专利名称：沙枣胶多糖修饰的顺磁性金属配合物磁共振成像造影剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及磁共振成像造影剂，具体涉及沙枣胶多糖修饰的顺磁性金属配合物磁共振成像造影剂。
背景技术：
磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)是目前最先进医学影像诊断技术。与X-射线CT扫描术相比，这一技术具有分辨率高、成像参数多、可任意层面断层以及对人体无电离辐射损伤等优点。人体组织的磁共振成像信号强度主要取决于该组织的质子密度N(H)和弛豫特性包括纵向弛豫时间T1和横向弛豫时间T2，当特定组织的质子密度一定时，质子弛豫时间的长短就决定组织的信号强度。
在临床磁共振成像中，为了提高病变部位与正常组织间信号的对比度，超过30％的诊断需要使用造影剂。磁共振成像造影剂是用来缩短成像时间，提高成像对比度和清晰度的一类化合物，它本身不产生信号，但能通过影响质子的弛豫时间T1或T2来增加或降低信号强度，提高正常部位与患病部位的成像对比度，从而显示体内器官的功能状态。因此可作为磁共振成像造影剂的金属配合物多含有顺磁性金属如钆、锰和铁等，这些顺磁性金属离子都具有较多的未成对电子、高磁矩和长电子驰豫时间等特点(化学观察Chem.Rev.，1987，87，901)。
目前已经应用于临床的磁共振成像造影剂有离子性造影剂如Gd-DTPA(美国专利US4,647,447)、Gd-DOTA(医学磁共振杂志Magn.Reson.Med.，1986，3，808)、Mn-DPDP(放射学Radiology，1992，183，167)和非离子性造影剂如Gd-DTPA-BMA(美国专利US4,933,411)、Gd-HP-DO3A(未来药物Drugs Future，1992，17，187)等。它们对大脑和中枢神经系统等具有良好的成像效果，但其细胞外分布及较快的肾脏代谢限制了其应用，特别是对体内的一些脏器如肝脏、肾脏的造影效果不够理想，不能满足组织、器官选择性的要求。因此，随着磁共振造影剂的不断开发，未来理想的磁共振成像造影剂应具有较强的驰豫性、良好的靶向性、稳定性、低毒性和易排出性，并且造价低廉。
生物大分子指的是作为生物体内主要活性成分的各种分子量达到上万或更多的有机分子。常见的生物大分子包括蛋白质、核酸、脂类、糖类。大分子化是目前国际上磁共振成像造影剂的重要研究方向之一，将小分子量造影剂与生物大分子相联可延长其旋转相关时间，提高弛豫效率；同时，由于大分子本身的特性，可能产生组织、器官和病变部位的选择性或靶向性。近年来，糖类由于其独特的性质，如强亲水性及具有对某些组织和器官的特异性等，在MRI造影剂的设计、合成中已经引起了人们的关注，并报道了用天然氨基糖与二乙三胺五乙酸(Diethylenetriaminepentaacetate，DTPA)进行联结得到线性多氨多羧酸类造影剂(美国专利US5,330,743)，及含D-半乳糖基(中国专利CN1,166,987,A)和阿拉伯半乳聚糖(高等学校化学学报，2002，23，1837)等的造影剂。
沙枣胶多糖(Elaeagnus angustifalial polysaccharide，EAPS)是从胡颓子科植物沙枣茎枝胶汁的干燥品提取出来的具有药用价值的多糖(中国专利CN1,386,764)，其分子量大、溶解性好，且在血液中停留时间长，可以作为造影剂的载体。
发明内容
