一种治疗冠状动脉粥样硬化性心脏病的药物的制作方法

专利名称：一种治疗冠状动脉粥样硬化性心脏病的药物的制作方法
技术领域：
本发明属于中药技术领域。
背景技术：
冠状动脉粥样硬化性心脏病是动脉粥样硬化导致器官病变的最常见类型，也是严重危害人民健康的常见病。本病多发生在40岁以后，男性多于女性，脑力劳动者较多，属多发病、疑难病。该病长期不愈，可进展为心功能衰竭，严重影响劳动力和健康。有关以赤芍组方及以赤芍有效部位组方治疗冠心病心绞痛(心血瘀阻证)的药物研究情况如下。
1、补气活血汤治疗冠心病心绞痛80例/张秋霞等//陕西中医.2003，24(2)100-101。
介绍补气活血汤(人参、黄芪、丹参、赤芍、瓜萎、薤白、三七粉等)治疗冠心病心绞痛80例，结果本组总有效率88.8％。提示补气活血化瘀对气虚血瘀型的冠心病心绞痛起到抗心肌缺血作用。
2、宣痹通络胶囊治疗冠心病心绞痛221例/史小青等//陕西中医.2004，25(7)588-589。
介绍宣痹通络胶囊(川芎、丹参、赤芍、乳香、没药等)治疗冠心病心绞痛221例。结果本组221例，临床显效139例，好转64例，无效12例，加重6例总有效率91.68％。
3、冠脉通胶囊治疗冠心病心绞痛70例/钱红霞等//陕西中医.2003，24(12)1098-1099。
介绍冠脉通胶囊(丹参、赤芍、桃仁、红花、郁金、沉香、昆布、海藻、川芎)治疗劳累性心绞痛(痰浊血瘀证)70例。结果心绞痛总有效率88.57％，心电图有效率50％，硝酸甘油停减率86.67％，中医症候总有效率90％。
4、益气活血通络法治疗冠心病心绞痛30例/欧阳真理//陕西中医.2005，26(2)119-120介绍补气活血通络类中药配伍(黄芪、人参、丹参、赤芍、红花、桃仁、瓜蒌、薤白等)治疗冠心病心绞痛30例的疗效。结果对心绞痛的总有效率80％，对心电图疗效总有效率68.3％。
5、首乌赤芍煎剂治疗冠心病/周仕亮//中国乡村医药.2003，10(5)11。
介绍首乌赤芍煎剂治疗冠心病80例。临床症状疗效评定总有效率为85％，心电图变化总有效率66％。
6、活血益气汤治疗冠心病30例/曹利平//陕西中医.2002，23(8)680-681。
介绍活血益气汤(枳壳、桔梗、生地、红花、赤芍、川芎、当归、柴胡、牛膝、桃仁、黄芪、桂枝)治疗冠心病属于气滞血瘀兼气虚型30例，取得明显疗效.结果总有效率93.3％，心电图总有效率40.3％。
7、益气祛瘀汤治疗冠心病心绞痛气虚血瘀证45例疗效观察/李明星//新中医.2005，37(7)37-38。
介绍观察益气祛瘀汤(由红参、黄芪、三七、川芎、丹参、甘草、赤芍、郁金等组成)治疗冠心病心绞痛气虚血瘀证45例的疗效。结果治疗组临床症状疗效总有效率治疗组为93.33％，心电图疗效总有效率治疗组为82.22％。
8、血府逐瘀汤化裁治疗冠心病30例/陈国新//陕西中医.2004，25(7)580-581。
介绍自拟血府逐汤化裁(柴胡、枳壳、桃仁、红花、桔梗、当归、赤芍、川芎、生地、牛膝、黄芪、桂枝)治疗冠心病属于气滞血瘀兼气虚型30例。结果心绞痛临床疗效总有效率93.3％，心电图总有效率40.3％。
9、川参桃红汤治疗冠心病心绞痛60例/刘亚军//陕西中医.2002，23(8)676-677。
介绍川参桃红汤(川芎、丹参、桃仁、红花、益母草、赤芍、甘草)治疗冠心病心绞痛60例.结果总有效率为95。
组方中多含有赤芍，但组方均较复杂。
目前赤芍苷的提取工艺
赤芍加水煎煮三次，每次2小时，加水量分别为药材的8倍，合并煎液，滤过，滤液分4次通过D101型大孔吸附树脂柱(内径10cm，长100cm)，每次以3倍柱床体积的蒸馏水洗脱，以每小时可收集4倍药材量的洗脱液为流速，弃去水洗脱液，再用4倍柱床体积的20％乙醇洗脱，收集醇洗脱液，回收乙醇至无醇味，浓缩至相对密度为1.30～1.35(80℃测)的稠膏，减压干燥(控制真空度≤0.08Pa；温度80～85℃)。
槐花总黄酮的提取工艺将槐米用80％乙醇回流提取三次，每次3小时，加醇量分别为药材的8倍，合并煎液，滤过，减压回收乙醇至无醇味，加入药材10倍量的水溶解，用盐酸调pH值至4～5，搅拌均匀后，滤过，得沉淀，用水洗至pH值为6～7，减压干燥(控制真空度≤0.08Pa；温度80～85℃)。

