组内男女各半。
诊断标准以停止腹泻为标准。
给药方式服用方式为分别将颗粒和片子在口腔中咀嚼后吞服。
给药时间每日口服三次，连续两天服药，可咀嚼黄连素颗粒组每次两袋(按盐酸小檗碱计50mg)。
黄连素片组每次一片，规格50mg。
表1疗效情况
结论1两组有效率没有显著性差异(p＞0.01)。
表2不良反应表
结论2黄连素片和可咀嚼黄连素颗粒以咀嚼方式服用不良反应率有显著性差别(p＜0.01)实施例2将丙烯酸树脂4号15g(Degussa公司，Eudragit E-100)溶解在无水乙醇中100g中，配制成丙烯酸树脂的乙醇溶液，将氢溴酸右美沙芬15g(上海新亚药业有限公司)分散在20g的水中，得氢溴酸右美沙芬的溶液，将两种溶液混合均匀，得溶液。该溶液进入喷雾干燥仪喷雾干燥，调节转速为300HZ，干燥温度设定为115-120摄氏度，收集干燥后得60-120目颗粒，过筛。配制浓度为10％的阿拉伯胶(山东润源实业有限公司)的水溶液100g，加入2g三氯蔗糖溶解得胶浆剂，将喷雾干燥20g所得颗粒倒入胶浆剂搅拌分散均匀，55摄氏度烘干，检测水分，合格后过筛得阿拉伯胶包裹的颗粒，加入蔗糖和乳糖等填充剂，三氯蔗糖等甜味剂，加水制粒，过筛，整粒，称重，加入颗粒重量的1％的硬脂酸镁，压片即得氢溴酸右美沙芬咀嚼片。
分组状况成人男女各半，分两组每组50人，组内男女各半。
诊断标准以止咳为标准。
给药方式服用方式为分别将颗粒和片子在口腔中咀嚼后吞服。
给药时间每日口服三次，连续两天服药，氢溴酸右美沙芬咀嚼片组每次一片(按氢溴酸右美沙芬计15mg)，普通工艺制备的咀嚼片每次一片，规格15mg，每日3次。
表3疗效情况
结论1两组有效率没有显著性差异(p＞0.01)。
表4不良反应表
结论2普通工艺制备的氢溴酸右美沙酚咀嚼片和本发明制备的咀嚼片以咀嚼方式服用不良反应率有显著性差别(p＜0.01)。
实施例3将丙烯酸树脂4号750g(Degussa公司，Eudragit E-100)溶解在无水乙醇中3000g中，配制成丙烯酸树脂的乙醇溶液，将对乙酰氨基酚150g(上海新亚药业有限公司)分散在600g的水中，得对乙酰氨基酚的溶液，将两种溶液混合均匀，得溶液。该溶液进入喷雾干燥仪喷雾干燥，调节转速为300HZ，干燥温度设定为115-120摄氏度，收集干燥后得60-120目颗粒，过筛。配制浓度为10％的阿拉伯胶(山东润源实业有限公司)的水溶液500g，加入20g三氯蔗糖溶解得胶浆剂，将喷雾干燥500g所得颗粒倒入胶浆剂搅拌分散均匀，55摄氏度烘干，检测水分，合格后过筛得阿拉伯胶包裹的颗粒，加入蔗糖和乳糖等填充剂，三氯蔗糖等甜味剂，加水制粒，过筛，整粒，称重，加入颗粒重量的1％的硬脂酸镁，压片即得对乙酰氨基酚咀嚼片。
分组状况成人男女各半，分两组每组50人，组内男女各半。
诊断标准以退热为治疗起效标准。
给药方式服用方式为分别将颗粒和片子在口腔中咀嚼后吞服。
给药时间每日口服三次，连续两天服药，对乙酰氨基酚咀嚼片组每次一片(按对乙酰氨基酚计150mg)，普通工艺制备的咀嚼片每次一片，规格150mg，每日3次。
表5疗效情况
结论1两组有效率没有显著性差异(p＞0.01)。
表6不良反应表
结论2对乙酰氨基酚片和可咀嚼对乙酰氨基酚颗粒以咀嚼方式服用不良反应率有显著性差别(p＜0.01)实施例4
