专利名称：大环内酯类药物双侧链红霉素a衍生物、合成方法和用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种双侧链红霉素A类衍生物及其合成方法，和该类化合物作为抗菌、抗病毒药物的用途。
背景技术：
抗生素和抗菌剂耐药菌在迅速增多，耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、耐甲氧西林表皮葡萄球菌、耐青霉类肺炎链球菌、耐万古霉素的肠球菌等的出现，肺炎链球菌的耐药性的快速增长，多重耐药问题的出现，青霉素、大环内酯类、甲氧苄胺嘧啶-磺胺甲基异噁唑、四环素类、氟喹诺酮和氯霉素等耐药及多重耐药的肺炎链球菌社区获得性呼吸道感染逐年呈上升趋势，多重耐药的结核杆菌感染日趋严重(L.Katz and G.W.Ashley Translation and Protein SynthesisMacrolidesChem.Rev.2005(105)p499-527；G.G.Zhanel，M.Walter，A.Noreddin et al TheKetolides Drug 2002 62(12)p1771-1804)。许多抗生素因耐药而大幅减效。因此有必要加快新的抗生素的研究，设计并筛选具有新化学结构的化合物，提高对大环内酯类耐药菌抑制活性，减少及避免药物对菌株的诱导耐药，解决多重耐药问题，为临床提供更加安全有效的药物(S.Pal A Journey Across the SequentialDevelopment of Macrolides and Ketolides Related to Erythromycin Tetrahedron 20051-31；W.A.Craig Overview of Newer Antimicrobial Formulations for OvercomingPneumococcal Resistance The Amer.J.Med.2004 117(3A)16-24)。
发明内容
本发明目的是提供一种双侧链红霉素A类衍生物。
本发明的目的还提供一种上述双侧链红霉素A类衍生物的合成方法，以便更为安全、方便、高效的合成和工业化生产。
本发明的另一目的是提供一种上述双侧链红霉素A类衍生物的用途，该类衍生物可以作为抗菌、抗病毒药物的用途。
本发明的双侧链红霉素A类衍生物是具有如下结构式1的大环内酯类化合物
结构式1，其中，所述的R1表示为-R4-R5；R2表示为H、-CONR6-R7、氨酰基(OCNH2)、乙酰基、苯甲酰基、被R12取代的乙酰基和被R12取代的苯甲酰基；R3表示为H或-CONR8-R9、氨酰基(OCNH2)、乙酰基、苯甲酰基、被R12取代的乙酰基和被R12取代的苯甲酰基；R12是羟基、卤原子、硝基、羧基、C(O)H、(O)、HS、(S)、CF3、OH、NH2、氰基、含有1到4个碳原子的链条烷基、含氧烷基、含硫烷基、含硫炔基或含硫烯基、含氮烷基或含有2到4个碳原子的链条烯基、链条炔基、含氧炔基或含氧烯基、含氮炔基或含氮烯基；R4、R6、R8代表含有1～30碳原子的烃基、被R10取代的烃基，或者被一个到五个杂原子所阻断的烃基；上述的1～30碳原子烃基是1～30个碳原子的烷基、3～30个碳原子的环烷基、3～30个烯基或炔基，芳代烷基或芳代炔基；所述的R10选自羟基、卤原子、硝基、羧基、C(O)H、(O)、HS、(S)、CF3、OH、NH2、氰基、含有1到4个碳原子的链条烷基、含氧烷基、含硫烷基、含硫炔基或含硫烯基、含氮烷基或含有2到4个碳原子的链条烯基、链条炔基、含氧炔基或含氧烯基、含氮炔基或含氮烯基；R5、R7、R9代表一个含有6～12个碳原子的芳基、芳杂环基、被R11取代的芳基和被R11取代的芳杂环基；所表示的芳基是苯基、萘基或含有1～5个杂原子的三元到十元芳杂环，这些芳杂环基是含硫、含氮、含氧或者一个芳杂环内含有一种到五种上述三种不同元素氮、氧、硫的芳杂环基；R11是羟基、卤原子、硝基、羧基、C(O)H、(O)、HS、(S)、CF3、OH、NH2、氰基、含有1到4个碳原子的链条烷基、含氧烷基、含硫烷基、含硫炔基或含硫烯基、含氮烷基或含有2到4个碳原子的链条烯基、链条炔基、含氧炔基或含氧烯基、含氮炔基或含氮烯基。
上述“几个”除另外说明外，推荐为1～5个，进一步推荐为1～3个。
推荐R1＝ 推荐R2或R3＝ 式中R2或R3推荐为氢或氨酰基(OCNH2)。
本发明优选的化合物具体列出如下(1)11，12-二脱氧-5-(2-氧羰基(4-苯基)丁基)亚氨基)二甲胺糖-6-O-甲基-12，11-氧羰基((4-(苯基)丁基)亚氨基)红霉素；(2)1，12-二脱氧-5-(2-氧羰氨基)二甲胺糖-6-O-甲基-12，11-氧羰基((4-(苯丁基)亚氨基)红霉素；(3)11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-O-((4-氧羰基苯基丁基)氨基)克拉定糖-12，11-(氧羰基(4-(苯基丁基)亚氨基))红霉素；(4)11，12-二脱氧-5-(2-氧羰基(4-(3H-咪唑并(4，5b)-吡啶-3-)丁基)亚氨基)二甲胺糖-6-O-甲基-12，11-氧羰基((4-(3H-咪唑并(4，5b)-吡啶-3)丁基)亚氨基)红霉素；(5)11，12-二脱氧-5-(2-氧羰氨基)二甲胺糖-6-O-甲基-12，11-氧羰基((4-(3H-咪唑并(4，5b)-吡啶-3)丁基)亚氨基)红霉素；(6)11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-O-(4-氧羰基(4-(3H-咪唑并(4，5b)-吡啶-3)丁基氨基)克拉定糖-12，11-氧羰基((4-(3H-咪唑并(4，5b)-吡啶-3)丁基)亚氨基)红霉素；(7)11，12-二脱氧-5-(2-氧羰基(4-(1H-咪唑并(4，5b)-吡啶-1)丁基)亚氨基)二甲胺糖-6-O-甲基-12，11-氧羰基((4-(1H-咪唑并(4，5b)-吡啶-1)丁基)亚氨基)红霉素；(8)11，12-二脱氧-5-(2-氧羰氨基)二甲胺糖-6-O-甲基-12，11-氧羰基((4-(1H-咪唑并(4，5b)-吡啶-1)丁基)亚氨基)红霉素；(9)11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-O-(4-氧羰基-(4-(1H-咪唑并(4，5b)-吡啶-1)丁基)氨基)克拉定糖-12，11-氧羰基((4-(1H-咪唑并(4，5b)-吡啶-1)丁基)亚氨基)红霉素；(10)11，12-二脱氧-5-(2-氧羰基(4-((3-吡啶基)-1H-咪唑-1)丁基)亚氨基)二甲胺糖-6-O-甲基-12，11-氧羰基(4-((3-吡啶基)-1H-咪唑-1)丁基)亚氨基红霉素；(11)11，12-二脱氧-5-(2-氧羰氨基)二甲胺糖-6-O-甲基-12，11-氧羰基((4-((3-吡啶基)-1H-咪唑-1)丁基)亚氨基)红霉素；(12)11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-O-(4-氧羰基-(4-((3-吡啶基)-1H-咪唑-1)丁基氨基)克拉定糖-12，11-氧羰基((4-((3-吡啶基)-1H-咪唑-1)丁基)亚氨基)红霉素；
