专利名称：丹参酮Ⅰ衍生物及其在制药中的应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及一类化合物衍生物，及其在制药中的应用，尤其涉及丹参酮I的衍生物，及其在制药中的应用，属于医药技术领域。
背景技术：
丹参为唇形科植物丹参Salvia miltiorrhiza Bge.的干燥根及根茎，始载于《神农本草经》，历代本草均有收载。其味苦，性微寒，归心、肝二经。具祛瘀止痛，活血通经，清心除烦之功效。丹参为活血化瘀的中药，其常用制剂主要用于治疗心脑血管疾病。丹参的化学成分为水溶性酚酸和酯溶性二萜醌。其水溶性成分即丹参素已有报道，具有多种药理作用，包括上述的丹参常用制剂，也主要是其水溶性成分的作用。
丹参的脂溶性成分中含有丹参酮I、有丹参酮II A、有丹参酮II B、隐丹酮及其它，其药理作用有许多报道，丹参酮I，其药理作用广泛，临床使用范围很广，可用于治疗冠心病，心绞痛，心肌梗塞，病毒性心肌炎，心律失常，脑血管病脑供血不足，脑血栓形成，脑梗塞，肝炎急慢性肝炎、慢性活动性肝炎、早期肝硬化，肺心病，支气管哮喘，肿瘤，肾脏疾病肾炎、肾病综合征、肾功能不全，眼科疾病视网膜中央静脉阻塞病、视网膜炎，栓闭塞性脉管炎，高血压，骨折，烧伤，外伤，外科手术或白塞氏综合症等等病症的治疗。
丹参酮I为脂溶性成分不溶于水，其在体内生物利用度低，一直以来没有一种直接以丹参酮I做成的药物制剂用于临床。
所以将丹参酮I进行结构修饰，增强其水溶性，以便于制成各种药物剂型，是充分发挥丹参酮I的药理作用的最佳办法。但是丹参酮I的独特的分子结构是很难进行结构修饰，经过长时间的研究，上海第一生化药业有限公司在80年代初成功的合成出了丹参酮I磺酸钠，主要是用于丹参酮II A磺酸钠原料药的杂质检查的对照品，丹参酮I的本身的药用价值没有得到充分的开发。
发明内容
技术问题本发明提供一种既能够提高丹参酮I水溶性和生物利用度，又可以减少刺激性的一类丹参酮I衍生物，及其在制药中的应用，使丹参酮I的本身的药用价值得到充分的开发。
技术方案本发明提供一种既能够提高丹参酮I水溶性和生物利用度，又可以减少刺激性的一类丹参酮I衍生物，其结构式为 其中，X为含-(CHR)n-，R＝H或碳数为1-8的烷基，n＝0-8；或X为-(CR＝CH)n-，R＝H或碳数为1-8的烷基，n＝1-4。
优选X为-(CHR)n-，R为H或碳数为1-4的烷基，n＝0-4；或X为-(CR＝CH)n-，R＝H或碳数为1-4的烷基，n＝1-2。
化合物特别优选2-丙烯酸钠-丹参酮I、2-丁烯酸钠-丹参酮I、2-甲酸钠-丹参酮I、2-乙酸钠-丹参酮I、2-戊酸钠-丹参酮I、2-甲酸钾-丹参酮I。
本发明还提供了丹参酮I衍生物能和任何药学意义上的阳离子成盐供临床使用。
丹参酮I衍生物和任何药学意义上的阳离子成盐为钠盐、钾盐、氨盐、镁盐。
丹参酮I衍生物加入适宜药用辅料，制成适用于临床的药物制剂。
丹参酮I衍生物的临床药物制剂为片剂、口腔崩解片、分散片、缓控释片、胶囊、缓控释胶囊、口服液、冻干粉针、无菌分装粉针、溶媒析晶粉针、注射液、大容量5％葡萄糖输液、大容量10％葡萄糖输液、大容量氯化钠输液、大容量甘露醇输液、大容量木糖醇输液。
将这种丹参酮I衍生物，做成各种药物制剂适用于治疗冠心病，心绞痛，心肌梗塞，病毒性心肌炎，心律失常，脑血管病脑供血不足，脑血栓形成，脑梗塞，肝炎急慢性肝炎、慢性活动性肝炎、早期肝硬化，肺心病，支气管哮喘，肿瘤，肾脏疾病肾炎、肾病综合征、肾功能不全，眼科疾病视网膜中央静脉阻塞病、视网膜炎，栓闭塞性脉管炎，高血压，骨折，烧伤，外伤，外科手术或白塞氏综合症等等病症的药物制剂。
有益效果与现有技术相比，本发明具有如下优点本发明是以丹参酮I为母体，经结构修饰，制成的丹参酮I衍生物，改善了水溶性，提高生物利用度，增强疗效；尤其是在其成盐后，水溶性、生物利用度及疗效均有大幅度提高和增强。并且其带的是一个羧酸基，比磺酸基酸性弱，对人体产生的刺激作用，小于丹参酮I磺酸钠。为丹参酮I的临床应用增加了又一可靠的途径。
具体实施例方式
实施例1、丹参酮I衍生后2-甲醛基-丹参酮I、2-丙烯酸-丹参酮I的氢谱、质谱图谱及分析。
2-甲醛基-丹参酮IMS m/z(％)304(M+)，289(M+-CH3)1H-NMR(CDCl3，)δ9.87(s，1H)，9.25(d，1H)，8.26(d，1H)，7.98(d，1H)，7.52(q，1H)，7.32(d，1H)，3.71(s，2H)，2.65(s，3H)，2.28(s，3H).
