专利名称：一种治疗胆囊炎及胆道结石的药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种治疗胆囊炎、胆管炎，胆结石的药物组合物，它由陈皮总挥发油及薄荷总挥发油两种原料组成。其陈皮总挥发油中柠檬烯的含量不低于70％，薄荷总挥发油中薄荷脑的含量为28-40％。
背景技术：
(一)胆囊炎胆囊炎的病因，主要有梗阻、感染、胆石等，其中胆结石形成原因迄今仍未完全明确，可能为一综合因素。胆囊炎急性期和慢性期表现不同1.急性期的表现主要有①上腹或右上腹剧烈绞痛，可放射至右肩背部，甚至可诱发心绞痛，②可有不同程度的发热，③常有恶心、呕吐、腹胀和食欲下降等。④可出现不同程度的黄疸。
急性化脓性胆管炎的表现主要有腹痛、寒战、发热和黄疸是胆总管结石并急性胆管炎的典型表现。
2.慢性期表现(1)慢性非结石性胆囊炎其临床表现多不典型，多为右上腹或上腹不同程度的隐痛或刺痛，进食油腻食物或劳累后症状加重。
(2)慢性结石性胆囊炎多有反复发作或绞痛史，每于冬秋之交发作较频繁。较大结石有时长期无症状。
(3)慢性胆管炎与胆管结石其临床表现亦不典型，可无症状或类似慢性胆囊炎的征象。
3.胆囊炎的治疗原则在急性发作期宜保守治疗，如病情严重、保守治疗无效，应及时手术。常用的非手术疗法包括卧床休息、禁饮食、输液，纠正水、电解质和酸碱平衡紊乱，合理应用抗菌药物，适时应用解痉止痛与镇静剂。对慢性病例的治疗可用利胆剂，同时注意饮食调节。
(二)胆结石胆结石是胆管内(包括胆囊)形成的凝结物，是临床最常见的消化系统疾病之一。临床表现主要包括发作性腹痛、急性炎症，如果结石进入胆总管后可出现下列并发症黄疸、胆管炎和胰腺炎等；但大部分患者可无任何症状。依据结石发生部位不同，分为胆囊结石、肝内胆管结石、胆总管结石。
胆结石的治疗方法有手术法与非手术法，手术疗法有以下常见实施方法1.传统开腹手术切除胆囊取石；2.开腹探查胆管取石；3.腹腔镜微小切口切除胆囊；4.腹腔镜联合胆道镜探查胆管取石。非手术疗法有以下常见实施方法是在抗菌消炎的基础上运用溶石疗法或排石疗法。
本发明专利的药物组合物具有抗菌、消炎、镇痛、促进胆汁分泌、防止结石形成、溶解结石等作用。
发明内容
本发明的目的就是提供一种治疗胆道疾病的药物组合物，该药物组合物能治疗胆囊炎、胆结石。
本发明解决其技术问题所采用的技术方案是一种治疗胆道疾病的药物组合物，它由陈皮总挥发油及薄荷总挥发油两种原料组成。
本发明药物所用原料的重量配比可以为陈皮总挥发油1份，薄荷总挥发油0.1-10份。
本发明药物所用原料的优选配比为陈皮总挥发油1份，薄荷总挥发油0.2-5份。
本发明药物所用原料的更优选配比为陈皮总挥发油1份，薄荷总挥发油0.3-3份。
本发明药物所用原料的最佳配比为陈皮总挥发油1份，薄荷总挥发油0.5-1份。
本发明药物的剂型可以是滴丸、片剂、胶囊剂、软胶囊剂中任何一种现有药物剂型。
本发明的药物组合物可采用一般方法将陈皮总挥发油和薄荷总挥发油均匀混合后，按现有制剂工艺制成各种剂型。原料中陈皮总挥发油和薄荷总挥发油可采取压榨法、溶剂提取法或水蒸气蒸馏法提取，常用提取方法如下陈皮挥发油提取方法取芸香科植物橘Citrus reticulata Blanco.湿皮经冷榨，离心，蒸馏，脱水精制而得。
