专利名称：含有两亲性聚合物的自微乳化组合物及其制备方法
技术领域：
本发明涉及的是一种属于药物制剂技术领域的组合物及其制备方法，具体地说，是一种含有两亲性聚合物的自微乳化组合物及其制备方法。
背景技术：
自微乳化组合物是由油相、表面活性剂(即乳化剂)和助乳化剂组成的均一透明的含药组合物，当亲水性表面活性剂的含量较高(≥40％，W/W)或表面活性剂加上助乳化剂，组合物加水后在轻微搅动下就能制得微乳。自微乳化组合物易于制备，服用方便，在体内生理条件下即可自发形成微乳，稳定性好，工业化生产方便，免疫抑制剂环孢素A自微乳化组合物软胶囊成功用于临床也使自微乳化组合物成为研究的热点。自微乳化组合物可作为难溶性药物、难吸收、易发生水解药物的载体。口服后与胃肠液接触自发形成载药小乳滴，增加了药物的分散程度，在胃肠道均匀、快速分布，药物易于透过胃肠壁水化层，提高了渗透率。自微乳化组合物也可部分经淋巴管吸收克服首过效应，一定程度上可避免药物在胃肠道内被酶水解，有助于提高生物利用度。
两亲性聚合物由聚乙二醇和聚酯共聚所得。其中聚酯包括聚己内酯、聚丙交酯、聚丙交酯乙交酯共聚物、聚己内酯丙交酯共聚物，由于这些聚酯对人体安全性高，且具有生物可降解性，已被美国食品药品监管局(FDA)批准，被广泛用于人体组织工程支架材料，如骨板、组织修复器件、手术缝合线等。同时它们作为药物释放体系的载体也得到了广泛的应用。聚乙二醇(PEG)，包括两端羟基的聚乙二醇和单甲氧基聚乙二醇醚，具有独特的生物相容性和理化特性如亲水性、能溶于水及有机溶剂、无毒性、无抗原性和免疫原性等，因而聚乙二醇在生物医药及生物技术方面得到了广泛的应用。研究人员利用聚乙二醇的亲水性，将聚酯引入聚合物，制备出聚乙二醇-聚酯两亲性聚合物。两亲性聚合物的制备可以通过开环反应或脱水酯化反应制得。所制备的两亲性聚合物包括聚乙二醇-聚己内酯共聚物、聚乙二醇-聚丙交酯共聚物、聚乙二醇-聚丙交酯乙交酯共聚物、聚乙二醇-聚己内酯丙交酯共聚物，这些两亲性聚合物已被广泛用于聚合物胶束、聚合物微球等的研究。
经对现有技术的文献检索发现，沈熊等人在《复旦学报(医学版)》(2003，30180)上发表了论文“自乳化和自微乳化释药系统”。该论文指出，除了环孢素A自微乳化组合物胶囊以外，其它自微乳化组合物产品还很少，其中必须用到高浓度表面活性剂是其重要的原因之一，因为高浓度的表面活性剂可能引起制剂对人体刺激性和毒副作用。另外在文献检索中没有发现将聚乙二醇-聚酯这类两亲性聚合物应用于自微乳化组合物的报道。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术中的不足，提供一种含有两亲性聚合物的自微乳化组合物及其制备方法，由于两亲性聚合物的加入，降低表面活性剂的用量，使自微乳化后产生的微乳粒径减小，同时这种自微乳化组合物可应用于口服或胃肠外途径给药。
本发明是通过以下技术方案实现的本发明中，组合物的组分及其重量百分比为两亲性聚合物5％-50％，乳化剂15％-65％，助乳化剂5％-30％，油相10％-60％和药物0.1％-10％。
所述的两亲性聚合物，其重量百分比进一步限定为10％-30％。
所述的两亲性聚合物是以下的任意一种或多种聚乙二醇-聚己内酯共聚物、聚乙二醇-聚丙交酯共聚物、聚乙二醇-聚丙交酯乙交酯共聚物、聚乙二醇-聚己内酯丙交酯共聚物。
