专利名称：羟苯磺酸钙注射剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及含有羟苯磺酸钙的药物组合物。更具体地说，是以羟苯磺酸钙为原料制备的注射剂和粉针注射剂，本发明还涉及该注射剂用于眼球后注射。
背景技术：
羟苯磺酸钙(Calcium Dobesilate)为新型血管保护剂，起主要药理作用为降低其通透性，增加抵抗力；改善淋巴液回流，减少水肿；降低血液血浆粘稠度，纠正白蛋白/球蛋白比值，降低血小板的高聚集性，从而防止血栓形成，并提高红细胞的柔韧性。本品还可抑制血管活性物质(组织胺、5--羟色胺、缓激肽、透明质酸酶、前列腺素)对微血管引起的高通透作用，减少血管内膜损伤，改善基底膜胶原的生物合成。
预防和治疗由微血管循环障碍引起的多种疾病糖尿病引起的视网膜病变；微循环障碍引起的心、脑、肾疾病如心肌梗塞、心绞痛、血栓后遗症、肾小球动脉硬化症等；降低血液粘稠度；预防微血栓形成；四肢麻木、手脚冰凉、疼痛，皮肤瘙痒等症；静脉曲张综合病症等。
羟苯磺酸钙为水溶性物质，临床上只有胶囊和片剂。由于羟苯磺酸钙为苯环结构，苯环上有酚羟基，不稳定，遇光易变质，有吸湿性。在溶液状态容易发生氧化、聚合等作用，从而降低制剂稳定性和质量。
发明内容
1.本发明的目的是提供羟苯磺酸钙注射剂和粉针注射剂，保证其安全、稳定、有效，用于眼球后注射。同时弥补了国内治疗糖尿病引起的视网膜病变药物奇缺的难题。
2.本发明的目的通过下述技术方案予以实现制备了羟苯磺酸钙注射剂和粉针注射剂，该注射剂和粉针注射剂含有羟苯磺酸钙与药用辅料。
其中，含羟苯磺酸钙为0.2～20mg/mL(注粉针剂为溶解后的浓度)，药用辅料占0～50％。其中，所述的辅料包括骨架支持剂、抗氧化剂(稳定剂)。骨架支持剂为甘露醇、维生素C、尿素、葡萄糖、右旋糖酐、聚乙烯吡咯酮或甘氨酸中的一种，或它们的混合物。抗氧化剂为维生素C、维生素E、亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠、甲硫氨酸(蛋氨酸)、硫脲、乙二胺四醋酸二钠(EDTA-Na2)、枸橼酸。所述的粉针注射剂是任何一种药剂学上所说的喷雾或热干燥粉针注射剂、冷冻干燥注射剂和粉针注射剂剂型。
通过下面给出的具体实例，可以进一步清楚地了解本发明。但它们并不是对本发明的限定。
实例1称取5g羟苯磺酸钙，5g甘露醇，0.5g维生素C加入注射用水100mL，使溶解，调节pH值为5.5，0.45μm微孔滤膜过滤；滤液在0℃条件下避光放置6小时，0.1μm微孔滤膜过滤，用注射用水稀释至500mL，灌装(2mL/瓶)，或冷冻干燥，辐射灭菌，包装，即可。
实例2称取5g羟苯磺酸钙，5g甘露醇，0.5g维生素E加入注射用水100mL，使溶解，调节pH值为5.5，0.45μg微孔滤膜过滤；滤液在1℃下放置10小时，0.1μm微孔滤膜过滤，用注射用水稀释至500mL，喷雾干燥，灌封(5mg/瓶)，辐射灭菌，包装，即可。
实例3称取5g羟苯磺酸钙，5g甘露醇，0.5g亚硫酸钠加入注射用水100mL，使溶解，调节pH值为5.5，0.45μm微孔滤膜过滤；滤液在2℃下放置12小时，0.1μm微孔滤膜过滤，用注射用水稀释至500mL，喷雾干燥，灌封(5mg/瓶)，辐射灭菌，包装，即可。