2-丙烯酸-丹参酮IMS m/z(％)346(M)，331(M+-CH3)1H-NMR(DMSO-d6，)δ12.63(s，1H)，9.21(d，1H)，8.32(d，1H)，8.05(d，1H)，7.61(q，1H)，7.39(d，1H)，7.22(d，1H)，6.44(d，1H)，3.65(s，2H)，2.52(s，3H)，2.15(s，3H).
实施例2、、水溶解性的比较结构修饰前后化合物水溶性
实施例3. 2-丙烯酸钠-丹参酮I的合成(1).2-甲醛基-丹参酮I的合成6.93g丹参酮I溶于150mL DMF中，室温下滴加20mL氧氯化磷，搅拌2小时，反应液倒入2000mL冰水中，即有固体析出，过滤，滤饼水洗至中性，干燥，收率定量。
(2).2-丙烯酸-丹参酮I的合成500mg 2-甲醛基-丹参酮I溶于100mL苯中，依次加入10mL吡啶、240mg丙二酸，加热回流分水，反应10小时后，减压蒸除溶剂，残留物中加入50mL 5％的碳酸钠水溶液，过滤，滤液浓盐酸调pH近2，即有固体析出，过滤干燥，得固体。
(3).2-丙烯酸钠-丹参酮I的合成500mg 2-丙烯酸-丹参酮I溶于100mL乙醇中，加入等摩尔量5％的NaHCO4溶液，即有固体析出，过滤，得预期化合物。
实施例4. 2-甲酸钠-丹参酮I的合成(1).2-甲醛基-丹参酮I的合成同上(2).2-甲酸-丹参酮I的合成500mg 2-甲醛基-丹参酮I溶于50mL丙酮中，0℃下滴加浓度为5％的高锰酸钾水溶液20mL，反应10小时后，过滤除去不溶物，滤液减压蒸除有机溶剂，再次过滤，滤液浓盐酸调pH近2，即有固体析出，过滤干燥，得固体。
(3).2-甲酸钠-丹参酮I的合成500mg2-甲酸-丹参酮I溶于100mL乙醇中，加入等摩尔量5％的NaHCO4溶液，即有固体析出，过滤，得预期化合物。
实施例5. 2-丁烯酸钠-丹参酮I的合成(1).2-乙酮-丹参酮I的合成3.47g丹参酮I溶于150mL吡啶中，室温下滴加10mL重蒸乙酰氯，搅拌2小时，反应液倒入2000mL冰水中，即有固体析出，过滤，滤饼水洗至中性，干燥，得2-乙酮-丹参酮I。
(2).2-丁烯酸-丹参酮I的合成500mg2-乙酮-丹参酮I溶于100mL苯中，依次加入10mL吡啶、240mg丙二酸，加热回流分水，反应10小时后，减压蒸除溶剂，残留物中加入50mL 5％的碳酸钠水溶液，过滤，滤液浓盐酸调pH近2，即有固体析出，过滤干燥，得固体。
(3).2-丁烯酸钠-丹参酮I的合成500mg 2-丁烯酸-丹参酮I溶于100mL乙醇中，加入等摩尔量5％的NaHCO4溶液，即有固体析出，过滤，得预期化合物。
实施例6. 2-乙酸钠-丹参酮I的合成(1).2-乙酸乙酯-丹参酮I的合成3.47g丹参酮I溶于100mL二氯甲烷中，依次加入氯化锆2g，氯乙酸乙酯5mL，搅拌回流5小时，过滤除去固体，滤液减压蒸除溶剂，残留物乙酸乙酯重结晶，得固体。
(2).2-乙酸-丹参酮I的合成500mg 2-乙酸乙酯-丹参酮I加入到100mL5％的氢氧化钠水溶液中，加热回流至反应液澄清，停止反应。过滤，滤液浓盐酸调pH近2，即有固体析出，过滤干燥，得固体。
(3).2-乙酸钠-丹参酮I的合成500mg丹参酮II乙酸溶于100mL乙醇中，加入等摩尔量5％的NaHCO4溶液，即有固体析出，过滤，得预期化合物。
实施例7.2-戊酸钠-丹参酮I的合成(1).2-戊酸-丹参酮I的合成3.47g丹参酮I溶于100mL二氯甲烷中，依次加入氯化锆2g，5-氯戊酸5g，搅拌回流5小时，过滤除去固体，滤液减压蒸除溶剂，残留物乙酸乙酯重结晶，得固体。