所述的聚乙二醇包括两端羟基的聚乙二醇和单甲氧基聚乙二醇醚。
所述的两亲性聚合物，其分子量为聚乙二醇的重均分子量在1000-10000之间，聚酯的重均分子量在200-6000之间。
所述的聚酯是指聚己内酯、聚丙交酯、聚丙交酯乙交酯共聚物、聚己内酯丙交酯共聚物。
所述的聚乙二醇的重均分子量，进一步限定在1500-6000之间。
所述的聚酯的重均分子量，进一步限定在400-3000之间。
所述的乳化剂是以下的任意一种或多种聚氧乙烯氢化蓖麻油(EL或RH40)、吐温(20、40、60或80)、卖泽、苄泽、磷脂、水溶性维生素E(TPGS)、辛酸/癸酸聚乙二醇甘油酯(Labrasol)。
所述的助乳化剂是以下的任意一种或多种乙醇、丙二醇、聚乙二醇200-600、二甲基异山梨酯、二乙二醇单乙醚(Transcutol)。
所述的油相是以下的任意一种或多种精制玉米油、花生油、维生素E、油酸乙酯、中链脂肪酸甘油酯、亚油酸乙酯、豆油、硬脂酸、单甘酯、山萮酸甘油酯、棕榈酸异丙酯、肉豆蔻酸异丙酯、聚乙二醇油酸甘油酯(Labrafil M 1944CS)、聚乙二醇亚油酸甘油酯(LabrafilM 2125CS)。
所述的药物包括以下任意一种环孢素A、奈非那韦、尼莫地平、维甲酸、多潘立酮、黄体酮、葛根素、水飞蓟素、灯盏花素、茴三硫、姜黄素、银杏叶提取物、桂利嗪、那格列奈、9-硝基喜树碱、莪术油、鸦胆子油。
本发明中，组合物的制备方法为将药物分散于乳化剂、助乳化剂、油相、两亲性聚合物中的一种或任意多种组分，40-70℃温热使组分熔融混匀，使药物溶解完全，得到含有两亲性聚合物的自微乳化组合物。
本发明的有益效果是在自微乳化组合物中加入两亲性聚合物聚乙二醇-聚酯，达到相同粒径的情况下，可以显著降低体系中乳化剂的用量，而乳化剂用量过大一直是自微乳化组合物应用受到限制的一个重要原因。一般情况下，自微乳化组合物中采用一种或两种乳化剂，其用量一般较高，有的甚至高于80％。乳化剂通常选用表面活性剂，这样高浓度的表面活性剂势必对人体造成一定的刺激性和毒副作用。本发明的自微乳化组合物，利用两亲性聚合物可明显降低常用乳化剂的加入量。吐温80为乳化剂，PEG400为助乳化剂，甘油三辛癸酸酯为油相时，在自微乳化组合物中加入两亲性聚合物聚乙二醇-聚酯，可以将吐温80在自微乳化组合物中的用量从40-60％降低到20％-35％，而自微乳化后的微乳粒径减小10-30nm。与不加两亲性聚合物聚乙二醇-聚酯的自微乳化组合物相比，两亲性聚合物的加入使自微乳化后产生的微乳粒径明显减小，粒径越小，药物的分散程度越高，从而增加药物的吸收程度，提高生物利用度。
具体实施例方式
实施例1本实施例的自微乳化组合物的组分及其重量百分比为两亲性聚合物15％，乳化剂30％，助乳化剂17.5％，油相35％和药物2.5％。
所述的两亲性聚合物是指聚乙二醇-聚己内酯共聚物。
所述的聚乙二醇为单甲氧基聚乙二醇醚。
所述的两亲性聚合物，其分子量为聚乙二醇的重均分子量为5000，聚己内酯的重均分子量为1000。
所述的乳化剂是吐温80。
所述的助乳化剂是聚乙二醇400。
所述的油相是中链脂肪酸甘油酯。
所述的药物是环孢素A。