实例4称取5g羟苯磺酸钙，2g尿素，0.5g亚硫酸氢钠加入注射用水100mL，使溶解，调节pH值为5.5，0.45μm微孔滤膜过滤；滤液在3℃下放置15小时，0.1μm微孔滤膜过滤，用注射用水稀释至500ml，灌封(2mL/瓶)，冷冻干燥，辐射灭菌，包装，即可。
实例5一称取5g羟苯磺酸钙，5g葡萄糖，0.5g焦亚硫酸钠加入注射用水100mL，使溶解，调节pH值为6.0，0.45μm微孔滤膜过滤；滤液在3℃下放置24小时，用注射用水稀释至500mL，0.1μm微孔滤膜过滤，灌封(2mL/瓶)，冷冻干燥，辐射灭菌，包装，即可。
实例6称取5g羟苯磺酸钙，2g甘露醇，0.5g硫代硫酸钠加入注射用水100mL，使溶解，调节pH值为6.5，0.45μm微孔滤膜过滤；滤液在4℃下放置36小时，用注射用水稀释至500mL，0.1μm微孔滤膜过滤，灌封(2mL/瓶)，冷冻干燥，辐射灭菌，包装，即可。
实例7称取5g羟苯磺酸钙，5g右旋糖酐，0.5g甲硫氨酸加入注射用水100ml，使溶解，调节pH值为6.5，0.45μm微孔滤膜过滤；滤液在4.5℃下放置40小时，用注射用水稀释至500mL，0.1μm微孔滤膜过滤，灌封(2mL/瓶)，冷冻干燥，辐射灭菌，包装，即可。
实例8称取5g羟苯磺酸钙，葡萄糖和甘露醇各2g，0.5g硫脲加入注射用水100mL，使溶解，调节pH值为7.0，0.45μm微孔滤膜过滤；滤液在5℃下放置44小时，用注射用水稀释至500mL，0.1μm微孔滤膜过滤，灌封(2mL/瓶)，冷冻干燥，辐射灭菌，包装，即可。
实例9称取5g羟苯磺酸钙，2g聚乙烯吡咯酮，0.5g乙二胺四醋酸二钠加入注射用水100mL使溶解，调节pH值为7.5，0.45μm微孔滤膜过滤过滤；滤液在5℃下放置48小时，用注射用水稀释至500mL，0.1μm微孔滤膜过滤，灌封(2mL/瓶)，冷冻干燥，辐射灭菌，包装，即可。
实例10称取5g羟苯磺酸钙，3g甘氨酸，0.5g枸橼酸加入注射用水100mL，使溶解，调节pH值为7.5，0.45μm微孔滤膜过滤；滤液在5℃下放置48小时，用注射用水稀释至500mL，0.1μm微孔滤膜过滤，灌封(2mL/瓶)，冷冻干燥，辐射灭菌，包装，即可。
3.本发明对所述的羟苯磺酸钙注射剂和粉针注射剂进行了下述药效学试验(1)室温留样稳定性考察结果见表1，从长期留样稳定性试验结果可知，在处于溶液条件下的羟苯磺酸钙注射液在性状、澄明度和含量测定项目中18个月以内符合规定，而羟苯磺酸钙粉针注射剂由于处于固体状态和抗氧化剂的保护下，其有效期可达30个月以上。因此，羟苯磺酸钙粉针注射剂比溶液型注射剂更稳定。
(2)过敏性试验和热源试验研究以稳定性试验中保存18个月的羟苯磺酸钙注射剂和粉针注射剂进行过敏性试验。检测药物对皮肤的过敏性反应及对家兔的体温影响。皮肤的过敏性试验以豚鼠为试验动物，热源试验以家兔为试验动物，按《新药临床前研究指导原则》为指导，静脉注射，结果见表2。
结论在市售包装下、20℃保存18个月的样品，羟苯磺酸钙注射剂和粉针注射剂无皮肤过敏，也无热源(或异物)导致家兔体温升高。
(3)药理试验分别采用羟苯磺酸钙注射剂和粉针注射剂治疗黄斑区视网膜神经上皮的厚度变化结果见表3。由表可知黄斑区视网膜神经上皮厚度治疗前后变化十分显著(P＜0.01)。
