专利名称：含丹参、红花、黄芪和降香油的中药组合物及其制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种治疗心血管疾病的药物组合物及其制剂，特别是涉及一种以中药药材为原料制成的治疗心血管疾病的药物组合物。
背景技术：
随着生活水平的提高、世界人口老龄化及发病群体的年轻化，心脑血管病人逐年增加，已经成为危害人类健康的第二大疾病。心绞痛是一种由心肌暂时缺血、缺氧所引起的，以发作性胸痛或胸部不适为主要表现的临床综合症。冠心病心绞痛是指由于冠状动脉硬化或痉挛导致心肌缺血、缺氧所引起的心绞痛，约占心绞痛患者的90％。虽然亦有不少治疗心绞痛的中成药，其中丸、散、膏、丹、汤剂早已成为古老的历史，现代人极少应用。目前市场上有普通复方丹参片剂和胶囊等制剂出售，但普通片剂、胶囊生产工艺较落后，有效成分含量低，无质量控制标准，需口服经胃肠道吸收，在肝脏发生首过效应后吸收入血，生物利用度低，吸收慢，并不能适合心绞痛病人的急救之需。
膜分离技术(Membrane Separation Technique)是一项新兴的高效分离技术，已被国际公认为20世纪末至21世纪中期最有发展前途的一项重大高新生产技术。超滤(Ultrafiltration，UF)技术是一种膜分离技术，其基本原理是利用膜孔选择性筛分性能，以分离、提纯和浓缩物质。超滤方法，是利用高分子材料制成的各向异性膜(即不对称膜)为过滤介质，在常温条件下，依靠一定的压力和流速，使溶液流经膜面，迫使低分子量物质透过膜，而使高分子物质被截留。
由于超滤方法为物理方法，具有不须反复加热，没有“相态”变化，破坏有效成分的可能性较其它通用方法为少，工艺流程短等特点，因而其应用于提取中药有效成分的研究日益活跃，部分产品已从实验室研究走向工业生产。解放军304医院王世岭等人用超滤法提取黄芩中有效成分黄芩甙，结果表明超滤法在产率、纯度方面均较常法为优，且一次超滤即可达到注射剂要求，不需再行精制，工艺简单，生产周期可缩短1～2倍(王世岭，郑殿宝“超滤法提取黄芩甙的初步考察”，中成药研究，1988(3)5)。王世岭等还进一步研究了超滤法提取黄芩甙的最佳工艺条件，实验结果证明选用适宜孔径(截留分子量为6000～10000)的超滤膜是提高黄芩甙收率和质量的关键，同时升高药液温度或降低浓度，严格控制pH值(酸化时pH＝1.5，碱溶时pH＝7.0)，可显著提高超滤速度，获得最佳产出效果(王世岭，“超滤法一次提取黄芩甙的工艺研究”，中成药，1994，16(3)2)。许金林等将超滤法(聚砜膜，截留分子量6000)用于植酸的制备中，植酸得率为86.4％，比常规的植酸盐法提高12.6％，且超滤法所得植酸几乎不含无机磷，外观透明几近无色(许金林，许杰，汪远金“膜分离技术制备植酸的研究”，中国医药工业杂志，1994，25(4)150)。何昌生等应用超滤技术分离精制甜菊糖甙，采用超薄型板式超滤器和截留分子量为10000的醋酸纤维素膜(CA膜)对甜菊糖甙进行净化现场实验，其工艺流程合理可行。超滤器性能稳定，膜的脱色性能和除杂质效果良好，可较好地解决甜菊糖甙生产中常常出现的沉淀和灌封时起泡问题(何昌生，王炳南，朱姗姗“甜菊糖甙超滤的应用研究”，水处理技术，1994，20(2)89)。黄自强采用超滤膜(截留分子量为4000和10000的聚砜膜)精制油茶皂甙，与国内大都采用的漂白法、再结晶法、醇醚沉淀法及碱式盐沉淀法比较，超滤法流程简单，效率高，费用低，对除去粗油茶皂甙中的油脂、色素、糖类及其他亲水性强的杂质，都能达到预期效果(黄自强，“超滤膜法精制油茶皂甙初探”水处理技术，1995，21(2)99)。南京中医药大学郭立玮等比较研究了水醇法与超滤法澄清山茱萸制剂对其制剂所含成分的影响，结果证实超滤法对去除药液中糖类杂质更为有效，截留分子量为10000的超滤膜对马钱素(分子量为384)无明显影响，但截留分子量为1000的膜使马钱素损失50％左右(郭立玮，彭国平，潘扬等“水醇法与膜分离法精制含山茱萸中药制剂的比较研究”，中成药，1999，21(2)59)。王成章等采用超滤法(聚砜膜，截留分子量30000)和聚酰胺树脂吸附洗脱法对银杏叶的乙醇提取液进行分离、纯化，经高效液相色谱(HPLC)检测，银杏黄酮甙含量在45％左右，得率为0.5％～0.7％，较常规水蒸气蒸馏法、有机溶剂提取法为优，而且在超滤工艺中可减少废水排放，保护环境，降低生产成本，提高经济效益(王成章，郁青，谭卫红等“超滤在纯化银杏叶黄酮甙中的应用”，林业科技通讯，1997，(2)21)。
超滤技术应用于中药制剂的生产虽有其独特的优点，但其推广应用的程度仍然十分有限，究其原因，尚存在以下问题(1)中草药成分复杂，特别是许多复方制剂，有效成分还未完全清楚，因此在将超滤技术应用于中草药制剂之前需要进行十分深入的研究。例如由于成分的复杂性，在未进行大量的药理和临床研究试验充分评价超滤对中药制剂中各成分的药效影响程度之前，不可能将超滤法应用于大多数中药制剂的生产。
(2)膜材料的品种少，膜孔径分布宽，性能欠稳定。在中药制剂生产中使用过的超滤膜材料有醋酸纤维素、聚丙烯腈、聚砜、磺化聚砜、聚砜酰胺等。按其对水的亲和性分类，大致可分为两类疏水性膜材料和亲水性膜材料。醋酸纤维素、磺化聚砜等亲水性膜材料对溶质吸附少，截留分子量较小，但热稳定性差，机械强度、抗化学药品性、抗细菌侵蚀能力通常不高；聚砜等疏水性膜材，机械强度高，耐高温、耐溶剂、耐生物降解，但因分子链中含有大量疏水性基因或链节，并带有较多静电荷，因而膜透水速度低，抗污染能力较低。
(3)膜的污染问题是阻碍超滤技术由实验室研究走向工业应用阶段的最大障碍。在中药制剂的超滤过程中，若药液预处理效果不佳时，膜面易污染，膜孔堵塞，使渗透通量即生产率下降，甚至不能正常工作，生产效率降低，成本上升，导致膜的使用寿命缩短。
(4)膜组件的选择方法尚未建立起来，超滤操作参数尚需优化。影响超滤效果的因素很多，包括膜组件的选择，工艺参数的确定及超滤器使用后的清洗方法等。因此适用于中药体系超滤用的超滤设备及操作工艺，有待进一步研究。
有关利用超滤法制备复方丹参制剂的实际应用，目前的文献少有报道，特别是，利用超滤法进行工业化生产一直是本领域中的一个技术难题。发明人经过长期不懈地努力，通过对大量实验数据进行分析，验证了超滤法制备复方丹参制剂的可行性，并确定了合适的工艺操作条件，为利用超滤法进行复方丹参制剂的工业化生产提供了具体的解决方案。