(2).2-戊酸钠-丹参酮I的合成500mg丹参酮II戊酸溶于100mL乙醇中，加入等摩尔量5％的NaHCO4溶液，即有固体析出，过滤，得预期化合物。
实施例8、2-甲酸钾-丹参酮I的合成2-甲醛基-丹参酮I及2-甲酸-丹参酮I的合成同实施4；2-甲酸钾-丹参酮I的合成500mg 2-甲酸-丹参酮I溶于100mL乙醇中，加入等摩尔量5％的KHCO4溶液，即有固体析出，过滤，得预期化合物。
实施例9、2-丙烯酸钠-丹参酮I冻干粉针制备称取2-丙烯酸钠-丹参酮I 40g、甘氨酸80g、甘露醇160g、加注射用水至4000mL(1000支量)，搅拌并加热至70℃使溶解，加入4g针用活性炭，粗滤脱炭，后用0.22um微孔滤膜精滤，测定中间体含量，合格后灌装于10mL管制西林瓶中，每瓶约装4mL，半压入丁基胶赛。放入冻干机中按照预先设计好的冻干曲线进行冷冻干燥。干燥过程结束后压紧胶塞、铝塑组合盖轧盖，即得2-丙烯酸钠-丹参酮I冻干粉针。
实施例10、2-丙烯酸钠-丹参酮I无菌分装粉针制备称取2-丙烯酸钠-丹参酮I 40g、加入甘露醇、右旋糖酐或乳糖460g，混合均匀(1000支量)。测定中间体含量，合格后用无菌分装器分装至10mL西林瓶中，每瓶约装0.5g，压塞、轧铝塑组合盖，即得2-丙烯酸钠-丹参酮I无菌分装粉针。
实施例11、2-丙烯酸钠-丹参酮I注射液制备在称量间内称取2-丙烯酸钠-丹参酮I 40g、甘氨酸80g、加注射用水至10000mL(1000支量)，搅拌并加热至60℃使溶解，用枸橼酸或枸橼酸钠调节pH值为4.5～5.5，加入10g针用活性炭，粗滤脱炭，后用0.22um微孔滤膜精滤，测定中间体含量，合格后灌装于10mL西林瓶，每瓶约装10mL，压紧丁基胶塞，轧盖。100℃流通蒸汽灭菌30分钟，灯检包装即得；若为无菌灌装，压塞、轧盖，灯检包装即得。
实施例12、2-丙烯酸钠-丹参酮I大容量葡萄糖注射液制备在称量间内称取2-丙烯酸钠-丹参酮I 40g，甘氨酸2.5kg、依地酸钙钠100g、葡萄糖12.5kg、加注射用水至250L(1000瓶量)搅拌并加热至60℃使溶解，用枸橼酸或枸橼酸钠调节pH值为4.5～5.5，加入250g针用活性炭，粗滤脱炭，后用0.22um微孔滤膜精滤，测定中间体含量，合格后灌装于250mL玻璃瓶或PVC软袋中，每瓶或每袋约装255mL，加丁基胶塞，轧盖或熔封。100℃流通蒸汽灭菌30分钟，灯检包装即得；若为无菌灌装，灯检包装即得。
实施例13、2-丙烯酸钠-丹参酮I大容量氯化钠注射液制备在称量间内称取2-丙烯酸钠-丹参酮I 40g，甘氨酸1000g、依地酸钙钠40g、氯化钠900g、加注射用水至100L(1000瓶量)搅拌并加热至60℃使溶解，用枸橼酸或枸橼酸钠调节pH值为4.5～5.5，加入100g针用活性炭，粗滤脱炭，后用0.22um微孔滤膜精滤，测定中间体含量，合格后灌装于100mL玻璃瓶或PVC软袋中，每瓶或每袋约装102mL，加丁基胶塞，轧盖或熔封。100℃流通蒸汽灭菌30分钟，灯检包装即得；若为无菌灌装，灯检包装即得。
实施例14、2-丙烯酸钠-丹参酮I片剂制备称取2-丙烯酸钠-丹参酮I 40g，微晶纤维素50g，微粉硅胶9.5g，硬脂酸镁0.5g(外加)，混合均匀，用60％乙醇溶液作为粘合剂，18目筛网制粒，60℃烘干至水分为1.5％，20目筛网整粒，加入硬脂酸镁0.5g，混合均匀，测定中间体，合格后7#平冲压片，后包薄膜衣遮光，包装即得.