(13)11，12-二脱氧-5-(2-氧羰基(4-((4-吡啶基)-1H-咪唑-1)丁基)亚氨基)二甲胺糖-6-O-甲基-12，11-氧羰基((4-((4-吡啶基)-1H-咪唑-1)丁基)亚氨基)红霉素；(14)11，12-二脱氧-5-(2-氧羰氨基)二甲胺糖-6-O-甲基-12，11-氧羰基((4-((4-吡啶基)-1H-咪唑-1)丁基)亚氨基)红霉素；(15)11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-O-(4-氧羰基(4-((4-吡啶基)-1H-咪唑-1)丁基)氨基)克拉定糖-12，11-氧羰基((4-((4-吡啶基)-1H-咪唑-1)丁基)亚氨基)红霉素；(16)11，12-二脱氧-5-(2-氧羰基(4-(苯基-1H-咪唑-1)丁基)亚氨基)二甲胺糖-6-O-甲基-12，11-(氧羰基(4-(苯基-1H-咪唑-1)丁基)亚氨基)红霉素；(17)11，12-二脱氧-5-(2-氧羰氨基)二甲胺糖-6-O-甲基-12，11-(氧羰基(4-(苯基-1H-咪唑-1)丁基)亚氨基)红霉素；(18)11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-O-(4-氧羰基(4-(苯基-1H-咪唑-1)丁基氨基))克拉定糖-12，11-氧羰基((4-(苯基-1H-咪唑-1)丁基)亚氨基)红霉素；(19)11，12-二脱氧-5-(2-氧羰基(3-(5-甲氧基-1H-咪唑(4，5b)吡啶-2-巯基取代)丙基)亚氨基)二甲胺糖-6-O-甲基-12，11-氧羰基((3-((5-甲氧基-1H-咪唑(4，5b)吡啶-2-巯基取代)丙基)亚氨基)红霉素；(20)11，12-二脱氧-5-(2-氧羰氨基)二甲胺糖-6-O-甲基-12，11-氧羰基((3-(5-甲氧基-1H-咪唑(4，5b)吡啶-2-巯基取代)丙基)亚氨基)红霉素；(21)11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-O-4-氧羰基(3-(5-甲氧基-1H-咪唑(4，5b)吡啶-2-巯基取代)丙基氨基)克拉定糖-12，11-氧羰基((3-(5-甲氧基-1H-咪唑(4，5b)吡啶-2-巯基取代)丙基)亚氨基)红霉素；(22)11，12-二脱氧-5-(2-氧羰基(3-(3-吡啶基)-1H-咪唑-2-巯基取代-2)-丙基)亚氨基)二甲胺糖-6-O-甲基-12，11-氧羰基((3-(3-吡啶基)-1H-咪唑-2-巯基取代-2-丙基)亚氨基)红霉素；(23)11，12-二脱氧-5-(2-氧羰氨基)二甲胺糖-6-O-甲基-12，11-氧羰基((3-((3-吡啶基)-1H-咪唑-2-巯基取代-2-)丙基)亚氨基)红霉素；
(24)11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-O-4-氧羰基((3-((3-吡啶基)-1H-咪唑-2-巯基取代-2-)丙基氨基)克拉定糖-12，11-氧羰基((3-((3-吡啶基)-1H-咪唑-2-巯基取代-2-)丙基)亚氨基)红霉素。
本发明的另一个主题是具有结构式1的化合物的制备方法。
制备本发明结构式1所述化合物的方法，包括将适当保护的红霉素衍生物原料与R2NH2或R3NH2侧链的偶联反应，所得产物的去乙酰基硷解反应。包括使用如下方法(A)选用适当的红霉素衍生物与R6R7-NH2侧链同时在不同位置进行偶联，得到双侧链产物；(B)对所得双侧链产物的克拉定糖4″位羟基进行选择性脱保护，得到具有下列结构的化合物 结构式1。
具体地说，本发明的新型大环内酯类化合物即从克拉霉素出发，采用已知的文献报道或合成化学上公知可行的反应方法，得到适当的衍生物作为本发明的原料。如化合物1，可以采用文献J.Med.Chem，41，4080-4100，1998报道的方法制备；化合物3，可以采用文献《Protective Groups in Organic Synthesis》Third Edition.Theodora W.Greene，Peter G.M.Wuts报道的方法制备。具体操作如下(1)原料1的制备可以采用文献J.Med.Chem，41，4080-4100，1998报道方法制备。取干燥的克拉霉素溶于干燥的二氯甲烷中。加入二甲氨基砒啶，滴加醋酐。室温搅拌三小时。加入2N NaOH水溶液至pH＝8.经水，饱和食盐水洗涤后，Na2SO4干燥。浓缩后得到粗产品。硅胶柱层析得到2’，4”-二-乙酰基-6-O-甲基红霉素(2’，4”-二-乙酰基克拉霉素)。克拉霉素，二甲氨基砒啶，醋矸摩尔比为1∶0.4～1∶5～8。
取前述产物充分干燥，溶于四氢呋喃中。在-40℃，N气保护下加入双四甲基硅钠氢，此温度下搅拌2小时，缓慢滴加羰基二咪唑的N，N-二甲基甲酰氨溶液。室温搅拌20小时。加入5％KH2PO4水溶液，二氯甲烷萃取。有机相用饱和食盐水洗涤后，Na2SO4干燥。浓缩后用硅胶柱层析纯化，得预定中间产物。反应原料双四甲基硅钠氢∶羰基二咪唑摩尔比为1∶1.2～2.4∶4～8。
取前述中间产物溶于乙腈/水(10∶1)混合溶剂中，加入芳基取代丁胺。60℃搅拌4小时，加入5％KH2PO4水溶液。二氯甲烷萃取。合并有机相。依次用水，饱和食盐水洗涤后，Na2SO4干燥。浓缩后用硅胶柱层析纯化，所得产品溶于甲醇中回流4小时，得到原料1。其中反应原料芳基取代丁胺摩尔比为1∶4～6。
(2)原料3的制备取干燥的克拉霉素溶于干燥的二氯甲烷中。加入二甲氨基砒啶，滴加醋酐。室温搅拌三小时。加入2N NaOH水溶液至pH＝8经水，饱和食盐水洗涤后，Na2SO4干燥。浓缩后得到粗产品。硅胶柱层析得到2’，4”-二-乙酰基-6-O-甲基红霉素(2’，4”-二-乙酰基克拉霉素)。其中克拉霉素，二甲氨基砒啶，醋矸摩尔比为1∶0.4～1∶5～8。
2’，4”-二-乙酰基-6-O-甲基红霉素溶于甲醇中，加入摩尔比为0.1～2的碳酸钾反应1～24小时即可得原料化合物3。
本方法中所述化合物的制备方法，包括如下步骤
反应式中所述CDI为羰基二咪唑，DMF为N，N二甲基甲酰胺，Ac为乙酰基，DBU为1.8-二氮杂二环[5.4.0]十一烯-7，其中的R1、R2、R3、R8、R9如前所述。
本发明的方法进一步描述如(1)或(2)二种方法(1)由原料化合物1合成化合物2的方法在有机溶剂中和-10℃～10℃温度下，原料1、羰基二咪唑和氢化钠反应1～24小时；所得产物在有机溶剂中，和R1NH2以及1，8-二氮杂环十一烯反应1～24小时；所得产物再溶于甲醇中，室温～80℃反应1～24小时或者加入摩尔比为0.1～2的碳酸钾反应1～24小时即可得化合物2。所述的原料1、羰基二咪唑、氢化钠、R1NH2、1，8-二氮杂环十一烯和碳酸钾的摩尔比为1∶1～5∶1～3∶1～2∶1～2∶0.1～2。推荐反应温度为0℃。
(2)由原料化合物3合成化合物6的方法在有机溶剂中还-10℃～0℃温度下，将2’-O-乙酰基-克拉霉素、羰基二咪唑和氢化钠反应1～24小时；所得产物在有机溶剂中和-10℃～室温下与R1NH2和1，8-二氮杂环十一烯反应1～24小时；所得产物在C1～4的醇中反应1～24小时，通常反应2～5小时即得化合物6。所述的2’-O-乙酰基-克拉霉素、羰基二咪唑、氢化钠、R1NH2和1，8-二氮杂环十一烯的摩尔比为1∶2～5∶1～3∶2～5∶2～5。
本发明的化合物不仅合成方法简便，适合工业化生产，而且该化合物对革兰氏阳性细菌，如葡萄球菌，链球菌，肺炎球菌等均有突出的抗菌活性与抗耐药菌活性，可用于制备抗菌药物。