将丙烯酸树脂4号240g(Degussa公司，Eudragit E-100)溶解在无水乙醇中80g中，配制成丙烯酸树脂的乙醇溶液，将硫酸沙丁胺醇24g(江苏亚邦药业集团股份有限公司制造分公司)分散在25g的水中，得硫酸沙丁胺醇的溶液，将两种溶液混合均匀，得溶液。该溶液进入喷雾干燥仪喷雾干燥，调节转速为300HZ，干燥温度设定为115-120摄氏度，收集干燥后得60-120目颗粒，过筛。配制浓度为2％的西黄芪胶(山东润源实业有限公司)的水溶液50g，加入1g三氯蔗糖溶解得胶浆剂，将喷雾干燥50g所得颗粒倒入胶浆剂搅拌分散均匀，55摄氏度烘干，检测水分，合格后过筛得西黄芪胶包裹的颗粒，加入蔗糖和乳糖等填充剂，三氯蔗糖等甜味剂，加水制粒，过筛，整粒，称重，加入颗粒重量的1％的硬脂酸镁，压片即得硫酸沙丁胺醇咀嚼片。
分组状况成人男女各半，分两组每组50人，组内男女各半。
诊断标准以止喘为治疗起效标准。
给药方式服用方式为分别将颗粒和片子在口腔中咀嚼后吞服。
给药时间每日口服三次，连续两天服药，硫酸沙丁胺醇咀嚼片组每次一片(按硫酸沙丁胺醇计2.4mg)，普通工艺制备的咀嚼片每次一片，规格2.4mg，每日3次。
表7疗效情况
结论1两组有效率没有显著性差异(p＞0.01)。
表8不良反应表
结论2硫酸沙丁胺醇片和硫酸沙丁胺醇咀嚼片以咀嚼方式服用不良反应率有显著性差别(p＜0.01)。
实施例5(马来酸氯苯那敏)将丙烯酸树脂4号200g(Degussa公司，Eudragit E-100)溶解在无水乙醇中800g中，配制成丙烯酸树脂的乙醇溶液，将马来酸氯苯那敏40g(江苏省勤奋药业有限公司)分散在200g的水中，得马来酸氯苯那敏的溶液，将两种溶液混合均匀，得溶液。该溶液进入喷雾干燥仪喷雾干燥，调节转速为300HZ，干燥温度设定为115-120摄氏度，收集干燥后得60-120目颗粒，过筛。配制浓度为1％的果胶(三门峡富达果胶工业有限公司)的水溶液50g，将喷雾干燥所得颗粒50g倒入胶浆剂搅拌分散均匀，55摄氏度烘干，检测水分，合格后过筛得果胶包裹的颗粒，加入蔗糖和乳糖等填充剂，三氯蔗糖等甜味剂，加水制粒，过筛，整粒，称重，加入颗粒重量的1％的硬脂酸镁，压片即得马来酸氯苯那敏咀嚼片。
分组状况成人男女各半，分两组每组50人，组内男女各半。
诊断标准以消除过敏症状为治疗起效标准。
给药方式服用方式为分别将颗粒和片子在口腔中咀嚼后吞服。
给药时间每日口服三次，连续三天服药，马来酸氯苯那敏咀嚼片组每次一片(按马来酸氯苯那敏计4mg)，普通工艺制备的咀嚼片每次一片，规格4mg，每日3次。
表9疗效情况
结论1两组有效率没有显著性差异(p＞0.01)。
表10不良反应表
结论2马来酸氯苯那敏片和马来酸氯苯那敏咀嚼片以咀嚼方式服用不良反应率有显著性差别(p＜0.01)。
实施例6(盐酸伪麻黄碱)将丙烯酸树脂4号600g(Degussa公司，Eudragit E-100)溶解在无水乙醇中5000g中，配制成丙烯酸树脂的乙醇溶液，将盐酸伪麻黄碱6000g(赤峰艾克制药科技股份有限公司)分散在20000g的水中，得盐酸伪麻黄碱的溶液，将两种溶液混合均匀，得溶液。该溶液进入喷雾干燥仪喷雾干燥，调节转速为300HZ，干燥温度设定为125-130摄氏度，收集干燥后得60-120目颗粒，过筛。配制浓度为2％的明胶(青海明胶股份有限公司)的水溶液50g，将喷雾干燥30g所得颗粒倒入胶浆剂搅拌分散均匀，55摄氏度烘干，检测水分，合格后过筛得西黄芪胶包裹的颗粒，加入蔗糖和乳糖等填充剂，三氯蔗糖等甜味剂，加水制粒，过筛，整粒，称重，加入颗粒重量的1％的硬脂酸镁，压片即得盐酸伪麻黄碱咀嚼片。
分组状况成人男女各半，分两组每组50人，组内男女各半。
