专利名称：一种治疗慢性心力衰竭的中药制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及中药领域，具体涉及一种治疗慢性心力衰竭的中药制剂和制备方法。
背景技术：
慢性心力衰竭亦称慢性充血性心力衰竭，是临床常见的综合征，其发病率高，死亡率亦高。根据临床症状可分为左心、右心和全心衰竭。
随着对心力衰竭认识过程的不断深化，慢性心衰的治疗模式不断完善。20世纪40～60年代，心衰治疗主要采用心肾模式，常用药物为洋地黄类和利尿剂；70～80年代转为心循环模式，主要治疗为在强心、利尿基础上，使用血管扩张剂，减轻心脏前、后负荷，改善血流动力学，同时试用儿茶酚胺类和非儿茶酚胺、非洋地黄类强心药；90年代以来，随着循证医学发展，产生了心衰治疗的最新模式，即神经内分泌综合调控模式，所用代表性药物有血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)、β受体阻滞剂、血管紧张素受体拮抗剂等，但均不能达到令人满意的治疗效果。
慢性心衰治疗的新近基本共识基于循证医学和基础研究进展，美国心脏病学会及欧洲动脉粥样硬化学会在1999年底组织全世界顶尖级心脏病学专家，回顾了现有的较为可靠的循证医学结果，新近基本共识，其要点如下1、全部慢性左心功能不全的患者包括无症状患者，均需应用血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)类药物，并且终生服用。同时应注意监测血钾、肾功能等。
2、所有有症状的心衰患者，均应长期使用利尿剂，且根据病情适当调整剂量和品种，并辅以足量ACEI类药物。可联合用药(如螺内酯与噻嗪类利尿剂)或静脉短期加强用药。
3、除非合并心绞痛或高血压，对慢性心衰患者一般不主张应用钙拮抗剂。
4、β受体激动剂和磷酸二酯酶抑制剂，仅限于应用在终末期心衰和准备行心脏移植的患者；低剂量多巴酚丁胺或米力农静脉滴注，可短期用于难治性心衰患者。
5、所有的病情稳定的心衰患者，均需应用β受体阻滞剂。
6、鼓励适量运动，注意限盐、限液量。
7、不能耐受ACEI者，可使用沙坦类或者肼苯达嗪加硝酸酯类药物。
8、合理使用非药物疗法、介入或手术治疗。
总之，在慢性心衰治疗中，综合了较多的治疗手段，但各种化学药物及非药物疗法均难达到满意的临床疗效。但却为评价治疗慢性心力衰竭的治疗效果，提供了较为可靠的参考指标。
发明内容
本发明提供了一种治疗慢性心力衰竭的中药组合物及其制剂，该组合物由以下药物组成葶苈子、旋覆花、黄芪、桂枝、茯苓、白术(炒)、淫羊藿、薤白、炙甘草、附子(制)、丹参、益母草、法半夏，经处理制成药材提取物，与药学上所称的辅料制成胶囊、片剂、软胶囊、滴丸、微丸、酒剂等各种口服药用剂型。
本发明药材按中国药典国家药品标准记载使用。
该组合物优选以下重量份配比葶苈子15～21份、旋覆花4～8份、黄芪6～14份、桂枝6～10份、 茯苓15～25份、白术(炒)6～10份、淫羊藿6～10份、 薤白4～8份、 炙甘草3～5份、附子(制)4～8份、丹参4～8份、 益母草12～16份、法半夏2～4份。
或更优选为以下重量份葶苈子18份、 旋覆花6份、黄芪10份、桂枝8份、茯苓20份、 白术(炒)8份、淫羊藿8份、 薤白6份、 炙甘草4份、附子(制)6份、丹参6份、 益母草14份、法半夏3份。