发明内容
本发明提供一种治疗冠状动脉粥样硬化性心脏病的药物，具有组方简单，疗效高、副作用低，并有较好的远期疗效的特点。
冠状动脉粥样硬化性心脏病属中医胸痹心痛的范畴，《内经》对其进行了详细的描述，《素问·标本病传论》有“心病先心痛”之谓，《素问·缪刺论》又有“卒心痛”、“厥心痛”之称，《灵枢·厥病篇》把心痛严重，并迅速造成死亡者称为“真心痛”，谓“真心痛，手足青至节，心痛甚，旦发夕死，夕发旦死”。
本发明是为心血瘀阻之胸痹心痛而设，故以活血化瘀通脉止痛为治疗大法。方中以赤芍活血化瘀兼溶瘀热，《本经逢原》中说“赤芍药，性专下气，故止痛不减当归，散瘀止痛”，《海药本草》说“通行三焦气滞，胸膈刺痛，跌扑损伤。”槐花凉血止血，清上泄下。二者合用清热凉血，活血止痛。热散心脉通则心痛缓解。
本发明由赤芍苷，槐花总黄酮组成，意在活血化瘀，通脉止痛，用于心血瘀阻引起的胸痛，胸闷。
方中赤芍苷苦微寒，归肝经，清热凉血，祛瘀止痛，能祛瘀行滞并缓解疼痛，为君药；槐花总黄酮味苦性微寒，归肝、大肠经，功擅凉血止血，能泻血分之热，清上而泄下，为臣药。二者合用清热凉血，活血止痛。热散心脉通则心痛缓解。
本发明药物组分的用量也是经过发明人进行大量摸索总结得出的，各组分用量为在下述重量范围内都具有较好疗效赤芍苷4～5份，槐花总黄酮12～13份。
本发明一个实施方式是赤芍苷4份，槐花总黄酮12份。
本发明药物的活性组分可以加入制备不同剂型时所需的各种常规辅料，如崩解剂、润滑剂、粘合剂等以常规的中药制剂方法制备成任何一种常用剂型，如丸剂、散剂、片剂、颗粒剂、胶囊剂、口服液等本发明具有组方简单，疗效高、副作用低，并有较好的远期疗效的特点。具有活血化瘀，通脉止痛的作用。用于治疗冠心病心绞痛(心血瘀阻证)，症见胸部刺痛、绞痛；固定不移；痛引肩背或臂内侧；胸闷；心悸不宁；舌唇紫暗；脉细涩等。口服，一日3次，一次2粒，每粒内容物重0.23g。
具体实施例方式
以下通过试验例来进一步阐述发明所述药物的有益效果，这些试验例包括了本发明药物(以下称康心通脉胶囊)的药效学试验。
实验1、对心肌梗塞犬的影响试验材料实验动物健康成年杂种犬，体重12～16kg，雌雄兼用，由吉林大学实验动物部提供。wistar大鼠，体重180～250g雌雄均用(每次试验动物体重差不超过50g)，合格证号SCXK-(吉)2003-0004；昆明种小白鼠，体重18～22g、26～30g，雌雄兼用，合格证号SCXK-(吉)2003-0004。所有大鼠、小白鼠均购自长春高新医学实验动物研究中心。
试验药物康心通脉胶囊，吉林大学科学技术中心提供，批号0300105，成药规格0.23g/粒，实验时以蒸馏水配成所需浓度供口服给药。地奥心血康胶囊，由中科院成都地奥制药公司提供，批号0312066；血塞通胶囊，由云南白药集团文山七花有限责任公司提供，批号20020107；降脂宁颗粒，由吉林省敦化市华康药业有限公司提供，批号001102-20；盐酸曲马多片，由黑龙江省佳木斯市晨星药业有限公司提供，批号20000923。垂体后叶素(Pit)注射液，由南京生物化学制药厂生产，批号990102；异丙肾上腺素(Iso)注射液，由上海禾丰制药有限公司生产，批号990201；盐酸肾上腺素(Adr)注射液由上海天丰药厂生产，批号940501；水合三氯乙醛，河北高碑店市春光试剂厂生产，批号960908。