滴丸剂则有快速起效的特点，比较适合冠心病心绞痛病人的急救之需。尽管近几年滴丸剂在生产设备、制备工艺以及药物品种上有了很大的发展，但对于滴丸新型基质辅料的研究与应用上发展缓慢。迄今，大部分滴丸基质选用聚乙二醇，个别选用聚氧乙烯单硬脂酸脂、明胶、泊洛沙姆、聚醚等。从来源来看，聚乙二醇、聚氧乙烯单硬脂酸脂、泊洛沙姆、聚醚等均采用人工合成的制得，明胶虽然来自天然，但它主要来自于动物的皮和骨。从安全性角度来看，聚乙二醇、聚氧乙烯单硬脂酸脂、泊洛沙姆、聚醚等这些化学合成材料虽然均可作药用，但均有不同程度的溶血性；而且在化学合成过程中难免会混杂一些对人体有毒副作用的化学成分如环氧乙烷、环氧丙烷等；另外，这些人工合成材料与许多药物有配伍禁忌，如水杨酸、苯海拉明、青霉素G钾盐、四环素等，从而降低了这些药物的疗效。就明胶而言，目前许多动物来源的原辅料为避免动物源性疾病如疯牛病、口蹄疫等，实行禁用，其用途有限。因此，为了提高滴丸剂的产品质量，拓宽滴丸剂在医药产品中的应用，推动滴丸剂剂型的发展，促进滴丸剂产品的国际化，研究、开发安全无毒的滴丸剂新型基质辅料具有深远的意义。但是，由于滴丸制剂工艺对于基质辅料的要求非常严格，更换基质辅料后经常难以制备出符合质量要求的滴丸，因此，寻找合适的基质辅料替换当前的聚乙二醇成为医药人员一直努力的方向。
发明内容
本发明的目的在于提供一种治疗心血管疾病的中药组合物及其制剂。
本发明药物通过下述技术方案实现的本发明提供了一种治疗心血管疾病的中药组合物，其特征在于它是由以下重量配比的原料药制备而成丹参20～97、红花2～79、降香油0.2～3、黄芪10～40；优选为丹参63.0～94.0、红花4.0～35.0、降香油0.5～2.0、黄芪15～30；更优选为丹参75.2～90、红花9～23.5、降香油0.5～1.3、黄芪20～25。
本发明的中药组合物，可以采用常规的方法制备，例如可以将丹参、红花、黄芪按照常规的中药提取方法混合或单独制成水提液或醇提液，然后经常规的方法如旋转蒸发、减压浓缩等浓缩处理制成浸膏后，加入降香油混合即得。其中还可以包括澄清等步骤。
为了获得杂质少、有效成分损失小上述治疗心血管疾病的中药组合物，可以按照包括以下步骤的方法进行制备(1)将丹参、红花、黄芪混合或单独制成水提液或醇提液；(2)对所述的提取液进行初步澄清处理；(3)进一步对所述的提取液进行超滤处理；(4)将超滤液浓缩制成浸膏，与降香油混合。
上述步骤(1)中，醇提可采用不同浓度的低级醇如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇等或其混合物，优选的是用乙醇提取。水提液或醇提液可不浓缩或适当浓缩后进行下一步的初步澄清处理。
上述步骤(2)中，初步的澄清处理可用一般的材料如纱布、丝绢等，也可用较专业的材料如陶瓷膜，也可经高速离心后分取上清液，也可用絮凝剂如壳聚糖絮凝澄清剂、101果汁澄清剂、ZTC1+1天然澄清剂、蛋清絮凝剂等吸附澄清而除去药液中较大的悬浮颗粒，还可用醇沉法除去大部份杂质。既可单用，也可联合应用。粗滤液可不浓缩或适当浓缩后进行下一步的超滤；优选不进行浓缩即进行下一步的超滤。
上述上述步骤(3)中，超滤所用的超滤膜可为二醋酸纤维素膜(CA)、三醋酸纤维素膜(CTA)、氰乙基醋酸纤维素膜(CN-CA)、聚砜膜(PS)、磺化聚砜膜(SPS)、聚醚砜膜(PES)、磺化聚醚砜膜(SPES)、聚砜酰胺膜(PSA)、酚酞侧基聚芳砜膜(PDS)、聚偏氟乙烯膜(PVDF)、聚丙烯腈膜(PAN)、聚酰亚胺膜(N)、纤维素膜、甲基丙烯酸甲酯-丙烯腈共聚物膜(MMA-AN)、聚丙烯腈/二醋酸纤维素(PAN/CA)共混膜，动态形成的超滤膜，以及上述膜的改性膜。优选为二醋酸纤维素膜(CA)、三醋酸纤维素膜(CTA)、聚砜膜(PS)、磺化聚砜膜(SPS)、聚醚砜膜(PES)、磺化聚醚砜膜(SPES)、聚砜酰胺膜(PSA)，聚偏氟乙烯膜(PVDF)、聚丙烯腈膜(PAN)。超滤膜的截留分子量一般为6000～80000，优选为10000～70000，最佳为20000～50000。
所述超滤工艺的操作条件如下(1)超滤的进液口压力为0.1～0.5MPa，优选为0.1～0.35Mpa，最佳为0.25～0.35Mpa；超滤的出液口压力比进液口压力低0.5～0.25kPa。超滤初期采用较低压力，然后慢慢升压；在超滤过程中，采用周期性压力波动，压力波动差为0.1～0.2Mpa。
(2)料液流速为1.0～4.0m/s，优选为2.0～3.0m/s。超滤过程中，采用周期性流量波动以便在膜通道内产生脉动流或不稳定流，流速波动差为1.0～2.0m/s。
(3)在超滤系统中间歇通入高压惰性气体如氮气，形成气液脉冲流，周期为0.5h～2h通气一次，每次1分钟。
(4)料液温度为15～50℃，优选为20～40℃。
(5)当料液原液被浓缩1/15～1/5时，再加水或稀醇溶液超滤1～2次；优选为当料液原液被浓缩1/12～1/8时，再加水或稀醇溶液超滤1～2次。
(6)料液的pH值控制在5～9，优选为6.0～7.5；(7)反冲洗条件反冲洗压力为0.15～2.5MPa，反冲洗周期为0.5～1.5h、反冲洗时间为1min～10min。当将超滤组件并联使用交替反冲的方法时，其中一套或几套进行正常的超滤并分流出一部分滤液来反冲另一套或几套组件的超滤膜，间隔一段时间后交换进行，一般是工作10～20min，反冲30sec～3min。
(8)化学清洗周期为0.5个月～2个月，化学清洗药剂一般为稀酸、稀碱、表面活性剂，优选为稀碱例如0.5％～4.0％氢氧化钠，1.5％氢氧化钠和2％次氯酸钠的混合溶液等，pH值为10～12，清洗工作压力为0.05～1.0MPa。在用化学清洗剂清洗之后，再用水冲洗至近中性。
在超滤过程中，既可单独使用周期性压力波动或者周期性流量波动或者周期性通入惰性气体，也可联合使用，即周期性压力波动和周期性流量波动联合使用，或者周期性压力波动和周期性通入惰性气体联合使用，或者周期性流量波动和周期性通入惰性气体联合使用，或者三者一起联合使用。
