专利名称：双－二氨基二氢三嗪衍生物及其制备方法和应用的制作方法
技术领域：
本发明属于药物化学合成技术领域，涉及新的双-二氨基二氢三嗪衍生物及其制备方法和制备治疗锥虫感染的药物。
背景技术：
锥虫病是一种人畜共患的寄生虫病。人锥虫病的流行区域主要在非洲、南美洲和拉丁美洲。在非洲的亚撒哈拉沙漠地区流行的非洲锥虫病(也称昏睡病)的病原体是冈比亚锥虫(Trypanosoma gambiense)或罗德西亚锥虫(Trypanosoma rhodesiense)，在中国没有发现人的锥虫病，但由伊氏锥虫(Trypanosoma evansi)引起的伊氏锥虫病在中国的多种动物(牛、马、骆驼和狗等)中都有流行，影响畜牧业和农业发展。
相对于近几十年来世界上药物研究的突飞猛进，抗锥虫药的研究却进展缓慢，目前用于治疗非洲锥虫病的药物有苏拉明(Suramin)，戊脒(Pentamidine)，依氟鸟氨酸(Eflornithine)和美拉胂醇(Melarsoprol)。前两者由于已使用了几十年，锥虫已产生耐药性，严重影响疗效。依氟鸟氨酸于1990年上市，是半个多世纪以来唯一上市的抗锥虫新药，但它仅对冈比亚锥虫有效，对罗德西亚锥虫无效，疗程长(一般为二周，共需注射28次)，价格昂贵，难以广泛使用。美拉胂醇毒性大，患者注射正常治疗剂量后脑中毒死亡的几率为5～10％。因此，迫切需要开发高效低毒价廉的抗锥虫新药。
周伟澄等人曾合成了1，2-二氢-2，2-二甲基-4，6-二氨基-1-(ω-卤代烃氧基)-s-三嗪和O，O’-双-(1，2-二氢-2，2-二取代-4，6-二氨基-s-三嗪-1-基)-链烷二醇，分别试验了所合成的化合物对感染疟原虫或锥虫的小鼠的治疗作用，结果说明单三嗪化合物具有较好的抗疟作用，但它们没有明显的抗伊氏锥虫活性；双三嗪化合物的抗疟作用较差，但当中间连接链为5～6个CH2时，具有较好的抗伊氏锥虫活性，特别是下列化合物SIPI-1029活性更为突出(ZhouWeicheng，Zhang Xiuping.Drugs Fut 1999，241084-1088)。
发明内容本发明的目的之一是公开一系列如通式I所示的具有抗锥虫活性的双-二氨基二氢三嗪衍生物，以满足医药工业领域和人们的需要；本发明的目的之二是提供上述衍生物其药学上可接受的盐、溶剂化物、光学异构体或其多晶型物；本发明的目的之三是提供包含治疗有效量的通式I的化合物、其药学上可接受的盐或溶剂化物或其光学异构体或其多晶型物和适量的至少一种药学上可接受的赋形剂的组合物；本发明的目的之四是提供上述衍生物的制备方法；本发明的目的之五是提供上述衍生物的另一种制备方法；本发明的目的之六是提供上述衍生物在制备治疗锥虫感染性疾病药物中的用途。
本发明的目的包括提供该类化合物及其盐用于制备治疗人或动物的锥虫感染性疾病。
本发明的技术构思是这样的具有两个1，2-二氢-2，2-二取代-4，6-二氨基-s-三嗪环的基本结构是抗锥虫活性必需的，中间连接链的合适长度对抗锥虫活性很重要，而2-位侧链是可以改造的。本发明重点在于改变SIPI-1029的中间连接链，并在2-位侧链和中间连接链引入诸如苯环和高级脂烃基等亲脂性基团，以增加化合物的亲脂性。
本发明的双-二氨基二氢三嗪衍生物为具有如下结构通式I的化合物 其中，R为H、甲基或乙基；优选甲基或乙基；R′为C1～C7烷基，苯基，或带有一个或多个烃氧基、卤素、烃基、硝基或羟基的苯基，优选甲基或乙基；或者，R和R′一起形成(CH2)z，其中z为4～6；A为O(CH2)nO、(CH2)n、 其中，n为1～10，m为1～2。