薄荷挥发油为中国药典收载品种，其提取方法取唇形科植物薄荷Menthahaplocalyx Briq.的新鲜茎和叶经水蒸汽蒸馏、冷冻、部分脱脑加工提取得到。国内有符合药典要求的产品出售。
按上述方法提取陈皮挥发油和薄荷挥发油各十批，进行含量测定。
陈皮挥发油中柠檬烯的含量测定方法照气相色谱法(中国药典2005年版二部附录V E)测定，采用固定液为聚乙二醇的石英毛细管柱(30m×0.32mm×1.0μm)，氢火焰离子化检测器检测；柱温以10℃/分钟的速率从60℃升温至180℃；进样口温度250℃；检测器温度270℃；相邻色谱峰间的分离度应大于1.5；理论塔板数按柠檬烯峰计算应不低于10000。精密称取柠檬烯对照品适量，置棕色量瓶中，用丙酮配制成每1ml含柠檬烯0.8mg的溶液，即得对照品溶液。取陈皮挥发油约0.1g，精密称定，置25ml棕色量瓶中，加丙酮约20ml，超声振荡5min，再用丙酮稀释至刻度，混匀，静置5min，即得供试品溶液。分别精密吸取对照品溶液和供试品溶液各2.0μl，注入气相色谱仪，测定，计算，即得。
薄荷挥发油中薄荷脑的含量测定方法照气相色谱法(中国药典2005版附录VIE)测定，弹性石英毛细管柱(柱长25m，内径0.20mm，膜厚度0.33um)HP-FFAP；程序升温，初始温度60℃，保持4分钟，以每分钟2℃的速率升温至100℃，再以每分钟10℃的速率升温至230℃，保持1分钟；进样口温度250℃，检测器温度250℃；分流比10∶1，理论板数按环己酮峰计算应不低于20000。精密称取环己酮适量，加正己烷制成每1ml含8mg的溶液，摇匀，作为内标溶液。另取薄荷脑对照品80mg，精密称定，置25ml量瓶中，精密加入内标溶液2ml，加正己烷至刻度，摇匀，吸取1ul注入气相色谱仪，计算校正因子。取薄荷挥发油约0.2g，精密称定，置25ml量瓶中，精密加入内标溶液2ml，加正己烷至刻度，摇匀，吸取1ul注入气相色谱仪，测定，即得。
样品测定结果显示陈皮总挥发油中柠檬烯的含量不低于70％，薄荷总挥发油中薄荷脑的含量为28-40％。
与现有技术相比，本发明的有益效果是非手术疗法，病人服用方便，经药效学试验证明其疗效显著。
本发明药物的疗效由以下药效学试验证明一、处方的配比研究本发明所指的药物组合物由陈皮总挥发油及薄荷总挥发油组成，组成的比例确定由以下实验得出。
1、大鼠利胆试验选取健康SD大鼠80只，雌雄兼用，体重230～300g，鼠龄13～15周，按体重随机分为8组，每组10只。动物于实验前12小时禁食不禁水，实验时每组动物以水合氯醛300mg/kg腹腔麻醉后，仰卧固定于固定板上，沿腹正中线切开约两厘米，打开腹腔，找到胃幽门部，翻转十二指肠，在十二指肠降部肠系膜中找到白色有韧性的胆管，在其下穿2根丝线，结扎乳头部，向肝脏方向作“V”形切口，插入塑料管，即可见有淡黄绿色胆汁流出，结扎固定塑料管，用小烧杯收集胆汁。手术后用止血钳夹闭腹部，以盐水纱布覆盖。待稳定20分钟后，先收集30分钟胆汁，然后各组大鼠分别由十二指肠给予受试药，给药后每隔30分钟收集胆汁1次，共四次，记录胆汁流量，结果见表1。
表1 药物组合物对大鼠胆汁流量的影响(X±SD)