本发明技术步骤(4)中，将超滤液浓缩成浸膏后，与降香油混合即可得本发明的中药组合物。
本发明还提供了一种治疗冠心病心绞痛的中药组合物制剂，该制剂由上述的任何一种中药组合物和任何一种或多种药剂学上可接受的辅料所制成的制剂。药剂学上辅料可以是但不限于淀粉、糊精、乳糖、微晶纤维素、羟丙甲基纤维素、聚乙二醇、硬脂酸镁、微粉硅胶、木糖醇、乳糖醇、葡萄糖、甘氨酸、甘露醇、甘氨酸等混合制成片剂、胶囊、颗粒剂、口服液、缓释制剂、控释制剂、凝胶剂、软膏剂、油膏剂、霜剂、栓剂、注射剂、粉针剂、贴剂、滴丸、混悬剂，等等。
本发明的制剂优选滴丸剂，该滴丸剂由上述的任何一种中药组合物作为活性成分和辅料制备而成，或者由上述的任何一种中药组合物作为活性成分和基质辅料以及增塑性辅料制备而成。
所述的基质辅料可以选自目前常用的滴丸基质，如聚乙二醇-6000、聚乙二醇-4000、聚乙二醇-8000、硬脂酸钠、泊洛沙姆、单硬脂酸甘油酯等，它们可以单独使用或联合使用。例如可以选用常用的基质聚乙二醇-6000，其凝点53～58℃。在采用聚乙二醇-6000作为基质时，其加入量为本发明的药物组合物的2～6倍；化料温度为60～100℃；冷凝液的温度为0～10℃(最佳为5～10℃)；丸重为5～50mg/粒，直径1.95～4.29mm。可将本发明的丹参、红花和黄芪混合或单独制成水提液或醇提液，经初步澄清，超滤液浓缩成浸膏后，与降香油及辅料混和均匀后，加热化料，移入滴丸机的滴罐，药液滴至冷凝液如液体石蜡或甲基硅油中，除去冷凝液，选丸。
但是，所述基质辅料优选自主要来自天然的、特别是植物来源的基质辅料。
具体的说，基质辅料选自下述一种或一种以上的辅料可药用的单糖、低聚糖、多糖、糖酯、糖醇、果酸、高级脂肪酸衍生物、高级脂肪醇、多元醇、尿素、聚环氧乙烷衍生物中的至少一种基质辅料。
上述物质中，单糖如D-核糖、果糖、葡萄糖、木糖；低聚糖如海藻糖、棉子糖、麦芽糖；多糖如琼脂糖；糖酯如蔗糖酯、D-核糖酸-γ-内酯；糖醇如赤藓糖醇、山梨醇、木糖醇、阿拉伯醇、异麦芽醇、乳糖醇；果酸如苹果酸、枸橼酸；高级脂肪酸衍生物如硬脂酸钠、硬脂酸甘油酯、棕榈酸甘油酯、虫胶；高级脂肪醇如十六醇、十八醇；多元醇如苯基乙二醇；聚环氧乙烷衍生物如聚氧乙烯单硬脂酸酯、聚氧乙烯烷基醚，以及上述化合物的含结晶水化合物等。以上物质中，植物来源的天然辅料如D-核糖、果糖、葡萄糖、木糖、海藻糖、棉子糖、麦芽糖、低熔点琼脂糖、蔗糖酯、D-核糖酸-γ-内酯、赤藓糖醇、山梨醇、木糖醇、阿拉伯醇、异麦芽醇、乳糖醇、苹果酸、枸橼酸、虫胶等，以及它们含结晶水化合物；化学合成辅料和动物来源辅料如硬脂酸钠、硬脂酸甘油酯、棕榈酸甘油酯、十六醇、十八醇、苯基乙二醇、聚乙二醇、尿素、聚氧乙烯单硬脂酸酯、聚氧乙烯烷基醚。上述物质中，特别优选自下述一种或一种以上的辅料麦芽糖、蔗糖酯、山梨醇、木糖醇、乳糖醇，以及它们含结晶水化合物。
上述基质辅料主要为植物来源的天然辅料，是指在辅料中植物来源的辅料的50％以上，化学合成辅料和动物来源辅料的含量不超过植物来源的天然辅料。优选的，本发明滴丸的基质辅料只使用植物来源的天然辅料，或者主要为植物来源的天然辅料而仅含有少量的化学合成辅料和动物来源辅料，其重量百分含量在50％以下，优选40％以下，更优选30％以下。以上所述的所谓植物来源的天然辅料，是指作为辅料本身是自植物细胞或组织中提取的，或者是由植物提取的物质经过衍生化等改性后所得的产品。所谓化学合成辅料是指由简单的小分子经过化学合成工艺得到的人工合成小分子或者高分子化合物。所谓动物来源的天然辅料，是指作为辅料本身是自动物细胞或组织中提取的，或者是由动物提取的物质经过衍生化等改性后所得的产品。
上述植物来源的基质辅料，现在有或将来可能会有人工合成品，如果人工合成品与原有的植物来源的天然基质辅料的性质相同或相近，具有安全无毒的特性，则可替代植物来源的天然基质辅料，如同上述植物来源的天然基质辅料那样应用。
为提高本发明的滴丸的成形性，本发明滴丸的辅料中优选还含有增塑性辅料。作为这种增塑性成分，例如可以举出选自下述一种或一种以上的成分植物来源的天然辅料如淀粉及其衍生物、纤维素及其衍生物、阿拉伯胶、右旋糖酐、甲壳素、田箐胶、卡拉胶、印度胶、红藻胶、西黄蓍胶、角叉菜胶、罗望子胶、果胶、黄原胶、海藻酸及其盐、糊精、环糊精、琼脂、乳糖；化学合成辅料和动物来源辅料如聚乙烯吡咯烷酮、交联聚乙烯吡咯烷酮、卡波姆、聚乙烯醇、丙烯酸树脂、泊洛沙姆、二氧化硅、明胶等。
上述淀粉及其衍生物如预胶化淀粉、变性淀粉、羟丙基淀粉、羧甲基淀粉等。所述纤维素及其衍生物如甲基纤维素、微晶纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、羟乙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素。
在增塑性成分中，优选自下述一种或一种以上的辅料预胶化淀粉、羧甲基淀粉、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、阿拉伯胶、海藻酸、糊精、环糊精、琼脂、乳糖。另外，单硬脂酸甘油酯、聚氧乙烯单硬脂酸酯也可作为增塑性成分与其它基质辅料配伍应用。
以上所述的所谓植物来源的成分，是指作为辅料本身是自植物细胞或组织中提取的，或者是由植物提取的物质经过衍生化等改性后所得的产品。所谓化学合成辅料是指由简单的小分子经过化学合成工艺得到的人工合成小分子或者高分子化合物。所谓动物来源的辅料，是指作为辅料本身是自动物细胞或组织中提取的，或者是由动物提取的物质经过衍生化等改性后所得的产品。
上述植物来源的增塑性成分，现在有或将来可能会有人工合成品，如果人工合成品与植物来源的天然增塑性成分的性质相同或相近，具有安全无毒的特性，则可替代上述植物来源的天然增塑性成分，如同上述植物来源的天然增塑性基质辅料那样应用。
上述选自单糖、低聚糖、多糖、糖酯、糖醇、果酸、高级脂肪酸衍生物、高级脂肪醇、多元醇、尿素、聚环氧乙烷衍生物等的基质辅料、优选植物来源的基质辅料与上述增塑性成分根据药物特性选择搭配，其优选搭配为木糖醇与淀粉、乳糖醇与淀粉、木糖醇与阿拉伯胶、蔗糖酯与单硬脂酸甘油酯、蔗糖酯与聚氧乙烯单硬脂酸酯、蔗糖酯与聚氧乙烯单硬脂酸酯以及交联羧甲基纤维素钠、蔗糖酯与聚氧乙烯单硬脂酸酯与交联羧甲基纤维素钠以及二氧化硅等，但不限于此。