本发明的化合物及其它们与无机酸，有机酸的加成盐可以作为药用。如作为药物治疗细菌引起的感染，特别是治疗革兰氏阳性细菌，如葡萄球菌，链球菌，肺炎球菌等引起的感染。本发明化合物同时对下列细菌引起的感染具有活性立克次氏菌，肺炎支原体，衣原体，罗马病原体，尿血浆体，弓形体，分枝杆菌，单核细胞增多性李思特氏菌，脑膜炎球菌等引起的疾病。
本发明化合物可以同时包括含有至少一种上述定义结构的药物作为活性组分的药物组合物。将该化合物与药用辅料如赋形剂，稀释剂，稳定剂等混合制成片剂，胶囊，颗粒剂，散剂，糖浆等以胃肠道给药或以注射剂等剂型以非胃肠道形式给药。这些组合物可以通过口服，直肠，非肠道给药方式或通过涂敷与皮肤上或黏膜局部的方式给药治疗。但优选的方式是口服。本发明还提供了以上述结构式1衍生物为有效成分的抗菌组合物(药用制剂)；将该化合物与药用辅料如赋形剂，稀释剂，稳定剂等混合制成片剂，胶囊，颗粒剂，散剂，糖浆等以胃肠道给药或以注射剂等剂型以非胃肠道形式给药。上述药物制剂可以通过常规方法制备。所述辅料可以包括赋形剂，如糖类(乳糖，葡萄糖，甘露糖醇，山梨糖醇，玉米淀粉，土豆淀粉，糊精，羧甲基纤维素等。粘合剂如明胶，聚乙烯吡咯烷酮，聚乙二醇；崩解剂如羧甲基纤维素，聚乙烯吡咯烷酮；润滑剂如滑石，硬脂酸钙，硬脂酸镁，鲸蜡，硼酸，苯甲酸钠等；稳定剂如对羟基苯甲酸甲酯，对羟基苯甲酸丙酯等；矫味剂，稀释剂等。
这些组合物可以是固体或是液体，均为人用药的常用方式，比如片剂，单剂，糖衣剂，胶囊剂，颗粒剂，栓剂，注射剂，膏剂，乳剂，凝胶剂。它们的制备方法均为常规方法。
具体实施例方式
以下将结合实施例对发明做进一步说明，但并不限制本发明的范围。实施例中使用的测定仪器核磁共振光谱使用Mercury-400型核磁共振仪，质谱仪使用VGZAB-2F型质谱仪。
实施例1(1)11，12-二脱氧-5-(2-氧羰基(4-苯基)丁基)亚氨基)二甲胺糖-6-O-甲基-12，11-氧羰基((4-(苯基)丁基)亚氨基)红霉素取干燥的克拉霉素20g溶于90ml干燥的二氯甲烷中。加入1.3g二甲氨基砒啶，滴加13ml醋矸。室温搅拌三小时。加入2N NaOH水溶液至pH＝8.经水，饱和食盐水洗涤后，Na2SO4干燥。浓缩后得到粗产品。硅胶柱层析得到7.5g2’，4”-二-乙酰基-6-O-甲基红霉素(2’，4”-二-乙酰基克拉霉素)。取5g产物充分干燥，溶于50ml四氢呋喃中。在-40C，N气保护下加入NaH(TMS)20.5ml，此温度下搅拌2小时，缓慢滴加羰基二咪唑(500mg)N，N-二甲基甲酰氨溶液6ml。室温搅拌20小时。加入5％KH2PO4水溶液，二氯甲烷萃取。有机相用饱和食盐水洗涤后，Na2SO4干燥。浓缩后用硅胶柱层析纯化，得到5.2g预定中间产物。取2g前述产物溶于50ml CH3CN/H2O(10∶1)混合溶剂中，加入1.8g苯丁胺。60度搅拌4小时，加入5％KH2PO4水溶液。二氯甲烷萃取。合并有机相。依次用水，饱和食盐水洗涤后，Na2SO4干燥。浓缩后用硅胶柱层析纯化，所得产品溶于甲醇中回流4小时，得到900mg 4”-O-乙酰基-11，12-二脱氧-12，11-(氧羰基-(N-(4-(4-苯基)丁基)亚氨基))-克拉霉素。
取880mg 4”-O-乙酰基-11，12-二脱氧-12，11-(氧羰基-(N-(4-(4-苯基)丁基)亚氨基))-克拉霉素，甲苯共沸带水三次，于0℃溶解于8ml干燥的N，N-二甲基甲酰氨中，通入干燥的氮气。于0℃加入8ml 1，1’-羰基二咪唑(603mg)的N，N-二甲基甲酰氨溶液。随后将52mg氢化钠(60％)粉末分两次加入反应器，反应液变浑浊。于0℃搅拌反应5小时。加入30ml冰水，用二氯甲烷萃取(40ml×3次)，合并有机相，分别用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠粉末干燥，浓缩。得白色泡沫状固体920mg。甲苯共沸带水，溶解于8ml干燥的N，N-二甲基甲酰氨，通入干燥氮气。于室温依次加入0.28ml 4-苯基丁氨和1.57ml 1，8-二氮杂环十一烯，反应液微黄色澄清，室温搅拌反应12小时。加入饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，二氯甲烷萃取(20ml×3次)，合并有机相，分别用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠粉末干燥，浓缩。得粗产品950mg，常压硅胶柱层析，得产物420mg 11，12-二脱氧-5-(2-氧羰基-(4-苯基)丁基亚氨基)-二甲胺糖)-3-脱((2，6-二脱氧-3-(甲基-3-O-甲基-α-L-吡喃核己糖)-6-O-甲基-4”-乙酰基-12，11-(氧羰基(4-(苯基)丁基)亚氨基)红霉素。
取68mg上述产物溶解于2ml甲醇中，加入16.8mg碳酸钾粉沫，60℃油浴反应20小时，加入10ml二氯甲烷，依次用水，饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，得50mg预定产品。
13C-NMR(100MHz)δ216.0(C-9)；176.0(C-1)；157.3(12-O-C＝O)；155.4(2’-O-C＝OO)；142.5(苯环-1位C)；141.9(苯环-1位C)；128.4(苯环-2，6位C)；128.3(苯环-2，6位C)；128.3(苯环-3，5位C)；128.1(苯环-3，5位C)；125.8(苯环-4位C)；125.5(苯环-4位C)；100.8(C-1’)；95.6(C-1”)；82.4；79.6；78.8；77.7；76.2；72.7；68.1；65.8；63.4；60.1；50.2(3”-OCH3)；49.4(6-O-CH3)；45.3；45.2；43.2；40.8；40.5；38.9；38.4；35.5；35.5；35.3；34.8；30.8；29.8；29.6；29.0；28.6；；28.4；26.9；22.0；21.4；21.2；20.1；18.7；15.9；15.4；14.3；14.1；10.3；8.6；1H-NMR(400MHz)δ7.30-7.11(m，苯环10H)，4.97(dd，1H)，4.91(d，1H)，4.64(t，2H)，4.49(d，1H)，3.97(m，1H)，3.69(t，2H)，3.61(t，3H)，3.48(m，1H)，3.32(s，3H)，3.26-3.13(m，3H)，3.04(m，2H)，2.92(s，3H，6-O-CH3)，2.83(m，1H)，2.63(m，6H)，2.32(s，6H，3’-NMe2)，1.85(m，2H)，1.35(s，6H)，1.25(m，6H)，1.21(m，6H)，1.12(m，6H)，0.99(d，3H)，0.91(d，3H)，0.83(t，3H)；ESI/MSm/z 1080.8[M+H]+。
实施例2(2)11，12-二脱氧-5-(2-氧羰氨基)二甲胺糖-6-O-甲基-12，11-氧羰基((4-(苯丁基)亚氨基)红霉素将70mg干燥的6-O-甲基-4”-乙酰基-11，12-二脱氧-12，11-(氧羰基-(N-(4-(4-苯基)丁基)亚氨基))红霉素溶解于1ml干燥的N，N-二甲基甲酰氨中，降至0℃，随后加入1，1’-羰基二咪唑48mg和氢化钠(60％)4.2mg，反应液黄色澄清。0℃搅拌反应3小时，加入冰水5ml，二氯甲烷萃取(10ml×3次)，合并有机相，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，得粗产品75mg。常压硅胶柱层析分离，得产品33mg。将上述所得产品溶解于1ml甲醇中，加入碳酸钾8mg，于45℃油浴反应12小时，，二氯甲烷萃取(15ml×3次)，合并有机相，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，得粗产品19mg。常压硅胶柱层析纯化，得产物14mg。
