霉酚酸盐的包有肠溶衣的药物组合物的制作方法

专利名称：霉酚酸盐的包有肠溶衣的药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种药物组合物，更确切地，本发明涉及一种霉酚酸盐的包有肠溶衣的药物组合物。
背景技术：
本发明涉及霉酚酸。
霉酚酸，本文中也称之为MPA，于1896年首次分离，并已就其作为潜在的有商业利益的药物进行了广泛研究。已知其具有抗肿瘤、抗病毒、免疫抑制、抗牛皮癣和抗炎活性(参见例如，W.A.Lee等人，药学研究(1990)，7，161-166)。现已试图通过制造其衍生物来提高MPA的生物利用率或特异性。霉酚酸的低生物利用度被认为是由未确定的因素如药物在胃肠腔中的络合，狭窄的吸收窗，吸收前的代谢等引起的。现已制造霉酚酸酯(MMF)将其生物利用率由MPA的43％提高到94％以上，目前这种衍生物已引入商业中作为免疫抑制剂用于治疗或预防器官或组织移植排斥，每日剂量口服约200mg～3g，例如口服约2g。患者对MMF的顺应性不理想，MMF最常见的是胃肠道反应，也可出现白细胞减少或某些感染的发生。
经实验我们发现当霉酚酸钠在包有肠溶衣或适宜于在肠例如在十二指肠、空肠和/或回肠的上部释放时是有效的、耐受性好的、特别针对免疫抑制性适应症尤其是治疗或预防器官、组织或细胞例如在移植后的同种移植或异种移植排斥，或者治疗或预防免疫介导的疾病的药物，并具有值得关注的生物利用度和稳定性特征。另外，需要给药的单位剂量比MMF小，这使得给药更容易。

发明内容
本发明提供了包含霉酚酸钠的口服药物组合物，该组合物在胃中不释放霉酚酸钠，而在肠道上部可使霉酚酸钠快速释放并被吸收。
本发明提供的霉酚酸钠的药物组合物，内部为一含有霉酚酸钠的核心，核心外部包有肠溶衣层。该肠溶衣可防止霉酚酸钠在胃中释放，而保证其在肠道上部释放。
本发明提供的“肠溶衣”由这样的聚合物构成具有耐酸性，在胃液中不溶，故可防止核心中的活性化合物在胃中释放；而在肠液中溶解，从而在肠道中使活性化合物被充分释放，以使活性化合物在肠道吸收。更具体地说，本文中所用的术语“肠溶衣”是指在37±0.5℃下HCL的pH为1的人工胃液中保持完整至少2小时，而在pH6.8的缓冲液这样的人工肠液中于30分钟内崩解的包衣(参见中国药典2005版二部附录XD(释放度测定法))。
肠溶衣的厚度可根据不同材料的具体性质而变化。一般来说，令人满意的结果是得到10-90um，优选20-80um厚度的包衣。合适的肠溶聚合物列于例如，奚念朱，药剂学，第三版，1996，第324～325页；崔福德，药剂学，第五版，2003，第145页。它包括聚乙烯醇酞酸酯，纤维素酯衍生物，丙烯酸树脂等。
本发明提供的肠溶聚合物是聚乙烯醇酞酸酯(PVAP)或醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)。
聚乙烯醇酞酸酯(PVAP)，又名聚乙烯醇醋酸苯二甲酸酯，已收载于美国药典第21版，是由聚醋酸乙烯醇酯经部分水解得到的聚乙烯醇与苯二甲酸酐酯化而制得。其化学性质稳定，成膜性能好，抗胃酸能力强，肠溶性可靠，包衣操作容易实施，口服使用安全无毒。典型的产品包括卡乐康公司的欧巴代OY-P，91S型。
醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)是羟丙基甲基纤维素(HPMC)的醋酸和琥珀酸混合物，是以HPMC为原料与醋酐、琥珀酸酐酯化得到的一种性能优良的肠溶包衣材料。分子量为25,000到74,000道尔顿，依甲氧基、羟丙氧基、甲基甲酰基和羧乙甲酰基的百分含量不同而有不同型号规格的产品。HPMCAS作为肠溶材料成膜性好，不需要增塑剂；特别的优点是在小肠上部溶解性好。典型的产品包括日本信越公司(Shin-Etsu)的AQOATLG、AQOATLF。
包肠溶衣过程可按常规制剂方法进行，一般分为两步。第一步，配制肠溶衣溶液，其中包含肠溶材料、溶媒，如果必要，可加入增塑剂以使肠溶材料成膜性更好，还可加入滑石粉防止包衣过程中核心粘连，或加入色素改善视觉效果等；第二步，应用包衣设备，将肠溶衣溶液均匀地喷在核心上，使形成一层光滑、完整的衣层。如果需要，还可在核心与肠溶衣之间包一层保护层，以使核心中的活性化合物保持稳定。如果需要，还可进一步进行打光等，从而使所得包衣物外观更加完善。
用于肠溶衣的合适的溶剂是有机溶剂或水，有机溶剂如乙醇、甲醇、丙酮，或如下列混合溶剂乙醇/水，体积比2∶1～10∶1；乙醇/二氯甲烷，体积比2∶1～10∶1。
常用的增塑剂，水溶性的有丙二醇、甘油、聚乙二醇；非水溶性的有甘油三乙酯、邻苯二甲酸二乙酯、柠檬酸三乙酯等，以肠溶材料比增塑剂约为1∶0.01～1∶0.1(重量比)。
包衣方法有滚转包衣法、流化包衣法、压制包衣法。片剂常用的是滚转包衣法，如采用倾斜包衣锅、埋管包衣锅、高效水平包衣锅等。颗粒及小丸常用流化包衣装置。
通常在包衣前将核心在室温下或加热到不超过40℃进行处理，例如用40℃的热空气预热。包衣过程中，为了避免核心粘连，喷淋一定量包衣液后，需用热风使核心上的包衣液干燥，再继续喷淋。喷淋压可根据包衣过程变化，一般用1到2巴的喷淋压即可。
本发明的术语“核心”在广义范围内，不仅包含片剂，小丸或颗粒，而且包含胶囊。可采用药剂常规方法制备这样的核心。小丸或颗粒可直接使用，也可填充到胶囊中使用。
本发明提供的“核心”中还包含其他药学上可接受的成分，例如在药物组合物的制备中常用的那些，例如填充剂如乳糖、淀粉，崩解剂如交联羧甲基纤维素钠，和助流剂如微粉硅胶，润滑剂如硬脂酸镁。
根据本发明制备的霉酚酸钠肠溶片的释放度完全符合中国药典对肠溶制剂的要求(见释放度试验)。相对生物利用度试验通过beagle狗口服含有相等量的霉酚酸(MPA)的霉酚酸钠肠溶片和霉酚酸酯制剂来测定。结果表明按本发明实施例4制备得到的制剂的药时曲线下面积(AUC，以MPAJ计)显著高于霉酚酸酯制剂，而AUC的变异系数(CV)则低于霉酚酸酯制剂(见生物利用度试验)。且稳定性良好，在进行加速试验(《中国药典》规定的考察药物制剂稳定性的方法，条件为40℃、相对湿度75％)六个月后，外观、含量、溶出度均无明显变化，提示本药物组合物的有效期可达两年以上。