本发明的双-二氨基二氢三嗪衍生物优选具有如下结构通式A～G之一的化合物 上述结构通式A或B中，n优选5～8。
在本发明中，术语“药学上可接受的溶剂化物”意指水合物或C1～C4醇和其它有机溶媒的溶剂化物。
在本发明中，药学上可接受的盐包括与酸形成的盐。术语“药学上可接受的盐”包括式I化合物与盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等无机酸的盐，与甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、苦味酸、甲磺酸等有机酸和天冬氨酸、谷氨酸等酸性氨基酸的酸加成盐等。
所述及的如通式I所示的化合物可按下列两种方法之一制备。
通式I化合物的制备方法一采用包括通式II所示的化合物与通式III所示的化合物进行反应制备，见下面反应式
其中，X为离去基团，例如卤素原子(如Cl、Br、I)等，R、R′和A定义如前所述。
本发明所述及的制备方法一包括如下步骤通式II所示的化合物在醇类溶剂(如甲醇或乙醇)中，与碱反应，除去盐酸盐和醇类溶剂后，再与通式III所示的化合物在极性非质子性溶剂中反应得式I化合物。极性非质子性溶剂优选四氢呋喃、吡啶、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺和/或二甲亚砜等，更优选N，N-二甲基甲酰胺。所述的碱优选氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾和/或碳酸钠等无机碱，更优选氢氧化钠和/或氢氧化钾。反应的工艺条件为反应温度为0℃～100℃，优选为20℃～40℃；式II化合物和式III化合物的投料摩尔比优选为2∶1。
其中，通式II的化合物可按下列方法制备O-苄基羟胺盐酸盐与双氰胺反应生成式IV所示的双胍化合物，式IV所示的双胍化合物再与酮类化合物或取代苯甲醛在酸性条件下环合成式V所示的1，2-二氢-2，2-二取代-4，6-二氨基-1-苄氧基-s-三嗪盐酸盐，其理化数据见表1，式V所示的1，2-二氢-2，2-二取代-4，6-二氨基-1-苄氧基-s-三嗪盐酸盐在Pd/C催化氢解脱苄生成式II所示的1，2-二氢-2，2-二取代-4，6-二氨基-1-羟基-s-三嗪盐酸盐，其理化数据见表2。反应式如下所示
通式I化合物的制备方法二式VI所示的二胺类化合物与双氰胺加成形成式VII所示的双胍化合物，VII所示的双胍化合物再与羰基化合物在酸性条件下环合得通式I所示的目的化合物，见下面反应式 本发明所述及的制备方法二包括如下步骤通式VI所示的二胺类化合物在醇类溶剂(如甲醇或乙醇)中，与双氰胺反应，得式VII所示的双胍化合物；式VII所示的双胍化合物可分离也可不经分离地直接与羰基化合物在酸性条件下环合得式I所示的目的化合物。
所述及的羰基化合物包括醛或酮；所述及的酸性条件可用盐酸或无水氯化氢的醇溶液调节；所述及的式VI所示的二胺类化合物较佳地为脂肪二胺；与双氰胺的反应可在CuCl2的催化下在水中进行，反应结束后通入H2S，以除去CuS，再加盐酸以得到式VII所示的双胍化合物的盐酸盐，其理化常数见表3。
表4列出通式A部分化合物的1HNMR数据；表5、表6、表7、表8、表9、表10和表11分别列出了化合物A、B、C、D、E、F和G的理化常数；表12列出化合物E和G的1HNMR数据。所有化合物的熔点用毛细管熔点测定仪测定，温度计未校正；1H-NMR由AM-400型核磁共振仪测定，以TMS为内标，化学位移以δ(ppm)表示；质谱用Finnign-MAT212型质谱仪测定；元素分析由CarloErba1106型自动元素分析仪测定。