13C-NMR(100MHz)δ215.8(C-9)；175.9(C-1)；170.3(2’-O-C＝O)；157.3(12-O-C＝O)；155.2(2’-O-C＝O)；142.5(苯环-1位C)；128.4(苯环-2，6位C)；128.1(苯环-3，5位C)；125.5(苯环-4位C)；99.8(C-1’)；95.8(C-1”)；82.4；79.5；78.6；78.5；77.2；76.1；72.6；67.3；63.1；62.9；60.2；54.5；50.2(3”-OCH3)；49.4(6-O-CH3)；45.4；44.9；43.3；40.7；38.9；38.4；38.4；35.5；35.1；29.0；26.9；22.0；21.4；21.0；20.8；20.0；18.7；18.3；15.8；14.3；14.1；10.3；8.5。
实施例3(3)11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-O-((4-氧羰基苯基丁基)氨基)克拉定糖-12，11-(氧羰基(4-(苯基丁基)亚氨基))红霉素取2.0g 2’-O-乙酰基-克拉霉素，甲苯共沸带水三次，于0℃溶解于20ml干燥的N，N-二甲基甲酰氨中，通入干燥的氮气。于0℃加入44ml 1，1’-羰基二咪唑(3.3g)的N，N-二甲基甲酰氨溶液。随后将148mg氢化钠(60％)粉末分三次加入反应器，反应液变浑浊。于0℃搅拌反应5小时。加入150ml冰水，用二氯甲烷萃取(60ml×3次)，合并有机相，分别用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠粉末干燥，浓缩。得白色泡沫状固体2.5g。甲苯共沸带水，溶解于80ml干燥的N，N-二甲基甲酰氨，通入干燥氮气。于室温依次加入0.9ml 4-苯基丁氨和4.7ml 1，8-二氮杂环十一烯，反应液微黄色澄清，室温搅拌反应12小时。加入饱和碳酸氢钠溶液180ml淬灭反应，二氯甲烷萃取(60ml×3次)，合并有机相，分别用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠粉末干燥，浓缩。得粗产品2.7g，常压硅胶柱层析，得820mg 4”-O-(N-(4-(4-苯基)丁基)氨基)甲酰基-2’-O-乙酰基-10-甲基-10，11-脱水-克拉霉素和850mg 4”-O-(N-(4-(4-苯基)丁基)氨基)甲酰基-6-O-甲基-2’-O-乙酰基-11，12-二脱氧-12，11-(氧羰基-(N-(4-(4-苯基)丁基)亚氨基))红霉素。取150mg上述产品溶解于5ml甲醇中，80℃油浴反应20小时，浓缩，得粗产品144mg，常压硅胶柱层析，得产品96mg。
13C-NMR(100MHz)δ；216.0(C-9)；176.1(C-1)；157.4(12-O-C＝O)；156.2(4”-O-C＝O)；142.6(苯环-1位C)；141.9(苯环-1位C)；128.4(苯环-2，6位C)；128.3(苯环-2，6位C和苯环-3，5位C)；128.1(苯环-3，5位C)；125.8(苯环-4位C)；125.5(苯环-4位C)；102.4(C-1’)；96.3(C-1”)；82.5；79.7；78.9；78.7；78.0；76.2；72.9；71.0；68.1；65.1；63.4；60.1；50.5(3”-OCH3)；49.6(6-O-CH3)；45.4；45.1；43.3；40.9；40.2；39.0(3’-NMe2)；35.6；35.4；35.2；29.5；29.1；28.4；26.9；22.0；21.6；20.8；20.1；18.8；18.2；15.9；14.2；14.1；10.3；9.0；ESI/MSm/z 1079[M+H]+。
实施例4(4)11，12-二脱氧-5-(2-氧羰基(4-(3H-咪唑并(4，5b)-吡啶-3-)丁基)亚氨基)二甲胺糖-6-O-甲基-12，11-氧羰基((4-(3H-咪唑并(4，5b)-吡啶-3)丁基)亚氨基)红霉素取80mg按照实施案例1方法制备得到的11，12-二脱氧-5-(2-氧羰基(4-(3H-咪唑并(4，5b)-吡啶-3-)丁基)亚氨基-二甲胺糖)-6-O-甲基-4”-乙酰基-12，11-(4-(3H-咪唑并(4，5b)-吡啶-3-)丁基)亚氨基红霉素，溶解于4ml甲醇中，加入18mg碳酸钾粉沫，60℃油浴反应24小时，加入10ml二氯甲烷，依次用水，饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，得45mg产物。
1H-NMR(400MHz)δ8.38(m，2H)，8.15(s，2H)，8.02(m，2H)，7.23(m，2H)，5.03(dd，1H)，4.97(d，1H)，4.62(t，2H)，4.54(d，1H)，3.94(m，1H)，3.71(t，2H)，3.60(t，3H)，3.48(m，1H)，.35(s，3H)，3.30-3.15(m，3H)，3.11(m，2H)，2.95(s，3H，6-O-CH3)，2.83(m，1H)，2.67(m，6H)，2.32(s，6H，3’-NMe2)，ESI/MSm/z 1161。
实施例5(5)11，12-二脱氧-5-(2-氧羰氨基)二甲胺糖-6-O-甲基-12，11-氧羰基((4-(3H-咪唑并(4，5b)-吡啶-3)丁基)亚氨基)红霉素将90mg按类似实施案例2方法制备的干燥的6-O-甲基-11，12-二脱氧-4-O-乙酰基-12，11-(氧羰基-(N-(4-(3H-咪唑并(4，5b)-吡啶-3)丁基)亚氨基))红霉素溶解于1ml干燥的N，N-二甲基甲酰氨中，降至0℃，随后加入1，1’-羰基二咪唑50mg和氢化钠(60％)5mg，反应液黄色澄清。0℃搅拌反应5小时，加入冰水5ml，二氯甲烷萃取(10ml×3次)，合并有机相，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，得粗产品63mg。常压硅胶柱层析分离，得产品43mg。将上述所得产品溶解于1ml甲醇中，加入碳酸钾4mg，于45℃油浴反应10小时，，二氯甲烷萃取(10ml×3次)，合并有机相，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，得粗产品39mg。常压硅胶柱层析纯化，得产物24mg。
13C-NMR(100MHz)δ215.0(C-9)；173.7(C-1)；170.9(2’-O-C＝O)；158(12-O-C＝O)；155.6(2’-O-C＝O)；99.4(C-1’)；93.8(C-1”)。
