专利名称：含有阿比朵尔和牛磺酸的抗病毒感冒复方制剂的制作方法
技术领域：
本发明属于医药技术领域，涉及一种复方药物制剂，即由阿比朵尔或其药学上可接受的盐与牛磺酸组成的复方药物制剂，本发明还涉及该制剂在制备用于治疗病毒性感冒药物中的应用。
背景技术：
流感是由流感病毒引起的急性呼吸道感染疾病，传染性强，传播面广，严重危害人类的生命健康。流感通常会引起患者一系列症状如发热、头痛、剧咳和全身酸痛等。对于婴儿、老年人以及患有呼吸功能障碍、心血管疾病和免疫系统受损的病人，因流感而导致的并发症具有很高的死亡率。在流感流行期间，抗流感病毒药物可发挥治疗作用和预防作用，并能控制流感的流行，降低流感对个人和社会造成的损失，是流感病毒疫苗的有效补充。
盐酸阿比朵尔(arbidol hydrochloride)，其化学名为1-甲基-4-[(二甲胺基)甲基]-2-(苯硫基甲基)-5-羟基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯盐酸盐，结构式见式1。盐酸阿比朵尔由前苏联VNIKhFI公司开发，1993年在俄罗斯上市，用于治疗和预防流感和急性病毒性呼吸道感染。
式1 盐酸阳比朵尔的结构式盐酸阿比朵尔对甲型和乙型流感病毒均有效，对流感病毒的抑制作用主要发生在流感病毒复制的早期阶段，通过与血凝素作用，抑制病毒包膜与内吞体膜的融合。此外盐酸阿比朵尔还具有免疫调节作用，诱导干扰素的产生，对巨噬细胞的吞噬作用有显著的活化作用，并以原形进入细胞核，诱发2，5-寡腺嘌呤核苷酸的合成，即类干扰素作用，导致mRNA降解，抑制病毒生长和增殖。
临床研究结果报道盐酸阿比朵尔是一种防治甲型和乙型流感及其它急性呼吸道病毒感染的高效药物，可以防止感染后并发症的发生；降低流感病人原有慢性病的恶化率；在流感和其它急性呼吸道感染的并发症肺炎的联合疗法中使用本品，可加速痊愈，减少抗生素用量。研究中未见明显的副作用，且耐受良好。另一项大规模临床研究报道，2000名流感患者服用盐酸阿比朵尔后，可缩短发热、卡他综合症以及其它临床症状的持续期和防止流感后并发症的发生。值得注意的是，盐酸阿比朵尔由于其不良反应少，几乎无毒副作用，因此可用于儿童。综上所述，盐酸阿比朵尔是一种对治疗和预防流感和上呼吸道感染非常有效的抗病毒药物。
对流感的治疗，除给予抗病毒药物之外，还应针对流感的临床症状进行对症治疗。发热、头痛、全身疼痛、疲乏虚弱、胸部不适及咳嗽为流感的常见症状，目前临床上使用的复方感冒药成分多为扑热息痛、咖啡因、马来酸氯苯那敏等，该类药物的副作用较大，特别是对于儿童。其不良反应普遍表现为嗜睡、头晕、乏力、恶心、上腹不适、口干和食欲不振等。目前临床上应用的抗病毒药，其抗病毒成分多是金刚烷胺。金刚烷胺仅对甲型流感病毒有效，而对乙型流感病毒无效，并且在临床应用中，易出现耐药病毒株，耐受性差，不良反应较多。因此，临床上急需既能抗病毒又能改善感冒或流感症状，并且毒副作用低，可适用于儿童的新型复方感冒药物。
牛磺酸的化学名称为2-氨基乙磺酸，是生物界分布很广泛的一种含硫氨基酸，是名贵中药“牛黄”的重要成分之一。现已确认牛磺酸具有多种药学功能，并具有解热、消炎、镇痛及膜稳定等十分广泛的药理作用。由于它的消炎、解热作用，从而可解除炎症引起的疼痛刺激。它能在短时间内将高烧患者体温降至正常，疗效持久，无反跳，其作用与其占据热源载体有一定的关系。它还可以提高机体的特异性和非特异性免疫功能，对病毒感染有良好的拮抗作用，亦能拮抗葡萄球菌、大肠杆菌所引发的炎症。按照治疗剂量服用可迅速缓解感冒发热症状，对于中度发热和低热效果尤佳，并且到目前为止，医学界尚未发现其有毒副作用。因此，牛磺酸可应用于幼儿和儿童以及成人感冒和流感的治疗。