本实施例中的自微乳化组合物的制备方法为将环孢素A分散于吐温80、聚乙二醇400、中链脂肪酸甘油酯、聚乙二醇-聚己内酯共聚物的混合组分中，40℃温热使组分熔融混匀，使药物溶解完全，得到含有两亲性聚合物的自微乳化组合物。
本实施例的有益效果是(1)在自微乳化组合物中加入两亲性聚合物聚乙二醇-聚己内酯，达到相同粒径的情况下，可以显著降低体系中乳化剂的用量。(2)表面活性剂浓度的降低，可以减少对人体的刺激和毒副作用。(3)采用吐温80为乳化剂，吐温80在自微乳化组合物中的用量从50％降低到30％，而自微乳化后的粒径从56.1nm减小到34.5nm。(4)两亲性聚合物的加入使自微乳化后产生的微乳粒径明显减小，粒径越小，药物的分散程度越高，从而增加药物的吸收程度，提高生物利用度。
实施例2本实施例的自微乳化组合物的组分及其重量百分比为两亲性聚合物10％，乳化剂35％，助乳化剂19％，油相35％和药物1.0％。
所述的两亲性聚合物是聚乙二醇-聚丙交酯乙交酯共聚物。
所述的聚乙二醇是两端羟基的聚乙二醇。
所述的两亲性聚合物，其分子量为聚乙二醇的重均分子量为5000，聚丙交酯乙交酯的重均分子量为3000。
所述的乳化剂是聚氧乙烯氢化蓖麻油EL和吐温80的混合物。
所述的助乳化剂是二甲基异山梨酯。
所述的油相是精制玉米油。
所述的药物为茴三硫。
本实施例的自微乳化组合物的制备方法为将茴三硫分散于聚氧乙烯氢化蓖麻油EL和吐温80的混合物中混匀，使药物溶解完全，加入二甲基异山梨酯、精制玉米油、聚乙二醇-聚丙交酯乙交酯共聚物，50℃温热使组分熔融混匀，得到含有两亲性聚合物的自微乳化组合物。
本实施例的有益效果是(1)在自微乳化组合物中加入两亲性聚合物聚乙二醇-聚丙交酯乙交酯共聚物，达到相同粒径的情况下，可以降低体系中乳化剂的用量10-30％。(2)表面活性剂浓度的降低，可以减少对人体的刺激和毒副作用。(3)两亲性聚合物的加入使自微乳化后产生的微乳粒径减小10-30nm，粒径越小，药物的分散程度越高，从而增加药物的吸收程度，提高生物利用度。
实施例3本实施例中，组合物的组分及其重量百分比为两亲性聚合物50％，乳化剂15％，助乳化剂24.9％，油相10％和药物0.1％。
所述的两亲性聚合物是聚乙二醇-聚己内酯丙交酯共聚物。
所述的聚乙二醇为单甲氧基聚乙二醇醚。
所述的两亲性聚合物，其分子量为聚乙二醇的重均分子量为1000，聚己内酯丙交酯的重均分子量为200。
所述的乳化剂是聚氧乙烯氢化蓖麻油(RH40)。
所述的助乳化剂是丙二醇。
所述的油相是油酸乙酯。
所述的药物是9-硝基喜树碱。
本实施例的自微乳化组合物的制备方法为将9-硝基喜树碱分散于聚氧乙烯氢化蓖麻油(RH40)、丙二醇、油酸乙酯、聚乙二醇-聚己内酯丙交酯共聚物的混合组分中，70℃温热使组分熔融混匀，使药物溶解完全，得到含有两亲性聚合物的自微乳化组合物。
本实施例的有益效果是(1)在自微乳化组合物中加入两亲性聚合物聚乙二醇-聚己内酯丙交酯共聚物，达到相同粒径的情况下，可以降低体系中乳化剂的用量10-30％。(2)表面活性剂浓度的降低，可以减少对人体的刺激和毒副作用。(3)两亲性聚合物的加入使自微乳化后产生的微乳粒径减小10-30nm，粒径越小，药物的分散程度越高，从而增加药物的吸收程度，提高生物利用度。