上述滴丸基质辅料与药物组合物的重量之比为1∶0.1～1，优选为1∶0.1～0.6，最佳为1∶0.2～0.4。
上述基质辅料与增塑性成分的重量比为1∶0～1.5，优选为1∶0.1～0.9，最佳为1∶0.1～0.5。
上述基质辅料中，木糖醇与淀粉的重量之比优选为1∶0.2～0.3；上述基质辅料中，乳糖醇与淀粉的重量之比优选为1∶0.2～0.3；上述基质辅料中，木糖醇和阿拉伯胶的重量之比优选为1∶0.2～0.4；上述基质辅料中，蔗糖酯与单硬脂酸甘油酯的重量比为1∶0.1～1，最佳为1∶0.5。
上述基质辅料中，蔗糖酯与聚氧乙烯单硬脂酸酯的重量比为1∶0.1～1，最佳为1∶0.5。
上述基质辅料中，蔗糖酯与聚氧乙烯单硬脂酸酯和交联羧甲基纤维素钠的重量比为1∶(0.1～1)∶(0.1～1)，最佳为1∶0.4∶0.6。
上述基质辅料中，蔗糖酯与聚氧乙烯单硬脂酸酯和交联羧甲基纤维素钠和二氧化硅的重量比为15∶(7～15)∶(0.1～2)∶(0.1～2)，最佳为15∶11∶1∶1。
本发明的滴丸制剂，采用一种或多种前述的基质辅料，基质辅料与药物的重量之比符合前述之要求，基质辅料与增塑性成分的重量之比亦符合前述之要求。滴丸的制备可采用下述的工艺条件药物与基质辅料混合搅拌时间为10～30分钟；药物与基质辅料混合后的加热熔融温度或滴制温度为45～95℃，优选为60～95℃；冷却液为液体石蜡、甲基硅油或植物油如豆油、蓖麻油等，优选为液体石蜡、甲基硅油；冷却液的温度为-20～30℃，优选为0～18℃；滴管口内径为1.0～4.0mm，优选为1.2～2.5mm；滴管口外径与内径之差较小为好。
下面通过本发明药物对大鼠缺血再灌注心肌损伤的保护作用的实验来说明其有益效果。
1.动物模型Wistar品系雄性大鼠，麻醉开胸，维持呼吸，于左心耳与肺动脉圆锥间环绕左冠状动脉，并进行结扎。
2.方法将大鼠随机分为4组①假手术组(sham-operated control)，生理盐水灌胃，1ml/天，共4天；②心肌缺血再灌注组(M-IR)，灌胃方法同上；③复方丹参片组(参照中国药典2000版一部复方丹参片之方法制备)，以2g生药/kg/天溶于1ml生理盐水中，灌胃方法同上；④本发明药物组(按实施例六的方法制备而得的浸膏)，以2g生药/kg/天溶于1ml生理盐水中，灌胃方法同上。
假手术组不结扎；其它组在结扎1小时后再灌注。在动物处死前再次结扎左冠脉，心室内注入1％的伊文氏兰后取出，以PBS漂洗，冰冻1小时。去除多余组织后，于1％TTC中染色30分钟(37℃)。以称重法计算心肌缺血危险区(伊文氏兰未染区)、梗死区(TTC未染区)。
3.心肌梗死范围的变化结果假手术7小时未见心肌梗死现象；心肌缺血1小时再灌注6小时后心肌梗死明显；本发明药物能明显缩小心肌再灌注大鼠的心肌梗死范围，显示本发明药物对缺血心肌细胞再灌注心肌细胞坏死性变化有良好的保护作用(见表1)。
表1 各组心肌梗死范围的变化
注与M-IR组比较，*P＜0.05，**P＜0.01；与复方丹参片组比较，ΔP＜0.05，ΔΔP＜0.01。
具体实施例方式
以下结合实施例对本发明作进一步的阐述。这些实施例仅用于例举的目的，而不是以任何方式限制本发明。
实施例一原料药采用丹参375g、红花118g、降香油4g、黄芪100g。
用乙醇提取丹参和黄芪得到丹参和黄芪的乙醇提取液，用纱布将提取液过滤，收集滤液。滤液用截留分子量为6000的二醋酸纤维素膜进行超滤，过滤方式采用错流过滤。超滤工艺的操作条件为超滤的进液口压力为0.1Mpa，超滤的出液口压力比进液口压力低0.5kPa。超滤初期采用较低压力，然后慢慢升压；在超滤过程中，采用周期性压力波动，压力波动差为0.1Mpa。料液流速为1.0m/s，超滤过程中，采用周期性流量波动以便在膜通道内产生脉动流或不稳定流，流速波动差为1.0m/s，在超滤系统中间歇通入氮气，形成气液脉冲流，周期为0.5h通气一次，每次1分钟。料液温度为15℃，当料液原液被浓缩1/15时，再加水超滤1次，料液的PH值控制在5。反冲洗压力为0.15MPa，反冲洗周期为0.5h、反冲洗时间为1min。当将超滤组件并联使用交替反冲的方法时，其中一套或几套进行正常的超滤并分流出一部分滤液来反冲另一套或几套组件的超滤膜，间隔一段时间后交换进行，工作10min，反冲30sec。化学清洗周期为0.5月，化学清洗药剂为0.5％～4.0％氢氧化钠、1.5％氢氧化钠和2％次氯酸钠的混合溶液，pH值为10～12，清洗工作压力为0.05MPa。在用化学清洗剂清洗之后，再用水冲洗至近中性。
将所述的超滤液浓缩得到相对密度为1.35～1.39(55℃)的浸膏。将红花粉碎成细粉，与上述浸膏拌均，干燥，制成颗粒。将降香油与上述颗粒混均，压制成1000片，或包糖衣，即得。
实施例二原料药采用丹参465g、红花30g、降香油3.5g、黄芪85g。
用乙醇提取丹参和黄芪得到丹参和黄芪的乙醇提取液，用陶瓷膜进行微滤，收集滤液。滤液用截留分子量为80000的聚砜膜进行超滤，过滤方式采用死端过滤。超滤工艺的操作条件为超滤的进液口压力为0.5Mpa，超滤的出液口压力比进液口压力低0.25kPa。超滤初期采用较低压力，然后慢慢升压；在超滤过程中，采用周期性压力波动，压力波动差为0.2Mpa。料液流速为4.0m/s，超滤过程中，采用周期性流量波动以便在膜通道内产生脉动流或不稳定流，流速波动差为2.0m/s，在超滤系统中间歇通入氮气，形成气液脉冲流，周期为2h通气一次，每次1分钟。料液温度为50℃，当料液原液被浓缩1/5时，再加稀醇溶液超滤2次，料液的PH值控制在9。反冲洗压力为2.5MPa，反冲洗周期为1.5h、反冲洗时间为10min。当将超滤组件并联使用交替反冲的方法时，其中一套或几套进行正常的超滤并分流出一部分滤液来反冲另一套或几套组件的超滤膜，间隔一段时间后交换进行，工作20min，反冲3min。化学清洗周期为2个月，化学清洗药剂为0.5％～4.0％氢氧化钠、1.5％氢氧化钠和2％次氯酸钠的混合溶液，pH值为10～12，清洗工作压力为1.0MPa。在用化学清洗剂清洗之后，再用水冲洗至近中性。