本发明意外的发现，将阿比朵尔或其药学上可接受的盐与牛磺酸联合应用或组成复方药物制剂，能够产生相互协同的优良作用，不仅具有抗流感病毒和呼吸道病毒作用，并且可以提高机体免疫力，缓解流感或感冒发热症状，疗效明显提高，副作用低，耐受性良好，适用于成人、儿童用药。
发明内容
本发明的目的是提供一种以抗流感病毒药阿比朵尔或其药学上可接受的盐与牛磺酸为主要活性成分组成的复方制剂，用于病毒性感冒的治疗。
本发明所述的复方制剂，含有阿比朵尔或其药学上可接受的盐与牛磺酸的重量配比为1～20∶20～1(含端点)。
本发明所述的复方制剂，优选含有阿比朵尔或其药学上可接受的盐与牛磺酸的重量配比为1～10∶10～1(含端点)。
本发明所述的复方制剂，更优选含有阿比朵尔或其药学上可接受的盐与牛磺酸的重量配比优选为1～5∶5～1(含端点)。
本发明所述的复方制剂，最优选含有阿比朵尔或其药学上可接受的盐与牛磺酸的重量配比优选为1～2∶2～1。
本发明中，阿比朵尔可以是游离形式，也可以是其药学上可接受的盐，如盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、对甲苯磺酸盐、萘二磺酸盐、乙酸盐、丙酸盐、乳酸盐、三氟乙酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、富马酸盐、洒石酸盐、苹果酸盐、焦谷氨酸盐、醋酸盐、琥珀酸盐等，优选为盐酸盐。
阿比朵尔盐的制备方法可以采用文献方法，也可以采用以下方法将阿比朵尔与适宜的酸在合适的溶剂中充分混合，使阿比朵尔与酸在液体环境中接触而形成盐，再将溶剂通过蒸发、过滤、烘干或冷冻干燥等方法而除去，即会得到固体形态的阿比朵尔盐或其溶剂化物。
阿比朵尔是已知化合物，可以从市场上买到，也可以根据文献制备。
本发明中，牛磺酸也是已知的化合物，也可以从市场上买到，也可以使用文献方法制备。
本发明的复方制剂，可以是任何可使用的药物剂型。如注射剂型或口服剂型，优选的是口服固体剂型，如片剂、控释片、分散片、咀嚼片、肠溶片、胶囊、软胶囊、颗粒剂、干混悬剂，也可以是其它剂型，如口服液、大输液、冻干粉针、无菌粉末等。本发明的制备方法是将一定量的活性组分，加入药物上接受的辅料，也可不加，混合均匀，按制剂学上的通用方法制成各种剂型的复方制剂，并可以调整上述两种活性成分的用量，以供不同年龄的患者服用。
本发明的复方制剂，除阿比朵尔或其药学上可接受的盐与牛磺酸两种活性成分外，必要时还可根据制剂的需要，加入药物上可接受的辅料，以利于制剂。所述药物的辅料包括片剂的稀释剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、矫味剂、包衣剂、甜味剂和香味剂等；口服液的溶剂、稳定剂、酸碱调节剂；注射剂的助溶剂、抗氧剂和酸碱调节剂等。
如所述药物可接受的载体可以选自甘露醇、山梨醇、山梨酸或钾盐、焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠、盐酸半胱氨酸、巯基乙酸、蛋氨酸、维生素A、维生素C、维生素E、维生素D、氮酮、EDTA二钠、EDTA钙钠，一价碱金属的碳酸盐、醋酸盐、磷酸盐或其水溶液、盐酸、醋酸、硫酸、磷酸、氨基酸、氯化钠、氯化钾、乳酸钠、木糖醇、麦芽糖、葡萄糖、果糖、右旋糖苷、甘氨酸、淀粉、蔗糖、乳糖、甘露糖醇、硅衍生物、纤维素及其衍生物、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、甘油、丙二醇、乙醇、土温60-80、司班-80、蜂蜡、羊毛脂、液体石蜡、十六醇、没食子酸酯类、琼脂、三乙醇胺、碱性氨基酸、尿素、尿囊素、碳酸钙、碳酸氢钙、表面活性剂、聚乙二醇、环糊精、β-环糊精、磷脂类材料、高岭土、滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁等。