注各给药组与对照组比较*P＜0.05 **P＜0.01 ***P＜0.001从上表可以看出，陈皮挥发油与薄荷挥发油均具有促进胆汁分泌作用，在配伍比例上，陈皮总挥发油薄荷总挥发油＝1∶0.5-1这一范围效果最佳。
2、抗炎试验选取80只健康昆明种小鼠，雄性，体重23～28g，鼠龄10～11周，按体重随机分为8组，每组10只。按表10所列药物和剂量，分别灌胃给药一次。给药后30min，各组动物用二甲苯50μl涂于小鼠左耳廓两面致炎，致炎30min后剪下双耳，锤取双耳相同部位耳片，称重，按下式计算肿胀度和肿胀抑制率。结果见表2。
肿胀度＝致炎侧耳片重-非致炎侧耳片重
表2 药物组合物对小鼠二甲苯性耳肿胀的影响(x±SD)
注各给药组与对照组比较*P＜0.05 ***P＜0.001从上表可以看出，陈皮挥发油与薄荷挥发油均具有抗炎作用，在配伍比例上，陈皮总挥发油薄荷总挥发油＝1∶0.5-1这一范围效果最佳。
二、主要药效学研究及拆方研究针对本药物组合物的功能主治，我们设计了消炎、利胆、镇痛、排石等药效学实验，在实验设计上，给予不同剂量的药物组合物，考察其量效关系，并且进行了拆方研究，考察药物组合的合理性，结果如下1、大鼠利胆试验选取健康SD大鼠70只，雌雄兼用，体重230～300g，鼠龄13～15周，按体重随机分为7组，每组10只。动物于实验前12小时禁食不禁水，实验时每组动物以水合氯醛300mg/kg腹腔麻醉后，仰卧固定于固定板上，沿腹正中线切开约两厘米，打开腹腔，找到胃幽门部，翻转十二指肠，在十二指肠降部肠系膜中找到白色有韧性的胆管，在其下穿2根丝线，结扎乳头部，向肝脏方向作“V”形切口，插入塑料管，即可见有淡黄绿色胆汁流出，结扎固定塑料管，用小烧杯收集胆汁。手术后用止血钳夹闭腹部，以盐水纱布覆盖。待稳定20分钟后，先收集30分钟胆汁，然后各组大鼠分别由十二指肠给予受试药，给药后每隔30分钟收集胆汁1次，共四次，记录胆汁流量，结果见表3。
表3 药物组合物对大鼠胆汁流量的影响(X±SD)
注各给药组与对照组比较*P＜0.05 **P＜0.01 ***P＜0.001表3结果显示，40-80mg/kg药物组合物在给药后30min和60min分别能显著和明显促进大鼠胆汁分泌(P＜0.01和P＜0.05)，53.33mg/kg陈皮总挥发油组给药后30min能明显促进大鼠胆汁分泌(P＜0.05)。拆方研究表明，两药物合用作用增强。
2、α-萘异氰酸酯致大鼠急性黄疸模型试验选取80只SD种大鼠，雌雄各半，鼠龄12～13周，体重200～280g，按体重随机分为8组，每组10只。按表4所列药物和剂量，分别灌胃给药10天。除正常对照组外，各组于末次给药后立即灌胃大剂量2.5％的α-萘异氰酸酯5ml/kg。分别于造模后12小时取血测定血清总胆红素(TB)、直接胆红素(DB)、谷丙转氨酶(ALT)和谷草转氨酶(AST)，结果见表4。
表4 药物组合物对α-萘异氰酸酯致大鼠急性黄疸的影响
注①模型组与正常对照组比较△△△p＜0.001 ②给药组与对照组比较*p＜0.05 **p＜0.01表4结果显示，20-80mg/kg药物组合物组能显著和明显降低模型动物血清TB、ALT和AST(P＜0.01和P＜0.05)，拆方研究表明，两成份合用作用增强。