仪器多道记录仪(RM-6000型)，电磁流量计(MFV-1100型)，均为日本光电公司生产。电动呼吸机(SC-3型)，上海医疗器械厂生产。血氧仪(康尼-158)美国生产。日立7080型全自动生化分析仪，由日本生产。MGX-964型体外血栓形成、血小板粘附两用仪，由中国石塘湾新光电子仪器厂(锡山)出品；LBY-NJ2型血小板聚集仪，由北京普利生公司生产；FASC0-3010型全处动血流变快测仪，由重庆大学维多生物工程研究所生产；BT87-3型实验性体内血栓形成测定仪，由包头医学院心血管研究室监制；752型紫外分光光度计，由上海第三分析仪器厂出品；H-103RL型高速冷冻离心机由日本制造。
实验方法与结果杂种犬30只，随机分为5组，每组6只，以戊巴比妥钠30mg/kgiv麻醉。背位固定，颈部皮肤切开，气管插管，连接SC-3型人工呼吸机，于左侧第四肋间施开胸术，暴露心脏，剪开心包，做心包术。分离冠状动脉左前降支下1/3处，穿线以备结扎，造成心肌梗塞，用多点湿布式吸附法标测EECG，标测点24个，分正常区(对照点)，梗塞边缘区和梗塞中心区，术毕，稳定10分钟。同时自股静脉取血，测AST，CPK和LDH值，做为给药前值，结扎冠状动脉15分钟后，待ST段明显升高，既为模型成立。经十二指肠给药，对照组给予等容量生理盐水，阳性药组对照组给予地奥心血康41.40mg/kg，实验组分为康心通脉胶囊10.35mg/kg、20.70mg/kg、41.40mg/kg三个剂量组，记录正常、结扎和给药后10、20、30、45、60、90、120、150、180、240、300、360分钟EECG，以ST段升高总mV数表示∑-ST，以ST段升高＞2mV的导联数为N-ST。记录360分钟后，第二次取血测心肌三酶。实验结束后，取下心脏，称全心重，沿冠状沟剪去大血管根部和心房，称左心室重。将左心室均匀地横断切成5～6片，置于硝基四氮唑兰(N-BT)染液中，在37℃恒温水浴箱中染色15分钟。梗死区不着色，非梗死区被NBT染为蓝色。剪去各心肌片被染色非梗死区心肌，把未染色的梗死心肌称重，除以全心重和心室重分别得到梗死范围占全心重和心室重的％。所有实验数据以均值±标准差(x±s)表示，应用t检验判断组间均数差异显著性。
实验结果1对心外膜电图EECG的影响1.1对缺血程度的影响(∑-ST)地奥心血康对缺血程度实测值在120～240分钟作用明显(P＜0.05)；变化百分率在45～240分钟作用明显(P＜0.05、P＜0.01)；康心通脉胶囊10.35mg/kg实测值在90～240分钟作用明显(P＜0.05)；变化百分率在45～240分钟作用明显(P＜0.05、P＜0.01)；康心通脉胶囊20.70mg/kg实测值在45～240分钟作用明显(P＜0.05、P＜0.01)；变化百分率在45～240分钟作用明显(P＜0.01)；康心通脉胶囊41.40mg/kg实测值在45～240分钟作用明显(P＜0.05、P＜0.01)；变化百分率在30～300分钟作用明显(P＜0.01、P＜0.001)；其他各组无明显作用。见表1。
注与模型组比较※P＜0.05 ※※P＜0.01 ※※※P＜0.001；以下各表均同与对照组比较▲P＜0.05 ▲▲P＜0.01 ▲▲▲P＜0.001；以下各表均同1.2对缺血范围(N-ST)的影响地奥心血康组对缺血范围实测值在45～240分钟作用明显(P＜0.05)；变化百分率在60～240分钟作用明显(P＜0.05)；康心通脉胶囊10.35mg/kg实测值在45～240分钟作用明显(P＜0.05)；变化百分率在120分钟作用明显(P＜0.05)；康心通脉胶囊20.70mg/kg实测值在45～240分钟作用明显(P＜0.05、P＜0.01)；变化百分率在30～240分钟作用明显(P＜0.05、P＜0.01、P＜0.001)；康心通脉胶囊41.40mg/kg实测值在30～300分钟作用明显(P＜0.05、P＜0.01)；变化百分率在60～300分钟作用明显(P＜0.05、P＜0.01)；其他各组无明显作用。见表2。