本发明的复方制剂在使用时根据病人的情况确定用法用量。
本发明在制成药剂时，单位剂量的药剂可含有阿比朵尔或其药学上可接受的盐与牛磺酸0.01-100g，其余为药学上可接受的辅料。药学上可接受的辅料以重量计可以是制剂总重量的0.1-99.9％。
本发明还包括本发明的复方制剂，在制备用于治疗流感及病毒性感冒疾病的药物中的应用。
以下通过实验数据说明本发明的有益效果受试药物将盐酸阿比朵尔与牛磺酸按照比例混合，研成细粉，干燥即得。
组方I100mg∶250mg；组方II100mg∶100mg；组方III100mg∶50mg。
一、对小鼠体内对甲型流感病毒感染治疗效果的初步观察受试药物组方I、II和III。配制时先用10％DMSO溶解后溶于水中。
病毒流感病毒甲1型FM1鼠肺适应株A/FM/1/47(H1N1)。
实验动物Swiss小鼠 雌雄各半，3-4W龄，16-18g，雌雄分别分组。
阳性对照药采用利巴韦林和盐酸阿比朵尔。
实验方法[1]小鼠随机分组，10只/组，于感染前一天开始灌胃给药，连续5d，对照组灌服相同体积的蒸馏水。对照组在乙醚浅麻醉下滴鼻感染流感病毒鼠肺适应株FM1，15LD50，分别记录，于感染后96h解剖，取肺称重，逐个算出肺指数值，与对照组比较，进行组间t检验。计算出动物发病率、死亡率、药物的保护率、生命延长率和治疗指数(TI)。并进行统计学处理，分别计算实验组与病毒对照组x，t值和P值，根据统计学意义判断效果。
肺病变组织学和病理学检查取各试验组鼠肺、固定、包埋、切片染色、镜检等，具体方法略。
实验结果[1]对小鼠肺炎的影响结果，采用EXCEL统计软件，进行两组均数T检验，详见表1。
表1盐酸阿比朵尔与牛磺酸复方制剂对小鼠流感病毒性肺炎的作用
肺病变组织学和病理学检测结果病毒性肺炎模型组镜下可见支气管、细支气管壁、肺泡壁等肺间质充血、水肿以及淋巴细胞、单核细胞浸润，肺泡壁增宽，肺泡呈炎症反应。盐酸阿比朵尔与牛磺酸复方制剂治疗各组鼠肺病变明显减轻，部分肺组织形态结构正常。
初步的体内抗病毒试验结果显示，盐酸阿比朵尔与牛磺酸可有效的抑制流行性感冒病毒所致的病毒性肺炎，优于盐酸阿比朵尔。
二、解热作用取健康大耳白免48只，体重1.5kg～2.5kg，随机分为8组，每组6只，雌雄各半，病毒对照组、组方I、II、III小剂量组(25mg/kg，以盐酸阿比朵尔计)和大剂量组(50mg/kg，以盐酸阿比朵尔计)，及阳性对照组(布洛芬40mg/kg)。均为灌胃给药，每天1次，连续3天。于末次给药后0.5h从耳缘静脉注射内毒素(大肠杆菌)2.4ml/kg(5Eu/ml)，于注射该菌前及之后1h、3h、4h、5h、6h测体温1次，比较给药组与对照组体温的差异情况。
组方I、II、III对发热免均有较好的退热作用，其中，组方I、组方II大剂量组效快而强，在4h内即可将体温降至正常，其它组方可在6～8h内将体温降至正常。
药理实验结果表明，阿比朵尔与牛磺酸组成的复方制剂，各种活性成分具有协同作用，不仅可提高抗病毒效力，并且可以良好的解热作用。
具体实施例方式
下面的实施例可更详细的说明本发明，但不以任何形式限制本发明。
实施例1阿比朵尔及其药理上可接受的盐的制备阿比朵尔的制备按照专利US5198552的方法制备。
将阿比朵尔(0.1mol)放至无水乙醇中，室温滴加无机酸或有机酸(0.12mol)，搅拌，0～5℃静置过夜，抽滤，无水乙醇洗，得到相应的阿比朵尔盐，收率为75～95％。
按照此法，可制得阿比朵尔的盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、对甲苯磺酸盐、萘二磺酸盐、乙酸盐、丙酸盐、乳酸盐、三氟乙酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、富马酸盐、洒石酸盐、苹果酸盐、焦谷氨酸盐、醋酸盐、琥珀酸盐。