将所述的超滤液浓缩得到相对密度为1.35～1.39(55℃)的浸膏。将红花粉碎成细粉，与上述浸膏拌均，将降香油与上述颗粒混均，加3％聚维酮乙醇溶液制软材，过18目筛制颗粒，60℃干燥30～45分钟，整粒，加入滑石粉，混匀，充于胶囊中，即得。
实施例三原料药采用丹参490g，红花84g，降香油2.8g、黄芪60g。
将粗粉碎的丹参、红花和黄芪药材加至提取罐中，加5倍量水，煎煮2小时，滤过，滤渣进行第二次提取，加入4倍量水，煎1小时，滤过，滤渣弃去，合并滤液。滤液用截留分子量为6000的三醋酸纤维素膜进行超滤，过滤方式采用错流过滤。超滤工艺的操作条件为超滤的进液口压力为0.1Mpa，超滤的出液口压力比进液口压力低0.5kPa。超滤初期采用较低压力，然后慢慢升压；在超滤过程中，采用周期性压力波动，压力波动差为0.1Mpa。料液流速为1.0m/s，超滤过程中，采用周期性流量波动以便在膜通道内产生脉动流或不稳定流，流速波动差为1.0m/s，在超滤系统中间歇通入氮气，形成气液脉冲流，周期为0.5h通气一次，每次1分钟。料液温度为15℃，当料液原液被浓缩1/15时，再加水超滤1次，料液的PH值控制在5。反冲洗压力为0.15MPa，反冲洗周期为0.5h、反冲洗时间为1min。当将超滤组件并联使用交替反冲的方法时，其中一套或几套进行正常的超滤并分流出一部分滤液来反冲另一套或几套组件的超滤膜，间隔一段时间后交换进行，工作10min，反冲30sec。化学清洗周期为0.5月，化学清洗药剂为0.5％～4.0％氢氧化钠、1.5％氢氧化钠和2％次氯酸钠的混合溶液，pH值为10～12，清洗工作压力为0.05MPa。在用化学清洗剂清洗之后，再用水冲洗至近中性。
将所述的超滤液浓缩得到相对密度为1.32～1.40(55℃)的浸膏，加入降香油，混合均匀，在间歇式流化床内与乳糖流化，干燥，制成颗粒，即得。
实施例四原料药采用丹参242g，红花255g，降香油2.6g、黄芪100g。
将粗粉碎的丹参、红花和黄芪药材加至提取罐中，加5倍量水，煎煮2小时，滤过，滤渣进行第二次提取，加入4倍量水，煎1小时，滤过，滤渣弃去，合并滤液。滤液用截留分子量为60000的聚砜膜进行超滤，过滤方式采用死端过滤。超滤工艺的操作条件为超滤的进液口压力为0.5Mpa，超滤的出液口压力比进液口压力低0.25kPa。超滤初期采用较低压力，然后慢慢升压；在超滤过程中，采用周期性压力波动，压力波动差为0.2Mpa。料液流速为4.0m/s，超滤过程中，采用周期性流量波动以便在膜通道内产生脉动流或不稳定流，流速波动差为2.0m/s，在超滤系统中间歇通入氮气，形成气液脉冲流，周期为2h通气一次，每次1分钟。料液温度为50℃，当料液原液被浓缩1/5时，再加稀醇溶液超滤2次，料液的PH值控制在9。反冲洗压力为2.5MPa，反冲洗周期为1.5h、反冲洗时间为10min。当将超滤组件并联使用交替反冲的方法时，其中一套或几套进行正常的超滤并分流出一部分滤液来反冲另一套或几套组件的超滤膜，间隔一段时间后交换进行，工作20min，反冲3min。化学清洗周期为2个月，化学清洗药剂为0.5％～4.0％氢氧化钠、1.5％氢氧化钠和2％次氯酸钠的混合溶液，pH值为10～12，清洗工作压力为1.0MPa。在用化学清洗剂清洗之后，再用水冲洗至近中性。
将所述的超滤液浓缩得到相对密度为1.32～1.40(55℃)的浸膏，加入降香油，再加甘露醇30g、依地酸钙钠5g、蒸馏水5ml，上述组分混匀后，冷冻干燥，分装，即得。
实施例五原料药采用丹参26.0g、红花16.5g、降香油0.35g、黄芪17.0g。
用80％乙醇提取丹参、红花和黄芪得到混合的乙醇提取液，将此提取液高速离心后分取上清液。将此液体用截留分子量为50000的磺化聚砜膜进行超滤，过滤方式采用错流过滤。超滤工艺的操作条件为超滤的进液口压力为0.35Mpa，超滤的出液口压力比进液口压力低0.20kPa。超滤初期采用较低压力，然后慢慢升压；在超滤过程中，采用周期性压力波动，压力波动差为0.2Mpa。料液流速为3.0m/s，超滤过程中，采用周期性流量波动以便在膜通道内产生脉动流或不稳定流，流速波动差为2.0m/s，在超滤系统中间歇通入氮气，形成气液脉冲流，周期为2h通气一次，每次1分钟。料液温度为40℃，当料液原液被浓缩1/8时，再加水或稀醇溶液超滤2次，料液的PH值控制在7.5。反冲洗压力为2.5MPa，反冲洗周期为1.5h、反冲洗时间为10min。当将超滤组件并联使用交替反冲的方法时，其中一套或几套进行正常的超滤并分流出一部分滤液来反冲另一套或几套组件的超滤膜，间隔一段时间后交换进行，工作20min，反冲3min。化学清洗周期为2个月，化学清洗药剂为0.5％～4.0％氢氧化钠、1.5％氢氧化钠和2％次氯酸钠的混合溶液，pH值为10～12，清洗工作压力为1.0MPa。在用化学清洗剂清洗之后，再用水冲洗至近中性。
将所述的超滤液浓缩得到相对密度为1.35～1.39(55℃)的浸膏。取浸膏和降香油，与聚乙二醇-6000 20g混和均匀，加热至温度60℃，化料40分钟后，移至罐温保持在90℃的滴丸机滴罐中。药液滴至8℃甲基硅油中，取出滴丸，除油，筛网选丸，制成1000粒滴丸，即得。
实施例六原料药丹参24.2g、红花25.5g、降香油0.4g、黄芪10.0g；辅料乳糖醇18.0g、预胶化淀粉4.5g。
将粗粉碎的丹参、红花和黄芪药材至提取罐中，加5倍量水，煎煮2小时，滤过，滤渣进行第二次提取，加入4倍量水，煎1小时，滤过，滤渣弃去，合并滤液。滤液减压浓缩至药液体积(L)与药材重量(Kg)比为1∶0.9～1.1，加入乙醇使药液含醇浓度在70％，静置，滤过，滤液浓缩得到相对密度为1.32～1.40(55℃)的浸膏。
取上述浸膏和降香油，与辅料乳糖醇和预胶化淀粉混和均匀，加热至温度60℃，化料30分钟后，移至罐温保持在90℃的滴丸机滴罐中。药液滴至7℃液体石蜡中，取出滴丸，除油，筛网选丸，即得。结果表明，所制得的滴丸圆整、大小均匀、色泽一致、无粘连现象。
上述用新基质辅料制成的滴丸(新)与用聚乙二醇6000为辅料制成滴丸(旧)的溶散时限、重量差异比较(见下表)
以上试验数据显示，以新基质辅料制成的本发明中药滴丸的溶散速度更快，更利于药物在最短的时间发挥作用；丸重差异均控制在药典规定范围以内，说明此天然基质辅料可替代目前化学合成辅料，进行工业化生产。