表1.1，2-二氢-2，2-二取代-4，6-二氨基-1-苄氧基-s-三嗪盐酸盐
a所有化合物用乙醇+0.5mol/L HCl水溶液重结晶；bδppm，DMSO-d6为溶剂；c实验值/计算值表2.1，2-二氢-2，2-二取代-4，6-二氨基-1-羟基-s-三嗪盐酸盐
a所有化合物用乙醇+0.5mol/L HCl水溶液重结晶；bppm，DMSO-d6为溶剂；c实验值/计算值表3.双胍化合物的二盐酸盐的理化常数
表4.通式A化合物的1HNMR数据
*D2O为溶剂表5.O.O’-双(4，6-二氨基-1，2-二氢-2，2-二取代-s-三嗪-1-基)链烷二醇
表6.α，ω-双(1，2-二氢-2，2-二取代-4，6-二氨基-s-三嗪-1-基)烷烃二盐酸盐
*所有化合物用乙醇+0.4％HCl水溶液重结晶，元素分析(C，H，N)结果与理论值的误差在0.4％以内。
表7.O，O’-双(1，2-二氢-2，2-二取代-4，6-二氨基-s-三嗪-1-基)间苯二甲醇二溴氢酸盐
*所有化合物用乙醇+0.4％HBr水溶液重结晶，元素分析(C，H，N)结果与理论值的误差在0.4％以内。
表8.O，O’-双(1，2-二氢-2，2-二取代-4，6-二氨基-s-三嗪-1-基)-对苯二甲醇二溴氢酸盐
*所有化合物用乙醇+0.4％HBr水溶液重结晶，元素分析(C，H，N)结果与理论值的误差在0.4％以内。
表9.O，O’-双(1，2-二氢-2，2-二取代-4，6-二氨基-s-三嗪-1-基)间苯二乙醇二溴氢酸盐
*所有化合物用乙醇+0.4％HBr水溶液重结晶，元素分析(C，H，N)结果与理论值的误差在0.4％以内。
表10.O，O’-双(1，2-二氢-2，2-二取代-4，6-二氨基-s-三嗪-1-基)-对-羟甲基苯乙醇二溴氢酸盐
**所有化合物用乙醇+0.4％HBr水溶液重结晶，元素分析(C，H，N，Br)结果与理论值的误差在0.4％以内。
表11.O，O’-双(1，2-二氢-2，2-二取代-4，6-二氨基-s-三嗪-1-基)-对-苯二乙醇二溴氢酸盐
*所有化合物用乙醇+0.4％HBr水溶液重结晶，元素分析(C，H，N)结果与理论值的误差在0.4％以内。
表12.化合物E和G的1HNMR数据(δppm in DMSO-d6)
具体实施例方式
下面结合实施例对本发明作进一步阐述，但这些实施例不是对本发明的任何限制。
实施例11-苄氧基-1，2二氢-2，2-二甲基-4，6-二氨基-s-三嗪盐酸盐(V1)O-苄基羟胺盐酸盐(20.0g，0.1254mol)，双氰胺(12.6g，0.15mol)和无水乙醇63ml于反应瓶中，回流3h，冷却至室温，加入浓盐酸10ml和丙酮(63ml，0.858mol)，室温下搅拌3天，过滤，滤饼用少量乙醇洗，烘干，得白色固体20.5g，收率58％，mp 212～4℃。
实施例21-苄氧基-1，2-二氢-2，2-二乙基-4，6-二氨基-s-三嗪盐酸盐(V12)O-苄基羟胺盐酸盐(30.0g，0.19mol)，双氰胺(19.0g，0.23mol)和无水乙醇95ml于反应瓶中，回流3h，冷却至室温，加入浓盐酸16ml和戊酮-3(50ml，0.472mol)，室温下搅拌1月，过滤，滤饼用少量乙醇洗，烘干，得白色固体3.9g，收率6.6％，mp 196～9℃。
实施例31-苄氧基-1，2二氢-2-甲基-2-异丁基-4，6-二氨基-s-三嗪盐酸盐(V6)O-苄基羟胺盐酸盐(20.0g，0.1254mol)，双氰胺(12.6g，0.15mol)和无水乙醇63ml于反应瓶中，回流3h，冷却至室温，加入浓盐酸10ml和4-甲基-2-戊酮(40ml，0.3198mol)，室温下搅拌10天，过滤，滤饼用少量乙醇洗，烘干，得白色固体6.5g，收率16％，mp 224～6℃。