实施例2盐酸阿比朵尔牛磺酸片处方盐酸阿比朵尔100.0g牛磺酸 100.0g微晶纤维素 66.0g羧甲基淀粉钠90.0g硬脂酸镁4.0g5％聚维酮75％乙醇溶液 适量共制1000片，每片重0.36g，含主药0.2g制备工艺将盐酸阿比朵尔和牛磺酸、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠和硬脂酸镁分别干燥，粉碎，原料药过100目筛，辅料过80目筛备用；准确称取处方量的原料药、微晶纤维素及处方量一半量的羧甲基淀粉钠(内加)，混合均匀，加5％聚维酮75％乙醇溶液制软材，过20目筛制粒，于40℃干燥，再将处方量的硬脂酸镁和剩余的羧甲基淀粉钠(外加)加入，混匀，过20目筛整粒，测定颗粒主药含量，确定片重，压片机压片，得片芯，测定重量差异，包装即得。
实施例3盐酸阿比朵尔牛磺酸胶囊处方盐酸阿比朵尔125g牛磺酸12.5g
微晶纤维素42.5g 微粉硅胶20g羧甲基淀粉钠 100g5％聚维酮75％乙醇溶液 适量共制1000粒，每粒重0.3g，含主药0.1375g制备工艺将原料药、微晶纤维素、微粉硅胶、羧甲基淀粉钠等分别干燥，粉碎。原料药过100目筛，辅料过80目筛备用；准确称取处方量的原料药、微晶纤维素和羧甲基淀粉钠，混合均匀，加5％聚维酮75％乙醇溶液制软材，过20目筛制粒，于40℃干燥，加入处方量的微粉硅胶，混匀，过20目筛整粒，测定颗粒主药含量，确定囊重，装入胶囊，测定重量差异，包装即得。
实施例4盐酸阿比朵尔牛磺酸胶囊处方盐酸阿比朵尔25g牛磺酸 125g微晶纤维素 30g微粉硅胶 20g羧甲基淀粉钠100g 5％聚维酮75乙醇溶液适量共制1000粒，每粒重0.3g，含主药0.15g制备工艺同实施例3。
实施例5酒石酸阿比朵尔/牛磺酸分散片处方酒石酸阿比朵尔200g牛磺酸10g乳糖 125g阿司帕坦 20g交联聚乙烯吡咯烷酮120g泊洛沙姆 5g硬脂酸镁 20g5％聚维酮75乙醇溶液 适量共制1000片，每片重0.5g，含主药0.21g
制备工艺将原料药、交联聚乙烯吡咯烷酮、乳糖、阿司帕坦、泊洛沙姆、硬脂酸镁等分别干燥，粉碎。原料药过100目筛，辅料过80目筛备用，准确称取处方量的原料药、乳糖、阿司帕坦、泊洛沙姆和交联聚乙烯吡咯烷酮混合均匀，加5％聚维酮的75％乙醇溶液制成软材，过20目筛制粒，40℃干燥，以20目筛整粒。测定颗粒的主药含量，确定片重，压片机压片，检测重量差异，包装即得。
实施例6柠檬酸阿比朵尔/牛磺酸颗粒剂处方柠檬酸阿比朵尔10g牛磺酸200g乳糖 350g甘露醇400g阿司帕坦 20g聚维酮10g75％乙醇 适量共制1000袋，每袋重1.0g，含主药0.21g制备工艺将原料药、乳糖、甘露醇、阿司帕坦和聚维酮等分别干燥，粉碎。原料药过100目筛，辅料过80目筛备用；将处方量的聚维酮溶于适量75％乙醇中，准确称取处方量的原料药、乳糖、甘露醇、阿司帕坦混合均匀，加聚维酮75％乙醇溶液制软材，过20目筛制粒，40℃干燥，过20目筛整粒，测定颗粒主药含量，确定装量，测定装量差异，包装即得。
实施例7盐酸阿比朵尔/牛磺酸咀嚼片处方盐酸阿比朵尔100g牛磺酸 20g乳糖358g阿司帕坦20g
香精适量硬脂酸镁2g共制1000片，每片重0.5g，含主药0.12g制备工艺将原料药、乳糖、阿司帕坦、硬脂酸镁分别干燥、粉碎，原料药过100目筛，辅料过80目筛备用；准确称取处方量的原料药、乳糖、阿司帕坦、硬脂酸镁混合均匀，喷入适量香精，过20筛整粒，测定颗粒主药含量，确定片重，压片机压片，检测重量差异，质检，包装即得。