3、对急性细菌性胆道炎的影响实验SD大鼠，200～250g，雄性。按表5所列药物和剂量，分别灌胃给药10天。除空白对照组外，第11天各组动物在无菌操作条件下，于近肝门处作逆行胆管内注射大肠杆菌0111B4型菌液0.1ml(含4～8亿个大肠杆菌)，同时以丝线轻轻结扎针眼以下胆管，以免菌液倒流。10～15分钟后剪断丝线，关腹。各组大鼠于造模后72小时处死，取肝脏，FAA液固定、石蜡包埋，切片4um，HE染色，光镜下观察肝组织内汇管区胆管上皮变性、坏死及急性炎细胞浸润，并选择炎细胞浸润显著区5个视野，在图像分析系统下测量5个视野炎细胞的面积，计算每视野炎细胞面积，表示炎细胞浸润的数量。
表5 药物组合物对急性细菌性胆道炎的影响
注各给药组与对照组比较*P＜0.05 **P＜0.01结果表明，20～80mg/kg药物组合物及其拆方组能显著或明显降低肝汇管区胆管上皮炎细胞面积(P＜0.05或P＜0.01)。拆方研究表明，两药物合用作用增强。
4、对大鼠胆结石形成的影响取豚鼠80只，随机分为8组，采用食饵诱发法，成石饲料自配，配方为玉米粉15％，黄豆粉10％，面粉10％，鱼粉3％，麸皮10％，食盐1％，酵母粉1％，苜蓿粉40％，酪蛋白2％，猪油2％，蔗糖5％，胆固醇1％，正常组投以普通饲料11周，模型组和给药组先投以成石饲料7周，后投以普通饲料4周，每笼每日投250g，自由饮水(自来水)，并喂适量胡萝卜。每日按表6剂量灌胃给药。11周后采血处死动物。
标本采集方法动物禁食(不禁水)24h，从眼眶处注射空气致死，迅速剖开胸腹，露出心脏，用注射器取心脏血约3ml，然后露出胆囊，用血管钳阻断胆囊管，取下胆囊，先肉眼观察成石情况，并用注射器吸出全部胆汁，胆汁及血液在常温下放置40min，而后2000r/pm离心10min，取胆汁上清液及血清，放置于-20e冰箱中保存待测，测定指标方法各种指标测试均采用临床检验试剂盒测试。结果如下表6 药物组合物对胆石发生情况的影响
表6显示，该药物组合物及其拆方组能显著或明显预防结石发生率(P＜0.05或P＜0.01)。拆方研究表明，两药物合用作用增强。
4、抗炎试验选取50只健康昆明种小鼠，雄性，体重23～28g，鼠龄10～11周，按体重随机分为5组，每组10只。按表10所列药物和剂量，分别灌胃给药一次。给药后30min，各组动物用二甲苯50μl涂于小鼠左耳廓两面致炎，致炎30min后剪下双耳，锤取双耳相同部位耳片，称重，按下式计算肿胀度和肿胀抑制率。结果见表7。
肿胀度＝致炎侧耳片重-非致炎侧耳片重
表7 药物组合物对小鼠二甲苯性耳肿胀的影响(x±SD)
注各给药组与对照组比较*P＜0.05 ***P＜0.001表7结果显示，药物组合物对二甲苯所致小鼠耳肿胀有明显抑制作用(P＜0.05)。拆方研究表明，两药物合用作用增强。
5、镇痛试验选取50只健康昆明种小鼠，雌雄各半，鼠龄10～11周，体重22～28g，按体重随机分为5组，每组10只。按表8所列药物和剂量各组小鼠灌胃给药1次，给药后60min，各组小鼠i.p 0.7％醋酸溶液0.2ml/只。以腹部内凹，臂部抬高，伸展后肢为扭体指标，观察注射醋酸后15min内小鼠扭体反应次数和第一次扭体出现时间(潜伏期)，并以T-test检验其差异性，按下式计算镇痛率，结果见表8。
表8 药物组合物的镇痛作用(扭体法)(x±SD)