实施例6(6)11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-O-(4-氧羰基(3H-咪唑并(4，5b)-吡啶-3)丁基氨基)克拉定糖-12，11-氧羰基((4-((3H-咪唑并(4，5b)-吡啶-3)丁基)亚氨基)红霉素取2.0g 2’-O-乙酰基-克拉霉素，甲苯共沸带水三次，于0℃溶解于20ml干燥的N，N-二甲基甲酰氨中，通入干燥的氮气。于0℃加入44ml 1，1’-羰基二咪唑(3.3g)的N，N-二甲基甲酰氨溶液。随后将148mg氢化钠粉末分三次加入反应器，反应液变浑浊。于0℃搅拌反应5小时。加入150ml冰水，用二氯甲烷萃取(60ml×3次)，合并有机相，分别用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠粉末干燥，浓缩。得白色泡沫状固体2.5g。取200mg该泡沫状固体，甲苯共沸带水，溶解于5ml干燥的N，N-二甲基甲酰氨，通入干燥氮气。于室温依次加入90mg 4-(3H-咪唑[4，5-b]吡啶-3-基)-1-丁胺和0.4ml 1，8-二氮杂环十一烯，反应液微黄色澄清，室温搅拌反应12小时。加入饱和碳酸氢钠溶液8ml淬灭反应，乙酸乙酯萃取(5ml×3次)，合并有机相，甲苯浓缩。得粗产品187mg，常压硅胶柱层析，得到85mg4”-O-(N-(4-(3-3H-咪唑[4，5-b]-吡啶基)丁基)氨基)甲酰基-2’-O-乙酰基-11，12-二脱氧-12，11-(氧羰基-(N-(4-(3-3H-咪唑[4，5-b]-吡啶基)丁基)亚氨基))-6-O-甲基-红霉素。取40mg上述产品溶解于2ml甲醇中，80℃油浴反应20小时，浓缩，得粗产品32mg，常压硅胶柱层析，得产品25mg。
13C-NMR(100MHz)δ216.1(C-9)；176.2(C-1)；157.3(12-O-C＝O)；156.4(4”-O-C＝O)；146.9(2个杂环-4位C)；144.1(杂环-2位C)；144.1(杂环-2位C)；144.0(杂环-8位C)；143.9(杂环-8位C)；135.3(2个杂环-5位C)；127.8(杂环-6位C)；127.6(杂环-6位C)；118.1(杂环-7位C)；117.9(杂环-7位C)；102.1(C-1’)；96.3(C-1”)；82.6；80.2；78.7；76.1；73.0；70.7；67.5；65.1；63.3；63.3；59.8；52.9；50.3(3”-O-CH3)；49.3(6-O-CH3)；45.3；45.0；43.4；43.1；42.6；40.2(3’-NMe2)；40.0；38.9；38.8；35.1；29.5；27.4；27.0；26.9；24.4；21.8；21.2；20.8；20.1；18.7；18.1；16.0；14.1；14.0；10.3；9.2；1H-NMR(400MHz)δ8.34(m，2H，2个杂环-8位H)，8.11(s，1H，杂环-2位H)，8.07(s，1H，杂环-2位H)，8.00(m，2H，2个杂环-8位H)，7.18(m，2H，杂环-7位H)，4.90(m，2H)，4.50(d，2H)，4.31(t，3H)，4.21(m，1H)3.56(m)，3.26(s，3H，6-O-CH3)，3.04(m，2H)，2.83(s，3H)，2.51(s，6H，3’-NMe2)，1.94(m，3H)，1.83(m，1H)，1.66(m，2H)，1.42(t，12H)，1.34(d，6H)，0.94(d，3H)，1.10(m，15H)，0.78(t，3H)；ESI/MSm/z 1162.8[M+H]+。
实施例7(7)11，12-二脱氧-5-(2-氧羰基(4-(1H-咪唑并(4，5b)-吡啶-1)丁基)亚氨基)二甲胺糖-6-O-甲基-12，11-氧羰基((4-(1H-咪唑并(4，5b)-吡啶-1)丁基)亚氨基)红霉素取46mg按照类似实施案例1方法制备得到的中间体11，12-二脱氧-5-(2-氧羰基(4-(1H-咪唑并(4，5b)-吡啶-1)丁基)亚氨基-二甲胺糖)-6-O-甲基-4”-乙酰基-12，11-(4-(1H-咪唑并(4，5b)-吡啶-1)丁基)亚氨基红霉素，溶解于2ml甲醇中，加入10.4mg碳酸钾粉末，60℃油浴反应20小时，加入10ml二氯甲烷，依次用水，饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，得28mg标题产物。
1H-NMR(400MHz)8.60(2H)，8.10(2H)，8.09(2H)，7.74(2H)，7.20(2H)，4.74，2.74，2.50，2.00，1.90，1.53；ESI/MSm/z 1161。
实施例8(8)11，12-二脱氧-5-(2-氧羰氨基)二甲胺糖-6-O-甲基-12，11-氧羰基((4-(1H-咪唑并(4，5b)-吡啶-1)丁基)亚氨基)红霉素将40mg按类似实施案例2方法制备的干燥的6-O-甲基-11，12-二脱氧-4-O-乙酰基-12，11-(氧羰基-(N-(4-(3H-咪唑并(4，5b)-吡啶-3)丁基)亚氨基))红霉素溶解于1ml干燥的N，N-二甲基甲酰氨中，降至0℃，随后加入1，1’-羰基二咪唑30mg和氢化钠(60％)4mg，反应液黄色澄清。0℃搅拌反应4小时，加入冰水5ml，二氯甲烷萃取(10ml×3次)，合并有机相，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，得粗产品33mg。将上述粗产品溶解于1ml甲醇中，加入碳酸钾3mg，于45℃油浴反应12小时，，二氯甲烷萃取(10ml×3次)，合并有机相，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，得粗产品29mg。常压硅胶柱层析纯化，得产物20mg。
13C-NMR(100MHz)δ215.7(C-9)；175.7(C-1)；172.2(4”-O-C＝O)；153.6(12-O-C＝O)；155.3(2’-O-C＝O)；97.9(C-1’)；935.1(C-1”)。
实施例9(9)11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-O-(4-氧羰基-(4-(1H-咪唑并(4，5b)-吡啶-1)丁基)氨基)克拉定糖-12，11-氧羰基((4-(1H-咪唑并(4，5b)-吡啶-1)丁基)亚氨基)红霉素取2.0g 2’-O-乙酰基-克拉霉素，甲苯共沸带水三次，于0℃溶解于20ml干燥的N，N-二甲基甲酰氨中，通入干燥的氮气。于0℃加入44ml 1，1’-羰基二咪唑(3.3g)的N，N-二甲基甲酰氨溶液。随后将148mg氢化钠粉末分三次加入反应器，反应液变浑浊。于0℃搅拌反应5小时。加入150ml冰水，用二氯甲烷萃取(60ml×3次)，合并有机相，分别用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠粉末干燥，浓缩。得白色泡沫状固体2.5g。取200mg该泡沫状固体，甲苯共沸带水，溶解于5ml干燥的N，N-二甲基甲酰氨，通入干燥氮气。于室温依次加入109mg 4-(1H-咪唑[4，5-b]吡啶-1-基)-1-丁胺和0.4ml 1，8-二氮杂环十一烯，反应液微黄色澄清，室温搅拌反应12小时。加入饱和碳酸氢钠溶液8ml淬灭反应，乙酸乙酯萃取(5ml×3次)，合并有机相，甲苯浓缩。得粗产品200mg。将上述所得产品溶解于10ml甲醇中，加入碳酸钾40mg，于45℃油浴反应10小时，，二氯甲烷萃取(10ml×3次)，合并有机相，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，得粗产品139mg。常压硅胶柱层析纯化，得产物86mg。
常压硅胶柱层析，得66mg标题化合物。