2对MIS的影响地奥心血康组，康心通脉胶囊三个剂量组均可明显减少梗塞/全心及梗塞/左心室面积(P＜0.05、P＜0.01、P＜0.001)。其他各组无明显作用。见表3。
2.3对心肌三酶(AST，CK，LDH)的影响地奥心血康组、康心通脉胶囊10.35mg/kg、20.70mg/kg、41.40mg/kg可明显降低血清AST的含量(P＜0.05、P＜0.01)。其他各组无明显作用。见表4。
地奥心血康组、康心通脉胶囊20.70mg/kg、41.40mg/kg可明显降低血清CK的含量(P＜0.05)。其他各组无明显作用。见表5。
康心通脉胶囊41.40mg/kg可明显降低血清LDH的含量(P＜0.05)。其他各组无明显作用。见表6。
实验2、抗心肌缺血实验1、对垂体后叶素(Pit)所致急性心肌缺血大鼠的预防作用取大鼠60只，随机分为六组。空白对照组；Pit模型组；地奥心血康胶囊140mg/kmg剂量给药组；康心通脉胶囊140、70、35mg/kmg三个剂量给药组。每天给药一次，连续给药五天。末次给药后1小时，每组动物ip10％水合氯醛300mg/kg麻醉，除空白对照组动物舌注射静脉注射生理盐水外，其余各组所有动物均舌静脉注射Pit1U/kg，于给Pit后15分钟处死大鼠，颈动脉取血，在0-4℃制备血清，采用日本7070全自动生化分析仪测定血清磷酸肌酸激酶(CPK)、乳酸脱氢酶(LDH)和谷草转氨酶(AST)。结果见表7。
颈动脉取血后，迅速取出心脏，冲洗；心脏在4℃下匀浆，离心提取其中超氧化物歧化酶(SOD)，并测定其活性，同时测定过氧化脂质丙二醛(MDA)含量。结果见表8。
由表7结果可见，康心通脉胶囊对Pit造成大鼠血清CPK、LDH和AST升高有明显的降低作用，并呈现出一定的量效关系；由表8结果可见，康心通脉胶囊能明显保护Pit大鼠心肌组织SOD活性，对Pit造成大鼠心肌组织MDA的升高有明显的降低作用，并呈现出一定的量效关系。
2、对Iso引起心肌缺血大鼠的影响取大鼠60只，随机分为六组。空白对照组；Iso模型组；地奥心血康胶囊140mg/kg剂量给药组；康心通脉胶囊140、70、35mg/kg三个剂量给药组。每天给药一次，连续给药五天。于给药第4、第5天皮下注射Iso8mg/kg，并于给药第5天注射Iso2小时处死大鼠，取血分别测血清中心肌激酶(CK)、乳酸脱氢酶(LDH)、谷草转氨酶(AST)；取心测定心肌组织丙二醛(MDA)、超氧化物歧化酶(SOD)。
结果见表9、表10。
由表9结果可见，康心通脉胶囊140、70mg/kg对Iso造成大鼠血清中心肌激酶(CK)、乳酸脱氢酶(LDH)、谷草转氨酶(AST)升高有明显的降低作用；由表10结果可见，康心通脉胶囊能明显保护Iso大鼠心肌组织SOD活性，对Iso造成大鼠心肌组织MDA的升高有明显的降低作用，并呈现一定的量效关系。
3、对Iso引起心肌缺血小鼠耐缺氧的影响取72只小鼠，随机分为六组。空白对照组；Iso模型组；地奥心血康胶囊200mg/kg剂量给药组；康心通脉胶囊200、100、50mg/kg三个剂量给药组。每天给药一次，连续给药五天。术次给药后45min，除空白对照组外，各组所有动物均腹腔注射Iso 20mg/kg，15min后将每只小鼠分别放入盛有3g碱石灰的200ml密闭容器中，记录小鼠存活时间。结果见表11。