表1 室温留样稳定性考察实验结果
注-表示该检验项目符合标准；+表示该检验项目不符合标准。
表2.过敏试验和热源试验考察结果
注(1)过敏试验评价指标-表示无红斑、+表示轻度红斑、++表示中度红斑、+++表示重度红斑、++++表示水肿性红斑。
(2)热源试验以体温变化为评价指标-表示热源检验合格，+表示热源检验不合格。
表3.羟苯磺酸钙注射剂和粉针注射剂治疗黄斑区视网膜神经上皮的厚度变化(A°)
本发明具有如下显著的优点；1.本发明中可通过加入抗氧化剂，显著地增加了药品稳定性，延长了药品有效期。
2.本发明针对药物稳定性难题，采用固体注射剂(粉针剂)技术，提高药物的稳定性。
3.本发明通过独特的冷冻工艺使注射剂澄明度和稳定性得以显著提高和改善。
4.本发明可以解决目前治疗糖尿病引起的眼底视网膜病变药物奇缺的难题。通过剂型、工艺及辅料的研究，研制了羟苯磺酸钙注射剂和粉针注射剂，具有巨大的商业应用价值。
权利要求
1.羟苯磺酸钙注射剂和粉针注射剂除含有主药羟苯磺酸钙外，还含有药剂学上可接受的辅助剂。羟苯磺酸钙注射剂和粉针注射剂用于人眼球后注射。
2.根据权利要求1所述的羟苯磺酸钙注射剂和粉针注射剂，其中羟苯磺酸钙的含量为0.2～20mg/mL，药剂学上可接受的辅料的重量百分比为0～50％。
3.根据权利要求1所述的羟苯磺酸钙注射剂和粉针注射剂，其中所述的粉针注射剂是任何一种药剂学上所说的喷雾或热风干燥的粉针注射剂或冷冻干燥粉针注射剂。
4.根据权利要求1所述的羟苯磺酸钙注射剂和粉针注射剂，其中所述的辅料包括骨架支持剂、抗氧化剂。
5.根据权利要求4所述的羟苯磺酸钙注射剂和粉针注射剂，其中所述的骨架支持剂选自甘露醇、维生素C、尿素、葡萄糖、右旋糖酐、聚乙烯吡咯酮或甘氨酸中的一种，或它们的混合物。
6.根据权利要求4所述的羟苯磺酸钙注射剂和粉针注射剂，其中所述的抗氧化剂选自维生素C、维生素E、亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠、甲硫氨酸、硫脲、乙二胺四醋酸二钠、枸橼酸的一种，或它们的混合物。
7.根据权利要求1所述的羟苯磺酸钙注射剂和粉针注射剂在制备治疗眼科疾患药物中的应用。
全文摘要
本发明公开了羟苯磺酸钙用于眼球后注射的注射剂和粉针注射剂。该注射剂和粉针注射剂均含有如下成分羟苯磺酸钙0.2～20/mL，药用辅料占0～50％。所述的羟苯磺酸钙注射剂和粉针注射剂中的药用辅料包括骨架支持剂、抗氧化剂。骨架支持剂选自甘露醇、维生素C、尿素、葡萄糖、右旋糖酐、聚乙烯吡咯酮或甘氨酸中的一种，或它们的混合物。抗氧化剂选自维生素C、维生素E、亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠、甲硫氨酸、硫脲、乙二胺四醋酸二钠、枸橼酸中的一种，或它们的混合物。所述的羟苯磺酸钙粉针注射剂是任何一种药剂学上所说的喷雾或热风干燥注射剂和粉针注射剂、冷冻干燥粉针注射剂。
文档编号A61K9/14GK101062011SQ20061004648
公开日2007年10月31日 申请日期2006年4月30日 优先权日2006年4月30日
发明者刘继东, 杨宇春, 刘有平 申请人:沈阳市兴齐制药有限责任公司