1H-NMR(400MHz)8.59(2H)，8.10(2H)，8.07(2H)，7.30-7.10，4.87，4.65，2.60，2.32；ESI/MSm/z 1161。
实施例10(10)11，12-二脱氧-5-(2-氧羰基(4-(3-吡啶基)-1H-咪唑-1)丁基)亚氨基)二甲胺糖-6-O-甲基-12，11-氧羰基((4-((3-吡啶基)-1H-咪唑-1)丁基)亚氨基)红霉素按照实施例1方法进行，不同在于使用(4-(3-吡啶基)-1H-咪唑-1)丁基氨基作为取代基，得到标题产物。
1H-NMR(400MHz)8.87(2H)，8.62(2H)，8.07(2H)，7.40-7.55，7.30(2H)，4.90，4.87，4.60，4.51，4.01，3.72，3.62，3.48，3.32，3.26-3.13，3.05，2.97，2.84，2.32。
实施例11(11)11，12-二脱氧-5-(2-氧羰氨基)二甲胺糖-6-O-甲基-12，11-氧羰基((4-((3-吡啶基)-1H-咪唑-1)丁基)亚氨基)红霉素按照实施例2方法进行，不同在于使用(4-(3-吡啶基)-1H-咪唑-1)丁基氨基作为取代基，得到标题产物。
实施例12(12)11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-O-(4-氧羰基-(4-((3-吡啶基)-1H-咪唑-1)丁基氨基)克拉定糖-12，11-氧羰基((4-((3-吡啶基)-1H-咪唑-1)丁基)亚氨基)红霉素按照实施例3方法进行，不同在于使用(4-(3-吡啶基)-1H-咪唑-1)丁基氨基作为取代基，得到标题产物。
1H-NMR(400MHz)8.91(2H)，8.64(2H)，8.10(2H)，7.40-7.55(m)，7.33，4.67，3.67，3.07，2.32。
实施例13(13)11，12-二脱氧-5-(2-氧羰基(4-((4-吡啶基)-1H-咪唑-1)丁基)亚氨基)二甲胺糖-6-O-甲基-12，11-氧羰基((4-((4-吡啶基)-1H-咪唑-1)丁基)亚氨基)红霉素按照实施例1方法进行，不同在于使用(4-(4-吡啶基)-1H-咪唑-1)丁基氨基作为取代基，得到标题产物。
1H-NMR(400MHz)8.55(2H)，7.60-7.75(m)，7.20(2H)，6.09，4.90，4.67，4.53，4.05，3.77，3.67，3.58，3.32，3.27-3.20，3.05，3.06，2.80，2.32。
实施例14(14)11，12-二脱氧-5-(2-氧羰氨基)二甲胺糖-6-O-甲基-12，11-氧羰基((4-((4-吡啶基)-1H-咪唑-1)丁基)亚氨基)红霉素按照实施例2方法进行，不同在于使用(4-(4-吡啶基)-1H-咪唑-1)丁基氨基作为取代基，得到标题产物。
实施例15(15)11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-O-(4-氧羰基(4-((4-吡啶基)-1H-咪唑-1)丁基)氨基)克拉定糖-12，11-氧羰基((4-((4-吡啶基)-1H-咪唑-1)丁基)亚氨基)红霉素按照实施例3方法进行，不同在于使用(4-(4-吡啶基)-1H-咪唑-1)丁基氨基作为取代基，得到标题产物。
1H-NMR(400MHz)8.56(4H)，7.37-7.60(m)，7.27，4.79，3.66，3.07，2.35。
实施例16
(16)11，12-二脱氧-5-(2-氧羰基(4-(苯基-1H-咪唑-1)丁基)亚氨基)二甲胺糖-6-O-甲基-12，11-氧羰基((4-((苯基-1H-咪唑-1)丁基)亚氨基)红霉素按照实施例1方法进行，不同在于使用(4-(苯基)-1H-咪唑-1)丁基氨基作为取代基，得到标题产物。
1H-NMR(400MHz)8.00(2H)，7.97(2H)，7.49(2H)，7.20-7.35(m)，4.93，4.77，4.65，4.54，4.00，3.85，3.65，3.58，3.36，3.36-3.23，3.05，2.91，2.80，2.32。
实施例17(17)11，12-二脱氧-5-(2-氧羰氨基)二甲胺糖-6-O-甲基-12，11-氧羰基((4-((苯基-1H-咪唑-1)丁基)亚氨基)红霉素按照实施例2方法进行，不同在于使用(4-(苯基)-1H-咪唑-1)丁基氨基作为取代基，得到标题产物。
实施例18(18)11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-O-(4-氧羰基((苯基-1H-咪唑-1)丁基氨基)克拉定糖-12，11-氧羰基((4-(((苯基-1H-咪唑-1)丁基)亚氨基)红霉素按照实施例3方法进行，不同在于使用(4-(苯基)-1H-咪唑-1)丁基氨基作为取代基，得到标题产物。
1H-NMR(400MHz)7.99(2H)，7.87(2H)，7.59(2H)，7.20-7.35(m)，4.93(m，2H)，4.57(d，2H)，4.39(t，3H)，4.25(m，1H)，3.50(m)，3.23(s，3H，6-O-CH3)，3.04(m，2H)，2.86(s，3H)，2.57(s，6H，3’-NMe2)，1.93(m，3H)，1.82(m，1H)，1.67(m，2H)，1.40(t，12H)，1.35(d，6H)，0.99(d，3H)，1.13(m，15H)，0.78(t，3H)。
实施例19(19)11，12-二脱氧-5-(2-氧羰基(3-(5-甲氧基-1H-咪唑(4，5b)吡啶-2-巯基取代)丙基)亚氨基)二甲胺糖-6-O-甲基-12，11-氧羰基((3-((5-甲氧基-1H-咪唑(4，5b)吡啶-2-巯基取代)丙基)亚氨基)红霉素取35mg相应中间体，溶解于1ml甲醇中，加入7.8mg碳酸钾粉末，60℃油浴反应20小时，加入10ml二氯甲烷，依次用水，饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，得22mg标题产物。
1H-NMR(400MHz)7.72(2H)，6.68(2H)，4.98(dd，1H)，4.94(d，1H)，4.53(d，1H)，4.07(25’-OCH3)，3.95(m，1H)，3.76(2CH2)，3.62(t，3H)，3.47(m，1H)，3.40(2CH2)，3.31(s，3H)，3.27-3.15(m，3H)，2.92(s，3H，6-O-CH3)，2.85(m，1H)，2.60(m，6H)，2.32(s，6H，3’-NMe2)，1.89(4CH2)，ESI/MSm/z 1197。
实施例20(20)11，12-二脱氧-5-(2-氧羰氨基)二甲胺糖-6-O-甲基-12，11-氧羰基((3-(5-甲氧基-1H-咪唑(4，5b)吡啶-2-巯基取代)丙基)亚氨基)红霉素按照实施例2方法进行，得到标题产物。
实施例21(21)11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-O-(4-氧羰基(3-(5-甲氧基-1H-咪唑(4，5b)吡啶-2-巯基取代)丙基氨基)克拉定糖-12，11-氧羰基((3-(5-甲氧基-1H-咪唑(4，5b)吡啶-2-巯基取代)丙基)亚氨基)红霉素按照实施例3方法进行，所不同的是使用(3-(5-甲氧基-1H-咪唑(4，5b)吡啶-2-巯基取代)丙基)亚氨基作为取代基，得到标题产物。