由表11结果可见，康心通脉胶囊200、100mg/kg两个剂量给药组均能明显延长Iso引起心肌缺血小鼠的存活时间，并呈现一定的量效关系。
4、对小鼠尾静脉注射空气引起心脑缺氧的影响取60只小鼠，随机分为5组。空白对照组；地奥心血康胶囊200mg/kg剂量给药组；康心通脉胶囊200、100、50mg/kg三个剂量给药组。每天给药一次，连续给药五天。末次给药后1小时，给每只小鼠尾静脉注射空气0.1ml，立即记录大口喘气开始(FG)时间，吸气停止(LG)时间。结果见表12。
由表12结果可见，阳性药地奥心血康胶囊和康心通脉胶囊均能明显延长注入空气后小鼠FG、LG时间。
实验3、抗氯仿诱发小鼠室颤实验取60只小鼠，随机分为五组。空白对照组；地奥心血康胶囊200mg/kg剂量给药组；康心通脉胶囊200、100、50mg/kg三个剂量给药组。每天给药一次，连续给药五天。末次给药后1小时，将小鼠置于含有10ml氯仿棉球的600ml烧杯中，以后每换一只小鼠加入氯仿0.5ml，待小鼠停止呼吸后立即取出，剖开胸腔，肉眼观察是否发生心室纤颤，计算每组动物发生室颤的百分率。结果见表13。
由表13结果可见，康心通脉胶囊200mg/kg组能明显抑制氯仿诱发小鼠心律失常的发生。
实验4、活血化瘀实验1、对大鼠体内血栓的影响取大鼠60只，随机分为六组。空白对照组；血塞通胶囊140mg/kg剂量给药组；康心通脉胶囊140、70、35mg/kg三个剂量给药组。每天给药一次，连续给药五天。末次给药后1小时于动物腹腔注射300mg/kg水合氯醛麻醉，背位固定，分离右侧颈总动脉，用实验性体内血栓形成测定仪，远端置测温器，以2.0mA直流电刺激3min后，记录其堵塞时间，即血栓形成时间。结果见表14。
由表14结果可见，血塞通胶囊和康心通脉胶囊140、70mg/kg组对大鼠体内血栓形成有明显的抑制作用。
2、对小鼠凝血时间的影响取60只小鼠，随机分为五组。空白对照组；血塞通胶囊200mg/kg剂量给药组；康心通脉胶囊200、100、50mg/kg三个剂量给药组。每天给药1次，连续给药5天。末次给药后1小时由小鼠眶静脉采血，用玻片法测凝血时间。结果见表15。
由表15结果可见，血塞通胶囊和康心通脉胶囊200、100mg/kg组能明显延长小鼠的凝血时间。
3、对大鼠血小板聚集百分率的影响取大鼠50只，随机分成五组。对照组；血塞通140mg/kg剂量给药组；康心通脉胶囊140、70、35mg/kg三个剂量给药组。每天给药一次，连续给药五天。末次给药后1小时于动物腹腔注射300mg/kg水合氯醛麻醉，腹主静脉采血1ml/只，按玻球法[7]测血小板粘附性，计算粘附率。结果见表16。
由表16结果可见，血塞通胶囊和康心通脉胶囊可明显降低血小板粘附百分率，并呈现一定的量效关系。
实验5、降脂作用取72只小鼠，随机分为六组。空白对照组；蛋黄模型组；降脂宁冲剂8.57g/kg剂量给药组；康心通脉胶囊200、100、50mg/kg三个剂量给药组。每天给药一次，连续给药五天。末次给药前16小时除空白对照组外，所有各组小鼠均腹腔注射75％蛋黄生理盐水液0.5ml/只[11]，并且开始饥饿。末次给药后1小时，于小鼠眼球采血，离心分离血清，测定胆固醇及三油酸甘油酯含量。结果见表17。
由表17结果可见，降脂宁冲剂和康心通脉胶囊对急性高血脂模型动物血中血脂和三油酸甘油酯的升高有明显的抑制作用。