注各给药组与对照比较*P＜0.05 **P＜0.01 ***P＜0.001表8结果显示，药物组合物能显著减少醋酸所致小鼠腹痛反应的扭体次数(P＜0.01)，延长疼痛发作的潜伏期(P＜0.01)。拆方研究表明，两药物合用作用增强。
具体实施例方式
下面结合具体实施方式
对本发明作进一步的详细描述。
实施例一取陈皮总挥发油150g，薄荷总挥发油150g，，搅拌混匀，加入适量抗氧化剂，用明胶作囊壳材料，压制成软胶囊1000粒，即制得合有1份陈皮总挥发油和1份薄荷总挥发油的软胶囊剂型的药物组合物。
实施例二取陈皮总挥发油200g，薄荷总挥发油100g，混匀，加入适量抗氧化剂，用明胶作囊壳材料，压制成软胶囊1000粒，即制得含有2份陈皮总挥发油和1份薄荷总挥发油的软胶囊剂型的药物组合物。
实施例三取陈皮总挥发油20g，薄荷总挥发油10g，混合均匀，采用滴丸制备工艺，即制得含有2份陈皮总挥发油和1份薄荷总挥发油的滴丸剂型的药物组合物。
实施例四取陈皮总挥发油20g，薄荷总挥发油20g，蔗糖60g，混合均匀，制粒，过筛，干燥，即制得含有1份陈皮总挥发油和1份薄荷总挥发油的颗粒剂型的药物组合物。
实施例五将实施例四制得的颗粒经进一步压片，干燥，即制得含有1份陈皮总挥发油和1份薄荷总挥发油的片剂剂型的药物组合物。
实施例六以上各实施例中采用的原料，可以按以下方法制备。
取新鲜陈皮，压榨法榨取油脂，脱水，得陈皮总挥发油。
取新鲜陈皮，水蒸汽蒸馏，收集芳香水，重蒸馏芳香水，得粗挥发油，脱水，得陈皮总挥发油。
取新鲜薄荷，经水蒸汽蒸馏、冷冻、部分脱脑加工提取得到。
陈皮总挥发油中柠檬烯的含量不低于70％，薄荷总挥发油中薄荷脑的含量为28-40％。
权利要求
1.一种治疗胆囊炎、胆管炎，胆结石的药物组合物，它由陈皮总挥发油及薄荷总挥发油两种原料组成。
2.根据权利要求1所述的陈皮总挥发油，其特征在于其中柠檬烯的含量不低于70％。
3.根据权利要求1所述的薄荷总挥发油，其特征在于其中薄荷脑的含量为28-40％。
4.根据权利要求1所述的治疗胆道疾病的药物组合物，其特征在于所述的两种原料的重量配比为陈皮总挥发油1份，薄荷总挥发油0.1-10份。
5.根据权利要求4所述的治疗胆道疾病的药物组合物，其特征在于所述的两种原料的重量配比为陈皮总挥发油1份，薄荷总挥发油0.2-5份。
6.根据权利要求5所述的治疗胆道疾病的药物组合物，其特征在于所述的两种原料的重量配比为陈皮总挥发油1份，薄荷总挥发油0.3-3份。
7.根据权利要求6所述的治疗胆道疾病的药物组合物，其特征在于所述的两种原料的重量配比为陈皮总挥发油1份，薄荷总挥发油0.5-1份。
8.根据权利要求1或4或5或6或7所述的治疗胆囊炎、胆管炎，胆结石的药物组合物，其特征在于它的剂型可以是软胶囊剂、滴丸、片剂、胶囊剂等任何一种现有药物剂型。
全文摘要
本发明公开了一种治疗胆囊炎及胆道结石的药物组合物，它由陈皮中提取出的总挥发油及薄荷中提取出的总挥发油两种原料组成。该药物组合物能治疗急慢性的胆囊炎、胆管炎，胆结石等疾病。
文档编号A61K9/20GK101024005SQ20061002033
公开日2007年8月29日 申请日期2006年2月23日 优先权日2006年2月23日
发明者唐灿, 陈谨 申请人:成都和康药业有限责任公司