诊断标准以止喘为治疗起效标准。
给药方式服用方式为分别将颗粒和片子在口腔中咀嚼后吞服。
给药时间每日口服三次，连续两天服药，盐酸伪麻黄碱咀嚼片组每次一片(按盐酸伪麻黄碱计60mg)，普通工艺制备的咀嚼片每次一片，规格60mg，每日3次。
表11疗效情况
结论1两组有效率没有显著性差异(p＞0.01)。
表12不良反应表
结论2盐酸伪麻黄碱片和盐酸伪麻黄碱咀嚼片以咀嚼方式服用不良反应率有显著性差别(p＜0.01)。
实施例7(盐酸氨溴索)将丙烯酸树脂4号170g(Degussa公司，Eudragit E-100)溶解在无水乙醇中800g中，配制成丙烯酸树脂的乙醇溶液，将盐酸氨溴索200g(常州四药制药有限公司)分散在25g的水中，得盐酸氨溴索的溶液，将两种溶液混合均匀，得溶液。该溶液进入喷雾干燥仪喷雾干燥，调节转速为300HZ，干燥温度设定为115-120摄氏度，收集干燥后得60-120目颗粒，过筛。配制浓度为2％的海藻酸钠(ISP公司)的水溶液50g，加入1g三氯蔗糖溶解得胶浆剂，将喷雾干燥40g所得颗粒倒入胶浆剂搅拌分散均匀，55摄氏度烘干，检测水分，合格后过筛得西黄芪胶包裹的颗粒，加入蔗糖和乳糖等填充剂，三氯蔗糖等甜味剂，加水制粒，过筛，整粒，称重，加入颗粒重量的1％的硬脂酸镁，压片即得盐酸氨溴索咀嚼片。
分组状况成人男女各半，分两组每组50人，组内男女各半。
诊断标准以化痰为治疗起效标准。
给药方式服用方式为分别将颗粒和片子在口腔中咀嚼后吞服。
给药时间每日口服三次，连续两天服药，盐酸氨溴索咀嚼片组每次一片(按盐酸氨溴索计20mg)，普通工艺制备的咀嚼片每次一片，规格20mg，每日3次。
表13疗效情况
结论1两组有效率没有显著性差异(p＞0.01)。
表14不良反应表
结论2盐酸氨溴索片和盐酸氨溴索咀嚼片以咀嚼方式服用不良反应率有显著性差别(p＜0.01)。
实施例8(盐酸溴己新)将丙烯酸树脂4号420g(Degussa公司，Eudragit E-100)溶解在无水乙醇中1600g中，配制成丙烯酸树脂的乙醇溶液，将醇盐酸溴己新80g(浙江万邦药业有限公司)分散在400g的水中，得醇盐酸溴己新的溶液，将两种溶液混合均匀，得溶液。该溶液进入喷雾干燥仪喷雾干燥，调节转速为300HZ，干燥温度设定为115-120摄氏度，收集干燥后得60-120目颗粒，过筛。配制浓度为2％的西黄芪胶(山东润源实业有限公司)的水溶液50g，将喷雾干燥50g所得颗粒倒入胶浆剂搅拌分散均匀，55摄氏度烘干，检测水分，合格后过筛得西黄芪胶包裹的颗粒，加入蔗糖和乳糖等填充剂，三氯蔗糖等甜味剂，加水制粒，过筛，整粒，称重，加入颗粒重量的1％的硬脂酸镁，压片即得醇盐酸溴己新咀嚼片。
分组状况成人男女各半，分两组每组50人，组内男女各半。
诊断标准以止喘为治疗起效标准。
给药方式服用方式为分别将颗粒和片子在口腔中咀嚼后吞服。
给药时间每日口服三次，连续两天服药，醇盐酸溴己新咀嚼片组每次一片(按醇盐酸溴己新醇计8mg)，普通工艺制备的咀嚼片每次一片，规格8mg，每日3次。
表15疗效情况
结论1两组有效率没有显著性差异(p＞0.01)。
表16不良反应表
结论2、盐酸溴己新片和盐酸溴己新咀嚼片以咀嚼方式服用不良反应率有显著性差别(p＜0.01)。
权利要求
1.一种不良口感药物掩味颗粒，由包含活性组分的核芯和核芯的连续聚合物包衣构成，其特征在于其中核芯由活性组分与胃溶丙烯酸树脂按1∶0.5～1∶20的重量比组成，包衣材料为水溶性胶浆剂。