或更加优选为葶苈子540克、 旋覆花180克、 黄芪300克、 桂枝240克茯苓600克、 白术(炒)240克、淫羊藿240克、薤白180克炙甘草120克、 附子(制)180克、丹参180克、 益母草420克法半夏90克经提取制成胶囊1000个制剂单位，每次服用1～3个制剂单位，即相当于服用原生药3.5克～10.5克。
所述的一种治疗慢性心力衰竭的复方制剂的制备方法，其制备步骤如下(1)按以下重量配比准备原料葶苈子18份、旋覆花6份、黄芪10份、桂枝8份、茯苓20份、白术(炒)8份、淫羊藿8份、薤白6份、炙甘草4份、附子(制)6份、丹参6份、益母草14份、法半夏3份，(2)取旋覆花、淫羊藿、丹参、薤白用乙醇回流提取，回流液滤过，减压回收乙醇浓缩后备用；(3)其余药材加水煎煮合并煎液，滤过，浓缩，(4)与水提液与乙醇回流所得提取部分合并，加入辅料、制粒，干燥、分装胶囊、或颗粒、或压制成片剂、或制成微丸。
上述步骤(2)所用的乙醇可为50～95％，用量为旋覆花、淫羊藿、丹参、薤白等药材重量的6～10倍，回流提取1.0～2.0小时；上述步骤(3)加水2次、每次1小时，水用量为各药材重量的8～12倍。
一种治疗慢性心力衰竭的复方制剂酒剂的制备方法，其步骤包括(1)按以下重量配比准备原料葶苈子18份、旋覆花6份、黄芪10份、桂枝8份、茯苓20份、白术(炒)8份、淫羊藿8份、薤白6份、炙甘草4份、附子(制)6份、丹参6份、益母草14份、法半夏3份；(2)取上述药材、净选后，粉碎成粗粉，用食用白酒或60％乙醇浸渍或渗漉，过滤、分装即得。
优选为按以下重量配比准备原料葶苈子180g、旋覆花60g、黄芪100g、桂枝80g、茯苓200g、白术(炒)80g、淫羊藿80g、薤白60g、炙甘草40g、附子(制)60g、丹参60g、益母草140g、法半夏30g，取上述药材、净选后，粉碎成粗粉，取适量，用4000ml食用白酒或60％乙醇浸渍或渗漉，过滤、分装即得。
本发明还公开了本发明组合物用于制备治疗心原性水肿、冠心病、心绞痛药物的用途。
本发明的效果本发明制剂(以下为叙述方便，将本发明方案制成的制剂称为复方葶附强心制剂；)对慢心衰大鼠神经内分泌系统的影响本发明制剂(复方葶附强心制剂)由真武汤、苓桂术甘汤、瓜篓薤白半夏汤等方化裁而来，具有益气温阳、活血利水之功效，治疗中、重度充血性心力衰竭(CHF)疗效明显。
为证实其确切作用机理，发明人进行了本发明制剂(复方葶附强心制剂)对心衰大鼠(阳气不足类)神经内分泌系统影响的实验研究。
1实验材料1.1动物雄性大鼠40只，体重(250±30)g，西安医科大学实验动物中心提供，动物许可证号(陕)2003-0002。
1.2药品和试剂本发明制剂(复方葶附强心制剂)，由葶苈子、旋覆花、黄芪、桂枝、茯苓、白术(炒)、淫羊藿、薤白、炙甘草、附子(制)、丹参、益母草、法半夏等制成。
制法取旋覆花、淫羊藿、丹参、薤白用乙醇回流提取，回流液滤过，减压回收乙醇浓缩后备用；其余药材加水煎煮合并煎液，滤过，浓缩，与水提液与乙醇回流所得提取部分合并，加入辅料、制粒，干燥、分装胶囊，每粒0.40g，即得。
取为分装的胶囊内容物，加水混悬溶解，制成成清膏(1mL含3.5g原药材)，放入无菌容器中4℃保存备用。
盐酸阿霉素、每支10mg，卡托普利，每片12.5mg，血管紧张素II(Ang II)试剂盒；内皮素(ET)试剂盒，；一氧化氮(NO)试剂盒，等均使用市售产品。
1.3主要仪器和设备低速冷冻离心机，放射免疫计数器。低温冰箱。