实施例4本实施例的自微乳化组合物的组分及其重量百分比为两亲性聚合物14％，乳化剂20％，助乳化剂5％，油相60％和药物1.0％。
所述的两亲性聚合物是聚乙二醇-聚己内酯共聚物。
所述的聚乙二醇为单甲氧基聚乙二醇醚。
所述的两亲性聚合物，其分子量为聚乙二醇的重均分子量为1500，聚己内酯的重均分子量为400。
所述的乳化剂是聚氧乙烯氢化蓖麻油(RH40)和吐温80混合物。
所述的助乳化剂是二乙二醇单乙醚(Transcutol)。
所述的油相为聚乙二醇油酸甘油酯(Labrafil M 1944CS)。
所述的药物为多潘立酮。
本实施例的自微乳化组合物的制备方法为将多潘立酮分散于聚氧乙烯氢化蓖麻油(RH40)和吐温80混合物、二乙二醇单乙醚(Transcutol)、聚乙二醇油酸甘油酯(LabrafilM 1944CS)、聚乙二醇-聚己内酯共聚物的混合组分中，60℃温热使组分熔融混匀，使药物溶解完全，得到含有两亲性聚合物的自微乳化组合物。
本实施例的有益效果是(1)在自微乳化组合物中加入两亲性聚合物聚乙二醇-聚己内酯共聚物，达到相同粒径的情况下，可以降低体系中乳化剂的用量10-30％。(2)表面活性剂浓度的降低，可以减少对人体的刺激和毒副作用。(3)两亲性聚合物的加入使自微乳化后产生的微乳粒径减小10-30nm，粒径越小，药物的分散程度越高，从而增加药物的吸收程度，提高生物利用度。
实施例5
本实施例的自微乳化组合物的组分及其重量百分比为两亲性聚合物30％，乳化剂35％，助乳化剂14％，油相20％和药物1％。
所述的两亲性聚合物是聚乙二醇-聚己内酯共聚物所述的聚乙二醇是两端羟基的聚乙二醇。
所述的两亲性聚合物，其分子量为聚乙二醇的重均分子量是4000，聚己内酯的重均分子量为1500。
所述的乳化剂是卖泽59。
所述的助乳化剂是二甲基异山梨酯。
所述的油相是棕榈酸异丙酯。
所述的药物是维甲酸。
本实施例的自微乳化组合物的制备方法为将维甲酸分散于卖泽59、二甲基异山梨酯、棕榈酸异丙酯、聚乙二醇-聚己内酯共聚物的混合组分中，40℃温热使组分熔融混匀，使药物溶解完全，得到含有两亲性聚合物的自微乳化组合物。
本实施例的有益效果是(1)在自微乳化组合物中加入两亲性聚合物聚乙二醇-聚己内酯共聚物，达到相同粒径的情况下，可以降低体系中乳化剂的用量10-30％。(2)表面活性剂浓度的降低，可以减少对人体的刺激和毒副作用。(3)两亲性聚合物的加入使自微乳化后产生的微乳粒径减小10-30nm，粒径越小，药物的分散程度越高，从而增加药物的吸收程度，提高生物利用度。
实施例6本实施例中的自微乳化组合物的组分及其重量百分比为两亲性聚合物10％，乳化剂33.5％，助乳化剂30％，油相25％和药物1.5％。
所述的两亲性聚合物是聚乙二醇-聚己内酯共聚物。
所述的聚乙二醇是两端羟基的聚乙二醇。
所述的两亲性聚合物，其分子量为聚乙二醇的重均分子量为6000，聚己内酯的重均分子量为1000。
所述的乳化剂是吐温80和辛酸/癸酸聚乙二醇甘油酯(Labrasol)的混合物。
所述的助乳化剂是二乙二醇单乙醚(Transcutol)。
所述的油相是肉豆蔻酸异丙酯。
所述的药物为黄体酮。