其余V类化合物按实施例3的方法制备，理化常数见表1。
实施例4
1-羟基-1，2二氢-2，2-二甲基-4，6-二氨基-s-三嗪盐酸盐(II1)V1(28.4g，0.1mol)溶于60％EtOH 250ml中，加入10％钯碳1.5g，通入H2，室温下搅拌反应8h，滤去钯碳，滤液浓缩，所得固体用EtOH∶0.5mol/LHCl水溶液(9∶1)重结晶，得14.7g，收率76.2％，mp241～3℃。
所有II化合物按同法制备，理化常数见表2。
实施例51，6-二双胍己烷二盐酸盐(VII3)双氰胺(21.0g，0.25mol)，氯化铜(10.0g，0.058mol)，水200ml，搅拌至全溶，加入1，6-己二胺(11.6g，0.1mol)，60℃反应48h，过滤，滤出物悬浮于水150ml中，通入H2S，滤去无机盐，滤液用盐酸调pH6～7，浓缩、过滤，所得滤饼用水重结晶，得白色固体12.4g，收率35％，mp239～41℃。
其余的双胍化合物VII按同法制备，其理化常数见表3。
实施例6O，O’-双(1，2-二氢-2，2-二甲基-4，6-二氨基-s-三嗪-1-基)-1，3-丙二醇二氢溴酸盐(A1)II1(1.00g，0.005mol)溶于甲醇10ml中，加KOH(0.28g，0.005mol)，回流反应0.5h，趁热滤去无机盐，滤液浓缩，加1，3-二溴丙烷(0.50g，0.0025mol)和DMF 12ml，室温搅拌20h，用氢溴酸调pH至1，倒在表面皿中室温下让DMF自然挥发，残留物重结晶得0.60g，产率47％。Mp 248～50℃。
化合物A2～A11，A18，A20和A22～A28按同法制备，1HNMR数据见表4，理化常数见表5。
实施例7
O，O’-双(1，2-二氢-2，2-四亚甲基-4，6-二氨基-s-三嗪-1-基)-1，6-己二醇二盐酸盐(A21)1，6-亚己二氧基胺二盐酸盐(78g，0.3545mol)，双氰胺(70g，0.78mol)，乙醇300ml加热回流1.5h，降到室温，加环戊酮(1000ml，11.31mol)，浓HCl 85ml，室温搅拌3天，过滤，滤饼用乙醇∶0.5mol HCl/L(3∶1)重结晶二次，得成品65g，收率35.4％。mp 244～6℃。
化合物A12～A17和A19按同法制备，1HNMR数据见表4，理化常数见表5。
实施例81，6-双(1，2-二氢-2-对甲苯基-4，6-二氨基-s-三嗪-1-基)-己烷二盐酸盐(B6)VII3(2.00g，0.0053mol)，甲醇10ml，用氯化氢甲醇溶液调pH5～6，加对甲苯甲醛(3.00g，0.025mol)，65℃反应17h，室温放置7d，过滤，用乙醇∶0.5mol HCl/L(5∶1)重结晶得0.21mg，产率7％。Mp 258～60℃。
化合物B1，B4，B5，B7，B9，B10，B12，B13，B16，B19～B23，B25～B28同法制备，理化常数及光谱数据见表6。
实施例91，5-双(1，2-二氢-2，2-四亚甲基-4，6-二氨基-s-三嗪-1-基)-戊烷二盐酸盐(B3)VII2(2.00g，0.0058mol)，甲醇5ml，用氯化氢甲醇溶液调pH5～6，加环戊酮(4.00g，0.04762mol)，65℃反应14h，室温放置7d，加原甲酸三乙酯5ml，室温放置14d，过滤，用乙醇∶0.5mol HCl/L(5∶1)重结晶得0.15g，产率5.5％。mp242-4℃。