实验6、镇痛实验1、对小鼠热板刺激性疼痛的影响用热板测痛仪1(MGJ-8402型，55±0.5℃)筛选合格的雌性小鼠55只，随机分为五组。空白对照组；盐酸曲马多片28.57mg/kg剂量给药组；康心通脉胶囊200、100、50mg/kg三个剂量给药组。每天给药一次，连续给药五天。末次给药后1、2、3、4小时测定小鼠痛阈值，结果见表18。
由表18结果可见，盐酸曲马多片和康心通脉胶囊对热板引起小鼠疼痛有明显的镇痛作用。
2、对醋酸所致小鼠疼痛的影响取60只小鼠，随机分为5组。空白对照组；盐酸曲马多片28.57mg/kg剂量给药组；康心通脉胶囊200、100、50mg/kg三个剂量给药组。每天给药一次，连续给药五天。术次给药后1小时各鼠ip0.7％醋酸10ml/kg观察并记录5min后10min内小鼠扭体反应次数。结果见表19。
由表19结果可见，盐酸曲马多片和康心通脉胶囊200、100mg/kg组对醋酸造成小鼠扭体反应次数增多有明显的抑制作用。
药效学实验结果表明，康心通脉胶囊对麻醉开胸犬血流动力学各项指标及心肌耗氧量的作用。结果表明，经十二指肠给予康心通脉胶囊10.35mg/kg、20.7mg/kg、41.4mg/kg，与对照组比较，能明显增加心肌血流量，减少心肌氧摄取率；降低冠脉阻力；对血压、左室内压、±dp/dtmax无明显影响。结果表明康心通脉胶囊可增加心肌供血，改善心功能。本试验采用结扎犬冠状动脉前降支(LAD)造成急性心肌梗塞模型。用心外膜电图(EECG)标测心肌缺血程度(∑-ST)和心肌缺血范围(N-ST)；以定量组织学法(N-BT染色法)测定心肌梗塞范围(MIS)；股静脉取血测心肌三酶谷草转氨酶(AST)、肌酸磷酸激酶(CPK)和乳酸脱氢酶(LDH)的变化。实验结果表明，康心通脉胶囊各剂量组，经十二指肠给药，均可降低∑-ST，减少N-ST，缩小MIS，各组还可降低血清AST、LDH和CPK的含量，与盐水对照组比较有显著性差异。
康心通脉胶囊对垂体后叶素(Pit)和异丙肾上腺素(Iso)致大鼠血清磷酸心肌激酶、乳酸脱氢酶的升高有明显抑制作用。明显保护Pit和Iso引起心肌损伤大鼠心肌组织超氧化物歧化酶活性，减少丙二醛生成。康心通脉胶囊对氯仿所致小鼠室颤有明显的保护作用。康心通脉胶囊能明显延长Iso小鼠耐缺氧时间，延长注入空气后小鼠FC和LG时间。可明显抑制大鼠体内体外血栓形成和血小板聚集性，对血瘀大鼠具有很好的活血化瘀作用，可改善血液粘度，延长出血凝血时间，对高脂模型动物具有明显的降脂作用。该药还有明显的镇痛作用。
急性毒性实验结果表明，因给药浓度及体积所限，未能测出康心通脉胶囊灌胃给药的LD50，而测得其24小时内灌胃给药的最大给药量为30g/kg，相当临床用量的1521.7倍；康心通脉胶囊静脉注射给药的LD50值为66.61mg/kg，95％可信限为59.21-74.94mg/kg。
长期毒性实验结果表明，康心通脉胶囊以3.2-0.4g/kg剂量给大鼠灌胃180天，对动物生长状态、活动饮食、血液学、血液生化学、脏器指数及脏器组织结构均无明显影响，其中康心通脉胶囊以3.2g/kg，相当临床用量的162.3倍；康心通脉胶囊以0.949-0.119g/kg给犬口服180天，对动物生长状态、活动饮食、血液学、血液生化学、脏器指数及脏器组织结构均无明显影响。
一般药理学实验报告，康心通脉胶囊在高于和产生药效作用剂量范围内，灌胃给药，对动物一般状态、自主活动次数及戊巴比妥钠阈下剂量睡眠率无明显影响；经对猫的心电、血压、呼吸观察表明，一次性给药其心率、收缩压、舒张压、呼吸频率及深度实测值组间比较无明显差异。
表1康心通脉胶囊对心肌梗死犬缺血程度的影响(∑-ST，Mv)(X±s，n＝6)