实施例8注射用甲磺酸阿比朵尔牛磺酸粉针的制备处方甲磺酸阿比朵尔12g牛磺酸60g共制1000瓶制备工艺甲磺酸阿比朵尔溶媒结晶性无菌粉末和牛磺酸溶媒结晶性无菌性粉末，在无菌条件下，混匀均匀，检查含量均匀度，按预定量在无菌条件下分装于抗生素玻璃瓶中即可。
实施例9注射用甲磺酸阿比朵尔冻干粉针处方甲磺酸阿比朵尔60g牛磺酸20g甘露醇2.5g注射用水 2000ml～5000ml共制1000瓶制备工艺A、配制药液称取处方量阿比朵尔甲磺酸盐、牛磺酸及甘露醇，加注射用水1800mL～4800mL，使其溶解。
B、除热原上述药液中加入注射用活性炭(活性炭用量为总体积的0.3％左右)，在60～70℃加热20分钟，过滤，收集滤液。
C、除菌将上述滤液按无菌操作法用除菌滤器进行除菌滤过，用0.22μm微孔滤膜，滤过前应先进行起泡点试验，滤液送样进行检查和半成品含量测定，然后分装。
D、灌装E、冻干-40℃以下预冻1.5～2小时，然后在-25℃、1.33Pa(0.01托)真空度下升华，在游离水分去除90％以后，加温干燥(最高温度不得超过30℃)待温度曲线和真空曲线分别重合后，即可视为冻干结束，冻干箱内自动全加塞。
F、封口。
实施例10酒石酸阿比朵尔牛磺酸葡萄糖注射液处方酒石酸阿比朵尔10g牛磺酸100g葡萄糖5000g稀盐酸溶液适量注射用水加至 100L共制1000瓶制备工艺A、称取处方量的酒石酸阿比朵尔和牛磺酸，搅拌溶解后，加入总配置量50％的注射用水，按浓溶液量加入0.05％的活性炭，搅拌，保温静置15分钟，抽滤脱炭。
B、称取处方量的葡萄糖，溶于适量煮沸的注射用水中，使之成50％～60％的浓溶液，加入0.05％的活性炭，混匀，加热煮沸15分钟，趁热滤过脱炭。
C、将上述脱炭后的溶液合并，补加注射用水至配制量的95％，搅匀后，用稀盐酸溶液适量调节药液pH值至3.5，补加注射用水至全量，搅匀。
D、检测中间体颜色、澄明度、pH值、含量等，合格后，用0.45μm的聚砜过滤器粗滤和0.22μm聚砜过滤器精滤。
E、灌封、压塞、轧盖、110℃热压灭菌45分钟，灯检、全检合格、贴标签、包装即得。
权利要求
1.一种复方药物制剂，其特征在于，该制剂的活性成分为阿比朵尔或其药学上可接受的盐与牛磺酸。
2.根据权利要求1中所述的复方制剂，其特征在于，所述复方药物制剂是任何药物上可接受的剂型。
3.根据权利要求1中所述的复方制剂，其特征在于，所述复方药物制剂为口服固体剂型。
4.根据权利要求1中所述的复方制剂，其特征在于，所述口服固体剂型选自片剂、控释片、分散片、咀嚼片、肠溶片、胶囊、软胶囊、颗粒剂、干混悬剂。
5.根据权利要求1所述的复方制剂，其特征在于，所述阿比朵尔或其药学上可接受的盐与牛磺酸的重量配比为1～20∶20～1。
6.根据权利要求1所述的复方制剂，其特征在于，所述阿比朵尔或其药学上可接受的盐与牛磺酸的重量配比为1～10∶10～1。
7.根据权利要求1所述的复方制剂，其特征在于，所述阿比朵尔或其药学上可接受的盐与牛磺酸的重量配比为1～5∶5～1。
8.根据权利要求1所述的复方制剂，其特征在于，所述阿比朵尔或其药学上可接受的盐与牛磺酸的重量配比为1～2∶2～1。
9.根据权利要求1所述的复方制剂，其特征在于，所述阿比朵尔药学上可接受的盐为盐酸阿比朵尔。
10.权利要求1～9任一项中所述的复方制剂在制备用于治疗病毒性感冒的药物中的应用。
全文摘要
本发明涉及一种含有阿比朵尔和牛磺酸的抗病毒感冒复方制剂及其应用，本发明所述的药物可以制成任何一种药剂学上认可的剂型，特别是口服固体剂型、本发明对流感病毒具有一定的抑制作用，并且具有良好的解热作用。
文档编号A61K9/00GK1839829SQ20061000344
公开日2006年10月4日 申请日期2006年2月8日 优先权日2006年2月8日
发明者史秀兰 申请人:沈阳中海生物技术开发有限公司