2实验方法2.1造模、分组及给药大鼠饲养1周后，采用持续腹腔注射盐酸阿霉素，按2mg/kg剂量，溶于1mL生理盐水，每周1次，共6周。第5周起每日灌服1次寒凉药2mL；共7天。该寒凉药由石膏∶知母为40g∶30g，加水煎成100％药液，1mL含1g原药材，将40只大鼠随机分为空白组、模型组、复方葶附强心制剂治疗组、卡托普利对照组，每组10只。
复方葶附强心制剂治疗组及卡托普利对照组于造模7周后给药。根据大鼠折算系数，将复方葶附强心制剂溶液灌胃，每只2mL，每日1次，共12天。将卡托普利按12.5mg/kg剂量溶于2mL的0.9％生理盐水进行灌胃，每日1次，共12天。空白组、造模对照组给以同体积0.9％氯化钠水溶液进行灌胃，每日1次，共12天。所有大鼠从股动脉取血，采血前1天禁食，自由饮水。
2.2检测指标采用放射免疫法测定ET、Ang II、NO的含量。
2.3统计学方法所有数据用X±s表示，组间应用t检验，采用SPSS统计软件包分析。
3结果3.1各组大鼠一般状态比较在造模过程中，除空白组外，各组大鼠均出现不同程度的倦卧、脱毛、消瘦、厌食、便溏等症状。其一般状态差，具备重度充血性心力衰竭的临床表现，即活动度明显下降，进食饮水量明显减少，出现气急、肢体水肿。
本发明中药治疗组和卡托普利对照组治疗后状态普遍有所改善，活动较多，一般状态尚可。
3.2本发明制剂(复方葶附强心制剂)对大鼠血浆Ang II和ET、NO水平的影响(见表1)表1复方葶附强心制剂对大鼠血浆Ang II和ET、NO水平的影响(X±s)
注与模型对照组比较，*P＜0.05，**P＜0.02本实验结果表明，本发明制剂(复方葶附强心制剂)能抑制CHF大鼠的神经内分泌激活，降低CHF大鼠血浆NO、Ang II和ET水平。其作用优于卡托普利对照组。结论复方葶附强心制剂是防治心衰的有效药物。
本发明制剂(复方葶附强心制剂)的安全性试验急性毒性试验表明，复方葶附强心制剂以20％浓度混悬液以及小鼠最大胃内容积于一日内灌胃2次，每次1ml/20g体重，给药后连续观察7天。结果显示无动物死亡，且动物一切活动正常、毛色无改变。
另用复方葶附强心制剂以上述方法配制成30％浓度，以同样体积和同样给药途径给药，给药后连续观察7天，结果无动物死亡。因而小鼠口服复方葶附强心制剂的LD50大于45.0g/kg。约为临床用药剂量的400倍。说明复方葶附强心制剂片剂与胶囊安全范围极大。临床应用有较大安全性。
本发明制剂(复方葶附强心制剂)提取干浸膏给予大鼠长期(90天)口服灌胃的毒性试验表明，剂量分别为8.0g/kg、4.0g/kg、2.0g/kg体重，分别相当于生药量的40g/kg和20g/kg、10/kg体重。结果表明，与生理盐水对照组比，40.0g/kg组使大鼠进食量减少而对体重有明显下降影响；20.0g/kg、10.0g/kg组使红细胞、血红蛋白、血小板计数有下降。但停药两周后上述改变基本恢复正常，表明本发明制剂(复方葶附强心制剂)的胶囊对上述影响属功能性影响且可逆。在40.0g/kg体重范围引起大鼠口服灌胃的长期(90天)毒性；但不造成病理学毒性，其影响可逆。由此可知，复方葶附强心制剂具有较大安全性，临床应用是相当安全的。
临床试验例一般资料两组60例均为确诊的慢性肺心病、冠心病、先天性心脏病、心肌病的住院患者，且心功能均为3～4级。治疗组30例中，男18例，女12例；年龄30-81岁；病程15～32年；心功能3级13例，4级17例。对照组30例中，男17例，女13例；年龄30-82岁；病程14～32年；心功能3级12例，4级18例。