本发明的目的是根据沙枣胶多糖含有D-半乳糖端基能被哺乳动物肝实质表面的去唾液酸糖蛋白受体选择性识别等特点，将乙二胺四乙酸(Ethylenediaminetetraacetic，EDTA)或二乙三胺五乙酸(DTPA)以酯键形式连接到沙枣胶多糖分子上，形成沙枣胶多糖修饰的EDTA或DTPA大分子配体，然后将该配体与顺磁性金属离子配合，可获得水溶性好，弛豫效率高，对肝脏具有选择性的沙枣胶多糖修饰的顺磁性金属配合物磁共振成像造影剂。
沙枣胶多糖修饰的顺磁性金属配合物磁共振成像造影剂，是以沙枣胶多糖修饰的乙二胺四乙酸(EDTA)或二乙三胺五乙酸(DTPA)大分子化合物配体分别与顺磁性金属离子锰、铁及镧系稀土元素的二价或三价离子配位而获得的。具有如下结构 其中m是0或1，当m＝0时是沙枣胶多糖修饰的EDTA大分子配体，当m＝1时是沙枣胶多糖修饰的DTPA大分子配体。
n＝103～187是每个沙枣胶多糖分子上连接的小分子配体的数目。
M是顺磁性金属离子顺磁性金属锰或铁离子；或镧系稀土元素的二价或三价离子。
上述沙枣胶多糖修饰的顺磁性金属配合物磁共振成像造影剂中所含的沙枣胶多糖修饰的EDTA或DTPA大分子配体的分子量为10到30万，具有如下结构 其中m是0或1，当m＝0时是沙枣胶多糖修饰的EDTA大分子配体，当m＝1时是沙枣胶多糖修饰的DTPA大分子配体。
n＝103～187是每个沙枣胶多糖分子上连接的小分子配体的数目。
沙枣胶多糖修饰的顺磁性金属配合物磁共振成像造影剂，其合成过程中，合成所述的沙枣胶多糖修饰的EDTA或DTPA大分子配体的中间体的EDTA或DTPA双酸酐是由EDTA或DTPA，在吡啶和醋酸酐混和溶液中于60℃，分子内脱水形成。其结构如下 其中m是0或1，当m＝0时是EDTA酸酐，当m＝1时是DTPA酸酐。
沙枣胶多糖修饰的顺磁性金属配合物磁共振成像造影剂的制备方法的步骤和条件如下(1).将一系列分子量较低级份的天然沙枣胶多糖用半透膜渗析方法进行分离提纯得到分子量分10万到30万的系列沙枣胶多糖。
(2).将乙二胺四乙酸(EDTA)或二乙三胺五乙酸(DTPA)在醋酸酐和无水吡啶溶液中64±2℃搅拌反应10～24小时，抽滤得棕黄色不溶物，用醋酸酐洗涤，再用无水乙醚洗涤，于50℃真空干燥，得到如上结构的反应活性高的微黄固体EDTA或DTPA双酸酐。
(3).将EDTA或DTPA双酸酐溶于沙枣胶多糖的无水二甲亚砜或二甲基甲酰胺等极性较大溶剂的溶液中，反应温度一般为20到80℃，搅拌24h后，冰水浴冷却，慢慢加入蒸馏水，继续搅拌12h，对去离子水渗析5～7天，每天换水2～3次，减压浓缩至原体积的一半，冻干，得如上所述的结构式的沙枣胶多糖修饰的EDTA或DTPA大分子配体。
(4).将步骤(3)得到的沙枣胶多糖修饰的EDTA或DTPA大分子配体分别与顺磁性金属离子，如锰或铁离子；或镧系稀土元素的二价或三价离子配位，即可获得沙枣胶多糖修饰的顺磁性金属配合物磁共振成像造影剂。
对于形成配合物后总电荷数不为零的情况，可用生理相容性的阳离子特别是Na+、Ca2+、Cu2+、Zn2+、NH4+或其有机衍生物如N-甲基葡萄糖胺、氨基酸、醇胺等平衡其所带电荷。