实施例七原料药丹参16.2g、红花29.5g、降香油0.4g、黄芪13.8g；辅料木糖醇15.0g、淀粉5.0g。
取经粗粉碎的丹参、红花和黄芪药材至提取罐中，加入0.9g碳酸氢钠，加4倍量水，煎煮2小时，滤过，滤渣进行第二次提取，加入4倍量水，煎煮1小时，滤过，滤渣弃去，合并滤液。滤液减压浓缩至药液体积(L)与药材重量(Kg)比为1∶0.9～1.1，加入乙醇使药液含醇浓度在75％，静置，滤过，滤液浓缩得到相对密度为1.32～1.40(55℃)的浸膏。
取上述浸膏和降香油，与辅料木糖醇和淀粉混和均匀，加热至温度65℃，化料30分钟后，移至罐温保持在85℃的滴丸机滴罐中。药液滴至8℃液体石蜡中，取出滴丸，除油，筛网选丸，即得。结果表明，所制得的滴丸圆整、大小均匀、色泽一致、无粘连现象。按中国药典2000年版崩解时限方法项下进行测定，结果不加挡板平均2.80min通过筛网，此崩解时限符合药典规定。
实施例八原料药丹参30.8g、红花5.0g、降香油0.8g、黄芪21.5g；辅料乳糖醇15.0g、阿拉伯胶3.0g。
用乙醇提取丹参、红花和黄芪，得到丹参、红花和黄芪的乙醇提取液，用纱布将此提取液过滤，收集滤液。滤液用截留分子量为20000的二醋酸纤维素膜进行超滤，超滤液浓缩得到相对密度为1.35～1.39(55℃)的浸膏。上述超滤的条件为超滤的进液口压力为0.35Mpa，超滤的出液口压力比进液口压力低0.20kPa。超滤初期采用较低压力，然后慢慢升压；在超滤过程中，采用周期性压力波动，压力波动差为0.2Mpa。料液流速为3.0m/s，超滤过程中，采用周期性流量波动以便在膜通道内产生脉动流或不稳定流，流速波动差为2.0m/s，在超滤系统中间歇通入氮气，形成气液脉冲流，周期为2h通气一次，每次1分钟。料液温度为40℃，当料液原液被浓缩1/8时，再加水或稀醇溶液超滤2次，料液的pH值控制在7.5。
取上述浸膏和降香油，与辅料乳糖醇和阿拉伯胶混和均匀，加热至温度60℃，化料30分钟后，移至罐温保持在85℃的滴丸机滴罐中。药液滴至6℃液体石蜡中，取出滴丸，除油，筛网选丸，即得。结果表明，所制得的滴丸圆整、大小均匀、色泽一致、无粘连现象。按中国药典2000年版崩解时限方法项下进行测定，结果不加挡板平均2.63min通过筛网，崩解时限符合药典规定。
实施例九原料药丹参46.5g、红花3.0g、降香油0.8g、黄芪8.5g；辅料木糖醇16.0g、西黄蓍胶5.0g。
将粗粉碎的丹参和红花加5倍量水，煎煮2小时，滤过，滤渣进行第二次提取，加入4倍量水，煎1小时，滤过，滤渣弃去，合并滤液，得丹参和红花提取液。用70％乙醇提取黄芪，得黄芪提取液。将上述丹参和红花提取液和黄芪提取液合并，静置，滤过。滤液用截留分子量为60000的聚砜膜进行超滤，超滤液浓缩得到相对密度为1.35～1.39(55℃)的浸膏。超滤工艺的操作条件为超滤的进液口压力为0.35Mpa，超滤的出液口压力比进液口压力低0.20kPa。超滤初期采用较低压力，然后慢慢升压；在超滤过程中，采用周期性压力波动，压力波动差为0.2Mpa。料液流速为3.0m/s，超滤过程中，采用周期性流量波动以便在膜通道内产生脉动流或不稳定流，流速波动差为2.0m/s，在超滤系统中间歇通入氮气，形成气液脉冲流，周期为2h通气一次，每次1分钟。料液温度为40℃，当料液原液被浓缩1/8时，再加水或稀醇溶液超滤2次，料液的pH值控制在7.5。
取上述浸膏和降香油，与辅料木糖醇和西黄蓍胶混和均匀，加热至温度60℃，化料25分钟后，移至罐温保持在89℃的滴丸机滴罐中。药液滴至5℃液体石蜡中，取出滴丸，除油，筛网选丸，即得。结果表明，所制得的滴丸圆整、大小均匀、色泽一致、无粘连现象。按中国药典2000年版崩解时限方法项下进行测定，结果不加挡板平均2.62min通过筛网，此崩解时限符合药典规定。
实施例十原料药丹参26.0g、红花16.5g、降香油0.7g、黄芪17.0g；辅料蔗糖酯10.0g、聚氧乙烯单硬脂酸酯8.0g。
用80％乙醇提取丹参、红花和黄芪，得到丹参、红花和黄芪的乙醇提取液，将此提取液高速离心后分取上清液。将此液体用截留分子量为50000的磺化聚砜膜进行超滤，超滤液浓缩得到相对密度为1.35～1.39(55℃)的浸膏。超滤工艺的操作条件为超滤的进液口压力为0.5Mpa，超滤的出液口压力比进液口压力低0.25kPa。超滤初期采用较低压力，然后慢慢升压；在超滤过程中，采用周期性压力波动，压力波动差为0.2Mpa。料液流速为4.0m/s，超滤过程中，采用周期性流量波动以便在膜通道内产生脉动流或不稳定流，流速波动差为2.0m/s，在超滤系统中间歇通入氮气，形成气液脉冲流，周期为2h通气一次，每次1分钟。料液温度为50℃，当料液原液被浓缩1/5时，再加水或稀醇溶液超滤2次，料液的pH值控制在9。
取上述浸膏和降香油，与辅料蔗糖酯和聚氧乙烯单硬脂酸酯混和均匀，加热至温度60℃，化料30分钟后，移至罐温保持在90℃的滴丸机滴罐中。药液滴至5℃液体石蜡中，取出滴丸，除油，筛网选丸，即得。结果表明，所制得的滴丸圆整、大小均匀、色泽一致、无粘连现象。按中国药典2000年版崩解时限方法项下进行测定，结果不加挡板平均2.69min通过筛网，此崩解时限符合药典规定。
实施例十一原料药丹参49.0g、红花8.4g、降香油0.6g、黄芪6.0g；辅料蔗糖酯15.0g，单硬脂酸甘油酯4.0g。
将粗粉碎的丹参、红花和黄芪药材至提取罐中，加5倍量水，煎煮2小时，滤过，滤渣进行第二次提取，加入4倍量水，煎1小时，滤过，滤渣弃去，合并滤液。滤液用截留分子量为60000的聚醚砜膜进行超滤，超滤液浓缩得到相对密度为1.35～1.39(55℃)的浸膏。超滤工艺的操作条件为超滤的进液口压力为0.35Mpa，超滤的出液口压力比进液口压力低0.20kPa。超滤初期采用较低压力，然后慢慢升压；在超滤过程中，采用周期性压力波动，压力波动差为0.2Mpa。料液流速为3.0m/s，超滤过程中，采用周期性流量波动以便在膜通道内产生脉动流或不稳定流，流速波动差为2.0m/s，在超滤系统中间歇通入氮气，形成气液脉冲流，周期为2h通气一次，每次1分钟。料液温度为40℃，当料液原液被浓缩1/8时，再加水或稀醇溶液超滤2次，料液的pH值控制在7.5。