1H-NMR(400MHz)δ7.73(2H)，6.65(2H)，4.90(m，2H)，4.50(d，2H)，4.04(25’-OCH3)，4.31(t，3H)，4.21(m，1H)，3.76(2CH2)，3.56(m)，3.40(2CH2)，3.26(s，3H，6-O-CH3)，3.04(m，2H)，2.83(s，3H)，2.51(s，6H，3’-NMe2)，1.89(4CH2)，1.83(m，1H)。
实施例22(22)11，12-二脱氧-5-(2-氧羰基(3-(3-吡啶基)-1H-咪唑-2-巯基取代-2)-丙基)亚氨基)二甲胺糖-6-O-甲基-12，11-氧羰基((3-(3-吡啶基)-1H-咪唑-2-巯基取代-2-丙基)亚氨基)红霉素取58mg相应中间体，溶解于2.0ml甲醇中，加入碳酸钾8mg，于45℃油浴反应10小时，，二氯甲烷萃取(10ml×3次)，合并有机相，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，得粗产品139mg。常压硅胶柱层析纯化，得产物55mg。
1H-NMR(400MHz)9.03(2H)，8.67(2H)，8.44(2H)，7.82(2H)，7.75(2H)，4.95(dd，1H)，4.92(d，1H)，4.63(t，2H)，4.56(d，1H)，3.96(m，1H)，3.67(t，2H)，3.68(t，3H)，3.49(m，1H)，3.31(s，3H)，3.25-3.19(m，3H)，3.09(m，2H)，2.95(s，3H，6-O-CH3)，2.88(m，1H)，2.69(m，6H)，2.35(s，6H，3’-NMe2)，1.87(m，2H)，ESI/MSm/z 1197。
实施例23(23)11，12-二脱氧-5-(2-氧羰氨基)二甲胺糖-6-O-甲基-12，11-氧羰基((3-((3-吡啶基)-1H-咪唑-2-巯基取代-2-)丙基)亚氨基)红霉素按照实施例2方法进行，得到标题产物。
实施例24(24)11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-O-4-氧羰基((3-((3-吡啶基)-1H-咪唑-2-巯基取代-2-)丙基氨基)克拉定糖-12，11-氧羰基((3-((3-吡啶基)-1H-咪唑-2-巯基取代-2-)丙基)亚氨基)红霉素按照实施例3方法进行，所不同的是使用(3-((3-吡啶基)-1H-咪唑-2-巯基取代-2-)丙基)亚氨基作为取代基，得到标题产物。
1H-NMR(400MHz)9.02(2H)，8.762(2H)，8.54(2H)，7.73(2H)，7.70(2H)，4.91(m，2H)，4.54(d，2H)，4.32(t，3H)，4.23(m，1H)，3.59(m)，3.27(s，3H，6-O-CH3)，3.05(m，2H)，2.85(s，3H)，2.50(s，6H，3’-NMe2)，1.97(m，3H)。
实施例25用下述体外抗菌活性实验提供了上述化合物在抗菌方面的用途。
(1)实验方法采用NCCL提出的标准琼脂平皿二倍稀释法对化合物进行最小抑菌(MIC)测定。以MIC值判断样品抗菌活性及抗菌作用强弱。
(2)对照药阿齐霉素，克拉霉素(3)测定菌 表格中所述MRSA为耐甲氧西林金黄色葡萄球菌，MSSA为甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌。
实验证明，上述方法制备的本发明结构式1的化合物具有抗菌与抗耐药菌活性，可用于制备抗菌药物。
权利要求
1.一种红霉素A类衍生物，其结构式如下 其中，所述的R1表示为-R4-R5；R2表示为H、-CONR6-R7、氨酰基、乙酰基、苯甲酰基、被R12取代的乙酰基和被R12取代的苯甲酰基；R3表示为H或-CONR8-R9、氨酰基、乙酰基、苯甲酰基、被R12取代的乙酰基和被R12取代的苯甲酰基；R12是羟基、卤原子、硝基、羧基、C(O)H、(O)、HS、(S)、CF3、OH、NH2、氰基、含有1到4个碳原子的链条烷基、含氧烷基、含硫烷基、含硫炔基或含硫烯基、含氮烷基或含有2到4个碳原子的链条烯基、链条炔基、含氧炔基或含氧烯基、含氮炔基或含氮烯基；R4、R6、R8代表含有1～30碳原子的烃基、被R10取代的烃基，或者被一个到五个杂原子所阻断的烃基；上述的1～30碳原子烃基是1～30个碳原子的烷基、3～30个碳原子的环烷基、3～30个烯基或炔基，芳代烷基或芳代炔基；所述的R10选自羟基、卤原子、硝基、羧基、C(O)H、(O)、HS、(S)、CF3、OH、NH2、氰基、含有1到4个碳原子的链条烷基、含氧烷基、含硫烷基、含硫炔基或含硫烯基、含氮烷基或含有2到4个碳原子的链条烯基、链条炔基、含氧炔基或含氧烯基、含氮炔基或含氮烯基；R5、R7、R9代表一个含有6～12个碳原子的芳基、芳杂环基、被R11取代的芳基和被R11取代的芳杂环基；所表示的芳基是苯基、萘基或含有1～5个杂原子的三元到十元芳杂环，这些芳杂环基是含硫、含氮、含氧或者一个芳杂环内含有一种到五种上述三种不同元素氮、氧、硫的芳杂环基；R11是羟基、卤原子、硝基、羧基、C(O)H、(O)、HS、(S)、CF3、OH、NH2、氰基、含有1到4个碳原子的链条烷基、含氧烷基、含硫烷基、含硫炔基或含硫烯基、含氮烷基或含有2到4个碳原子的链条烯基、链条炔基、含氧炔基或含氧烯基、含氮炔基或含氮烯基。
2.如权利要求1所述的衍生物，其特征是所述的烷基、烯基或炔基是甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、癸基、十二烷基、三十烷基、乙烯基烯丙基乙炔基、丙炔基、环丙基、环丁基、环戊基或环己基；所述的芳基是苯基或萘基。
3.如权利要求1所述的衍生物，其特征是所述的所述的芳杂环基是噻吩基、呋喃基、吡咯基、噻唑基、恶唑基、三氮唑基、四氮唑基、咪唑基、噻二唑基、吡唑或异吡唑基、吡啶基、嘧啶基、达嗪、吡嗪基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻唑基或喹啉基。
4.如权利要求1所述的衍生物，其特征时所述的R1为-R4R5，所述的R2为-CONR6R7，所述的R3为-CONR8R9，其中所述的R4、R6或R8为含有1～8个碳原子的烃基或含有1～5个氮、磷、硫或氧杂原子的烃基、R10取代的烃基；所述的R10取代基选自卤素、C(O)H、(O)、HS、CF3、OH、C1～C4的烷基、卤素、NH2。
5.如权利1要求所述的衍生物，其特征是R1为如下基团之一 或
6.如权利要求1所述的衍生物，其特征是所述的R2或R3为如下基团之一 或