中医辩证属阳虚水泛、或心肾阳虚证者，辨证参考郑筱萸主编的2002年版《中药新药治疗心力衰竭指导原则》。
两组性别、年龄、病程及心功能分级等资料经统计学处理无显著性差异(P＞0.05)，具有可比性。
对照组采用低流量持续吸氧，应用强心甙，利尿，控制呼吸道感染，解除支气管痉挛，扩张心血管等西医常规治疗。
治疗组在对照组治疗的基础上加服复方葶附强心胶囊、每次2粒一日3次，每粒相当于生药3.5g。
两组疗程均为14天3治疗结果3、1疗效标准 参照纽约心脏病协会制定的心功能分级疗效标准拟定。
显效心功能提高≥2级，心悸、气促缓解，水肿消失，发绀明显减轻，心率＜100次/分钟，肝脏缩小1.5cm者；有效心功能改善＜2级，临床症状及体征减轻，肝脏缩小0.5～1cm者；无效临床症状及体征较治疗前无改善，心衰末得到纠正者。
3、2治疗结果治疗组显效13粒、有效15例，无效2例，总有效率93.3％；对照组显效2例、有效11例，无效17例，总有效率43.3％。
具体实施例实施例1复方葶附强心胶囊的制备葶苈子540g、旋覆花180g、 黄芪300g、 桂枝240g茯苓600g、 白术(炒)240g、淫羊藿240g、薤白180g炙甘草120g、附子(制)180g、丹参180g、 益母草420g法半夏90g取旋覆花、淫羊藿、丹参、薤白用60％乙醇8倍量回流提取1.5小时，回流液滤过，减压回收乙醇浓缩至25℃条件下相对密度1.15后备用；其余药材加水10倍量煎煮两次，每次1.5小时，合并煎液，滤过，浓缩，与水提液与乙醇回流所得提取部分合并，加入淀粉85g、制粒，干燥、分装胶囊，即得。每次服用1～3粒。一日3次。大枣3枚煎汤送服。
实施例2复方葶附强心酒剂的制备葶苈子210g、 旋覆花40g、黄芪60g、桂枝60g、茯苓150g、 白术(炒)60g、淫羊藿60g、 薤白40g、 炙甘草30g、附子(制)40g、丹参40g、 益母草120g、法半夏20g。
取上述药材、净选后，粉碎成粗粉，取适量，用8000ml食用白酒渗漉，收集渗滤液5000ml，过滤、分装即得。每次饮用5～10ml，一日2次实施例3复方葶附强心酒剂的制备葶苈子180g、旋覆花60g、 黄芪100g、 桂枝80g、茯苓200g、 白术(炒)80g、淫羊藿80g、薤白60g、炙甘草40g、 附子(制)60g、丹参60g、 益母草140g、法半夏30g取上述药材、净选后，粉碎成粗粉，取适量，用4000ml食用白酒渗漉，收集渗滤液3500ml，过滤、分装即得。每次饮用5～10ml，一日2次实施例4一种治疗心原性水肿、冠心病、心绞痛的复方葶附强心片葶苈子540g、旋覆花180g、 黄芪300g、 桂枝240g茯苓600g、 白术(炒)240g、淫羊藿240g、薤白180g炙甘草120g、附子(制)180g、丹参180g、 益母草420g法半夏90g取旋覆花、淫羊藿、丹参、薤白用60％乙醇8倍量回流提取1.5小时，回流液滤过，减压回收乙醇浓缩至25℃条件下相对密度1.15后备用；其余药材加水10倍量煎煮两次，每次1.5小时，合并煎液，滤过，浓缩，与水提液与乙醇回流所得提取部分合并，加入淀粉55g、微晶纤维素75g、制粒，干燥，加入润滑剂硬脂酸镁3g，混合均匀，压片、包衣，即得。
适用于慢性心力衰竭、心原性水肿、冠心病、心绞痛而见的阳虚水停证，证见心悸、短气乏力、动则气喘，身寒肢冷，面肢浮肿、胸脘痞闷，咳白痰，舌淡胖具齿痕，脉沉细、或脉结代等症。每次服用1～3片。一日3次。大枣3枚煎汤送服。