取上述浸膏和降香油，与辅料蔗糖酯和单硬脂酸甘油酯混和均匀，加热至温度60℃，化料30分钟后，移至罐温保持在90℃的滴丸机滴罐中。药液滴至6℃液体石蜡中，取出滴丸，除油，筛网选丸，即得。结果表明，所制得的滴丸圆整、大小均匀、色泽一致、无粘连现象。按中国药典2000年版崩解时限方法项下进行测定，结果不加挡板平均2.77min通过筛网，此崩解时限符合药典规定。
实施例十二原料药丹参21.0g、红花16.6g、降香油0.6g、黄芪23.5g；辅料蔗糖酯10.0g、聚氧乙烯单硬脂酸酯2.0g、交联羧甲基纤维素钠3.0g。
将粗粉碎的丹参、红花和黄芪药材至提取罐中，加5倍量水，煎煮2小时，滤过，滤渣进行第二次提取，加入4倍量水，煎1小时，滤过，滤渣弃去，合并滤液。滤液用截留分子量为60000的聚砜膜进行超滤，超滤液浓缩得到相对密度为1.35～1.39(55℃)的浸膏。超滤工艺的操作条件为超滤的进液口压力为0.1Mpa，超滤的出液口压力比进液口压力低0.5kPa。超滤初期采用较低压力，然后慢慢升压；在超滤过程中，采用周期性压力波动，压力波动差为0.1Mpa。料液流速为1.0m/s，超滤过程中，采用周期性流量波动以便在膜通道内产生脉动流或不稳定流，流速波动差为1.0m/s，在超滤系统中间歇通入氮气，形成气液脉冲流，周期为0.5h通气一次，每次1分钟。料液温度为15℃，当料液原液被浓缩1/15时，再加水或稀醇溶液超滤1次，料液的pH值控制在5。
取上述浸膏和降香油，与辅料蔗糖酯、聚氧乙烯单硬脂酸酯和交联羧甲基纤维素钠混和均匀，加热至温度65℃，化料30分钟后，移至罐温保持在90℃的滴丸机滴罐中。药液滴至4℃甲基硅油中，取出滴丸，除油，筛网选丸，即得。结果表明，所制得的滴丸圆整、大小均匀、色泽一致、无粘连现象。按中国药典2000年版崩解时限方法项下进行测定，结果不加挡板平均2.64min通过筛网，此崩解时限符合药典规定。
实施例十三原料药丹参31.0g、红花18.0g、降香油0.4g、黄芪12.5g；辅料乳糖醇10.0g，卡拉胶8.0g，淀粉2.0g。
取经粗粉碎的丹参、红花和黄芪药材至提取罐中，加入0.89g碳酸氢钠，加4倍量水，煎煮2小时，滤过，滤渣进行第二次提取，加入4倍量水，煎煮1小时，滤过，滤渣弃去，合并滤液。滤液用截留分子量为50000的聚砜酰胺膜进行超滤，超滤液浓缩得到相对密度为1.35～1.39(55℃)的浸膏。超滤工艺的操作条件为超滤的进液口压力为0.5Mpa，超滤的出液口压力比进液口压力低0.25kPa。超滤初期采用较低压力，然后慢慢升压；在超滤过程中，采用周期性压力波动，压力波动差为0.2Mpa。料液流速为4.0m/s，超滤过程中，采用周期性流量波动以便在膜通道内产生脉动流或不稳定流，流速波动差为2.0m/s，在超滤系统中间歇通入氮气，形成气液脉冲流，周期为2h通气一次，每次1分钟。料液温度为50℃，当料液原液被浓缩1/5时，再加水或稀醇溶液超滤2次，料液的pH值控制在9。
取上述浸膏和降香油，与辅料乳糖醇、卡拉胶和淀粉混和均匀，加热至温度60℃，化料30分钟后，移至罐温保持在90℃的滴丸机滴罐中。药液滴至5℃液体石蜡中，取出滴丸，除油，筛网选丸，即得。结果表明，所制得的滴丸圆整、大小均匀、色泽一致、无粘连现象。按中国药典2000年版崩解时限方法项下进行测定，结果不加挡板平均2.78min通过筛网，此崩解时限符合药典规定。
实施例十四原料药丹参28.0g、红花7.8g、降香油0.6g、黄芪25.6g；辅料木糖醇10.0g、乳糖3.0g、阿拉伯胶5.0g。
将粗粉碎的丹参、红花和黄芪药材至提取罐中，加5倍量水，煎煮2小时，滤过，滤渣进行第二次提取，加入4倍量水，煎1小时，滤过，滤渣弃去，合并滤液。滤液减压浓缩至药液体积(L)与药材重量(Kg)比为1∶0.9～1.1，加入乙醇使药液含醇浓度在75％，静置，滤过。滤液用截留分子量为20000的聚砜膜进行超滤，超滤液浓缩得到相对密度为1.35～1.39(55℃)的浸膏。超滤初期采用较低压力，然后慢慢升压；在超滤过程中，采用周期性压力波动，压力波动差为0.1Mpa。料液流速为1.0m/s，超滤过程中，采用周期性流量波动以便在膜通道内产生脉动流或不稳定流，流速波动差为1.0m/s，在超滤系统中间歇通入氮气，形成气液脉冲流，周期为0.5h通气一次，每次1分钟。料液温度为15℃，当料液原液被浓缩1/15时，再加水或稀醇溶液超滤1次，料液的pH值控制在6。
取上述浸膏和降香油，与辅料木糖醇、乳糖和阿拉伯胶混和均匀，加热至温度60℃，化料30分钟后，移至罐温保持在84℃的滴丸机滴罐中。药液滴至7℃液体石蜡中，取出滴丸，除油，筛网选丸，即得。结果表明，所制得的滴丸圆整、大小均匀、色泽一致、无粘连现象。按中国药典2000年版崩解时限方法项下进行测定，结果不加挡板平均2.54min通过筛网，此崩解时限符合药典规定。
实施例十五原料药丹参18.0g、红花25.0g、降香油0.6g、黄芪18.7g；辅料蔗糖酯10.0g、聚氧乙烯单硬脂酸酯6.0g、交联羧甲基纤维素钠1.0g、二氧化硅1.0g。
将粗粉碎的丹参、红花和黄芪药材至提取罐中，加5倍量水，煎煮2小时，滤过，滤渣进行第二次提取，加入4倍量水，煎1小时，滤过，滤渣弃去，合并滤液。滤液减压浓缩至药液体积(L)与药材重量(Kg)比为1∶0.9～1.1，加入乙醇使药液含醇浓度在70％，静置，滤过。滤液用截留分子量为20000的聚砜膜进行超滤，超滤液浓缩得到相对密度为1.35～1.39(55℃)的浸膏。超滤初期采用较低压力，然后慢慢升压；在超滤过程中，采用周期性压力波动，压力波动差为0.1Mpa。料液流速为1.0m/s，超滤过程中，采用周期性流量波动以便在膜通道内产生脉动流或不稳定流，流速波动差为1.0m/s，在超滤系统中间歇通入氮气，形成气液脉冲流，周期为0.5h通气一次，每次1分钟。料液温度为15℃，当料液原液被浓缩1/15时，再加水或稀醇溶液超滤1次，料液的pH值控制在6。
取上述浸膏和降香油，与辅料蔗糖酯、聚氧乙烯单硬脂酸酯、交联羧甲基纤维素钠和二氧化硅，混和均匀，加热至温度60℃，化料30分钟后，移至罐温保持在84℃的滴丸机滴罐中。药液滴至7℃液体石蜡中，取出滴丸，除油，筛网选丸，即得。结果表明，所制得的滴丸圆整、大小均匀、色泽一致、无粘连现象。按中国药典2000年版崩解时限方法项下进行测定，结果不加挡板平均2.54min通过筛网，此崩解时限符合药典规定。