表2康心通脉胶囊对心肌梗死犬缺血范围的影响(N-ST，点)(X±s，n＝6)

表3康心通脉胶囊对心肌梗死犬梗死面积的影响(X±s，n＝6)

表4康心通脉胶囊对心肌梗死犬血清中AST(IU/L)的影响(X±s，n＝6)

表5康心通脉胶囊对心肌梗死犬血清中CK(IU/L)的影响(X±s，n＝6)

表6康心通脉胶囊对心肌梗死犬血清中LDH(IU/L)的影响(X±s，n＝6)

表7.康心通脉胶囊对Pit大鼠血清中CK、LDH、AST的影响(X±s)

注与模型组比较※P＜0.05 ※※P＜0.01 ※※※P＜0.001；以下各表均同与对照组比较▲P＜0.05 ▲▲P＜0.01 ▲▲▲P＜0.001；以下各表均同表8.康心通脉胶囊对垂体后叶素大鼠心肌组织SOD、MDA的影响(X±s)

表9.康心通脉胶囊对Iso大鼠血清中CK、LDH、AST的影响(X±s)

表10.康心通脉胶囊对Iso大鼠心肌组织SOD、MDA的影响(X±s)

表11.康心通脉胶囊对异丙肾上腺小鼠耐缺氧能力的影响(X±s)

表12.康心通脉胶囊对尾静脉注射空气小鼠的影响(X±s)

注与对照组比较※P＜0.05※※P＜0.01※※※P＜0.001(以下各表均同)表13.康心通脉胶囊对氯仿诱发小鼠室颤的影响(X2)

表14.康心通脉胶囊对大鼠体内血栓的影响(X±s)

表15.康心通脉胶囊对小鼠凝血时间的影响(X±s)

表16.康心通脉胶囊对大鼠血小板聚集百分率的影响(X±s)

表17.康心通脉胶囊对蛋黄性小鼠胆固醇和三油酸甘油酯的影响(X±s)

表18.康心通脉胶囊对小鼠热板痛阈时间的影响(X±s)

表19.康心通脉胶囊对醋酸诱发小鼠扭体反应的影响(X±s)

实验7组方合理性实验1.对异丙肾上腺素(Iso)小鼠存活时间的影响取110只小鼠，随机分为11组。空白对照组；Iso模型组；赤芍苷∶槐花总黄酮(50mg∶50mg/kg)剂量给药组；赤芍苷∶槐花总黄酮(50mg∶100mg/kg)剂量给药组；赤芍苷∶槐花总黄酮(50mg∶150mg/kg)剂量给药组；赤芍苷∶槐花总黄酮(100mg∶50mg/kg)剂量给药组；赤芍苷∶槐花总黄酮(100mg∶100mg/kg)剂量给药组；赤芍苷∶槐花总黄酮(100mg∶150mg/kg)剂量给药组；赤芍苷∶槐花总黄酮(150mg∶50mg/kg)剂量给药组；赤芍苷∶槐花总黄酮(150mg∶100mg/kg)剂量给药组；赤芍苷∶槐花总黄酮(150mg∶150mg/kg)剂量给药组。每天给药一次，连续给药五天。末次给药后45min，除空白对照组外，各组所有动物均腹腔注射Iso 20mg/kg，15min后将每只小鼠分别放入盛有3g碱石灰的200ml密闭容器中，记录小鼠存活时间。以上试验重复做三次。结果见表20、表21、表22。
表20.赤芍苷、槐花总黄酮不同配比对Iso小鼠存活时间的影响(X±s)

注与模型组比较※P＜0.05 ※※P＜0.01 ※※※P＜0.01；以下各表均同表21.赤芍苷、槐花总黄酮不同配比对Iso小鼠存活时间的影响(X±s)

表22.赤芍苷、槐花总黄酮不同配比对Iso小鼠存活时间的影响(X±s)

由表20、表21、表22结果可见，赤芍苷∶槐花总黄酮＝50mg∶150mg/kg剂量给药组作用明显好于其它配比的剂量给药组；试验重复做三次，试验结果基本一致，所以选择赤芍苷∶槐花总黄酮＝50mg∶150mg/kg作为该药的组方。
2、对Iso引起心肌缺血小鼠耐缺氧的影响取50只小鼠，随机分为5组。空白对照组；Iso模型组；赤芍苷∶槐花总黄酮(1∶3)200mg/kg剂量给药组；赤芍苷200mg/kg剂量给药组；槐花总黄酮200mg/kg剂量给药组。每天给药一次，连续给药五天。末次给药后45min，除空白对照组外，各组所有动物均腹腔注射Iso 20mg/kg，15min后将每只小鼠分别放入盛有3g碱石灰的200ml密闭容器中，记录小鼠存活时间。结果见表23。
表23.对异丙肾上腺小鼠耐缺氧能力的影响(X±s)