化合物B2，B8，B11，B14，B15，B17，B18，B24同法制备，理化常数及光谱数据见表6。
实施例10O，O’-双(1，2-二氢-2，2-二甲基-4，6-二氨基-s-三嗪-1-基)间苯二甲醇二氢溴酸盐(C4)II1(1.50g，7.75mmol)，KOH(0.43g，7.75mmol)和甲醇19ml回流0.5h后，趁热滤去无机盐，滤液浓缩，加入α，α’-二溴代间二甲苯(1.02g，3.88mmol)和DMF 5ml，室温搅拌8d，用氢溴酸调pH1，加丙酮析出结晶，过滤，固体用乙醇∶0.4％HBr水溶液(3∶2)重结晶，得0.72g，收率32.1％，mp 230～2℃。
其余C类化合物按同法制备，理化常数及光谱数据见表7。
实施例11O，O’-双(1，2-二氢-2，2-二甲基-4，6-二氨基-s-三嗪-1-基)对苯二甲醇二氢溴酸盐(D5)II1(1.20g，6.22mmol)，KOH(0.35g，6.22mmol)和甲醇13ml回流0.5h后，趁热滤去无机盐，滤液浓缩，加入α，α’-二溴代对二甲苯(0.82g，3.11mmol)和DMF 5ml，室温搅拌6d，用氢溴酸调pH1，加丙酮析出结晶，过滤，固体用乙醇∶0.4％HBr水溶液(3∶2)重结晶，得0.33g，收率18.1％，mp 262～4℃。
其余D类化合物按同法制备，理化常数及光谱数据见表8。
实施例12O，O’-双(1，2-二氢-2，2-二甲基-4，6-二氨基-s-三嗪-1-基)间苯二乙醇二氢溴酸盐(E1)II1(2.00g，10.3mmol)，KOH(0.62g，10.3mmol)和甲醇20ml于反应瓶中，回流0.5h后，趁热滤去无机盐，滤液浓缩，加入间-二-(2-溴乙基)苯(1.5g，2.06mmol)和DMF 25ml，室温搅拌2周，过滤，固体用乙醇∶0.4％HBr水溶液(6∶4)重结晶，得0.37mg，收率12％，mp 211～3℃。
其余E类化合物按同法制备，理化常数见表9，光谱数据见表12。
实施例13O，O’-双(1，2-二氢-2，2-二甲基-4，6-二氨基-s-三嗪-1-基)-对-羟甲基苯乙醇二氢溴酸盐(F2)II1(1.50g，7.75mmol)，KOH(0.43g，7.75mmol)和甲醇19ml回流0.5h后，趁热滤去无机盐，滤液浓缩，加入4-溴甲基-β-溴代苯乙烷(1.08g，3.88mmol)和DMF5ml，室温搅拌8d，过滤，固体用乙醇∶0.4％HBr水溶液(3∶2)重结晶，得0.40g，收率17％，mp214～7℃。
其余F类化合物按同法制备，理化常数及光谱数据见表10。
实施例14O，O’-双(1，2-二氢-2，2-二甲基-4，6-二氨基-s-三嗪-1-基)对苯二乙醇二氢溴酸盐(G1)II1(0.80g，4.12mmol)，KOH(0.25g，4.12mmol)和甲醇10ml于反应瓶中，回流0.5h后，趁热滤去无机盐，滤液浓缩，加入对-二-(2-溴乙基)苯(0.60g，2.06mmol)和DMF 10ml，室温搅拌2周，过滤，固体用乙醇∶0.4％HBr水溶液(3∶2)重结晶，得0.17g，收率14％，mp211～3℃。
其余G类化合物按同法制备，理化常数见表11，光谱数据见表12。
实施例15片剂(重量份)实施例7的化合物1份，聚乙烯吡咯烷酮1份，淀粉5份，碳酸钙0.5份，按照本领域常规的方法制备成为片剂。
实施例16注射剂(重量份)实施例7的化合物1份，注射用水10份，按照本领域常规的方法制备成为注射剂。