本发明中的沙枣胶多糖修饰的顺磁性金属配合物磁共振成像造影剂可以制成注射剂。比如，注射剂可藉氯化钠注射液、葡萄糖注射液、葡萄糖和氯化钠注射液或蒸馏水或其它在《中华人民共和国药典》(1990年版)上规定的载体将本发明的沙枣胶多糖修饰的顺磁性金属配合物或其盐配制成浓度0.001到1.0M的溶液，特别优选的是0.1到0.5M的溶液，并用生理相容性的酸如盐酸或生理相溶性的碱包括N-甲基葡萄糖胺、缓血胺、氨基酸等有机碱或氨水、氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠等无机碱调节pH值到6.5～8.0之间。通常在制剂中添加相当于沙枣胶多糖修饰的顺磁性金属配合物量的0.1～15％的沙枣胶多糖修饰的EDTA或DTPA大分子配体、或沙枣胶多糖修饰的EDTA或DTPA大分子配体的生理相容性的盐、或钙、镁、铜、锌的沙枣胶多糖修饰的EDTA或DTPA大分子配合物或钙、镁、铜、锌的沙枣胶多糖修饰的EDTA或DTPA大分子配合物的生理相容性的盐，以保证顺磁性金属离子如Gd3+完全配位。另外还需添加抗氧化剂如抗坏血酸或抗坏血酸的钠、钙盐等不影响制剂配制、贮存和使用的添加剂。另一种办法是将本发明的沙枣胶多糖修饰的顺磁性金属配合物与相当于沙枣胶多糖修饰的顺磁性金属配合物量的0.1～15％的沙枣胶多糖修饰的EDTA或DTPA大分子配体和其盐、或钙、镁、铜、锌的沙枣胶多糖修饰的EDTA或DTPA大分子配合物或这些配合物的生理相容性的盐、pH调节剂、抗氧化剂等其它所需成分配制成干的固体制剂，即粉针或注射用粉剂，使用前用氯化钠注射液或蒸馏水等载体稀释到所需浓度。
本发明的造影剂可按常规方法使用，这种方法是给与诊断对象包括人体或其它哺乳动物沙枣胶多糖修饰的顺磁性金属配合物，然后进行磁共振成像分析，得到增强的磁共振成像图。本发明的造影剂的给药量可因顺磁性配合物的分子量和作为诊断对象的组织或器官以及诊断设备类型的不同而有较大的变化。一般来说，注射剂用量为作为诊断主体的人体或其它哺乳动物体的每千克体重0.001到5.0mmol，优选的是每千克体重0.05到0.5mmol。
本发明中的沙枣胶多糖修饰的造影剂除用于磁共振成像诊断外，还可将沙枣胶多糖修饰的EDTA或DTPA大分子配体与重金属离子如铅、铋、金等形成重金属配合物，用于X-射线CT，或与放射性金属离子形成放射性金属配合物用作放射治疗药或γ闪烁成像的造影剂。
本发明与已有技术相比较，已达到的技术成果1.此类造影剂的弛豫效率明显高于临床普遍使用的小分子造影剂(2倍左右)。
2.对肝脏具有较好的选择性静脉注射略低于临床剂量(0.1mmolGd/kg)的此类造影剂后，能明显提高肝脏部位成像对比度(SD大鼠成像实验证实)。
3.此类造影剂具有良好的水溶性，易于配制成所需浓度溶液静脉注射。
4.此类造影剂水溶液热稳定性好，适合于热压法灭菌消毒。
5.该多糖侧链含有D-半乳糖端基，可被肝实质表面的去唾液酸糖蛋白受体选择性识别。
6.酯键在生理条件下能缓慢水解释放Gd-DTPA，使肝脏获得长期稳定的成像窗口。
7.对人或其它哺乳动物的肝脏具有良好的选择性。
动物成像实验使用布鲁克公司磁共振成像仪(30cm线圈，4.7T磁场)，采用T1加权多片-多回波成像方式，重复时间TR500ms，回波时间TE15ms，扫描区5×5cm2，扫描矩阵128×256。取雄性Sprague Dawley(SD)大鼠(体重170～200g)，以10％乌拉坦(1.0mL/100g体重)麻醉后，测试动物腹腔轴位T1加权像，静脉注射该造影剂水溶液(剂量0.085mmol/kg)后成像，每隔5min采样观测一次，连续观测90min。成像结果表明，略低于临床剂量的此类造影剂对肝脏磁共振信号产生的增强效果明显优于Gd-DTPA，这种对比度的提高，显示出了此类造影剂较好的肝脏选择性。