本实施例的自微乳化组合物的制备方法为将黄体酮分散于吐温80和辛酸/癸酸聚乙二醇甘油酯(Labrasol)的混合物、二乙二醇单乙醚(Transcutol)、肉豆蔻酸异丙酯、聚乙二醇-聚己内酯共聚物的混合组分中，50℃温热使组分熔融混匀，使药物溶解完全，得到含有两亲性聚合物的自微乳化组合物。
本实施例的有益效果是(1)在自微乳化组合物中加入两亲性聚合物聚乙二醇-聚己内酯共聚物，达到相同粒径的情况下，可以降低体系中乳化剂的用量10-30％。(2)表面活性剂浓度的降低，可以减少对人体的刺激和毒副作用。(3)两亲性聚合物的加入使自微乳化后产生的微乳粒径减小10-30nm，粒径越小，药物的分散程度越高，从而增加药物的吸收程度，提高生物利用度。
实施例7本实施例的自微乳化组合物的组分及其重量百分比为两亲性聚合物10％，乳化剂52.5％，助乳化剂10％，油相25％和药物2.5％。
所述的两亲性聚合物是为聚乙二醇-聚己内酯共聚物。
所述的聚乙二醇为单甲氧基聚乙二醇醚。
所述的两亲性聚合物，其分子量为聚乙二醇的重均分子量为5000，聚己内酯的重均分子量为2000。
所述的乳化剂是磷脂。
所述的助乳化剂是乙醇。
所述的油相是维生素E和中链脂肪酸甘油酯的混合物。
所述的药物是莪术油。
本实施例的自微乳化组合物的制备方法为将莪术油分散于维生素E和中链脂肪酸甘油酯的混合物，使药物分散均匀，加入磷脂、乙醇、聚乙二醇-聚己内酯共聚物，40℃温热使组分熔融混匀，得到含有两亲性聚合物的自微乳化组合物。
本实施例的有益效果是(1)在自微乳化组合物中加入两亲性聚合物聚乙二醇-聚己内酯共聚物，达到相同粒径的情况下，可以降低体系中乳化剂的用量10-30％。(2)表面活性剂浓度的降低，可以减少对人体的刺激和毒副作用。(3)两亲性聚合物的加入使自微乳化后产生的微乳粒径减小10-30nm，粒径越小，药物的分散程度越高，从而增加药物的吸收程度，提高生物利用度。
实施例8本实施例的自微乳化组合物的组分及其重量百分比为两亲性聚合物5％，乳化剂65％，助乳化剂10％，油相10％和药物10％。
所述的两亲性聚合物是聚乙二醇-聚丙交酯乙交酯共聚物。
所述的聚乙二醇是单甲氧基聚乙二醇醚。
所述的两亲性聚合物，其分子量为聚乙二醇的重均分子量为10000，聚丙交酯乙交酯共聚物的重均分子量为6000。
所述的乳化剂是聚氧乙烯氢化蓖麻油RH40和水溶性维生素E(TPGS)的混合物。
所述的助乳化剂是聚乙二醇400。
所述的油相是中链脂肪酸甘油酯和聚乙二醇亚油酸甘油酯(Labrafil M 2125CS)混合物。
所述的药物是奈非那韦。
本实施例的自微乳化组合物的制备方法为将奈非那韦分散于聚氧乙烯氢化蓖麻油RH40和水溶性维生素E(TPGS)的混合物、聚乙二醇400、中链脂肪酸甘油酯和聚乙二醇亚油酸甘油酯(Labrafil M 2125CS)混合物、聚乙二醇-聚丙交酯乙交酯共聚物的混合组分中，70℃温热使组分熔融混匀，使药物溶解完全，得到含有两亲性聚合物的自微乳化组合物。
本实施例的有益效果是(1)在自微乳化组合物中加入两亲性聚合物聚乙二醇-聚丙交酯乙交酯共聚物，达到相同粒径的情况下，可以降低体系中乳化剂的用量10-30％。(2)表面活性剂浓度的降低，可以减少对人体的刺激和毒副作用。(3)两亲性聚合物的加入使自微乳化后产生的微乳粒径减小10-30nm，粒径越小，药物的分散程度越高，从而增加药物的吸收程度，提高生物利用度。