实施例15、2-丙烯酸钠-丹参酮I胶囊制备称取2-丙烯酸钠-丹参酮I 40g，微晶纤维素50g，微粉硅胶9.5g，硬脂酸镁0.5g(外加)，混合均匀，用5％淀粉浆作为粘合剂，18目筛网制粒，60℃烘干至水分为1.0％，16目筛网整粒，加入硬脂酸镁0.5g，混合均匀，测定中间体，合格后灌装于3#不透明胶囊壳中，铝塑泡罩包装即得。
实施例16、2-丙烯酸钠-丹参酮I口腔崩解片制备称取2-丙烯酸钠-丹参酮I 40g，Avicel PH301 170g，低取代羟丙基纤维素(L-HPC)35g，羧甲基淀粉钠(CMSNa)5g，控制压力1.98×103N以9#平冲直接压片，双层复合铝塑膜包装即得。
实施例7实施例17、2-丙烯酸钠-丹参酮I口服液制备称取2-丙烯酸钠-丹参酮I 40g，甘氨酸100g，对羟基苯甲酸2g和对羟基苯甲酸丙酯1g先溶于100mL无水乙醇中，后加水至10L，60℃搅拌使溶解，用枸橼酸或枸橼酸钠调节pH值为4.5～5.5，检查中间体，灌装于10m棕色口服液瓶中，压塞，轧盖，包装即得。
权利要求
1.丹参酮I衍生物，结构式为 其中，X为-(CHR)n-，R＝H或碳数为1-8的烷基，n＝0-8；或X为-(CR＝CH)n-，R＝H或碳数为1-8的烷基，n＝1-4。
2.根据权利要求1所述的丹参酮I衍生物，其特征在于该丹参酮I衍生物为2-丙烯酸钠-丹参酮I、2-甲酸钠-丹参酮I、2-丁烯酸钠-丹参酮I、2-乙酸钠-丹参酮I、2-戊酸钠-丹参酮I、2-甲酸钾-丹参酮I。
3.根据权利要求1或2所述的丹参酮I衍生物，其特征在于该丹参酮I衍生物和任何药学意义上的阳离子成盐供临床使用。
4.根据权利要求3所述的丹参酮I衍生物，其特征在于该丹参酮I衍生物和任何药学意义上的阳离子成盐为丹参酮I衍生物的钠盐、钾盐、氨盐、镁盐。
5.根据权利要求1所述的丹参酮I衍生物，其特征在于该丹参酮I衍生物加入适宜药用辅料，制成适用于临床的药物制剂。
6.根据权利要求5所述的丹参酮I衍生物，其特征在于该丹参酮I衍生物的临床药物制剂为片剂、口腔崩解片、分散片、缓控释片、胶囊、缓控释胶囊、口服液、冻干粉针、无菌分装粉针、溶媒析晶粉针、注射液、大容量5％葡萄糖输液、大容量10％葡萄糖输液、大容量氯化钠输液、大容量甘露醇输液、大容量木糖醇输液。
全文摘要
本发明提供丹参酮I衍生物，及其在制药中的应用，其结构式如图其中，X为－(CHR)
文档编号A61K9/48GK1837199SQ20061003993
公开日2006年9月27日 申请日期2006年4月26日 优先权日2006年4月26日
发明者秦引林 申请人:秦引林