实施例十六原料药丹参23.0g、红花12.0g、降香油0.4g、黄芪27.0g；辅料乳糖醇14.0g，西黄蓍胶5.0g。
取经粗粉碎的丹参、红花和黄芪药材至提取罐中，加入0.88g碳酸氢钠，加4倍量水，煎煮2小时，滤过，滤渣进行第二次提取，加入4倍量水，煎煮1小时，滤过，滤渣弃去，合并滤液。滤液减压浓缩至药液体积(L)与药材重量(Kg)比为1∶0.9～1.1，加入乙醇使药液含醇浓度在70％，静置，滤过。滤液用截留分子量为20000的聚偏氟乙烯膜进行超滤，超滤液浓缩得到相对密度为1.35～1.39(55℃)的浸膏。超滤工艺的操作条件为超滤的进液口压力为0.35Mpa，超滤的出液口压力比进液口压力低0.20kPa。超滤初期采用较低压力，然后慢慢升压；在超滤过程中，采用周期性压力波动，压力波动差为0.2Mpa。料液流速为3.0m/s，超滤过程中，采用周期性流量波动以便在膜通道内产生脉动流或不稳定流，流速波动差为2.0m/s，在超滤系统中间歇通入氮气，形成气液脉冲流，周期为2h通气一次，每次1分钟。料液温度为40℃，当料液原液被浓缩1/9时，再加水或稀醇溶液超滤2次，料液的pH值控制在7.5。
取上述浸膏和降香油，与辅料乳糖醇和西黄蓍胶混和均匀，加热至温度65℃，化料30分钟后，移至罐温保持在85℃的滴丸机滴罐中。药液滴至8℃液体石蜡中，取出滴丸，除油，筛网选丸，即得。结果表明，所制得的滴丸圆整、大小均匀、色泽一致、无粘连现象。按中国药典2000年版崩解时限方法项下进行测定，结果不加挡板平均2.48min通过筛网，此崩解时限符合药典规定。
权利要求
1.一种治疗心血管疾病的中药组合物，其特征在于它是由以下重量配比的原料药制备而成丹参20～97红花2～79黄芪10～40降香油0.2～3。
2.如权利要求1所述的中药组合物，其特征在于所述的原料的重量配比为丹参63.0～94红花4.0～35黄芪15～30降香油0.5～2.0。
3.如权利要求2所述的中药组合物，其特征在于所述的原料的重量配比为丹参75.2～90红花9～23.5黄芪20～25降香油0.5～1.3。
4.如权利要求1～3所述的任一中药组合物，其特征在于它的制备包括如下步骤(a)将丹参、红花、黄芪混合或单独制成水提液或醇提液；(b)对所述的提取液进行初步澄清处理；(c)进一步对所述的提取液进行超滤处理；(d)将超滤液浓缩制成浸膏，与降香油混合。
5.如权利要求4所述的中药组合物，其特征在于所述步骤a的醇提采用选自以下的低级醇或其混合物甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇；和/或所述的初步澄清处理为粗滤-吸附澄清、吸附澄清-高速离心、粗滤-微滤或粗滤-醇沉；和/或所述超滤处理所用的超滤膜选自二醋酸纤维素膜、三醋酸纤维素膜、氰乙基醋酸纤维素膜、聚砜膜、磺化聚砜膜、聚醚砜膜、磺化聚醚砜膜、聚砜酰胺膜、酚酞侧基聚芳砜膜、聚偏氟乙烯膜、聚丙烯腈膜、聚酰亚胺膜、纤维素膜、甲基丙烯酸甲酯-丙烯腈共聚物膜、聚丙烯腈/二醋酸纤维素共混膜，动态形成的超滤膜，以及上述膜的改性膜；其超滤膜的截留分子量为6000～80000；和/或所述超滤处理的操作工艺条件如下超滤的进液口压力为0.1～0.5MPa，超滤的出液口压力比进液口压力低0.25～0.5kPa；料液温度为15～50℃；料液的pH值控制在5～9；当料液原液被浓缩1/15～1/5时，再加水或稀醇溶液超滤1～2次；和/或所述超滤的过程中单独或者联合采用下述方法周期性压力波动、周期性流量波动、间歇地通入惰性气体；其中周期性压力波动的压力波动差为0.1～0.2Mpa，周期性流量波动的流速波动差为1.0～2.0米/秒，间歇地通入惰性气体为0.5小时～2小时通气一次，每次1分钟。
6.一种治疗冠心病心绞痛的中药组合物制剂，该制剂由权利要求1-5的任何一种中药组合物和任何一种或多种药剂学上可接受的辅料制成。
7.如权利要求6所述的制剂，该制剂为滴丸剂，所述的滴丸剂，由权利要求1-5的任何一种中药组合物和基质辅料制备而成，或者由权利要求1-5的任何一种中药组合物和基质辅料以及增塑性辅料制备而成，其中所述基质辅料选自可药用的单糖、低聚糖、多糖、糖酯、糖醇、果酸、高级脂肪酸衍生物、高级脂肪醇、多元醇、尿素、聚环氧乙烷衍生物中的至少一种；所述增塑性基质辅料选自淀粉及其衍生物、阿拉伯胶、右旋糖酐、甲壳素、田箐胶、卡拉胶、印度胶、红藻胶、西黄蓍胶、角叉菜胶、罗望子胶、果胶、黄原胶、海藻酸及其盐、糊精、环糊精、琼脂、乳糖；聚乙烯吡咯烷酮、交联聚乙烯吡咯烷酮、卡波姆、聚乙烯醇、丙烯酸树脂、泊洛沙姆、二氧化硅、明胶、单硬脂酸甘油酯、聚氧乙烯单硬脂酸酯。
8.根据权利要求7所述的制剂，其特征在于，所述基质辅料选自山梨醇、木糖醇、乳糖醇、麦芽糖、蔗糖酯，以及它们的含结晶水化合物中的一种或多种；所述增塑性基质辅料选自预胶化淀粉、羧甲基淀粉、阿拉伯胶、海藻酸、琼脂、乳糖、单硬脂酸甘油酯、聚氧乙烯单硬脂酸酯、交联羧甲基纤维素钠、二氧化硅中的一种或多种。
9.根据权利要求8所述的制剂，其中所述辅料选自下述组合的一种乳糖醇和淀粉，木糖醇和阿拉伯胶，蔗糖酯和单硬脂酸甘油酯，蔗糖酯和聚氧乙烯单硬脂酸酯，蔗糖酯、聚氧乙烯单硬脂酸酯和交联羧甲基纤维素钠，或蔗糖酯、聚氧乙烯单硬脂酸酯、交联羧甲基纤维素钠和二氧化硅。
10.如权利要求9所述的制剂，其特征在于其中所述的基质辅料与药物的重量之比为1∶0.1～1；和/或所述的基质辅料与增塑性成分的重量比为1∶0～1.5。
全文摘要
本发明公开了一种治疗心血管疾病的中药组合物，它是以丹参、红花、黄芪和降香油为原料药制成，其制备工艺步骤为(1)将丹参、红花和黄芪混合或单独制成水提液或醇提液；(2)对所述的提取液进行初步澄清处理；(3)进一步对所述的提取液进行超滤处理；(4)将超滤液浓缩制成浸膏，与降香油混合；本发明还公开了一种以上述的任何一种中药组合物作为活性成分的制剂，优选滴丸剂。
文档编号A61P9/10GK101085013SQ20061001425
公开日2007年12月12日 申请日期2006年6月8日 优先权日2006年6月8日
发明者李旭, 郑永锋, 李学敏 申请人:天津天士力制药股份有限公司