权利要求
1.一种含有两亲性聚合物的自微乳化组合物，其特征在于，组分及其重量百分比为两亲性聚合物5％-50％，乳化剂15％-65％，助乳化剂5％-30％，油相10％-60％和药物0.1％-10％。
2.根据权利要求1所述的含有两亲性聚合物的自微乳化组合物，其特征是，所述的两亲性聚合物，其重量百分比进一步限定为10％-30％。
3.根据权利要求1或2所述的含有两亲性聚合物的自微乳化组合物，其特征是，所述的两亲性聚合物是以下的任意一种或多种聚乙二醇-聚己内酯共聚物、聚乙二醇-聚丙交酯共聚物、聚乙二醇-聚丙交酯乙交酯共聚物、聚乙二醇-聚己内酯丙交酯共聚物。
4.根据权利要求3所述的含有两亲性聚合物的自微乳化组合物，其特征是，所述的两亲性聚合物，其分子量为聚乙二醇的重均分子量在1000-10000之间，聚酯的重均分子量在200-6000之间。
5.根据权利要求1所述的含有两亲性聚合物的自微乳化组合物，其特征是，所述的乳化剂是以下的任意一种或多种聚氧乙烯氢化蓖麻油、吐温、卖泽、苄泽、磷脂、水溶性维生素E、辛酸/癸酸聚乙二醇甘油酯。
6.根据权利要求1所述的含有两亲性聚合物的自微乳化组合物，其特征是，所述的助乳化剂是以下的任意一种或多种乙醇、丙二醇、聚乙二醇200-600、二甲基异山梨酯、二乙二醇单乙醚。
7.根据权利要求1所述的含有两亲性聚合物的自微乳化组合物，其特征是，所述的油相是以下的任意一种或多种精制玉米油、花生油、维生素E、油酸乙酯、中链脂肪酸甘油酯、亚油酸乙酯、豆油、硬脂酸、单甘酯、山萮酸甘油酯、棕榈酸异丙酯、肉豆蔻酸异丙酯、聚乙二醇油酸甘油酯、聚乙二醇亚油酸甘油酯。
8.根据权利要求1所述的含有两亲性聚合物的自微乳化组合物，其特征是，所述的药物包括以下任意一种环孢素A、奈非那韦、尼莫地平、维甲酸、多潘立酮、黄体酮、葛根素、水飞蓟素、灯盏花素、茴三硫、姜黄素、银杏叶提取物、桂利嗪、那格列奈、9-硝基喜树碱、莪术油、鸦胆子油。
9.一种根据权利要求1所述的含有两亲性聚合物的自微乳化组合物的制备方法，其特征在于，将药物分散于乳化剂、助乳化剂、油相、两亲性聚合物中的一种或任意多种组分，温热使组分熔融混匀，使药物溶解完全，得到含有两亲性聚合物的自微乳化组合物。
10.根据权利要求9所述的含有两亲性聚合物的自微乳化组合物的制备方法，其特征是，所述的温热是指40-70℃。
全文摘要
一种含有两亲性聚合物的自微乳化组合物及其制备方法，属于药物制剂技术领域。本发明中，组合物的组分及其重量百分比为两亲性聚合物5％－50％，乳化剂15％－65％，助乳化剂5％－30％，油相10％－60％和药物0.1％－10％。组合物的制备方法为将药物分散于乳化剂、助乳化剂、油相、两亲性聚合物中的一种或任意多种组分，温热使组分熔融混匀，使药物溶解完全，得到含有两亲性聚合物的自微乳化组合物。由于两亲性聚合物的加入，降低表面活性剂的用量，使自微乳化后产生的微乳粒径减小，同时这种自微乳化组合物可应用于口服或胃肠外途径给药。
文档编号A61K45/00GK1907265SQ20061003051
公开日2007年2月7日 申请日期2006年8月29日 优先权日2006年8月29日
发明者任福正, 景秋芳, 沈永嘉, 唐燕辉 申请人:华东理工大学