图1注射造影剂后大鼠肾脏信号随时间变化的增强效果图2注射造影剂后大鼠肝脏信号随时间变化的增强效果图3注射200kDa-(Gd-DTPA)n(1∶1)前后大鼠肝脏轴位T1加权像(1)注射前；(2)注射后5min；(3)注射后45min；(4)注射后80min图4注射200kDa-(Gd-DTPA)n(1∶1)前后大鼠肾脏轴位T1加权像(1)注射前；(2)注射后15min；(3)注射后45min；(4)注射后80min具体实施方式
实施例110万分子量(100kDa)沙枣胶多糖修饰的乙二胺四乙酸钆(Gd-EDTA)配合物的制备(1)乙二胺四乙酸双酸酐的制备将36.0g乙二胺四乙酸(EDTA)在100mL醋酸酐和80mL无水吡啶溶液中64±2℃搅拌反应10小时。抽滤，用醋酸酐洗涤，再用无水乙醚洗涤，于50℃真空干燥，得31.0g微黄固体EDTA酸酐。
(2)10万分子量(100kDa)沙枣胶多糖修饰的乙二胺四乙酸的制备将0.60g EDTA酸酐溶于1.00g 10万分子量(100kDa)沙枣胶多糖的80mL无水DMSO溶液中，室温搅拌24h后，冰水浴冷却，慢慢加入蒸馏水，继续搅拌12h，对去离子水渗析5天，每天换水3次，减压浓缩至原体积的一半，冻干，得10万分子量(100kDa)沙枣胶多糖修饰的乙二胺四乙酸的固体产物。
(3)10万分子量(100kDa)沙枣胶多糖修饰的乙二胺四乙酸钆配合物的制备将1.0g反应步骤(2)中得到的产物溶于100mL蒸馏水中，加入GdCl3固体粉末0.20g，室温搅拌反应5小时得澄清透明溶液。对去离子水渗析7天，每天换水3次，直到T1＞3000ms，减压浓缩至原体积的一半，冻干，得10万分子量(100kDa)沙枣胶多糖修饰的乙二胺四乙酸钆配合物。
实施例210万分子量(100kDa)沙枣胶多糖修饰的乙二胺四乙酸锰(Mn-EDTA)配合物的制备(1)乙二胺四乙酸双酸酐的制备将36.0g乙二胺四乙酸(EDTA)在100mL醋酸酐和80mL无水吡啶溶液中64±2℃搅拌反应10小时。抽滤，用醋酸酐洗涤，再用无水乙醚洗涤，于50℃真空干燥，得31.0g微黄固体EDTA酸酐。
(2)10万分子量(100kDa)沙枣胶多糖修饰的乙二胺四乙酸的制备将0.60g EDTA酸酐溶于1.00g 10万分子量(100kDa)沙枣胶多糖的80mL无水DMSO溶液中，室温搅拌24h后，冰水浴冷却，慢慢加入蒸馏水，继续搅拌12h，对去离子水渗析5天，每天换水3次，减压浓缩至原体积的一半，冻干，得10万分子量(100kDa)沙枣胶多糖修饰的乙二胺四乙酸的固体产物。
(3)10万分子量(100kDa)沙枣胶多糖修饰的乙二胺四乙酸锰配合物的制备将1.0g反应步骤(2)中得到的产物溶于100mL蒸馏水水中，加入MnCl2固体粉末0.10g，室温搅拌反应7小时得澄清透明溶液。对去离子水渗析6天，每天换水2次，直到T1＞3000ms，减压浓缩至原体积的一半，冻干，得10万分子量(100kDa)沙枣胶多糖修饰的乙二胺四乙酸锰配合物。
实施例320万分子量(200kDa)沙枣胶多糖修饰的二乙三胺五乙酸钆(Gd-DTPA)配合物的制备(1)二乙三胺五乙酸双酸酐的制备将59.0g DTPA，70mL醋酸酐和约100mL无水吡啶装入250mL圆底烧瓶，烧瓶口带冷凝装置，温度控制在64±2℃，反应24小时。抽滤得棕黄色不溶物，用醋酸酐洗涤，再用无水乙醚洗涤，于50℃真空干燥，得46g微黄固体DTPA酸酐。