实施例5一种治疗心原性水肿、冠心病、心绞痛的复方葶附强心软胶囊葶苈子540g、旋覆花180g、 黄芪300g、 桂枝240g茯苓600g、 白术(炒)240g、淫羊藿240g、薤白180g炙甘草120g、附子(制)180g、丹参180g、 益母草420g法半夏90g取旋覆花、淫羊藿、丹参、薤白用60％乙醇8倍量回流提取1.5小时，回流液滤过，减压回收乙醇浓缩至25℃条件下相对密度1.15后备用；其余药材加水10倍量煎煮两次，每次1.5小时，合并煎液，滤过，浓缩，低温干燥，粉碎成1目以上的细粉；将上述乙醇提取所得稠膏与细粉混合，加入40g聚乙二醇400，调制混合均匀，压制成软胶囊即得。
适用于慢性心力衰竭、心原性水肿、冠心病、心绞痛而见的阳虚水停证，证见心悸、短气乏力、动则气喘，身寒肢冷，面肢浮肿、胸脘痞闷，咳白痰，舌淡胖具齿痕，脉沉细、或脉结代等症。每次服用1～3粒。一日3次。大枣3枚煎汤送服。
实施例6一种治疗心原性水肿、冠心病、心绞痛的复方葶附强心软微丸葶苈子150g、 旋覆花40g、黄芪60g、 桂枝60g、茯苓150g、白术(炒)60g、淫羊藿60g、薤白40g、 炙甘草30g、附子(制)40g、丹参40g、 益母草120g、法半夏20g。
取旋覆花、淫羊藿、丹参、薤白用60％乙醇8倍量回流提取1.5小时，回流液滤过，减压回收乙醇浓缩至25℃条件下相对密度1.15后备用；其余药材加水10倍量煎煮两次，每次1.5小时，合并煎液，滤过，浓缩，低温干燥，粉碎成1目以上的细粉；将上述乙醇提取所得稠膏与细粉混合，加入40g羟丙基纤维素、60g微晶纤维素，制成每粒重30～50mg的微丸，即得。
适用于慢性心力衰竭、心原性水肿、冠心病、心绞痛而见的阳虚水停证，证见心悸、短气乏力、动则气喘，身寒肢冷，面肢浮肿、胸脘痞闷，咳白痰，舌淡胖具齿痕，脉沉细、或脉结代等症。每次服用5～15粒。一日3次。大枣3枚煎汤送服。
实施例7一种治疗心原性水肿、冠心病、心绞痛的复方葶附强心软微丸葶苈子540g、旋覆花180g、 黄芪300g、 桂枝240g茯苓600g、 白术(炒)240g、淫羊藿240g、薤白180g炙甘草120g、附子(制)180g、丹参180g、 益母草420g法半夏90g取旋覆花、淫羊藿、丹参、薤白用60％乙醇8倍量回流提取1.5小时，回流液滤过，减压回收乙醇浓缩至25℃条件下相对密度1.15后备用；其余药材加水10倍量煎煮两次，每次1.5小时，合并煎液，滤过，浓缩，低温干燥，粉碎成1目以上的细粉；将上述乙醇提取所得稠膏与细粉混合，加入40g羟丙基纤维素、60g微晶纤维素，制成每粒重30～50mg的微丸，即得。
适用于慢性心力衰竭、心原性水肿、冠心病、心绞痛而见的阳虚水停证，证见心悸、短气乏力、动则气喘，身寒肢冷，面肢浮肿、胸脘痞闷，咳白痰，舌淡胖具齿痕，脉沉细、或脉结代等症。每次服用5～15粒。一日3次。大枣3枚煎汤送服。
权利要求
1.一种治疗慢性心力衰竭的复方制剂，其特征在于所用药材为葶苈子、旋覆花、黄芪、桂枝、茯苓、白术(炒)、淫羊藿、薤白、炙甘草、附子(制)、丹参、益母草、法半夏等经提取，与药学上所称的辅料制成胶囊、片剂、软胶囊、微丸、酒剂等各种口服药用剂型。
2.根据权利要求1所述的一种治疗慢性心力衰竭的复方制剂，其特征在于所用药材按以下重量份配比葶苈子15～21份、旋覆花4～8份、黄芪6～14份、桂枝6～10份、 茯苓15～25份、白术(炒)6～10份、淫羊藿6～10份、 薤白4～8份、 炙甘草3～5份、附子(制)4～8份、丹参4～8份、 益母草12～16份、法半夏2～4份。