效果实施例1本发明所述及的如通式I所示的双-二氨基二氢三嗪衍生物进行对罗德西亚锥虫的体外筛选，具体方法参照文献(Kaminsky R，Brun R.In vitro and invivo activities of trybizine hydrochloride against various pathogenic trypanosomespecies.Antimicrob Agent Chemother 1998，422858-2862)。结果表明大多数化合物具有较好的体外抗锥虫作用，表13列出了某些对罗德西亚锥虫的IC50小于0.01μg/ml的化合物。
表13.体外抗锥虫活性(IC50μg/ml)
以上实施例中所涉及到的原料均为市售。
权利要求
1.一种双-二氨基二氢三嗪衍生物，所述的双-二氨基二氢三嗪衍生物为具有如下结构通式I的化合物 其中，R为H、甲基或乙基；R′为C1～C7烷基，苯基，或带有一个或多个烃氧基、卤素、烃基、硝基或羟基的苯基；或者，R和R′一起形成(CH2)z，其中z为4～6；A为O(CH2)nO、(CH2)n、 其中，n为1～10，m为1～2。
2.根据权利要求1所述的双-二氨基二氢三嗪衍生物，其特征在于，该双-二氨基二氢三嗪衍生物为具有如下结构通式A～G之一的化合物
3.根据权利要求2所述的双-二氨基二氢三嗪衍生物，其特征在于，结构通式A或B中，n为5～8。
4.根据权利要求1所述的双-二氨基二氢三嗪衍生物，其特征在于，R为甲基或乙基；R′为甲基或乙基；或者，R和R′一起形成(CH2)z，其中z为4～6。
5.一种权利要求1～4任一项所述的衍生物其药学上可接受的盐、溶剂化物、光学异构体或其多晶型物。
6.根据权利要求5所述的衍生物其药学上可接受的盐、溶剂化物、光学异构体或其多晶型物，其特征在于，药学上可接受的溶剂化物为水合物或C1～C4醇或其它有机溶媒的溶剂化物。
7.根据权利要求5所述的衍生物其药学上可接受的盐、溶剂化物、光学异构体或其多晶型物，其特征在于，药学上可接受的盐包括与酸形成的盐。
8.根据权利要求7所述的衍生物其药学上可接受的盐、溶剂化物、光学异构体或其多晶型物，其特征在于，药学上可接受的盐与盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸或磷酸等无机酸的盐，与甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、苦味酸或甲磺酸等有机酸或天冬氨酸、谷氨酸酸性氨基酸的酸形成的盐。
9.一种含有治疗有效量的权利要求1～4任一项所述的衍生物和药学上可接受的载体组成的组合物。
10.一种权利要求1所述的双-二氨基二氢三嗪衍生物的制备方法，其特征在于，该双-二氨基二氢三嗪衍生物采用包括通式II的化合物与通式III的化合物反应制备而成，见下面反应式 其中，X为离去基团，R、R′和A的定义如前所述。
11.一种权利要求1所述的双-二氨基二氢三嗪衍生物的制备方法，其特征在于，该制备方法为式VI所示的二胺类化合物与双氰胺加成形成式VII所示的双胍化合物，再与羰基化合物在酸性条件下环合得式I所示的目的化合物，见下面反应式 其中，R、R′和A的定义如前所述。
12.权利要求1～4任一项所述的双-二氨基二氢三嗪衍生物在制备治疗锥虫感染性疾病药物中的应用。
全文摘要
本发明公开了一种双－二氨基二氢三嗪衍生物，所述的双－二氨基二氢三嗪衍生物为具有结构通式I的化合物其中，R为H、甲基或乙基；R′为C
文档编号A61K31/53GK101041641SQ20061002507
公开日2007年9月26日 申请日期2006年3月24日 优先权日2006年3月24日
发明者周伟澄, 金卫东, 周后元 申请人:上海医药工业研究院