(2)20万分子量(200kDa)沙枣胶多糖修饰的二乙三胺五乙酸的制备将0.70g DTPA酸酐溶于1.00g 20万分子量(200kDa)沙枣胶多糖的100mL无水DMSO溶液中，室温搅拌24h后，冰水浴冷却，慢慢加入蒸馏水，继续搅拌12h.对去离子水渗析5天，每天换水3次，减压浓缩至原体积的一半，冻干，得20万分子量(200kDa)沙枣胶多糖修饰的二乙三胺五乙酸的片状产物。
(3)20万分子量(100kDa)沙枣胶多糖修饰的二乙三胺五乙酸钆配合物的制备将1.0g反应步骤(2)中得到的产物溶于100mL蒸馏水中，加入GdCl3固体粉末0.20g，室温搅拌反应5小时得澄清透明溶液。对去离子水渗析7天，每天换水3次，直到T1＞3000ms，减压浓缩至原体积的一半，冻干，得到万分子量(200kDa)沙枣胶多糖修饰的二乙三胺五乙酸钆配合物。
实施例420万分子量(200kDa)沙枣胶多糖修饰的二乙三胺五乙酸锰(Mn-DTPA)配合物的制备(1)二乙三胺五乙酸双酸酐的制备将59.0g DTPA，70mL醋酸酐和约100mL无水吡啶装入250mL圆底烧瓶，烧瓶口带冷凝装置，温度控制在64±2℃，反应24小时。抽滤得棕黄色不溶物，用醋酸酐洗涤，再用无水乙醚洗涤，于50℃真空干燥，得46g微黄固体DTPA酸酐。
(2)20万分子量(200kDa)沙枣胶多糖修饰的二乙三胺五乙酸的制备将0.70g DTPA酸酐溶于1.00g 20万分子量(200kDa)沙枣胶多糖的100mL无水DMSO溶液中，室温搅拌24h后，冰水浴冷却，慢慢加入蒸馏水，继续搅拌12h.对去离子水渗析5天，每天换水3次，减压浓缩至原体积的一半，冻干，得20万分子量(200kDa)沙枣胶多糖修饰的二乙三胺五乙酸的片状产物。
(3)20万分子量(200kDa)沙枣胶多糖修饰的二乙三胺五乙酸锰配合物的制备将1.0g反应步骤(2)中得到的产物溶于100mL蒸馏水水中，加入MnCl2固体粉末0.10g，室温搅拌反应7小时得澄清透明溶液。对去离子水渗析7天，每天换水2次，直到T1＞3000ms，减压浓缩至原体积的一半，冻干，得20万分子量(200kDa)沙枣胶多糖修饰的二乙三胺五乙酸锰配合物。
实施例510万分子量(100kDa)沙枣胶多糖修饰的乙二胺四乙酸镝(Dy-EDTA)配合物的制备(1)乙二胺四乙酸双酸酐的制备将36.0g乙二胺四乙酸(EDTA)在100mL醋酸酐和80mL无水吡啶溶液中64±2℃搅拌反应10小时。抽滤，用醋酸酐洗涤，再用无水乙醚洗涤，于50℃真空干燥，得31.0g微黄固体EDTA酸酐。
(2)10万分子量(100kDa)沙枣胶多糖修饰的乙二胺四乙酸的制备将0.60g EDTA酸酐溶于1.00g 10万分子量(100kDa)沙枣胶多糖的80mL无水DMSO溶液中，室温搅拌24h后，冰水浴冷却，慢慢加入蒸馏水，继续搅拌12h，对去离子水渗析5天，每天换水3次，减压浓缩至原体积的一半，冻干，得10万分子量(100kDa)沙枣胶多糖修饰的乙二胺四乙酸的固体产物。
(3)10万分子量(100kDa)沙枣胶多糖修饰的乙二胺四乙酸镝配合物的制备将1.0g反应步骤(2)中得到的产物溶于100mL蒸馏水中，加入DyCl3固体粉末0.20g，室温搅拌反应5小时得澄清透明溶液。对去离子水渗析7天，每天换水3次，直到T1＞3000ms，减压浓缩至原体积的一半，冻干，得10万分子量(100kDa)沙枣胶多糖修饰的乙二胺四乙酸镝配合物。