附图1由PVAP包衣的霉酚酸钠肠溶片的溶出曲线附图2由HPMCAS包衣的霉酚酸钠肠溶片的溶出曲线
具体实施例方式以下实施例、实验例仅是对本发明的进一步说明，不应理解为对本发明的限制。
原料来源霉酚酸钠盐 华北制药集团新药研究开发有限责任公司欧巴代OY-P，91S型(PVAP) 卡乐康包衣公司中国上海代表处AQOATLG(HPMCAS) 上海昌为医药辅料技术有限公司其他均为市售。
流化床包衣机沈阳集琦药业有限公司本发明中如非特别说明，所有的比例均为体积比。
实施例制剂的制备片芯处方(单位剂量)MPA钠盐 192mg(相当于180mgMPA)乳糖 35.2mg交联聚乙烯吡咯烷酮28mg微粉硅胶 8.4mg硬脂酸镁 1.4mg
265mg取处方量的MPA钠盐、乳糖，加入3/10处方量的交联聚乙烯吡咯烷酮混匀，用2％PVP(K30)乙醇溶液湿法制粒，40℃干燥，过28目筛整粒，再加入7/10处方量的交联聚乙烯吡咯烷酮，处方量的微粉硅胶和硬脂酸镁混匀，压片即得。
实施例1-3采用欧巴代OY-P，91S型肠溶衣进行包衣，实施例4-5采用AQOATLG进行包衣。
实施例1欧巴代OY-P，91S型肠溶衣溶液配制称取300g欧巴代OY-P，91S型肠溶材料，加入到6kg乙醇/水(88/12)溶液中，快速搅拌1小时即可。
取1kg片芯，在流化床包衣机中用上述肠溶衣溶液进行包衣。当片剂的总重量较原片芯增加6％左右时，停止包衣。即得霉酚酸钠肠溶片。
实施例2欧巴代OY-P，91S型肠溶衣溶液配制如实施例1所述。
取1kg片芯，在流化床包衣机中用上述肠溶衣溶液进行包衣。当片剂的总重量较原片芯增加10％左右时，停止包衣。即得霉酚酸钠肠溶片。
实施例3欧巴代OY-P，91S型肠溶衣溶液配制如实施例1所述。
取1kg片芯，在流化床包衣机中用上述肠溶衣溶液进行包衣。当片剂的总重量较原片芯增加18％左右时，停止包衣。即得霉酚酸钠肠溶片。
实施例4AQOATLG包衣溶液的配制称取300gAQOATLG加入到4kg乙醇/水(80/20)溶液中，快速搅拌1小时即可。
取1kg片芯，在流化床包衣机中用上述肠溶衣溶液进行包衣。当片剂的总重量较原片芯增加7％左右时，停止包衣。即得霉酚酸钠肠溶片。
实施例5AQOATLG包衣溶液配制如实施例4所述。
取1kg片芯，在流化床包衣机中用上述肠溶衣溶液进行包衣。当片剂的总重量较原片芯增加20％左右时，停止包衣。即得霉酚酸钠肠溶片。
实验例1.释放度试验(1)仪器ZRS-8G型智能溶出试验仪天津大学无线电厂DU640型紫外分光光度计BECKMAN公司(2)试验样品A按实施例1制备的组合物，其中肠溶衣增重6％B按实施例2制备的组合物，其中肠溶衣增重10％C按实施例3制备的组合物，其中肠溶衣增重18％D按实施例4制备的组合物，其中肠溶衣增重7％E按实施例5制备的组合物，其中肠溶衣增重20％(3)试验方法本试验照《中国药典》2005版二部附录XD(释放度测定法)第一法(用于缓释制剂或控释制剂)，采用溶出度测定法第一法(篮法)的装置进行测定。
释放条件介质2h前人工胃液(pH为1的HCL溶液)；2h后改用人工肠液(pH为6.8的缓冲盐溶液)转速100转/分钟；
温度37℃。
分别于试验进行到2h、2h10min、2h20min、2h30min时取样，测量浓度并计算累积释放度。
(4)检测方法用紫外分光光度计于249nm处检测吸收度，并计算浓度及累积释放度。
(5)试验结果见下表霉酚酸钠不同样品的释放度结果