7.如权利要求1所述的衍生物，其特征在于该化合物是如下的化合物(1)11，12-二脱氧-5-(2-氧羰基(4-苯基)丁基)亚氨基)二甲胺糖-6-O-甲基-12，11-氧羰基((4-(苯基)丁基)亚氨基)红霉素；(2)1，12-二脱氧-5-(2-氧羰氨基)二甲胺糖-6-O-甲基-12，11-氧羰基((4-(苯丁基)亚氨基)红霉素；(3)11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-O-((4-氧羰基苯基丁基)氨基)克拉定糖-12，11-(氧羰基(4-(苯基丁基)亚氨基))红霉素；(4)11，12-二脱氧-5-(2-氧羰基(4-(3H-咪唑并(4，5b)-吡啶-3-)丁基)亚氨基)二甲胺糖-6-O-甲基-12，11-氧羰基((4-(3H-咪唑并(4，5b)-吡啶-3)丁基)亚氨基)红霉素；(5)11，12-二脱氧-5-(2-氧羰氨基)二甲胺糖-6-O-甲基-12，11-氧羰基((4-(3H-咪唑并(4，5b)-吡啶-3)丁基)亚氨基)红霉素；(6)11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-O-(4-氧羰基(4-(3H-咪唑并(4，5b)-吡啶-3)丁基氨基)克拉定糖-12，11-氧羰基((4-(3H-咪唑并(4，5b)-吡啶-3)丁基)亚氨基)红霉素；(7)11，12-二脱氧-5-(2-氧羰基(4-(1H-咪唑并(4，5b)-吡啶-1)丁基)亚氨基)二甲胺糖-6-O-甲基-12，11-氧羰基((4-(1H-咪唑并(4，5b)-吡啶-1)丁基)亚氨基)红霉素；(8)11，12-二脱氧-5-(2-氧羰氨基)二甲胺糖-6-O-甲基-12，11-氧羰基((4-(1H-咪唑并(4，5b)-吡啶-1)丁基)亚氨基)红霉素；(9)11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-O-(4-氧羰基-(4-(1H-咪唑并(4，5b)-吡啶-1)丁基)氨基)克拉定糖-12，11-氧羰基((4-(1H-咪唑并(4，5b)-吡啶-1)丁基)亚氨基)红霉素；(10)11，12-二脱氧-5-(2-氧羰基(4-((3-吡啶基)-1H-咪唑-1)丁基)亚氨基)二甲胺糖-6-O-甲基-12，11-氧羰基(4-((3-吡啶基)-1H-咪唑-1)丁基)亚氨基红霉素；(11)11，12-二脱氧-5-(2-氧羰氨基)二甲胺糖-6-O-甲基-12，11-氧羰基((4-((3-吡啶基)-1H-咪唑-1)丁基)亚氨基)红霉素；(12)11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-O-(4-氧羰基-(4-((3-吡啶基)-1H-咪唑-1)丁基氨基)克拉定糖-12，11-氧羰基((4-((3-吡啶基)-1H-咪唑-1)丁基)亚氨基)红霉素；(13)11，12-二脱氧-5-(2-氧羰基(4-((4-吡啶基)-1H-咪唑-1)丁基)亚氨基)二甲胺糖-6-O-甲基-12，11-氧羰基((4-((4-吡啶基)-1H-咪唑-1)丁基)亚氨基)红霉素；(14)11，12-二脱氧-5-(2-氧羰氨基)二甲胺糖-6-O-甲基-12，11-氧羰基((4-((4-吡啶基)-1H-咪唑-1)丁基)亚氨基)红霉素；(15)11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-O-(4-氧羰基(4-((4-吡啶基)-1H-咪唑-1)丁基)氨基)克拉定糖-12，11-氧羰基((4-((4-吡啶基)-1H-咪唑-1)丁基)亚氨基)红霉素；(16)11，12-二脱氧-5-(2-氧羰基(4-(苯基-1H-咪唑-1)丁基)亚氨基)二甲胺糖-6-O-甲基-12，11-(氧羰基(4-(苯基-1H-咪唑-1)丁基)亚氨基)红霉素；(17)11，12-二脱氧-5-(2-氧羰氨基)二甲胺糖-6-O-甲基-12，11-(氧羰基(4-(苯基-1H-咪唑-1)丁基)亚氨基)红霉素；(18)11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-O-(4-氧羰基(4-(苯基-1H-咪唑-1)丁基氨基))克拉定糖-12，11-氧羰基((4-(苯基-1H-咪唑-1)丁基)亚氨基)红霉素；(19)11，12-二脱氧-5-(2-氧羰基(3-(5-甲氧基-1H-咪唑(4，5b)吡啶-2-巯基取代)丙基)亚氨基)二甲胺糖-6-O-甲基-12，11-氧羰基((3-((5-甲氧基-1H-咪唑(4，5b)吡啶-2-巯基取代)丙基)亚氨基)红霉素；(20)11，12-二脱氧-5-(2-氧羰氨基)二甲胺糖-6-O-甲基-12，11-氧羰基((3-(5-甲氧基-1H-咪唑(4，5b)吡啶-2-巯基取代)丙基)亚氨基)红霉素；(21)11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-O-4-氧羰基(3-(5-甲氧基-1H-咪唑(4，5b)吡啶-2-巯基取代)丙基氨基)克拉定糖-12，11-氧羰基((3-(5-甲氧基-1H-咪唑(4，5b)吡啶-2-巯基取代)丙基)亚氨基)红霉素；(22)11，12-二脱氧-5-(2-氧羰基(3-(3-吡啶基)-1H-咪唑-2-巯基取代-2)-丙基)亚氨基)二甲胺糖-6-O-甲基-12，11-氧羰基((3-(3-吡啶基)-1H-咪唑-2-巯基取代-2-丙基)亚氨基)红霉素；(23)11，12-二脱氧-5-(2-氧羰氨基)二甲胺糖-6-O-甲基-12，11-氧羰基((3-((3-啶基)-1H-咪唑-2-巯基取代-2-)丙基)亚氨基)红霉素或(24)11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-O-4-氧羰基((3-((3-吡啶基)-1H-咪唑-2-巯基取代-2-)丙基氨基)克拉定糖-12，11-氧羰基((3-((3-吡啶基)-1H-咪唑-2-巯基取代-2-)丙基)亚氨基)红霉素。
8.一种如权利要求1所述的红霉素A类衍生物的制备方法，其特征是如(1)或(2)二种方法(1)由原料化合物1合成化合物2的方法在有机溶剂中和-10℃～0℃温度下，原料1、羰基二咪唑和氢化钠反应1～24小时；所得产物在有机溶剂中，和R1NH2以及1，8-二氮杂环十一烯反应1～24小时；所得产物再溶于甲醇中，室温～80℃反应1～24小时或者加入摩尔比为0.1～2的碳酸钾反应1～24小时即可得化合物2；所述的原料1、羰基二咪唑、氢化钠、R1NH2、1，8-二氮杂环十一烯和碳酸钾的摩尔比为1∶1～5∶1～3∶1～2∶1～2∶0.1～2。(2)由原料化合物3合成化合物6的方法在有机溶剂中和-10℃～0℃温度下，将2’-O-乙酰基-克拉霉素、的羰基二咪唑和氢化钠反应1～24小时；所得产物在有机溶剂中和-10℃～室温下与R1NH2和1，8-二氮杂环十一烯反应1～24小时；所得产物在C1～4的醇中反应1～24小时，通常反应2～5小时即得化合物6；所述的2’-O-乙酰基-克拉霉素、羰基二咪唑、氢化钠、R1NH2和1，8-二氮杂环十一烯的摩尔比为1∶2～5∶1～3∶2～5∶2～5；所述的原料1和化合物3的结构式如下 原料1 ， 原料3；式中的R1，R2，R3以及R’，R”的定义如权利要求1所述。
9.一种如权利要求1所述的衍生物的用途，其特征是用于制备抗菌、抗病毒药物。
10.一种如权利要求9所述的衍生物的用途，其特征是所述的药物是治疗下述疾病的药物SARS病菌感染症；葡萄球菌感染症，面部或皮肤的恶葡萄球菌感染、化脓性皮炎、伤口的感染或化脓、疖子、痈、蜂窝状组织炎、胆毒和痤疮、初期感染的急性咽喉炎、流行性感冒后的咽炎、支气管肺炎、肺部化脓、链球菌感染的疾病、肺炎球菌引起的肺炎、白喉；流行性感冒嗜血杆菌属、立克次体、罗马病原体、肺炎支原体、衣原体、尿血浆体、弓形体、分枝杆菌、单核细胞增多性李思特氏菌、脑膜炎球菌的感染。
全文摘要
本发明涉及一种双侧链红霉素A类衍生物及它们的制备方法，药物组合物的制备方法和用于制备潜在的抗菌、抗病毒药物的用途，见结构通式。
文档编号A61P31/00GK1865274SQ20061002775
公开日2006年11月22日 申请日期2006年6月19日 优先权日2006年6月19日
发明者刘露, 金志平, 许蓬, 雷平生, 陈见阳 申请人:中国医学科学院药物研究所, 浙江京新药业股份有限公司