实施例610万分子量(100kDa)沙枣胶多糖修饰的乙二胺四乙酸铁(Fe-EDTA)配合物的制备(1)乙二胺四乙酸双酸酐的制备将36.0g乙二胺四乙酸(EDTA)在100mL醋酸酐和80mL无水吡啶溶液中64±2℃搅拌反应10小时。抽滤，用醋酸酐洗涤，再用无水乙醚洗涤，于50℃真空干燥，得31.0g微黄固体EDTA酸酐。
(2)10万分子量(100kDa)沙枣胶多糖修饰的乙二胺四乙酸的制备将0.60g EDTA酸酐溶于1.00g 10万分子量(100kDa)沙枣胶多糖的80mL无水DMSO溶液中，室温搅拌24h后，冰水浴冷却，慢慢加入蒸馏水，继续搅拌12h，对去离子水渗析5天，每天换水3次，减压浓缩至原体积的一半，冻干，得10万分子量(100kDa)沙枣胶多糖修饰的乙二胺四乙酸的固体产物。
(3)10万分子量(100kDa)沙枣胶多糖修饰的乙二胺四乙酸锰配合物的制备将1.0g反应步骤(2)中得到的产物溶于100mL蒸馏水水中，加入FeCl3固体粉末0.15g，室温搅拌反应7小时得澄清透明溶液。对去离子水渗析6天，每天换水2次，直到T1＞3000ms，减压浓缩至原体积的一半，冻干，得10万分子量(100kDa)沙枣胶多糖修饰的乙二胺四乙酸铁配合物。
实施例720万分子量(100kDa)沙枣胶多糖修饰的乙二胺四乙酸钕(Nd-EDTA)配合物的制备(1)乙二胺四乙酸双酸酐的制备将36.0g乙二胺四乙酸(EDTA)在100mL醋酸酐和80mL无水吡啶溶液中64±2℃搅拌反应10小时。抽滤，用醋酸酐洗涤，再用无水乙醚洗涤，于50℃真空干燥，得31.0g微黄固体EDTA酸酐。
(2)20万分子量(100kDa)沙枣胶多糖修饰的乙二胺四乙酸的制备将0.60g EDTA酸酐溶于1.00g 10万分子量(100kDa)沙枣胶多糖的80mL无水DMSO溶液中，室温搅拌24h后，冰水浴冷却，慢慢加入蒸馏水，继续搅拌12h，对去离子水渗析5天，每天换水3次，减压浓缩至原体积的一半，冻干，得10万分子量(100kDa)沙枣胶多糖修饰的乙二胺四乙酸的固体产物。
(3)20万分子量(100kDa)沙枣胶多糖修饰的乙二胺四乙酸钕配合物的制备将1.0g反应步骤(2)中得到的产物溶于100mL蒸馏水中，加入NdCl3固体粉末0.20g，室温搅拌反应5小时得澄清透明溶液。对去离子水渗析7天，每天换水3次，直到T1＞3000ms，减压浓缩至原体积的一半，冻干，得10万分子量(100kDa)沙枣胶多糖修饰的乙二胺四乙酸钕配合物。
沙枣胶多糖修饰的顺磁性金属配合物磁共振成像造影剂用法如下实施例8称取0.1134g实施例1中制得的10万分子量(100kDa)沙枣胶多糖修饰的乙二胺四乙酸钆配合物溶解于15mL氯化钠注射液中，配制成浓度为10mmol/L的溶液，用缓血胺调节pH值为6.5，并在制剂中添加0.001g 10万分子量(100kDa)沙枣胶多糖修饰的乙二胺四乙酸，得到10万分子量(100kDa)沙枣胶多糖修饰的乙二胺四乙酸钆配合物的造影剂注射液。取雄性170～200g体重的SD大鼠，以10％乌拉坦按1.0mL/100g体重麻醉后，按0.094mmol/kg体重剂量静脉注射上述造影剂溶液后，测试动物腹腔轴位T1加权像，每隔5min采样观测一次，连续观测90min以上。得到该造影剂肝脏和肾脏的轴位T1加权像。