2.生物利用度试验(1)仪器WATERS 2010型高效液相色谱仪美国WATERS公司(2)试验样品a霉酚酸酯制剂b按实施例4制备的霉酚酸钠肠溶片(3)试验方法采用随机交叉试验设计方法，分别给予6只Beagle狗样品a与样品b(剂量为4.5mg/kg)。Beagle狗禁食过夜(12小时)，随机分成两组于次日早晨空腹口服给药。给药前取空白血5ml，给药后2小时方可饮水，4小时后方可喂食。给药后0.25、0.5、0.75、1、1.5、2、3、4、6、8、12、16、24hr取血5ml，肝素抗凝，立即3000r/min离心5min，分离出血浆于-20°保存备用。洗净期为一周，之后给另一制剂进行交叉试验。
(4)检测方法利用高效液相色谱法(HPLC)分析(紫外检测器)游离MPA的血浆浓度。
(5)试验结果

权利要求
1.一种包含霉酚酸盐的药物组合物，该组合物适于防止霉酚酸盐在胃中的释放并适合于在肠道的上部释放霉酚酸盐，其中所述组合物中包含有肠溶衣的药学上可接受的霉酚酸盐，所述肠溶衣包含聚乙烯醇酞酸酯或羟丙基甲基纤维素醋酸琥珀酸酯。
2.根据权利要求1的组合物，其为片剂形式。
3.根据权利要求2的组合物，其中片剂的片芯硬度为10-70N。
4.根据权利要求1的组合物，其为小丸或颗粒形式。
5.根据权利要求4的组合物，其中小丸或颗粒被置于胶囊中。
6.根据权利要求1的组合物，其中所述的盐为钠盐。
7.根据权利要求7的组合物，其中所述的钠盐为结晶形式。
8.一种组合物，它含有如权利要求1-8任一项的包有肠溶衣的药学上可接受的霉酚酸盐或组合物以及另一种用于同时、先后或分开给药的免疫抑制剂。
全文摘要
本发明公开了霉酚酸盐的包有肠溶衣的药物组合物，此组合物含有霉酚酸盐和肠溶衣。此组合物适于在肠道的上部释放霉酚酸盐，可防止霉酚酸盐在胃中的释放。
文档编号A61K9/14GK1994295SQ20061001230
公开日2007年7月11日 申请日期2006年1月6日 优先权日2006年1月6日
发明者张莉, 张丽霞, 陈艳辉 申请人:华北制药集团新药研究开发有限责任公司