由表23结果可见，赤芍苷∶槐花总黄酮的组方明显好赤芍苷和槐花总黄酮的单独组方。
3、对小鼠尾静脉注射空气引起心脑缺氧的影响取40只小鼠，随机分为4组。空白对照组；赤芍苷∶槐花总黄酮＝1∶3，200mg/kg剂量给药组；赤芍苷200mg/kg剂量给药组；槐花总黄酮200mg/kg剂量给药组。每天给药一次，连续给药五天。末次给药后1小时，给每只小鼠尾静脉注射空气0.1ml，立即记录大口喘气开始(FG)时间，吸气停止(LG)时间。结果见表24。
表24.对尾静脉注射空气小鼠的影响(X±s)

注与对照组比较※P＜0.05※※P＜0.01※※※P＜0.001(以下各表均同)由表24结果可见，赤芍苷∶槐花总黄酮的组方明显好于赤芍苷和槐花总黄酮的单独组方。
4、对大鼠体内血栓的影响取大鼠40只，随机分为4组。空白对照组；赤芍苷∶槐花总黄酮(1∶3)140mg/kg剂量给药组；赤芍苷140mg/kg剂量给药组；槐花总黄酮140mg/kg剂量给药组。每天给药一次，连续给药五天。末次给药后1小时于动物腹腔注射300mg/kg水合氯醛麻醉，背位固定，分离右侧颈总动脉，用实验性体内血栓形成测定仪，远端置测温器，以2.0mA直流电刺激3min后，记录其堵塞时间，即血栓形成时间。结果见表25。
表25.对大鼠体内血栓的影响(X±s)

由表25结果可见，赤芍苷∶槐花总黄酮的组方明显好于赤芍苷和槐花总黄酮的单独组方。
实施例1本发明胶囊剂的制备赤芍苷50g，槐花总黄酮150g，淀粉30g，称取处方量的干浸膏粉，加入相应量的淀粉混匀，用95％乙醇湿润，制备软材，过10目筛制粒，于恒温干燥箱中40℃吹风干澡2h，铲起，升温至60℃吹风干燥，整粒，装入胶囊，制成1000粒。
实施例2本发明颗粒剂的制备赤芍苷45g，槐花总黄酮125g，淀粉30g
称取处方量的干浸膏粉，加入相应量的淀粉混匀，用95％乙醇湿润，在水浴上挥散乙醇后减压干燥，粉碎，制成颗粒剂。实施例3本发明片剂的制备赤芍苷50g，槐花总黄酮130g，淀粉30g称取处方量的干浸膏粉，加入相应量的淀粉混匀，用95％乙醇湿润，在水浴上挥散乙醇后减压干燥，粉碎，压片，制成1000片。
权利要求
1.一种治疗冠状动脉粥样硬化性心脏病的药物，其特征在于它是由下列重量份的原料药制成的赤芍苷4～5份，槐花总黄酮12～13份。
2.根据权利要求1所述的治疗冠状动脉粥样硬化性心脏病的药物，其特征在于它是由下列重量份的原料药制成的赤芍苷4份，槐花总黄酮12份。
全文摘要
本发明涉及一种治疗冠状动脉粥样硬化性心脏病的药物，属于中药技术领域。它是由下列重量份的原料药制成的赤芍苷4～5份，槐花总黄酮12～13份。本发明具有活血化瘀，通脉止痛的作用。用于治疗冠心病心绞痛，症见胸部刺痛、绞痛；固定不移；痛引肩背或臂内侧；胸闷；心悸不宁；舌唇紫暗；脉细涩等。
文档编号A61K31/7028GK1876032SQ200610016799
公开日2006年12月13日 申请日期2006年4月26日 优先权日2006年4月26日
发明者金向群, 李延忠, 王英军, 孙英莲, 邸琳, 管清香, 郝秀华, 丁志英, 韩丛成, 杨锦竹 申请人:吉林大学