实施例9称取0.1258g实施例1中制得的20万分子量(200kDa)沙枣胶多糖修饰的乙二胺四乙酸钆配合物溶解于15mL氯化钠注射液中，配制成浓度为10mmol/L的溶液，用缓血胺调节pH值为6.5，并在制剂中添加0.001g 20万分子量(200kDa)沙枣胶多糖修饰的乙二胺四乙酸，得到20万分子量(200kDa)沙枣胶多糖修饰的乙二胺四乙酸钆配合物的造影剂注射液。加入抗坏血酸钠，用冻干机冻干得到20万分子量(200kDa)沙枣胶多糖修饰的乙二胺四乙酸钆配合物造影剂固体制剂，使用前用氯化钠注射液稀释到10mmol/L。取雄性170～200g体重的SD大鼠，以10％乌拉坦按1.0mL/100g体重麻醉后，按0.096mmol/kg体重剂量静脉注射上述造影剂溶液后，测试动物腹腔轴位T1加权像，每隔5min采样观测一次，连续观测90min以上。得到该造影剂肾脏和肝脏的轴位T1加权像如图3和4。
权利要求
1.沙枣胶多糖修饰的顺磁性金属配合物磁共振成像造影剂，是以沙枣胶多糖修饰的乙二胺四乙酸(EDTA)或二乙三胺五乙酸(DTPA)大分子配体分别与顺磁性金属离子配位而获得的配合物，其具有如下结构 其中m是0或1，当m＝0时是沙枣胶多糖修饰的EDTA大分子配体，当m＝1时是沙枣胶多糖修饰的DTPA大分子配体；n＝103～187是每个沙枣胶多糖分子上连接的小分子配体的数目；M是顺磁性金属离子顺磁性金属锰或铁离子；或镧系稀土元素的二价或三价离子。
2.如权利要求1所述的沙枣胶多糖修饰的顺磁性金属配合物磁共振成像造影剂，其特征在于，所述的沙枣胶多糖修饰的EDTA或DTPA大分子配体，其结构如下 其中m是0或1，当m＝0时是沙枣胶多糖修饰的EDTA大分子配体，当m＝1时是沙枣胶多糖修饰的DTPA大分子配体；n＝103～187是每个沙枣胶多糖分子上连接的小分子配体的数目。
3.如权利要求2所述的沙枣胶多糖修饰的顺磁性金属配合物磁共振成像造影剂，其特征在于，所述的沙枣胶多糖修饰的EDTA或DTPA大分子配体的分子量为10到30万。
4.如权利要求1所述的沙枣胶多糖修饰的顺磁性金属配合物磁共振成像造影剂，其特征在于，合成所述的沙枣胶多糖修饰的EDTA或DTPA大分子配体的中间体EDTA或DTPA双酸酐结构如下 其中m是0或1，当m＝0时是EDTA酸酐，当m＝1时是DTPA酸酐。
5.如权利要求1所述的沙枣胶多糖修饰的顺磁性金属配合物磁共振成像造影剂，其特征在于，所述的顺磁性金属离子为Mn2+。
6.如权利要求1所述的沙枣胶多糖修饰的顺磁性金属配合物磁共振成像造影剂，其特征在于，所述的顺磁性金属离子为Fe3+。
7.如权利要求1所述的沙枣胶多糖修饰的顺磁性金属配合物磁共振成像造影剂，其特征在于，所述的顺磁性金属离子为Gd3+。
8.如权利要求1所述的沙枣胶多糖修饰的顺磁性金属配合物磁共振成像造影剂，其特征在于，所述的顺磁性金属离子为Dy3+。
9.如权利要求1所述的沙枣胶多糖修饰的顺磁性金属配合物磁共振成像造影剂，其特征在于，所述的顺磁性金属离子为Nd3+。
全文摘要
本发明提供了沙枣胶多糖修饰的顺磁性金属配合物磁共振成像造影剂。该造影剂是由乙二胺四乙酸(EDTA)或二乙三胺五乙酸(DTPA)的双酸酐与一系列不同分子量的沙枣胶多糖反应，通过形成酯键将EDTA或DTPA连接到沙枣胶多糖分子上，进一步与顺磁性金属锰、铁或镧系稀土元素的二价或三价离子配位而获得配合物，具有明显的肝脏选择性和较低的毒性。本发明的造影剂除用于磁共振成像诊断外，还可用于X－射线CT。
文档编号A61K49/12GK1895677SQ200610016948
公开日2007年1月17日 申请日期2006年6月16日 优先权日2006年6月16日
发明者裴奉奎, 孙国英, 李中峰, 李晓晶, 苏为平, 李伟生 申请人:中国科学院长春应用化学研究所