3.根据权利要求1所述的一种治疗慢性心力衰竭的复方制剂，其特征在于所用药材优选按以下重量份配比葶苈子18份、 旋覆花6份、黄芪10份、桂枝8份、茯苓20份、 白术(炒)8份、淫羊藿8份、 薤白6份、 炙甘草4份、附子(制)6份、丹参6份、 益母草14份、法半夏3份。
4.根据权利要求1所述的一种治疗慢性心力衰竭的复方制剂，其特征在于所用药材优选按以下重量份葶苈子540g、旋覆花180g、 黄芪300g、 桂枝240g茯苓600g、 白术(炒)240g、淫羊藿240g、薤白180g炙甘草120g、附子(制)180g、丹参180g、 益母草420g法半夏90g经提取制成胶囊1000个制剂单位，每次服用1～3个制剂单位，即相当于服用原生药3.5克～10.5克。
5.根据权利要求1一种治疗慢性心力衰竭的复方制剂的制备方法，其特征在于制备步骤如下(1)按以下重量配比准备原料葶苈子18份、旋覆花6份、黄芪10份、桂枝8份、茯苓20份、白术(炒)8份、淫羊藿8份、薤白6份、炙甘草4份、附子(制)6份、丹参6份、益母草14份、法半夏3份，(2)取旋覆花、淫羊藿、丹参、薤白用乙醇回流提取，回流液滤过，减压回收乙醇浓缩后备用；(3)其余药材加水煎煮合并煎液，滤过，浓缩，(4)与水提液与乙醇回流所得提取部分合并，加入辅料、制粒，干燥、分装胶囊、或颗粒、或压制成片剂、或制成微丸。
6.根据权利要求5一种治疗慢性心力衰竭的复方制剂的制备方法，其特征在于提取旋覆花、淫羊藿、丹参、薤白所用的乙醇浓度为50～95％，用量为旋覆花、淫羊藿、丹参、薤白等药材重量的6～10倍，回流提取1.0～2.0小时。
7.根据权利要求4一种治疗慢性心力衰竭的复方制剂的制备方法，其特征在于除旋覆花、淫羊藿、丹参、薤白之外的药材加水煎煮2次、每次1～2小时，水用量为各药材重量的8～12倍。
8.根据权利要求1一种治疗慢性心力衰竭的复方制剂酒剂的制备方法，其特征在于按以下重量配比准备原料葶苈子180g、旋覆花60g、黄芪100g、桂枝80g、茯苓200g、白术(炒)80g、淫羊藿80g、薤白60g、炙甘草40g、附子(制)60g、丹参60g、益母草140g、法半夏30g，取上述药材、净选后，粉碎成粗粉，取适量，用4000ml食用白酒或60％乙醇浸渍或渗漉，过滤、分装即得。
9.根据权利要求1所述的一种治疗慢性心力衰竭的复方制剂的组合物，其特征在于用于该组合物在制备治疗心原性水肿、冠心病、心绞痛药物中的应用。
10.根据权利要求1所述的一种治疗慢性心力衰竭的复方制剂的组合物，其特征在于下列组分葶苈子、旋覆花、黄芪、桂枝、茯苓、白术(炒)、淫羊藿、薤白、炙甘草、附子(制)、丹参、益母草、法半夏等；经以下步骤提取后用于制备治疗心原性水肿、冠心病、心绞痛药物的应用(1)取旋覆花、淫羊藿、丹参、薤白用乙醇回流提取，回流液滤过，减压回收乙醇浓缩后备用；(2)其余药材加水煎煮合并煎液，滤过，浓缩；(3)与水提液与乙醇回流所得提取部分合并。
全文摘要
一种治疗慢性心力衰竭的中药，由葶苈子、附子、茯苓、丹参、白术等原料制成，具有温阳利尿、强心复脉的功效；主要用于慢性心力衰竭，还可用于心绞痛、心原性水肿、冠心病等。
文档编号A61K9/16GK1927331SQ200610041728
公开日2007年3月14日 申请日期2006年1月25日 优先权日2006年1月25日
发明者魏农农, 宋春光 申请人:宋春光