2.根据权利要求1所述的一种不良口感药物掩味颗粒，其特征在于所述活性组分选自黄连素、对乙酰氨基酚、盐酸苯丙醇胺、盐酸伪麻黄碱、盐酸去氧肾上腺素、盐酸苯羟醇胺、氢溴酸右美沙芬、马来酸氯苯那敏、盐酸溴己胺、盐酸氨溴索和硫酸沙丁氨醇中的一种或几种。
3.根据权利要求1所述的一种不良口感药物掩味颗粒，其特征在于胃溶丙烯酸树脂为胃溶丙烯酸树脂4号。
4.根据权利要求1所述的一种不良口感药物掩味颗粒，其特征在于所述核芯上连续聚合物包衣的厚度一般为微米0.2～100微米。
5.根据权利要求1所述的一种不良口感药物掩味颗粒，其特征在于所述胶浆剂选自田菁胶、他那胶、印度胶、卡波姆、红藻胶、西黄芪胶、桃胶、海藻酸钠、黄原胶、明胶、卡波普和愈创木胶中的一种或几种。
6.根据权利要求1所述的一种不良口感药物掩味颗粒，其特征在于所述掩味颗粒的粒径为60～120目。
7.一种不良口感药物的咀嚼制剂，由权利要求1至6中任何一项所述的不良口感药物掩味颗粒添加药剂学可接受的辅料按常规制剂工艺制成。
8.根据权利要求7所述的一种不良口感药物的咀嚼制剂，其特征在于所述药剂学可接受的辅料包括填充剂选自乳糖、蔗糖、山梨醇、木糖醇、葡萄糖、磷酸氢钙、磷酸钙、甘露醇、果糖、淀粉、预胶化淀粉、糊精和磷酸淀粉钠的一种或几种的组合；矫味剂选自阿斯巴甜、糖精钠、乙酰舒放钾、谷氨酸钠、氯化钠、薄荷、清凉醇、碳酸钠、柠檬酸钠、乙基麦芽酚、甜菊甙一种或几种的组合；润滑剂选自硬脂酸镁、滑石粉、二氧化硅、单硬脂酸甘油脂、PEG、十二烷基硫酸钠、硬脂酰富马酸钠等的一种或几种的组合；香精选自桔子香精、葡萄香精、柠檬香精、菠萝香精、甜橙香精、苹果香精、李子香精的一种或几种的组合。
9.一种不良口感药物可咀嚼制剂的制备工艺，其特征在于将药物和丙烯酸树脂4号按1∶0.5～1∶20的重量比溶解在溶剂中，以喷雾干燥仪进行喷雾干燥，调节转速和干燥温度，使药物和丙烯酸树脂的溶液以喷雾干燥法或旋转蒸发法蒸干溶剂，收集颗粒；配制胶浆剂；将胶浆剂加入颗粒中，搅拌混合均匀，烘箱中40-60摄氏度烘干，根据所制备剂型的特点，可采用不同筛网整粒，所得颗粒按照传统工艺制备不同剂型，包括颗粒剂和咀嚼片。
10.根据权利要求9所述的一种不良口感药物可咀嚼制剂的制备工艺，其特征在于所述溶剂为药学上可以接受的可溶解丙烯酸树脂4号的溶剂。
11.根据权利要求9所述的一种不良口感药物可咀嚼制剂的制备工艺，其特征在于所述胶浆剂的浓度为0.01％～30％
12.根据权利要求9所述的一种不良口感药物可咀嚼制剂的制备工艺，其特征在于所述喷雾干燥的所得颗粒粒径为60～120目。
全文摘要
本发明公开了一种不良口感药物掩味颗粒，由包含活性组分的核芯和核芯的连续聚合物包衣构成，其特征在于其中核芯由活性组分与胃溶丙烯酸树脂按1∶0.5～1∶20的重量比组成，包衣材料为水溶性胶浆剂。本发明提供了不良口感药物可咀嚼制剂的制备工艺，其中药物为酸性水中易溶且口感不好的药物，其特征是将药物和胃溶性基质材料共同溶解在溶剂中，使用喷雾干燥仪或旋转蒸发仪获得干燥颗粒；然后将颗粒以胶类物质在中性环境下制粒，干燥后在颗粒表面形成阻值药物与味蕾接触的衣膜，经过按照传统工艺制备口服制剂。采用本发明制成的口服制剂可以在口腔中咀嚼而可避免药物不良口感的释放，并且药物在胃肠道中能较好的溶解释放。
文档编号A61K45/00GK1994468SQ20061000017
公开日2007年7月11日 申请日期2006年1月6日 优先权日2006年1月6日
发明者朱祝琴, 钟少虎, 向生贵 申请人:牛祝琴, 钟少虎, 向生贵